NO151005B - Trijoderte 5-aminoisofthalsyrederivater og anvendelse av disse som skyggegivende komponent i roentgenkontrastmidler - Google Patents
Trijoderte 5-aminoisofthalsyrederivater og anvendelse av disse som skyggegivende komponent i roentgenkontrastmidler Download PDFInfo
- Publication number
- NO151005B NO151005B NO801916A NO801916A NO151005B NO 151005 B NO151005 B NO 151005B NO 801916 A NO801916 A NO 801916A NO 801916 A NO801916 A NO 801916A NO 151005 B NO151005 B NO 151005B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- bis
- triiodo
- acid
- methyl
- anilide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C391/00—Compounds containing selenium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0834—Compounds having one or more O-Si linkage
- C07F7/0838—Compounds with one or more Si-O-Si sequences
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår nye trijoderte 5-aminoisofthalsyrederivater med den generelle formel:
hvor
R er en lavere rettkjedet eller forgrenet mono- eller polyhydroxyalkylgruppe med 2-8 carbonatomer og 1 - 5 hydroxygrupper,
2 1
R er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller R ,
3 4
R og R er like eller forskjellige og er hydrogen eller
alkyl med 1-4 carbonatomer, og
X er rettkjedet eller forgrenet alkylen med 2-12 carbon-
atomer som er avbrudt av 1 - 3 svovelatomer eller 1 eller 2 selenatomer og eventuelt dessuten av et oxygenatom av en di-(C1-C4-alkyl)-silylgruppe eller en tetra-(C^-C^-alkyl)-disiloxangruppe og anvendelse av disse isofthalsyrederivater som skyggegivende komponent i røntgenkontrastmidler.
Gruppen R"<*>" inneholder fortrinnsvis 2-5 carbonatomer. Rettkjedede grupper R<1> inneholder fortrinnsvis 2-4 carbon-
atomer og forgrenede fortrinnsvis 3-5, særlig 3 carbonatomer. Hydroxygruppene i substituenten R<*> kan foreligge som primære
eller sekundære hydroxygrupper. Gruppen R"<*>" inneholder fortrinnsvis 1 - 3 og særlig 2 hydroxygrupper. Som eksempler på gruppen R<1> kan nevnes: 2-hydroxyethyl-, 2-hydroxypropyl-, 3-hydroxypropyl-, 3-hydroxy-l-methyl-propyl-, 1-(hydroxy-methyl)-
ethyl-, 3-hydroxy-l-methyl-butyl-, 2-hydroxy-isobutyl-, 2.3- dihydroxypropyl-, 2,3-dihydroxybutyl-, 2,4-dihydroxybutyl-, 3.4- dihydroxybutyl-, 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-propyl-, 2-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-propyl-, 2,3-dihydroxy-l-methyl-propyl-, 2-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-butyl-, 1,3,4-trihydroxy-
butyl-, 2,3,4-trihydroxybutyl-, 2,4-dihydroxy-3-(hydroxy-methyl) -butyl-, 3-hydroxy-2,2-bis-(hydroxymethyl)-propyl-, 4-hydroxy-3,3-bis-(hydroxymethyl)-butyl-, 4-hydroxy-2,2-bis-(hydroxymethyl)-butyl-, 2-hydroxy-l,1-bis-(hydroxymethyl)-ethyl-, -CH2-(CH-OH)4-CH2-OH.
Når R 2 , R 3 og R 4 er alkyl, menes alkylgrupper med 1-4 carbonatomer som fortrinnsvis er rettkjedede og fortrinnsvis har 1-2 carbonatomer, særlig methyl.
X, som rettkjedet eller forgrenet, avbrudt alkylen, inneholder fortrinnsvis 2-8 carbonatomer. Særlig egnet er rettkjedet alkylen med 2-4 carbonatomer. Som alkyl-substitu-enter i X foretrekkes rettkjedede alkylgrupper med fortrinnsvis 1 eller 2 carbonatomer, særlig methyl.
Hvis alkylenet X er forgrenet, er forgreningen en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, særlig methyl eller også =thyl. Som eksempler på X kan her. nevnes:
For røntgendiagnostikk, f.eks. av de urinavledende Drganer og de angiografisk påvisbare kar er der som kontrast-niddel utviklet godt forlikelige salter av 2,4,6-trijod-benzosyrer. Disse forbindelser blir imidlertid ikke tolerert av organismen ved høyere dosering uten bivirkninger, skjønt deres toksisitet ofte er liten. En tilstrekkelig avbildning av karsystemet, de avledende urinveier, og også de cerebrospinale hulrom og andre systemer krever anvendelse av høyere kon-trastmiddeldoseringer eller høykonsentrerte oppløsninger. Derved øker de fysio-kjemiske egenskaper hos kontrastmidlet og deres oppløsninger sterkt, da vesentlige farmakologiske virkninger som smerte, blodtrykksfall, karbeskadigelse og annet kan føres tilbake til disse.
Ved utviklingen av dimerene ved sammenkobling av to trijoderte benzosyrer kan i motsetning til de monomere trijoderte benzosyrer blant annet den neurale forlikelighet forbedres og vasolidasjonen i angiografien minskes. Ved det noe lavere osmotiske trykk, f.eks. av den dimere isocarminsyre (som dimegluminsalt) øker deres konsentrasjon i urinen.
Med innføringen av det ikke-ionogene metrizamid lykkedes det for første gang å senke det osmotiske trykk betydelig med et monomert trijodert kontrastmiddel. Også med metrizamid forblir det osmotiske trykk av en eksempelvis for angiografien egnet oppløsning (300 mg jod/ml) ved 12 atm fremdeles betrakte-lig over det osmotiske trykk for blodet (7,5 atm).
Dets egnethet i myelografien, angiografien og uro-grafien er beskrevet i flere arbeider i Acta Radiol. Suppl. 335 (1973). Derimot er alle hittil beskrevne vannoppløselige kontrastmidler, likesom metrizamid, ikke egnet for lymfogra-f ien.
En viktig rolle spiller de fysikalske egenskaper også
ved et røntgenkontrastmiddel for anvendelsen i lymfografi.
I den medisinske praksis anvendes for lymfografien for tiden overveiende joderte oljer, f.eks. joderte fettsyre-estere av valmueolje. Dette middel viser på den ene side nok en god akkumuleringsdyktighet i lymfeknutene og god kontrast-virkning, men er på den annen side på grunn av sine kjente bivirkninger hverken alminnelig eller problemløst anvendbar. De kan på grunn av at lymfekarene lett beskadiges, særlig ved en hurtig applikasjon, begunstige lymfekars lesjoner. En rekke ulemper skyldes dette kontrastmiddels oljekarakter: da suspenderingen av oljen først skjer i blodet, er oljedråpe-størrelsen ikke forutbestembar. Hvis oljedråpene er for store, er ofte olje-mikroembolier, f.eks. i lungene, uunn-gåelige. Da opptagelsen av de store oljedråper fra de mellom-
liggende rom i lymfekapillarene neppe er mulig, lykkes fremstillingen av lymfebanene og lymfeknutene f.eks. efter sub-kutan eller intraparenkymatøs injeksjon bare i unntagelses-tilfeller.
