NO150883B - Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporiner - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporiner Download PDFInfo
- Publication number
- NO150883B NO150883B NO761141A NO761141A NO150883B NO 150883 B NO150883 B NO 150883B NO 761141 A NO761141 A NO 761141A NO 761141 A NO761141 A NO 761141A NO 150883 B NO150883 B NO 150883B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- methyl
- mixture
- acetate
- phenoxyacetamido
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims abstract description 7
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 benzyloxy- Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006007 trichloroethoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical group S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KWQCAPAAYMARDR-FAFZWHIHSA-N methyl (6R)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxymethyl]-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1C(=CS[C@H]2N1C(C2NC(COC1=CC=CC=C1)=O)=O)COC(C)(C)C KWQCAPAAYMARDR-FAFZWHIHSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/08—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
- C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte for fremstilling av cefalosporiner.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av cefalosporiner.
Fra DE OS 22 40 224 er det allerede kjent en fremgangsmåte for fremstilling av 7-substituerte aminodesacetoksycefalosporansyre-derivater som muliggjør relativt høye utbytter. Imidlertid egner denne fremgangsmåte seg kun for fremstilling av desacet-oksycefalosporinderivater; 7-aminocefalosporinderivater med en acyloksymetyl- eller alkoksymetylsubstituent i 3-stilling er ikke nevnt i DE OS 22 40 224 og kan heller ikke fremstilles uten vanskeligheter i henhold til den der foreslåtte metode.
I DE OS 20 2 9 099 er det likeledes kun beskrevet cyklisering av tiazolinazetidinoner som ikke oppviser funksjonelle substitu-enter i a,B-stilling til 7-aminodesacetoksycefalosporansyre-derivater.
I henhold til dette har foreliggende oppfinnelse til mål for første gang å tilveiebringe eri fremgangsmåte for fremstilling av cefalosporiner der a,3-substituerte tiazolinazetidinoner kan cykliseres til 3-acyloksymetyl- eller 3-alkoksymetylcefalosporin-er .
I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av cefalosporiner med den generelle formel
(I)
der R 1 betyr en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, en benzyl-oksy-, p-metoksybenzyloksy-, p-nitrobenzyloksy-, benzhydryloksy-, trifenylmetoksy-, fenacyloksy-, p-halogenfenacyloksy- eller trikloretoksygruppe og Z betyr en gruppe med den generelle formel -0-CO-R eller -O-R, hvor R er en alkylrest med 1-6 karbonatomer, og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel 1 4 der R og Z har den ovenfor angitte betydning og R betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, eller en blanding av disse isomerer, oppløst i vannfri tetrahydrofuran og/eller vannfri dimetylformamid ved en temperatur av -100 til +120°C med litium-diisopropylamid eller kalium-t^rt-butoksyd og hvis ønskelig over-fører den oppnådde blanding bestående av de tilsvarende A 2 og A^-cefemderivater med den generelle forml I på i og for seg kjent måte til A 3-cefemderivatet med den generelle formel I. 1 Mellomproduktene (II) og (III) kan fremstilles fra tiazolinazetidinoner med den generelle formel der R'' og Z har den ovenfor angitte betydning, ved omsetning av den egnede forbindelse (IV) eller (V) i et organisk oppløs-ningsmiddel ved en temperatur på -10 til +80°C i nærvær av en organisk eller uorganisk vandig syre med et azoderivat med den generelle formel
hvori R 4 har den ovenfor angitte betydning. Flere av disse mellomprodukter og deres fremstilling er beskrevet i DE OS 252 2142.,
Den-eventuelt gjennomførte etterbehandling av den i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnådde blanding av A 2 - og A 3-cefalosporiner tilsvarer fremgangsmåten ifølge Kaiser et al. i
J. Org. Chem. , 35, 2430 (1970) og gir i godt utbytte de ønskede A 3-cefemderivater.
I de ovenfor angitte formler betyr alkylrester f. eks. metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, tert.butyl-, pentyl- eller heksylgrupper mens alkoksyrester f. eks. betyr metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy eller butoksygrupper.
I p-halogenfenacyloksyresten er halogen F,Cl,Br eller J, for-trinnsvis Cl og Br.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen nærmere.
Eksempel 1.
A) Me ty 1- 2 3- thiohydrazodikarboksyetyl- a- acetoksy isopropyl iden- 4-oxo- 3g- fenoksyacetamido- l- azetidinacetat, Z- isomer
1 4
(forbindelsen III, R = metoksy, R = etyl, Z = acetoksy).
Til en oppløsning av metyl-a-acetoksyisopropyliden-3-fenoksy-metyl-lct, 5a-4-thia-2 , 6-diaza- [3,2,0] -2-hepten-6-acetat-7-on (forbindelse V, R metoksy, Z = acetoksy) (Z-isomer), (2,Og) i aceton (40 ml) som inneholdt vann (1 ml) ble tilsatt etylazodikarboksylat (2 ml) og p-toluen-sulfonsyre-monohydrat (0,9g) i denne rekkefølge.
Etter henstand i 2 timer ved værelsestemperatur ble oppløs-ningen nøytralisert med NaHCO^f oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og residuet tatt opp i etylacetat og vann. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over Na2SO^ og fordampet i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (silicagel eluert med benzen/etylacetat 8/2, v/v) noe som ga 2,2 g av det ønskede produkt.
NMR (CDC13) : 1,23 Mt, 2CH3-C(H2)), 2 ,09 6 (s, SH3-CO) ,
2,23 6(s, CH3-C=), 3,82 6(s, CH3-O),
4,17 Mq, 2 CH2-C(<H>3)), 4 , 57 6 (s, C6H5-0-CH2), 5,02 Ms, =C-CH2>, 5,25 6 (dd, J ' 5 , 5Hz , J"7,5 Hz, N(H)-CH), 5,93 6(d,J' 5,5 Hz, C(H)-CH-S), 6,80-7,75 6(m,2NH og -CgH ). B) Metyl- 2 g- thiohydrazodikarboksyetyl- a- acetoksyisopropyliden-4- oxo- 33- fenoksyacetamido- l- azetidinacetat, E- isomer.
(Forbindelsene II, R <1> = metoksy, R <4> = etyl, Z = acetoksy).
Fremgangsmåten i avsnitt A) ble gjentatt under anvendelse av den samme mengde metyl-a-acetoksyisopropyliden-3-fenoksy-metyl-1a,5a-4-thia-2,6-[3,2,0]-hepten-6-acetat-7-on (forbind-eisene IV, R = metoksy, Z = acetoksy) (E-isomer). 2,1 g av produktet ble tilveiebragt.
NMR (CDC13): 1,24 6(t, 2 CH3-C(H2)), 2,10 6(s,CH3-CO),
2,15 6(s, CH3-C=), 3,82 6(s, CH30),
4,18 6(s, 2 CH3-C(H3)), 4,596(s,C6H5-0-CH2), 5,17 6(dd, J'5,5 Hz, J"7Hz, N(H)-CH),
5,24 5(s,=C-CH2), 5,95 6(d, J' 5,5 Hz, C(H)-CH-S), 6,80-7,65 5(m, 2NH og -C6H5).
C) Metyl- 7- fenoksyacetamido- 3- acetoksymetyl-( A 2 og A 3)- cefem-4- karboksylat.
(Blanding av forbindelsene I; R^ = metoksy, Z = acetoksy). En oppløsning av litium-di-isopropylamid fremstilt fra di-isopropylamin (2,5 g, 60 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (50 ml) og n-butyl-litium (11,4 ml av en 20% oppløsning i hexan) ble tilsatt dråpevis en omrørt oppløsning av E-isomer (avsnitt B) av metyl-23-thiohydrazodikarboksyetyl-a-acet -oksy-isopropyliden-4-oxo-33-fenoksyacetamido-l-azetidinace-tat, (2,5 g, 4,17 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (50ml) ved -78°C. Etter 30 minutter ved -78°C ble reaksjonsblandingen
raskt tilsatt eddiksyre (20 ml) i vannfri tetrahydrofuran (20 ml) og temperaturen steg til 10°C - 20°C. Etylacetat ble deretter tilsatt og den resulterende oppløsning ble vasket med vann og tørket over Na2S04. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet kromatografert, noe som ga den ønskede produktblanding.
Samie resultat fås med Z-isomeren.
EKSEMPEL 2
A) Metyl- 2 g- thiohydrazodikarboksyetyl- a- metoksyisopropyliden-4- oxo- 3g- fenoksyacetamido- l- azetidinacetat.
1 4
(Forbindelse II, R = metoksy, R = etyl, Z = metoksy).