Sistnevnte ulempe kan bare overvinnes ved endolymfatisk applikasjon, hvorved imidlertid en likeledes ikke komplika-sjonsløs forutgående farvestoffmarkering og operativ frilegg-else av lymfekaret under lokalanestesi må taes med på kjøpet. Til slutt kan det ikke sees bort fra at kontrastmidler på basis av joderte oljer efter skjedd applikasjon bare utskilles igjen meget langsomt. Avhengig av tilberedelsesformen utgjør utskillelsestiden uker til måneder.
De nevnte ulemper har man forsøkt å overvinne ved emul-gering av disse joderte oljer. Herved er det nok oppnådd å nedsette viskositeten og dråpestørrelsen, hvorved kapillar-passasjen forbedres og ved stabiliteten av emulsjonen kan embolisasjonsrisikoen senkes. Disse delresultater kan imidlertid bare oppnåes ved å ta andre ulemper på kjøpet. Eksempelvis kan i denne sammenheng nevnes: effektiv reduksjon av jodinnholdet pr. ml kontrastmiddel, og dermed forbundet uunngåelig kontrasttap, større lokaltoksisitet ved lymfeknuter, hepatotoksiske virkninger og histologisk påvisbar fremmed-legemereaksjon, forsterket ved tilsatte emulgatorer.
Alle kontrastmidler på basis av joderte oljer er lite stabile og har på grunn av de nevnte bivirkninger bare be-grenset anvendelse.
De kjente vannoppløselige organiske jodforbindelser i
de vanlige preparater for uro- og angiografi viser seg likeledes å være lite inntil helt uegnet for lymfografi, da de efter applikasjon for hurtig igjen diffunderer ut av lymfe-karsysternet. På grunn av denne mangelfulle akkumuleringsevne i lymfeknutene er disse vandige preparater i beste fall be-grenset egnet for den perifere lymfangiografi.
Også forsøk med krystallsuspensjoner på basis av kjerne-joderte aromater, som f.eks. med jodamid eller tetrajodter-efthalsyrederivater, har på grunn av deres for lave forlikelighet (betennelseseffekter på injeksjonsstedet og i lymfesystemet) og deres for lange utskillelsestid (dager til uker) ikke ført til i den medisinske praksis brukbare kontrastmidler for lymfografien.
Sammenfatningsvis kan det fastslåes at lymfografien med disse kjente røntgenkontrastmidler ikke er mulig uten risiko og derfor bare kan utføres stasjonært, idet pasienten må under-søkes meget nøye med hensyn til midlenes anvendbarhet. For gjennomføringen av en slik undersøkelse kreves fra prøven på egnethet til den egentlige lymfografi i det minste tre dager.
Til grunn for foreliggende oppfinnelse lå derfor den oppgave å utvikle nye skyggegivende stoffer på basis av kjerne-joderte aromater og røntgenkontrastmidler, som er egnet for avbildning av legemshulrom og særlig også for lymfografien.
Det har vist seg at forbindelsene ifølge oppfinnelsen
med den generelle formel I på fremragende måte er egnet som skyggegivende stoffer i røntgenkontrastmidler. Overraskende nok er den vandige oppløsning av forbindelsene med formel I
også anvendbar ved direkte og indirekte lymfografi.
Ved indirekte lymfografi forstår man alle metoder ved hvilke skyggegivende stoffer f.eks. anvendes i hud og under-hud, slimhud, parenkymatøse og ikke-parenkymatøse organer, serøse og cavitære hulrom, muskler og brusk og knokler.
Forbindelsene med formel I er godt vannoppløselige, uten
å være belastet med ulempen, ved en forsterket diffusjon gjennom lymfekarveggene. De erholdte lymfogrammer utmerkes derved ved en skarp begrensning overfor omgivelsen.
Røntgenkontrastmiddelpreparater på basis av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er meget bestandige, er ikke påvirkelige av luft eller lys, og oppviser hverken i fast form eller i oppløsning en uønsket jodavspaltning.
Med hensyn til forlikeligheten er det særlig fordelaktig at de ikke er belastet med embolisasjonsrisiko.
Akkumuleringsevnen hos de nye kontrastmidler i lymfe-karsystemet er god såvel etter direkte som etter indirekte applikasjon. Allerede etter 5 til 20 minutter er forløpet av lymfangiene og lymfeknutene optimalt bragt i kontrast.
Kontrastmidlet forblir etter applikasjonen minst 45 minutter i lymfesystemet og blir i løpet av ca. 24 timer praktisk talt fullstendig utskilt over nyrene.
ua u.e u veu aiiveiiueiscn av isoii i_y eiijs.uii uj_a&ulixuxc: u moiye oppfinnelsen i lymfografi ikke som tidligere er nødvendig med egnethetsprøver, kan ved anvendelsen av disse midler det ønskede lymfogram fastlegges uten stasjonær behandling, hvorved behandlingsvarigheten forkortes til maksimalt 1,5 til 4 timer.
En annen meget viktig fordel ved røntgenkontrastmidlene på basis av forbindelsene med formel I er den indirekte av-avtegnbarhet av lymfesystemet i det minste til den første, og til dels inntil den annen lymfeknutestasjon og lengre, hvorved den tidligere erkjennelse av sykelige forandringer, f.eks. et metastatisk tilfelle, og dets betimelige bekjempelse mulig-gjøres .
Dessuten har fremgangsmåteforbindelsene i vandig opp-løsning en for røntgenkontrastmidler ønskelig lav viskositet, som muliggjør anvendelsen av mindre kanyler ved anvendelsen av dette røntgenkontrastmiddel.
I den efterfølgende tabell er de fordelaktige virkninger av forbindelsene ifølge oppfinnelsen thiodipropionsyre-bis-13,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid] (A) og 4,4,6,6-tetramethyl-4,6-disila-5-oxanonandisyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid] (B) med fettsyreethylesteren av det joderte Oleum Papaveris (C). Forsøksresultatene ble bestemt på hund ved de i lymfografien vanlige forsøksmetoder efter direkte og indirekte applikasjon.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er imidlertid ikke bare egnet for lymfografi. På grunn av deres fysikalske egenskaper, som f.eks. høy vannoppløselighet og lavt osmotisk trykk og farmakologiske egenskaper, som f.eks. ekstremt liten diuretisk virkning, er de også utmerket egnet som skyggegivende stoffer for forskjellige anvendelsesområder for vann-oppløselige røntgenkontrastmidler, særlig til avbildning av legemshulrom og også f.eks. de avledende urinveier inklusive den retrograde urografi, mave-tarmkanalen, leddhulrom, det cerebrospinale og tracheobronchiale system, til hystero-salpingografi, til gastroenteroskopl og til bronchoskopi. I alle tilfelle får man ved det nye røntgenkontrastmiddel en særlig god detalje-erkjennbarhet av de avbildede strukturer.
Fremstillingen av de nye kontrastmidler på basis av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I skjer på i og for seg kjent vis, f.eks. ved at man bringer det skyggegivende stoff i eh for applikasjon egnet form med de i den galeniske kjemi vanlige tilsetninger, f.eks. stabili-satorer som natriumedetat, calcium-di-natriumedetat, fysio-logisk godtagbare puffere, natriumklorid, propylenglycol, ethanol o.l. Konsentrasjonen av det nye kontrastmiddel i vandig medium retter seg helt efter den røntgendiagnostiske metode. De foretrukne konsentrasjoner og doseringer av de nye forbindelser ligger seg i området 20-400 mg J/ml for kon-sentrasjonene og 5-500 ml for doseringen. Særlig foretrukket er konsentrasjoner mellom 100 og 400 mg J/ml.