Til en oppløsning av metyl-a-metoksyisopropyliden-3-f enoksy-metyl-1a, 5a-4-thia-2,6-diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (forbindelse IV, R^ = metoksy, Z = metoksy) (550 mg) i aceton (10 ml) som inneholdt to dråper vann, ble tilsatt etylazodikarboksylat (0,5 ml) og p-toluensulfonsyremonohydrat (285 mg) i denne rekkefølgen. Etter henstand i 7 timer ved værelsestemperatur ble oppløsningen nøytralisert med NaHCO^, oppløs-ningsmidlet fjernet i vakuum og residuet tatt opp i etylacetat og vann. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over Na2SO^ og fordampet i vakuum. Residuet renses ved kolonnekromatografi (silicagel eluert med CD ,HD,/AcOEt 8/2, v/v) noe som ga 400 mg metyl-23-thiohydrazodikarboksyetyl-a-metoksyisopropyliden-4-oxo-3 tt- fenoksyacetamido-l-azetidin-acetat.
NMR (CDC13): 1,21 6(t, 2 CH3-C(H2)), 2,15 6(s, CH3~C=),
3,35 6(s, CH30) , 3,78 <5(s, CH3OCO) , 4,146 (q, 2 C(H3)-CH2-0-CO), 4,55 6(midten av to sterkt asymmetriske dubletter, CO- CH^- O), 5,19 6(dd, CH-N(H)), 5,90 6 (d, CH-C(H)) og 6,8-7,8 6(m, 2 NH og 5 aromatiske protoner).
2 3 B) Metyl- 7- fenoksyacetamido- 3- metoksymetyl-( A og A )- cefem-4- karboksylat.
(Blanding av forbindelsene I; R 1 = metoksy, Z = metoksy) .
En oppløsning av metyl-2B-thiohydrazodikarboksy-etyl-a-metoksyisopropyliden-4-oxo-3B-fenoksyacetamido-l-azetidin-acetat (avsnitt A) (200 mg) i 10 ml vannfri THF avkjøles til -78°C og behandles med 400 mg kalium-tert -butoksyd. Etter omrøring i j time, tilsettes reaksjonsblandingen raskt eddiksyre (0,5 ml) og temperaturen stiger til 10-20°C. Deretter tilsettes etylacetat og den resulterende oppløsning vaskes med vann og tørkes over Na2SO^; oppløsningsmidlet fjernes i vakuum og residuet kromatograferes, noe som gir den ønskede produktblanding.
EKSEMPEL 3
A) Me ty1- 2 B- thiohydrazodikarboksyetyl- a- tert- butoksyisopropyl-iden- 4- oxo- 3B- fenoksyacetamido- l- azetidin- acetat• 1 4 (Forbindelsen II, R = metoksy, R = etyl, Z = tert-butoksy).
Til en oppløsning av metyl-a-tert-butoksyiso-propyliden-3-fenoksymetyl-1 a,5a-4-thia-2,6-diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on(forbindelsen IV; R = metoksy, Z = tert-butoksy) (26 g) i THF (160 ml) ble tilsatt etylazodikarboksylat (26 ml) og p<-*>;oluer;-sulf onsyre-monohydrat (13 g).. Etter henstand i 1 time ved værelsestemperatur nøytraliseres reaksjonsblandingen med fast NaHCO-j, filtreres og oppløsningsmidlet fordampes i vakuum. Residuet tas opp i etylacetat, vaskes med vann og renses ved kolonnekromatografi, noe som gir 22 g metyl-2f?-thiohydrazodikarboksyetyl-a-tert-butoksyisopropyliden-4-oxo-33-fenoksyacetamido-1-azetidin-acetat. ;NMR (CDC13): 1,21 og 1,25 6(2 t, 2 CH3-C(H )), 1,22 6(s, ;(CH3)-3C), 2,15 6(s, CH3-C=), 3,80 6(s, CH3 OCO) , 3,96-4,41 6(m, 2 C(H3>-CH2"0-CO) , 4,56 6(midten av to sterkt asymmetriske dubletter, CO-CH2-0), 5,26 6(dd, CH-N(H)), ;5,88 6(d, CH-C(H)) og 6,8-7,9 6(m 2NH og 5 aromatiske protoner). ;IR (CHC1-) 1770 cm~<1> (6-lactam C=0) ;1725 cm -1(C=0 i gruppene N-COO og av umettet ester) ;1690 cm<-1> (amid C=0) ;2 3 B) Metyl- 7- fenoksyacetamido- 3- tert- butoksymetyl( Å og A )- cefem-4- karboksylat. ;(Blanding av forbindelsen*I; R 1 = metoksy, Z = tert-butoksy).