Hvis fremgangsmåten skal anvendes spesielt for lymfografi, skjer fremstillingen av den vandige kontrastmiddel-oppløsning f.eks. på den. måte at man rører det utvalgte virke-stoff ved værelsetemperatur ut i vann for injeksjon, inntil forbindelsen er fullstendig oppløst. Ved tilsetning av alkoholer, baser, syrer og de vandige puffersystemer kan oppløsningens egenskaper påvirkes i den ønskede retning.
For dette anvendelsesområde ligger de foretrukne konsentrasjoner og doseringer seg i områdene 200 - 400 mg J/ml for konsentrasjonen og 1 - 50 ml for doseringen.
I den nedenstående redegjørelse for fremstillingen av
de nye isofthalsyrederivater menes med betegnelsen "lavere alkyl" alkylgrupper med 1-4 carbonatomer.
De trijoderte 5-aminoisofthalsyrederivater med den generelle formel I kan fremstilles ved at man på i og for seg kjent vis omsetter et tetracarboxylsyretetraklorid med den generelle formel:
3 4 hvor R , R og X er, som ovenfor angitt, med et amin med formelen
1 2
hvor R og R er som ovenfor angitt.
Amideringen av CO-Cl-gruppen utføres i et egnet, hen-siktsmessig polart oppløsningsmiddel ved 0 - 100°C, fortrinnsvis ved 20 - 80°C. Som egnede oppløsningsmidler kan eksempelvis nevnes dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylacetamid, hexametapol o.a., og deres blandinger. Da amideringsreaksjonen forløper eksotermt, er det eventuelt fordelaktig at reaksjonsblandingen avkjøles lett, for å holde reaksjonstemperaturen under 60°C.
Det under amideringsreaksjonen frigjorte hydrogenklorid blir enten bundet av et tilsvarende overskudd av base
eller ved tilsetning av en vanlig protonakseptor.
Som protonakseptor for nøytralisering av det ved amideringen dannede hydrogenklorid anvendes fortrinnsvis tertiære aminer, som f.eks. triethylamin eller tributylamin.
De ved reaksjonsforløpet dannede anorganiske eller organiske salter fraskilles på i og for seg kjent vis, fortrinnsvis f.eks. ved hjelp av vanlige ionebyttekolonner eller ved filtrering over kjente adsorbenter, som f.eks. "Diaion" eller Amberlite XAD-2 og 4.
De ved fremgangsmåten anvendte nye tetracarboxylsyre-tetraklorider med formel II får man på i og for seg kjent vis fra det kjente 5-amino-, hhv. 5-laverealkylamino-2,4,6-trijod-isofthalsyrediklorid ved kondensasjon med dikloridet av en alifatisk dicarboxylsyre med formelen C1-C0-X-C0-C1 hvor X er som ovenfor angitt. Omsetningen skjer fortrinnsvis ved over 100°C. Som reaksjonsmedium er organiske oppløsningsmidler, f.eks. aromatiske hydrocarboner som klorbenzen og toluen,
men særlig inerte polare oppløsningsmidler som dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dioxan, tetrahydrofuran o.a., egnet. Det ved omsetningen dannede dimere tetracarboxylsyretetraklorid med den generelle formel II krystalliserer enten ut eller isoleres ved inndampning av oppløsningen i vakuum.
Er i tetracarboxylsyretetrakloridet med formel II sub-stituentene R3 og R^ forskjellige (R^ = H, R^ = lavere alkyl, fortrinnsvis methyl)y skjer omsetningen trinnvis, idet man på
i og for seg kjent måte f.eks. som ovenfor beskrevet, omsetter 5-laverealkylamino-2,4,6-trijod-isofthalsyrediklorid med
Cl-CO-X-COOCH^ (hvor X er som ovenfor angitt), forsåper den . dannede halvester på vanlig vis og isolerer trisyren i form av dens natriumsalt. Natriumsaltet blir derpå overført med f.eks. fosforpentaklorid på vanlig måte til det tilsvarende tri-carboxylsyre-triklorid, som til slutt kondenseres med 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyrediklorid ved i og for seg kjente metoder, f.eks. som ovenfor beskrevet, til det til slutt ønskede tetracarboxylsyretetraklorid med formel II, hvor R 3 og R^ er forskjellige og er lavere alkyl (fortrinnsvis methyl), hhv. hydrogen. Dicarboxylsyredikloridet med formelen C1-C0-X-C0C1 hhv. halvesteren C1-C0-X-C0-0CH3, hvor X er et rettkjedet eller forgrenet alkylen, som er avbrutt av ett eller flere svovel- eller selenatomer og eventuelt dessuten av oxygenatomer, er i og for seg kjent. Fremstillingen av de første trinn av denne forbindelsestype skjer således ved kjente metoder, som f.eks. beskrevet i DE-offentliggjørelses-skrift 2 028 556 og av David K. Laing et al., J. Chem. Soc. Dalton Trans. 21 (1975), 2297.
Fremstillingen av dicarboxylsyredikloridet med formelen C1C0-X-C0C1 hhv. halvesterkloridet med formelen C1C0X-C00CH3, hvor X er avbrutt av en di-laverealkyl-silylgruppe eller en tetra-laverealkyl-disiloxangruppe, kan fremstilles fra dicarboxylsyre-methylesteren CH3OCO-X-COOCH3, som eksempelvis beskrevet av R. A. Benkeser et al. (J. Org. Chem. 32. (1967) , 3 95), hvorved man ved for fagmannen kjente metoder ved partiell forsåpning med bare éh ekvivalent base av halvesteren CH30C0-X-C00H eller ved fullstendig forsåpning med et overskudd av base, hhv. ved omestring i alkoholisk oppløsning i nærvær av mineralsyre får dicarboxylsyren H00C-X-C00H. For fremstilling av halvesteren CH30C0-X-C0C1 fra dicarboxylsyren H00C-X-C00H, som beskrevet av L. H. Sommer et al. (J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 2932), overføres først til dicarboxyl-syrediesteren, fra hvilken man så, som ovenfor beskrevet, får halvesteren CH30C0-X-C00H ved partiell forsåpning.
Ved omsetning med thionylklorid eller oxalylklorid fremstilles så på i og for seg kjent vis halvesterkloridet fra halvesteren, hhv. dicarboxylsyredikloridet fra dicarboxylsyren, som f.eks. fremstillingen av 4,4,6,6-tetramethyl-4,6-disila-5-oxa-nonandisyre-diklorid som skal beskrives detaljert som: Til 8,2 g 4,4,6,6-tetramethyl-4,6-disila-5-oxa-nonan-disyre destilleres 40 ml oxalylklorid, idet reaksjonen dempes ved isavkjøling. Derpå omrøres i ytterligere 45 minutter ved værelsetemperatur og overskuddet av oxalylklorid avdestilleres i vakuum. Residuet fraksjoneres i vakuum, og man får 6,2 g 4,4,6,6-tetramethyl-4,6-disila-5~oxa-nonandisyre-diklorid;
Kp1: 45°C (66% av det teoretiske).
De følgende utførelseseksempler tjener til ytterligere belysning av oppfinnelsen.