En oppløsning av metyl-23-thiohydrazodikarboksyetyl-a-tert-butoksyisopropyliden-4-oxo-3£3-f enoksyacetamido-l-azetidin-acetat (avsnitt A) (1,8 g) i en blanding av DMF (15 ml) og THF (5 ml) avkjøles til -78°C og behandles med 3,36 g kalium-tert-butoksyd. Etter omrøring i 2 time, tilsettes reaksjonsblandingen raskt eddiksyre (2,6 ml) og temperaturen stiger til 20°C. Oppløsningsmidlet fordampes i vakuum og residuet tas opp i etylacetat, vaskes med vann og kromatograferes for-siktig og gir en blanding av metyl-7-fenoksyacetamido-3-tert-butoksymetyl-2-cefem-4-karboksylat og metyl-7-fenoksyacetamido-3-tert-butoksy-metyl-3-cefem-4-karboksylat.
A -isomer:
NMR (CDC13) : 1 ,20 6 (s, (CH^-C), 3,80 6 (s, CH3 = ) ,
3,98 6(bred s, C=C-CH20), 4,58 6(s, CO-CH2"0), 5,10 6(bred s, C(4)H), 5,33 6(d, C(6)H),
5,75 6(dd, C(7)H-), 6,33 6(bred s, =C(2)H), 6,8-7,6 6(m, NH og 5 aromatiske protoner).
IR (CH C1J: 1780 cm 1 (3-lactam C=0)
-1
1740 cm (mettet ester C=0)
-i
1690 cm (amid C=0)
A -isomer:
NMR(CDC13): 1,21 <5(s, (CH3)3C), 3, 56 6 (bred s, C(2)H2),
3,86 6(s, CH30), 4,36 5(bred s, C=C-CH2"0), 4,58 6(s, CH20), 5,15 6(d, C(6)H), 5,906(dd, C(7)H), 6,8-7,6 6(m, NH og 5 aromatiske protoner) .
IR (CHCl.,) : 1785 cm"<1> (3-laktam C=0)
-1
1725 cm (umettet ester C=0)
1690 cm<-1> (amid C=0)
EKSEMPEL 4
A) Metyl- 2 3- thiohydrazodikarboksyety1- a- pivaloyloksyisopropyli-den- 4- oxo- 33~ fenoksyacetamido- l- azetidin- acetat ( E + Z- isomere) 1 4 (Blanding av forbindelsene II og III; R = metoksy, R = etyl, Z = pivaloyloksy).
Til én oppløsning av metyl-a-pivaloyloksyiso-propyliden-3-fenoksymetyl-1a,5a-4-thia-2,6-diaza-[3,2,0]-2-hepten-6-acetat-7-on (blanding av forbindelsene IV og V; R = metoksy, Z = pivaloyloksy) (3 g) i aceton (15 ml) som inneholdt noen få dråper vann, ble etylazodikarboksylat (3 ml) og p-toluen-sulfonsyre-monohydrat (1,5 g) tilsatt i denne rekkefølge. Etter henstand i 5 timer ved værelsestemperatur nøytraliseres oppløsningen med NaHC03, oppløsningsmidlet fjernes i vakuum og residuet tas opp i etylacetat og vann. Det organiske lag vaskes med vann, fordampes til tørrhet og residuet kromatograferes, noe som gir metyl-23-thiohydrazodikarboksyetyl-a-pivaloyloksyisopropyliden-4-oxo-3 3-fenoksyacetamido-1-azeti-din-acetat (3,2 g) som en blanding av E + Z-isomere.
NMR (CDC13): 1,23 5(s, C(CH3)3 og 2t, 2 CH.J-C (H ) ) ,
2,14 6(s, CH3-C=), 3,83 6(S, CH3OCO),
4,62 6(midten av to sterkt asymmetriske dubletter, CO-CH2-0), 5,375 og 5,955 (brede signaler, 3-lactam-protoner), 6,9-7,7 5(m,
2 NH og 5 aromatiske protoner).
B) Metyl- 7- fenoksyacetamido- 3- pivaloyloksymetyl-( Å 2 og Å 3)-ce-fem- 4- karboksylat.
(Blanding av forbindelsene I, R i = metoksy, Z = pivaloyloksy).
En oppløsning av metyl-2B-thiohydrazodikarboksy-etyl-a-piva-loyloksyisopropyliden-4-oxo-3g-fenoksyacetamido-l-azetidin-acetat (blanding av E + Z-isomere, avsnitt A) (700 mg)i en blanding av DMF (15 ml) og THF (5 ml) avkjøles til -78°C og behandles med 1,12 g kalium-tert-butoksyd. Etter omrøring i 1 time, tilsettes reaksjonsblandingen raskt eddiksyre (1,5 ml) og temperaturen stiger til 20°C. Oppløsningsmidlet fordampes i vakuum og residuet tas opp i etylacetat, vaskes med vann og kroamtograferes til den ønskede blanding av for-bindelser .