Eksempel 1
Thiodipropionsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxy-propyl-N-methyl- carbamoyl)- 2, 4, 6- trijod- anilid]
A) Thiodipropionsyre-bis-(3,5-klorcarbonyl)-2,4,6-trij od-anilid
595,7 g 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid opp-løses i 600 ml dioxan. Til den kokende oppløsning tildryppes under omrøring i løpet av 20 minutter 97,3 ml thiodipropion-syre-diklorid. Derpå omrøres reaksjonsblandingen i 4 timer under tilbakeløp (badtemperatur 120-130°C). Efter ca. 1 time faller et bunnfall ut. Efter omrøring over natten ved værelsetemperatur avsuges bunnfallet og tørres ved 50°C i vakuum over natriumhydroxyd uten luftstrøm. Råutbytte: 543 g
(81,4% av det teoretiske). Det rå "tetraklorid" omrøres i ytterligere 30 minutter med 750 ml dioxan på dampbad, avsuges efter avkjøling til værelsetemperatur, vaskes med litt dioxan og tørres ved 50°C i vakuum over natriumhydroxyd uten luftstrøm. Utbytte: 435 g (61% av det teoretiske) med 6,5% dioxan,
smp. 253-254°C (spaltning).
B) Amidering
285 g thiodipropionsyre-bis-(3,5-klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-anilid oppløses i 500 ml dimethylacetamid og oppvarmes til 50°C. Ved 50°C tildryppes i løpet av 45 minutter under omrøring 105 g N-methylamino-propandiol-(2,3) oppløst i 300 ml dimethylacetamid, idet en varmetoning til +58°C inntrer. Der tilsettes 2 37,6 ml tributylamin, og derpå omrøres i 4 timer ved ca. 50°C og over natten ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen tilsettes så 40 ml konsentrert saltsyre og inn-
røres dråpevis i 4 1 methylenklorid. Efter 30 minutters om-røring blir bunnfallet avsuget, nok eri gang utrørt i 30 minutter med 1,5 1 methylenklorid, avsuget og tørret i vakuum ved 40°C.
Råutbytte: 364 g.
200 g råprodukt (pH 4-5) oppløses 12 1 varm methanol, filtreres og føres over en svakt basisk anionbytter, f.eks.
Levatit<®>MP 7080, ca. 5 1. Dråpehurtighet ca. 1 l/h. Opp-løsningen flyter av med ca. pH 10. På "Rotavapor" inndampes filtratet til 2 1. Den erholdte methanoliske oppløsning føres så over en svakt sur kationbytter, f.eks.
Levatit<®>CP 3050, 5 1. Oppløsningen med pH over 6 flyter farveløst av. Den erholdte methanoliske oppløsning inndampes til 1,2 1. Ved koketemperatur tildryppes så 2,4 1 i-propanol. Derved danner det seg en oljeaktig utskillelse som størkner
ved avkjøling. Efter omrøring over natten avsuges bunnfallet, vaskes med litt kold i-propanol og utrøres med ethanol.
Det faste residuum avsuges. Efter tørring i vakuum ved 100°C får man 100 g thiodipropionsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methy1-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid]; smp. 240-260°C (spaltning).
Eksempel 2
20 g thiodipropionsyre-bis-[3,5-bis-(klorcarbonyl)-2,4,6-trijodanilid] oppløses i 50 ml dimethylacetamid og oppvarmes til 50°C. Ved 50°C tildryppes i løpet av 30 minutter under omrøring 6,8 g l-amino-propandiol-2,3, hvorved lette varmetoninger opptrer. Der tilsettes 17,8 ml tributylamin og omrøres i 4 timer ved 50°C og over natten ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen surgjøres så med konsentrert saltsyre og innrøres dråpevis i 300 ml methylenklorid. Efter avsugning og vasking av bunnfallet med methylenklorid tørres i vakuum ved 40°C. Råproduktet helles over en i dimethylacetamid opp-beredet svakt basisk anion- og etterfølgende svakt sur kationbytter. Man får en nesten farveløs oppløsning som inndampes til 200 ml. Der tilsettes nu ca. 800 ml isopropanol. Det dannede bunnfall avsuges, vaskes med isopropanol og utrøres med litt vann. Bunnfallet tørres i 10 timer ved 50°C i vakuum. Man får 17,5 g (75% av det teoretiske) thiodipropionsyre-bis-
[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-carbamoyi)-2,4,6-trijod-
anilid] ; smp. 300°C (spaltning).
Eksempel 3
20 g thiodipropionsyre-bis-[3,5-bis-(klorcarbonyl)-2,4,6-trijodanilid] innføres langsomt i en 50°C varm blanding av 200 ml dioxan og 42 g N-methyl-propandiol-(1,3). Det faste tetraklorid oppløses hurtig under varmetoning. Der om-røres i ytterligere 2 timer ved 50°C. I suspensjonen inn-
røres efter avkjøling 200 ml diklormethan. Man dekanterer fra den oljeaktige utskillelse og tar opp med 50 ml methanol. Den methanoliske oppløsning helles i 500 ml isopropanol, og bunnfallet avsuges. For videre rensning oppløses råproduktet i en blanding av methanol og dimethylacetamid og renses som i eksempel 1 beskrevet. Man får 19,2 g (82% av det teoretiske) thiodipropionsyre-bis-[3,5-bis-(1,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid], smp. 300°C (spaltning).
Eksempel 4
59,5 g 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid kondenseres med 12 g dithiodieddiksyre-diklorid som beskrevet i eksempel 1 under A). Man får 34,8 g (52% av det teoretiske) dithiodieddiksyre-bis-[3,5-bis-(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-anilid] ; smp. 285°C (spaltning). 20 g av dette tetraklorid blir som beskrevet i eksempel 1 under B), omsatt med 7,9 g N-methylamino-propandiol-(2,3). Efter opparbeidelse ved fei-
ning i methylenklorid, fjernelse av anioner og kationer ved hjelp av svakt basiske og svakt sure ionebyttere og omfelning fra methanol/isopropanol (1:2), får man 12 g (60% av det teoretiske) dithiodieddiksyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methy1-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid], smp. 235°C (spaltning).
Eksempel 5
59,5 g 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid kondenseres med 13,5 g bis-(2-klorcarbonylethyl)-disulfid som beskrevet i eksempel 1 under A). Man får 42,2 g (62% av det teoretiske) 4,5-dithiaoctandisyre-bis-[3,5-bis-(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-anilid]; smp.~252°C. 40 g av dette tetraklorid
blir, som beskrevet i eksempel 1 under B), omsatt med 15,2 g N-methylamino-propandiol-(2,3). Efter opparbeidelse ved felning i methylenklorid, fjernelse av anioner og kationer ved hjelp av svakt basiske og svakt sure ionebyttere og omfelning fra methanol/isopropanol (1:2) får man 30 g (63% av det teoretiske) 4,5-dithiaoctandisyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid]; smp. 290-292,5°C (spaltning).