2 3
Blanding av A - og A -isomere.
NMR (CDC13) : 1,22 og 1 ,27 6 (to s, (CH3)3C), 3,39 5 (midten to sterkt asymmetriske dubletter, C(2)H„ av A 3-isomer), 3,85 5(s, CH^O), 4,61 5(s, CO-CH_-2 0), 5,3-5,9 6 (m, B-lactam protoner av A - og 3 2 A -isomere), 6,48 5(bred s, =C(2)H av A -isomer), 6,85-7,66 6(m, NH og 5 aromatiske protoner) .
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av cefalosporiner med den generelle formel (I) der R betyr en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, en benzyl-oksy-, p-metoksybenzyloksy-, p-nitrobenzyloksy-, benzhydryloksy-, trifenylmetyloksy-, fenacyloksy-, p-halogenfenacyloksy- eller trikloretoksygruppe og Z betyr en gruppe med den generelle formel -0-CO-R eller -O-R, hvor R er en alkylrest med 1-6 karbonatomer karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel 1 4 der R og Z har den ovenfor.angitte betydning og R betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, éller en blanding av disse isomérer, oppløst i vannfri tetrahydrofuran og/eller vannfridimetylformamid ved en temperatur av -100 til +120°C med litium-diisopropylamid eller kalium-tert-butoksyd og hvis ønskelig over-fører den oppnådde blanding bestående av de tilsvarende i 2 og A 3-cefemderivater med den generelle formel I på i og for seg kjent måte til A 3-cefemderivatet med den generelle formel I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1424175A GB1472864A (en) | 1975-04-05 | 1975-04-05 | Method of preparing cephalosporins |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO761141L NO761141L (no) | 1976-10-06 |
| NO150883B true NO150883B (no) | 1984-09-24 |
| NO150883C NO150883C (no) | 1985-01-09 |
Family
ID=10037590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO761141A NO150883C (no) | 1975-04-05 | 1976-04-02 | Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporiner |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4035362A (no) |
| JP (1) | JPS51122089A (no) |
| AT (1) | AT342200B (no) |
| AU (1) | AU499604B2 (no) |
| BE (1) | BE840329A (no) |
| CA (1) | CA1060433A (no) |
| CH (1) | CH608810A5 (no) |
| DE (1) | DE2613641C2 (no) |
| DK (1) | DK160776A (no) |
| ES (1) | ES446673A1 (no) |
| FR (1) | FR2306207A1 (no) |
| GB (1) | GB1472864A (no) |
| MX (1) | MX3329E (no) |
| NL (1) | NL172544C (no) |
| NO (1) | NO150883C (no) |
| SE (1) | SE428691B (no) |
| YU (1) | YU82976A (no) |
| ZA (1) | ZA761993B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0065488B1 (de) * | 1981-05-19 | 1985-08-14 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-Thio-azetidinon-Verbindungen |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR6915080D0 (pt) * | 1969-06-12 | 1973-03-08 | Lilly Co Eli | Processo para a preparacao de um produto rearranjado de penicilina |
| BE787618A (fr) * | 1971-08-17 | 1973-02-16 | Gist Brocades Nv | Procede pour preparer des composes heterocycliques |
| US3962277A (en) * | 1973-02-09 | 1976-06-08 | Gist-Brocades N.V. | Acetidine derivatives |
| GB1465893A (en) * | 1973-02-09 | 1977-03-02 | Gist Brocades Nv | I-carboxypropenyl-4-iminothio-azetidine-2-one derivatives methods for their preparation and use |
| GB1472866A (en) * | 1974-06-12 | 1977-05-11 | Farmaceutici Italia | Cephalosporins and intermediates therefor |
-
1975
- 1975-04-05 GB GB1424175A patent/GB1472864A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-03-29 NL NLAANVRAGE7603264,A patent/NL172544C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-31 FR FR7609284A patent/FR2306207A1/fr active Granted
- 1976-03-31 US US05/672,527 patent/US4035362A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-03-31 DE DE2613641A patent/DE2613641C2/de not_active Expired
- 1976-03-31 YU YU00829/76A patent/YU82976A/xx unknown
- 1976-04-01 AU AU12568/76A patent/AU499604B2/en not_active Expired
- 1976-04-02 AT AT238176A patent/AT342200B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-02 ZA ZA761993A patent/ZA761993B/xx unknown
- 1976-04-02 DK DK160776A patent/DK160776A/da not_active IP Right Cessation
- 1976-04-02 MX MX000139U patent/MX3329E/es unknown
- 1976-04-02 SE SE7603960A patent/SE428691B/xx unknown
- 1976-04-02 NO NO761141A patent/NO150883C/no unknown
- 1976-04-02 CH CH764166A patent/CH608810A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-02 BE BE165799A patent/BE840329A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-03 ES ES446673A patent/ES446673A1/es not_active Expired
- 1976-04-03 JP JP51036722A patent/JPS51122089A/ja active Pending
- 1976-04-05 CA CA249,604A patent/CA1060433A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA238176A (de) | 1977-07-15 |
| YU82976A (en) | 1982-06-30 |
| DE2613641C2 (de) | 1982-12-23 |
| SE7603960L (sv) | 1976-10-06 |
| ZA761993B (en) | 1977-03-30 |
| MX3329E (es) | 1980-09-29 |
| SE428691B (sv) | 1983-07-18 |
| GB1472864A (en) | 1977-05-11 |
| AU499604B2 (en) | 1979-04-26 |
| AT342200B (de) | 1978-03-28 |
| DK160776A (da) | 1976-10-06 |
| FR2306207B1 (no) | 1979-04-20 |
| AU1256876A (en) | 1977-10-06 |
| JPS51122089A (en) | 1976-10-25 |
| NO761141L (no) | 1976-10-06 |
| CA1060433A (en) | 1979-08-14 |
| BE840329A (fr) | 1976-10-04 |
| FR2306207A1 (fr) | 1976-10-29 |
| US4035362A (en) | 1977-07-12 |
| NO150883C (no) | 1985-01-09 |
| NL172544C (nl) | 1983-09-16 |
| NL172544B (nl) | 1983-04-18 |
| ES446673A1 (es) | 1977-06-01 |
| NL7603264A (nl) | 1976-10-07 |
| CH608810A5 (no) | 1979-01-31 |
| DE2613641A1 (de) | 1976-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4174316A (en) | 4-Iodomethylazetidin-2-one | |
| US5399712A (en) | Process for the preparation of 2-substituted and 2,3-disubstituted maleimides | |
| US5700939A (en) | Intermediates useful in camptothecin synthesis | |
| US4237051A (en) | Stereospecific production of 6- or 7-carbon-substituted-β-lactams | |
| US4876350A (en) | Process for the production of (+) biotin | |
| JPS5892672A (ja) | チアゾリン化合物およびその製造法 | |
| US3714156A (en) | Lactam process | |
| FI85475C (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av -karboliner genom dehydrering av motsvarande tetrahydrokarboliner. | |
| CA1302420C (en) | Indene derivatives and methods | |
| US4873340A (en) | Process for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,1-dicarboxylates | |
| US4434296A (en) | Process for preparing intermediates for antiatherosclerotic compounds | |
| US4988822A (en) | Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates | |
| US4252973A (en) | Process for chemically removing the acyl sidechain from cephalosporins and penicillins | |
| Kempf et al. | . beta.'Metalation of. alpha.,. beta.-unsaturated tertiary amides | |
| US5650514A (en) | 3-substituted quinoline-5-carboxylic acid derivatives and processes for their preparation | |
| US5082951A (en) | Process for preparing 5-aroyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1,1-dicarboxylates (I) and intermediates therefor | |
| Reuvers et al. | Total synthesis of (. mu.)-3. beta.-hydroxynagilactone F | |
| US4230619A (en) | Synthetic routes to azetidinones related to nocardicin | |
| US3809700A (en) | Certain 5,6-dioxopyrrolo(2,1-b)thiazoles | |
| CZ284321B6 (cs) | Způsob přípravy fysostigminkarbamátových derivátů z fysostigminu | |
| Ernest et al. | 2‐Oxocephems and 2‐Acetylpenems‐Selective Formation in an Intramolecular Wittig Reaction | |
| US3799939A (en) | Certain 6-carboxy-4-thia-1-azabicyclo(3.2.0)heptane compounds | |
| CA1060433A (en) | Process for the preparation of cephalosporins | |
| US4713461A (en) | Process for producing glutaconic acid derivatives | |
| US4748266A (en) | Substituted 2-oxocyclohexaneacetic acid esters |