Eksempel 6
59,5 g 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid kondenseres med 11 g 2-methyl-3-thiaglutarsyre-diklorid som beskrevet 1 eksempel 1 under A). Man får en blanding av 5,5<1->(2-methyl-3-thiaglutaryldiimino)-bis-(2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid) og 5-(2-methyl-3,5-dioxoperhydro-l,4-thiazin-4-yl)-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid som skilles ved kromatografi på silicagel. Med kloroform som elueringsmiddel fraskilles først 5-(2-methyl-3,5-dioxo-perhydro-l,4-thiazin-4-yl)-2,4,6-trijod-isof thalsyre-diklorid, og så 5,5'-(2-methyl-3-thia-glutaryl-diimino)-bis-(2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid) som ren forbindelse. Utbyttet utgjør 15,5 g (24% av det teoretiske),
med smp. 255°C (spaltning). 10 g av dette tetraklorid blir, som beskrevet i eksempel 1 under B), omsatt med 4 g N-methylamino-propandiol-(2,3) . Efter opparbeidelse ved felning i methylenklorid, fjernelse av anioner og kationer ved hjelp av svakt basiske og svakt sure ionebyttere og omfelning fra methanol/isopropanol (1:2) får man 6 g (50% av det teoretiske) 5,5'-(2-methyl-3-thia-glutaryldiimino)-bis-[2,4,6-trijod-iso-fthalsyre-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl)-diamid];
smp. 235-320°C (spaltning).
Eksempel 7
59,5 g 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid kondenseres med 13,5 g 3,6-dithiaoctandisyre-diklorid som beskrevet i eksempel 1 under A). Man får 36,8 g (54% av det teoretiske) 3,6-dithiaoctandisyre-bis-[3,5-bis-(klorcarbonyl)-2 , 4 , 6-tri-jod-anilid] med smp. 270°C (spaltning).
30 g av dette tetraklorid blir, som beskrevet i eksempel 1 under B), omsatt med 11,5 g N-methylamino-propandiol-(2,3). Efter opparbeidelse ved felning i methylenklorid, fjernelse av anioner og kationer ved hjelp av svakt basiske og svakt sure ionebyttere og omfelning fra methanol/isopropanol (1:2), får man 20 g (55% av det teoretiske) 3,6-dithiaoctandisyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxy-propy1-N-methy1-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid] med smp. 245°C (spaltning).
Eksempel 8
59,5 g 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid kondenseres med 15,1 g 3,8-dithiadecandisyre-diklorid, som beskrevet i eksempel 1 under A). Man får 40,5 g (58% av det teoretiske) 3,8-dithiadecandisyre-bis-[3,5-bis-(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-anilid] med smp. 245°C. 30 g av dette tetraklorid blir, som beskrevet i eksempel 1 under B), omsatt med 11,5 g N-methylamino-propandiol-(2,3). Efter opparbeidelse ved felning i methylenklorid, fjernelse av anioner og kationer ved hjelp av svakt basiske og svakt sure ionebyttere og omfelning fra methanol/isopropanol (1:2) får man 22 g (59% av det teoretiske) 3,8-dithiadecandisyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxy-propy1-N-methy1-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid] med smp. 250°C (spaltning).
Eksempel 9
59,5 g 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid kondenseres med 14,4 g 4-selena-heptandisyre-diklorid, som beskrevet i eksempel 1 under A). Man får 37,5 g (54% av det teoretiske) 4-selena-heptan-disyre-bis-[3,5-bis-(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-anilid]; smp. 246°C (spaltning).
30 g av dette tetraklorid blir, som beskrevet i eksempel 1 under B) , omsatt med 11,4 g N-methylamino-propandiol-(2,3).. Efter opparbeidelse ved felning i methylenklorid, fjernelse
av anioner og kationer ved hjelp av svakt basiske og svake sure ionebyttere og omfelning fra methanol/isopropanol (1:2)
får man 16,4 g (46% av det teoretiske) 4-selena-heptan-disyre-bis- [3,5-bis-(2,3-dihydroxypropy1-N-methy1-carbamoyl)-2,4,6-trijodanilid]; smp. 215-260°C (spaltning).
Eksempel 10
59,5 g 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid kondenseres med 12,9 g 3,5-dithiaheptandisyre-diklorid som beskrevet i eksempel 1 under A). Man får 41,3 g (61% av det teoretiske) 3,5-dithiaheptandisyre-bis-[3,5-bis-(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-anilid] med smp. 240-250°C (spaltning). 30 g av dette tetraklorid blir, som beskrevet i eksempel 1 under B), omsatt med 11,7 g N-methylamino-propandiol-(2,3). Efter opparbeidelse ved felning i diklormethan blir råproduktet opp-tatt i vann og utrørt med kull. Råoppløsningen filtreres over en adsorpsjonsharpiks, og derpå undersøkes den avflytende vandige oppløsning på sitt ioneinnhold ved hjelp av måling av ledningsevnen. Det på harpiksen adsorberte materiale blir efter omhyggelig vasking med vann, eluert med ethanol. Den således forrensede forbindelse blir for rensning filtrert over en svakt basisk og svakt sur ionebytter. Efter omfelning av det således isolerte råprodukt fra methanol/isopropanol (1:2) får man 24,4 g (69% av det teoretiske) 3,5-dithiaheptandisyre-bis- [3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid]; smp. 290°C (spaltning).
Eksempel 11
59,5 g 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid kondenseres med 14,4 g 4,6-dithianonandisyre-diklorid som beskrevet i eksempel 1 under A). Man får 37,1 g (53,7% av det teoretiske) 4,6-dithia-nonan-disyre-bis-[3,5-bis-(klor-carbonyl ) -2 , 4 , 6-tri jod-anilid] med smp. 220-260°C (spaltning).
25 g av dette tetraklorid blir, som beskrevet i eksempel 1
under B), omsatt med 10 g N-methylamino-propandiol-(2,3). Efter opparbeidelse ved felning i methylenklorid, fjernelse av anioner og kationer ved hjelp av svakt basiske og svakt sure ionebyttere og omfelning av det erholdte råprodukt fra methanol/isopropanol (1:2), får man 17,3 g (55% av det teoretiske) 4,6-dithianonandisyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxy-
i propyl-N-methylcarbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid]; smp.
230-260°C (spaltning).
Eksempel 12
4-thiaheptandisyre-mono-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropy1-N-methy lcarbamoyl) -2,4,6-trijod-anilid]-mono-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid]
A) 115 g 5-methylamino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid oppløses ved værelsetemperatur i 80 ml dimethylacetamid. Til dette tildryppes 44,6 g thiodipropionsyremonomethylat-monoklorid, idet temperaturen holdes under 30°C. Efter 24 timers omrøring blir det utfelte biprodukt avsuget og filtratet inndampet i vakuum. Det oljeaktige residuum kromato-graferes over silicagel med methylenklorid. Man forener fraksjonene som inneholder den rene forbindelse, inndamper oppløsningen og utrører residuet med 100 ml tørr ether. Man får 71 g (47% av det teoretiske) 2,4,6-trijod-3-[N-methyl-N-(methoxy-4-thia-pimeloyl)-amino]-isofthalsyre-diklorid med smp. 153°C. 31,2 g av denne halvester suspenderes i 300 ml av en dioxan/vannblanding og tilsettes ved 80°C 1 ekvivalent (120 mmol) natronlut. Efter 4 timer lar man det avkjøle, " omrører over natten og inndamper i vakuum. Residuet taes opp 1 litt methanol og innrøres i aceton. Det erholdte bunnfall avsuges og tørres i vakuum ved 50°C i 3 timer. Man får 17,2 g (54% av det teoretiske) 2,4,6-trijod-3-[N-methyl-N-(hydroxy-4-thiapimeloyl)-amino]-isofthalsyre som trinatriumsalt med smp. 300°C (spaltning). 15 g av denne trisyre suspenderes i 150 ml toluen, og tilstedeværende vann avdestilleres azeotropt. Ved 10°C innføres 17,9 g fosforpentaklorid, og der omrøres i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen inndampes så i vakuum ved ca. 10°C. Man får 17,5 g (108% av det teoretiske) rått 2,4,6-trijod-3-[N-methyl-N-(klor-4-thiapimeloyl)-amino]-isofthal-syre-diklorid . 17 g av dette rå, fuktighetsømfintlige trisyreklorid tilsettes under nitrogen porsjonsvis til en oppløsning av 12,8 g 5-amino-2,4,6-trijodisofthalsyre-diklorid i 25 ml dimethylacetamid. Man omrører i 16 timer ved 30°C og suger så av det utfalte tetraklorid. Råproduktet oppløses i 150 ml triklormethan og filtreres over silicagel. Man får 15,3 g 4-thiaheptandisyremono-[3,5-bis-(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-N-methylanilid]-mono-[3,5-bis-(klorcarbonyl)-2,4,6-trijod-
anilid] ("tetraklorid") med smp. 240-260°C (spaltning).
B) Amidering
15 g av tetrakloridet innføres i 21 g N-methyl-propandiol-(2,3) oppvarmet ved 50-60°C og gjennomgasset med nitrogen. Reaksjonsblandingen hensettes i 4 timer ved denne temperatur
og tilsettes så 25 ml tørr dioxan. Man dekanterer dioxanet, opptar residuet i 50 ml methanol og feller med 250 ml isopropanol. Det utfelte råprodukt avsuges og befries for ioner analogt med eksempel 1. Man får 11,2 g 4-thiaheptandisyre-mono-[3,5-bis-(2,3-dihydroxy-propyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid]-mono-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid] med smp. 250°C (spaltning).
Eksempel 13
20 g thiopropionsyre-bis-[3,5-bis-(klor-carbonyl)-2,4,6-trijod-anilid] oppløses i 50 ml dimethylformamid og tildryppes ved værelsetemperatur 29,2 g methylglucamin suspendert i 50 ml dimethylformamid. Derved inntrer en varmetoning. Man omrører i 4 timer ved 50°C, lar avkjøle og innrører reaksjonsblandingen 1 500 ml isopropanol. Felningen avsuges, taes opp i methanol/dimethylformamid og renses som beskrevet i eksempel 1. Man får 21 g (70% av det teoretiske) thiodipropionsyre-bis-[3,5-bis-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid], smp. 230°C (spaltning).
E ksempel 14
59,5 g 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid kondenseres med 12,7 g 3-oxa-6-thiaoctandisyre-diklorid, som beskrevet i eksempel 1 under A). Man får 34 g (50,6% av det teoretiske) 3-oxa-6-thiaoctandisyre-bis-[3,5-bis-(klor-carbonyl) -2 , 4 , 6-tri jod-anilid] ; smp. 272-290.°C (spaltning).
2 3,7 g av dette tetraklorid blir som beskrevet i eksempel 1 under B), omsatt med 7,8 g N-methylamino-propandiol-(2,3). Reaksjonsoppløsningen innrøres i 1 liter isopropanol. Det utfelte materiale avsuges, vaskes med isopropanol og tørres. Råmaterialet oppløses i methanol og renses som beskrevet i eksempel 1 ved filtrering over ionebyttere og omfelning fra methanol/isopropanol (1:2). Man får 11,7 g (49% av det teoretiske) 3-oxa-6-thia-octandisyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methy1-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid]; smp.
285-290°C (spaltning).
Eksempel 15
4,4,6,6-tetramethyl-4,6-disila-5-oxa-nonandisyre-bis-[3,5-bis-( 2, 3- dihydroxypropyl- N- méthyl- carbamoyl)- 2, 4, 6- trijodanilid] A) 4,4,6,6-tetramethyl-4,6-disila-5-oxa-nonandisyre-bis-[3,5-bis-( klorcarbonyl)- 2, 4, 6- trijod- anilid] (" tetraklorid" )
19,4 g 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid opp-løses i 20 ml dioxan, og til denne oppløsning tildryppes i løpet av 10 minutter 6,2 g 4,4,6,6-tetramethyl-4,6-disila-5-oxanonandisyre-diklorid under kokning. -Blandingen holdes under tilbakeløpskokning i 4 timer og hensettes over natten ved værelsetemperatur. Derpå avsuges bunnfallet, vaskes med litt kold dioxan og omkrystalliseres fra benzen.
Man får 9,25 g "tetraklorid" (4,4,6,6-tetramethyl-4,6-disila-5-oxanonandisyre-bis-[3,5-bis-kl6rcarbonyl-2,4,6-trijod-anilid]), smp. 212-213°C; utbytte 40% av det teoretiske. B) 7 g "tetraklorid" tildryppes til en oppløsning av 6,14 g N-methylaminopropandiol-(2,3) i 25 ml dimethylacetamid (DMA) ved 40°C. Denne oppløsning holdes så i 2 timer ved 50°C og innrøres i 250 ml isopropylether. Det oljeaktige bunnfall oppløses i litt methanol, felles igjen i isopropylether for å fjerne tilbakeværende DMA, og bunnfallet - frafUtreres. For ytterligere rensning oppløses bunnfallet i 350 ml methanol,
og oppløsningen filtreres så over en svakt basisk anionbytter ("Lewatit" MP 7080) og derefter over en svakt sur kationbytter ("Lewatit" CP 3050). Efter inndampning får man 7,8 g 4,4,6,6-tetramethyl-4,6-disila-5-oxa-nonandisyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid] (93% av det teoretiske), spaltningspunkt 220°C. Eksempel 16 5,5-dimethyl-5-sila-nonandisyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl- N- methyl- carbamoyl)- 2, 4, 6- trijodanilid] A) 5,5-dimethyl-5-sila-nonandisyre-bis-[3,5-bis-(klor-carbonyl)- 2, 4, 6- trijod- ariilid] (" tetraklorid") 8,4 g 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid opp-løses ved oppvarmning i 9 ml dioxan og tildryppes 4,5 g 5,5-dimethyl-5-sila-nonandisyre-diklorid i løpet av 10 minutter under kokning. Blandingen holdes under tilbakeløp i ytterligere 3,5 timer og hensettes så over natten ved værelsetemperatur. Derpå avsuges, filterresiduet vaskes med litt kold dioxan, og forsøksforbindelsen omkrystalliseres fra benzen. Man får 4,76 g "tetraklorid" (49% av det teoretiske);
smp. 225-230°C (spaltning). B) Av 4,75 g "tetraklorid" og 4,3 g N-methylamino-propandiol-^,3) fåes, som beskrevet i eksempel 1 under B), 5,1 g 5,5-dimethyl-5-sila-nonandisyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid] (90% av det teoretiske); spaltningspunkt 225°C. Eksempel 17 4,4-dimethyl-4-sila-heptandisyre-bis-[3,5-bis-(1,3-dihydroxy-propylcarbamoyl)- 2, 4, 6- trijod- anilid] A) 4,4-dimethyl-4-sila-heptandisyre-bis-[3,5-bis-(klor-carbonyl)- 2, 4, 6- trijod- anilid] (" tetraklorid") 6,3 g 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid og 1,5 g 4,4-dimethyl-4-sila-heptandisyre-diklorid omsettes som beskrevet i eksempel 2 under A), til 2,9 g "tetraklorid" (40% av det teoretiske); spaltningspunkt ca. 215°C. B) De erholdte 2,9 g "tetraklorid" omsettes som beskrevet i eksempel 1 under B), med 2,3 g 2-aminopropan-diol-(1,3) til 2,69 g 4,4-dimethyl-4-sila-heptandisyre-bis-[3,5-bis-(1,3-dihydroxypr.opyl-carbamoyl)-2 , 4 , 6-tri jod-anilid] , (80% av det teoretiske); spaltningspunkt 230°C.
Eksempel 18
Fremstilling av en bruksferdig røntgenkontrastmiddeloppløsning for lymf ograf i
Oppløsningen av 61,68 g 4,4,6,6-tetramethyl-4,6-disila-5-oxa-honandisyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropy1-N-methy1-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid], 10 mg vannfritt calcium-dinatrium-edetat og 4,0 g 1,2-propandiol i 90 ml dobbeltdestillert vann blir ved tilsetning av 0,1 N natronlut innstilt på en pH-verdi på 7,2 og derpå oppfylt til 100 ml med dobbeltdestillert vann- Denne oppløsning fylles i ampuller og steriliseres i 20 minutter ved 120°C. Oppløsningen inneholder 275 mg jod/ml.
Eksempel 19
Fremstilling av en bruksferdig røntgenkontrastmiddeloppløsning for lymfografi
Man oppløser 58,09 g 3,3'-thiodipropionsyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid] , 10 mg vannfritt calcium-dinatrium-edetat og 4,0 g 1,2-propandiol i 90 ml dobbeltdestillert vann, innstiller opp-løsningens pH ved tilsetning av 0,1 N natronlut på 7,2 og fyller til slutt opp til 100 ml med dobbeltdestillert vann. Oppløsningen føres gjennom et porefilter med en porestørrelse på 0,2^,um, fylles i ampuller og steriliseres i 20 minutter ved 120°C.
Oppløsningen inneholder 275 mg jod/ml.
Claims (5)
1. Tri joderte 5-aitiinoisof thalsyrederivater , karakterisert ved den generelle formel:
hvor R"*" er en lavere rettkjedet eller forgrenet mono- eller polyhydroxyalkylgruppe med 2-8 carbonatomer og 1 - 5 hydroxygrupper,
2
R er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller R ,
3 4
R og R er like eller forskjellige og er hydrogen eller
alkyl med 1-4 carbonatomer, og
X er rettkjedet eller forgrenet alkylen med 2-12 carbonatomer som er avbrudt av 1 - 3 svovelatomer eller 1 eller 2 selenatomer og eventuelt dessuten av et oxygenatom av en di-(C1-C4-alkyl)-silylgruppe eller en tetra-(C^-C^-alkyl)-disiloxangruppe.
2. Isofthalsyrederivat ifølge krav 1,
karakterisert ved at det er 3,3<1->thiodipropion-syre-bis- [3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid].
3. Isofthalsyrederivat ifølge krav 1,
karakterisert ved at det er 3,6-dithiaoctandisyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid].
4. Iscfthalsyrederivat ifølge krav 1,
karakterisert ved at det er 4,4,6,6-tetramethyl-4,6-disila-5-oxa-nonandisyre-bis-[3,5-bis-(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-carbamoyl)-2,4,6-trijod-anilid].
5. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-4 som skyggegivende komponent i røntgenkontrastmidler.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792926428 DE2926428A1 (de) | 1979-06-28 | 1979-06-28 | Trijodierte 5-aminoisophthalsaeure- derivate |
| DE19792943777 DE2943777A1 (de) | 1979-10-26 | 1979-10-26 | Trijodierte 5-aminoisophthalsaeure-derivate |
| DE19803017304 DE3017304A1 (de) | 1980-05-02 | 1980-05-02 | Trijodierte 5-aminoisophthalsaeure-derivate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO801916L NO801916L (no) | 1980-12-29 |
| NO151005B true NO151005B (no) | 1984-10-15 |
| NO151005C NO151005C (no) | 1985-01-23 |
Family
ID=27188097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801916A NO151005C (no) | 1979-06-28 | 1980-06-26 | Trijoderte 5-aminoisofthalsyrederivater og anvendelse av disse som skyggegivende komponent i roentgenkontrastmidler |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4367216A (no) |
| EP (1) | EP0022056B1 (no) |
| AU (1) | AU532175B2 (no) |
| CA (1) | CA1160243A (no) |
| DD (1) | DD151748A5 (no) |
| DE (1) | DE3063966D1 (no) |
| DK (1) | DK273280A (no) |
| ES (1) | ES8104795A1 (no) |
| FI (1) | FI802054A7 (no) |
| GR (1) | GR69655B (no) |
| IE (1) | IE49948B1 (no) |
| IL (1) | IL60416A (no) |
| NO (1) | NO151005C (no) |
| PH (1) | PH15404A (no) |
| PT (1) | PT71462A (no) |
| YU (1) | YU167680A (no) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3731542A1 (de) * | 1987-09-17 | 1989-03-30 | Schering Ag | Neue dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
| US5114703A (en) * | 1989-05-30 | 1992-05-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions |
| IT1252180B (it) * | 1991-12-10 | 1995-06-05 | Bracco Ind Chimica Spa | 5,5'-(1,3-propandiil) bis (imino (2-osso-2,1-etandiil)acetilimino)-bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossiamidi),loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono |
| US5460798A (en) * | 1992-06-22 | 1995-10-24 | Barnett; Patrick A. | System for determining the quantity and identity of material ingested by user |
| FR2700696B1 (fr) * | 1993-01-28 | 1995-04-07 | Atta | Dispersions, émulsions, microémulsions, gels et compositions à usage biomédical comprenant un composé organique fluoré iodé, utilisables notamment comme agent de contraste. |
| US5920319A (en) * | 1994-10-27 | 1999-07-06 | Wake Forest University | Automatic analysis in virtual endoscopy |
| US6694163B1 (en) | 1994-10-27 | 2004-02-17 | Wake Forest University Health Sciences | Method and system for producing interactive, three-dimensional renderings of selected body organs having hollow lumens to enable simulated movement through the lumen |
| US5782762A (en) * | 1994-10-27 | 1998-07-21 | Wake Forest University | Method and system for producing interactive, three-dimensional renderings of selected body organs having hollow lumens to enable simulated movement through the lumen |
| US7486811B2 (en) * | 1996-09-16 | 2009-02-03 | The Research Foundation Of State University Of New York | System and method for performing a three-dimensional virtual examination of objects, such as internal organs |
| US6331116B1 (en) | 1996-09-16 | 2001-12-18 | The Research Foundation Of State University Of New York | System and method for performing a three-dimensional virtual segmentation and examination |
| US7194117B2 (en) * | 1999-06-29 | 2007-03-20 | The Research Foundation Of State University Of New York | System and method for performing a three-dimensional virtual examination of objects, such as internal organs |
| US8682045B2 (en) * | 1997-02-25 | 2014-03-25 | Wake Forest University Health Sciences | Virtual endoscopy with improved image segmentation and lesion detection |
| DE19728954C1 (de) * | 1997-06-30 | 1999-04-22 | Schering Ag | Saccharid-Konjugate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| DE19740403C2 (de) * | 1997-09-09 | 1999-11-11 | Schering Ag | Neue Kontrastmittel |
| US7747055B1 (en) | 1998-11-25 | 2010-06-29 | Wake Forest University Health Sciences | Virtual endoscopy with improved image segmentation and lesion detection |
| AU2001268217A1 (en) * | 2000-06-06 | 2001-12-17 | The Research Foundation Of State University Of New York | Computer aided visualization, fusion and treatment planning |
| AU2001296506A1 (en) | 2000-10-02 | 2002-04-15 | The Research Foundation Of State University Of New York | Centerline and tree branch skeleton determination for virtual objects |
| WO2002051301A2 (en) | 2000-11-10 | 2002-07-04 | Wm. Marsh Rice University | Fullerene (c60)-based x-ray contrast agent for diagnostic imaging |
| US7630750B2 (en) * | 2001-02-05 | 2009-12-08 | The Research Foundation For The State University Of New York | Computer aided treatment planning |
| US7324104B1 (en) | 2001-09-14 | 2008-01-29 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method of centerline generation in virtual objects |
| US7596256B1 (en) | 2001-09-14 | 2009-09-29 | The Research Foundation For The State University Of New York | Computer assisted detection of lesions in volumetric medical images |
| JP2008527119A (ja) | 2005-01-13 | 2008-07-24 | シンベンション アーゲー | 炭素ナノ粒子を含有する複合材料 |
| US20100260390A1 (en) * | 2005-11-30 | 2010-10-14 | The Research Foundation Of State University Of New York | System and method for reduction of false positives during computer aided polyp detection |
| US8452061B2 (en) * | 2005-11-30 | 2013-05-28 | The Research Foundation Of State University Of New York | Electronic colon cleansing method for virtual colonoscopy |
| BRPI0806916A2 (pt) * | 2007-01-19 | 2014-04-29 | Cinv Ag | Implante poroso, não degradável feito por moldagem de pó |
| US20080206862A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Cinvention Ag | High surface cultivation system bag |
| AU2008220793A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Cinvention Ag | High surface cultivation system |
| US9512072B2 (en) * | 2013-10-31 | 2016-12-06 | Case Western Reserve University | Biodegradable computed tomography contrast agents |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD104193A5 (no) * | 1972-12-22 | 1974-03-05 | ||
| DE2628517C2 (de) * | 1976-06-23 | 1985-02-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel |
| CH626873A5 (no) * | 1977-03-28 | 1981-12-15 | Bracco Ind Chimica Spa |
-
1980
- 1980-06-25 DK DK273280A patent/DK273280A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-06-26 GR GR62306A patent/GR69655B/el unknown
- 1980-06-26 NO NO801916A patent/NO151005C/no unknown
- 1980-06-26 DD DD80222179A patent/DD151748A5/de unknown
- 1980-06-26 PT PT71462A patent/PT71462A/pt unknown
- 1980-06-26 YU YU01676/80A patent/YU167680A/xx unknown
- 1980-06-27 IE IE1336/80A patent/IE49948B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-06-27 CA CA000355018A patent/CA1160243A/en not_active Expired
- 1980-06-27 PH PH24209A patent/PH15404A/en unknown
- 1980-06-27 IL IL60416A patent/IL60416A/xx unknown
- 1980-06-27 DE DE8080730044T patent/DE3063966D1/de not_active Expired
- 1980-06-27 EP EP80730044A patent/EP0022056B1/de not_active Expired
- 1980-06-27 US US06/163,895 patent/US4367216A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-06-27 FI FI802054A patent/FI802054A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-06-27 ES ES492891A patent/ES8104795A1/es not_active Expired
- 1980-06-30 AU AU59769/80A patent/AU532175B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES492891A0 (es) | 1981-05-16 |
| EP0022056A3 (en) | 1981-03-25 |
| AU5976980A (en) | 1981-01-08 |
| EP0022056A2 (de) | 1981-01-07 |
| US4367216A (en) | 1983-01-04 |
| YU167680A (en) | 1983-02-28 |
| GR69655B (no) | 1982-07-07 |
| IE801336L (en) | 1980-12-28 |
| DE3063966D1 (en) | 1983-08-04 |
| IL60416A0 (en) | 1980-09-16 |
| IE49948B1 (en) | 1986-01-22 |
| NO151005C (no) | 1985-01-23 |
| DK273280A (da) | 1980-12-29 |
| EP0022056B1 (de) | 1983-06-29 |
| AU532175B2 (en) | 1983-09-22 |
| FI802054A7 (fi) | 1981-01-01 |
| ES8104795A1 (es) | 1981-05-16 |
| NO801916L (no) | 1980-12-29 |
| DD151748A5 (de) | 1981-11-04 |
| PH15404A (en) | 1982-12-24 |
| IL60416A (en) | 1983-12-30 |
| CA1160243A (en) | 1984-01-10 |
| PT71462A (en) | 1980-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO151005B (no) | Trijoderte 5-aminoisofthalsyrederivater og anvendelse av disse som skyggegivende komponent i roentgenkontrastmidler | |
| US4001323A (en) | Water-soluble, non-ionizing hydroxy-containing amide derivatives of 2,4,6-triiodo-isophthalic acid | |
| AU616203B2 (en) | New dicarboxylic acid-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6- triiodoanilides), process for their production as well as x- ray contrast media containing them | |
| CA1106401A (en) | Dicarboxylic acid bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6- triiodoanilides) | |
| DE3324235A1 (de) | Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze | |
| ES2735287T3 (es) | Profármacos solubles en agua cargados positivamente de ácidos n-arilantranílicos con muy rápida velocidad de penetración en la piel | |
| US5232685A (en) | Nonionic x-ray contrast medium with high iodine content | |
| FI68042C (fi) | 5-amino-2,4,6-trijod-isoftalsyra-bis-amid-derivat foer anvaendning i roentgenkontrastmedel | |
| CA2029194A1 (en) | Nonionic x-ray contrast medium with high iodine content | |
| JPH03115232A (ja) | 非イオン性化合物及び該化合物を含有する放射線造影剤組成物 | |
| US5004835A (en) | Substituted dicarboxylic acid-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides), process for their production as well as X-ray contrast media containing them | |
| JPH0433786B2 (no) | ||
| US6406680B1 (en) | X-ray contrast agents | |
| US8066970B2 (en) | Contrast agents | |
| AU665968B2 (en) | New non ionic iodized agents for X-ray contrasting, method for preparing them and galenical compositions containing them | |
| EP0731786B1 (en) | Biphenyl iodinated derivatives and their diagnostic use | |
| JPH029584B2 (no) | ||
| EP0714879B1 (en) | Biphenyl iodinated derivatives and their diagnostic use | |
| DE2216627C3 (de) | 2,4,6-Trijodbenzoe säurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel | |
| US3781338A (en) | Nitrilotriacyltriimino-tris-(2,4,6-triiodobenzoic acid)compounds | |
| DE2943777A1 (de) | Trijodierte 5-aminoisophthalsaeure-derivate | |
| EP2129664A1 (en) | Trisubstituted triazamacrocycli c compounds and their use as contrast agents | |
| EP2203189A1 (en) | Contrast agents | |
| DE19740403C2 (de) | Neue Kontrastmittel | |
| WO1994022810A1 (es) | Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen |