NO155002B

NO155002B - Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte aromatiske organiske forbindelser.

Info

Publication number: NO155002B
Application number: NO814312A
Authority: NO
Inventors: Robert John Bryant
Original assignee: Sterling Organics Ltd
Priority date: 1980-12-17
Filing date: 1981-12-16
Publication date: 1986-10-20
Also published as: FI814047L; DK557281A; IE52060B1; NO814312L; AU7821581A; NO155002C; EP0057321B1; EP0057321A1; CA1164849A; JPS6333424B2; FI77015C; JPS57150442A; IE812963L; FI77015B; ATE6771T1; DE3162839D1; US4422955A; US4495353A; GR76371B

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av aromatiske organiske forbindelser ved inn-føring av en eventuelt substituert alkoxy-, alkenyloxy-, alky-nyloxy- eller benzyloxygruppe i stedet for en tilsvarende halogensubstituent på en aromatisk kjerne. Oppfinnelsen angår også det katalysatorsystem som anvendes ved fremgangsmåten.

Den enkleste av alkoxysubstituentene er methoxygruppen, som ennvidere sannsynligvis er den vanligste, som fremstår med bemerkelsesverdig hyppighet i strukturene av biologisk ak-tive forbindelser. Der er et utall eksisterende kommersielle synteser, og mange flere potensielt betydelige synteser hvori det er nødvendig enten direkte eller indirekte å innføre en alkoxy- eller en alkyloxysubstituent, vanligvis en methoxygruppe, i et aromatisk ringsystem.

Da indirekte metoder på grunn av sin natur er økonomisk mindre attraktive enn de direkte, har der vært et utall av forslag det siste tiår basert på teknikker som gir direkte ut-skiftning av ett eller flere halogenatomer med et tilsvarende antall alkoxygrupper.Av de forskjellige forslag kan følgende nevnes: 1. Fremstilling av 1,3,5-trialkoxybenzener av 1, 3,5-trihalo-genbenzener under anvendelse av et alkalimetallmethoxyd eller-ethoxyd i nærvær av et kobbersalt, f.eks. kobber I-jodid, og et aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid/ved 80 - 200°C (se britisk patentskrift nr. 1.431.501). 2. Fremstilling av 3,5-dialkoxy-4-hydroxytoluener av 3,5-dihalogen-4-hydroxytoluener av 3,5-dihalogen-4-hydroxy-toluener under anvendelse av et alkalimetallalkoxyd i nærvær av både en kobberkatalysator, f.eks. kobber I-jodid eller-klorid, og en amidkatalysator, f.eks. dimethylformamid,i et oppløsningsmiddel ved 40 - 200°C. En lignende reaksjon som anvender indolsubstrater er beskrevet i japansk patentpublikasjon 127.368/80. 3. Fremstilling av aromatiske ethere av aromatiske bromi-der under anvendelse av et alkalimetallalkoxyd i nærvær av et kobber I-halogenid eller -oxyd ved en temperatur på fra 40 til 160°C, fortrinnsvis i dimethylformamid som oppløsningsmiddel (se US patentskrift nr. 4.218.567). 4. Anvendelse av et kompleks av et kobbersalt og en fosfor-, arsen-eller antimon-holdig ligand som en katalysator for omsetning av et arylhalogenid med et alkalimetall-alk-oxyd eller-aryloxyd ved forhøyede temperaturer, vanligvis over 100°C og opp til 250°C. (Se britisk patentskrift 2.025.403).

De ovenfor angitte prosedyrer lider alle av én eller flere av følgende ulemper: (i) Mangel på generell anvendelighet; (ii) Et krav til anvendelse av kostbare oppløsningsmidler som må gjenvinnes hvis prosessen skal drives økonomisk; (iii) Et krav til å anvende kostbare katalysatorer; og/eller

(iv) Produksjon av biprodukter ved bireaksjoner.

Det er nu overraskende funnet at ved anvendelse av et relativt billig katalysatorsystem omfattende et formiat og et kobber I-salt, kan aromatiske halogenforbindelser omsettes med metallalkoxyder eller -aralkyloxyder renere og i en fremgangsmåte som kan anvende, og som fortrinnsvis anvender billige oppløsningsmidler slik som alkoholer, og som enn videre er en fremgangsmåte som er anvendbar på et stort antall substrat-molekyler.

Forskning har nu vist at anvendelse av et. væskeformig reaksjonsmedium inneholdende kobber i oppløsning,gjør det mulig

å oppnå methoxylering, og innen visse grenser andre alkoxyler-inger, av mange aromatiske forbindelser, på en ren og reproduserbar måte med akseptable og vanligvis gode utbytter ved temperaturer normalt under 100°C, og ved omgivende eller nær omgivende trykk.

Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av generell formel

hvori Y er oxygen, svovel eller nitrogen, q er 0, 1 eller 2, og hver av R<3>, som kan være lik eller forskjellig, er halogen, spesielt Cl, OH, alkoxy, aryloxy, -CHO, -CH(OMe)2, -CO-alkyl, aryl, alkyl, -(CH2) Oalkyl, -(CH2)m~halogen, spesielt Cl, -(CH_) NHB hvor B er en blokkerende gruppe slik som en a3cyl-gruppe, f.eks. acetyl, og m er 1, 2 eller 3, eller to R -grupper danner sammen en 5-, 6- eller 7-leddet carbocyclisk eller heterocyklisk ring, og hvor R betegner en eventuelt substituert alkyl, alkenyl, alkynyl eller benzylgruppe med opp til 12 carbonatomer, fra en forbindelse av generell formel hvori Y, q og R<3> er som ovenfor definert, og X betegner et klor-, brom- eller jodatom, fortrinnsvis bromatom, ved at forbindelsen av formel Ila, b eller c omsettes med et alkoholat av generell formel

hvori M betegner et alkalimetall eller et jordalkalimetallatom, n er valensen av M, og R er som ovenfor definert.

Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at omsetningen skjer

i nærvær av en katalytisk effektiv mengde av en aktiv kataly-satorblanding omfattende:

- (i) en maursyreester av en organisk alkohol, hensiktsmessig angitt som et "formiat", av den generelle formel: hvori R 2 betegner en eventuelt substituert alkyl-, alkenyl-, alkynyl- eller benzylgruppe med opp til 12 carbonatomer; og - (ii) et kobber (I)-salt;

i et væskemedium som er et oppløsningsmiddel for katalysator-blandingen, og hvori forbindelsen av formel II a, b eller c i det minste delvis er oppløselig, under hovedsakelig vannfrie betingelser, og i en ikke-oxyderende atmosfære.

Som det fremgår ovenfor og vil fremgå av de etterføl-gende eksempler, kan ringsystemet av den aromatiske organiske forbindelse av generell formel II a, b eller c, som anvendes som utgangsmateriale, og således tilsvarende den aromatiske organiske forbindelse av generell formel VI a, b eller c som er det ønskede sluttprodukt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, være av høyst forskjellig natur.

Som det også fremgår ovenfor, kan forbindelsene av generell formel II a, b eller c om ønsket være substituert, og bæ-re ikke bare en eller flere reaktive X-substituenter, men og-så ytterligere fortrinnsvis ikke-reaktive substituenter, idet uttrykkene "reaktiv" og "ikke-reaktiv" her selvsagt ikke re-fererer seg til reaktiviteten rent abstrakt, men bare til reaktiviteten i forbindelse med reaktantene og reaksjonsbetingelsene i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Hva som vil være enten "reaktivt" eller "ikke-reaktivt"

i denne sammenheng vil normalt kunne forutsies av enhver kje-miker, ved å ta i betraktning arten og lokaliseringen av andre elektrofile og/eller nucleofile substituenter (om noen) tilstede på det aromatiske ringsystem - og slik forutsigelse kan sjekkes og verifiseres empirisk eller ved enkle forsøk.

Noe ytterligere behøver derfor ikke sies når det gjelder mu-

lig substitusjon på det aromatiske ringsystem; men ikke desto mindre kan ytterligere følgende opplysninger gis: Visse substituenter kan gi lavere utbytter på grunn av deres reaktivitet, nemlig de som inneholder syreprotoner slik som acylgrupper, men ellers kan mesteparten, om ikke alle, av de vanlige substituenter være tilstede uten noen skade, innbefattende slike som vil kunne forventes å retardere den type nucleofil substitusjon som er innbefattet i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, slik som acetamido og hydroxy-grupper.

Substituenter som ikke er "ikke-reaktive" og som ville kunne lede til dårlige reaksjoner er f.eks. nitroalkylside-kjeder med protoner i a-s tilling til nitrogruppen, og enhver sidekjede som bærer eksepsjonelt sure protoner (pK <12).

Substituenter som ikke er "ikke-reaktive", men som alli-kevel vil gi en ren reaksjon (dog med ledsagende reaksjon av substituenten) er f.eks. benzylhalogenider som vil gi benzyl-methylethere.

Under noen betingelser kan halogensubstituenter være "ikke-reaktive", f.eks. reagerer klorgrupper i nærvær av brom-grupper så meget langsommere at et klormethoxyprodukt lett kan erholdes fra et klor-brom utgangsmateriale.

Aminogrupper er et spesielt tilfelle ved at de reagerer

med formiatet under dannelse av formanilider, som således de-aktiverer katalysatoren. Acylering, spesielt acetylering av aminet eliminerer denne vanskelighet.

Med hensyn til substituenten X i den aromatiske organi-

ske forbindelse av generell formel II a, b eller c som anvendes sem utgangsmateriale, har det allerede vært angitt at X kan repre-sentere klor, brom eller jod, og dette er antatt å være kor-rekt, sålenge det skal forståes at denne angivelse tar i betraktning at reaksjonsbetingelsene velges slik at den ønskede

reaksjon forløper, og at utbyttet ikke nødvendigvis alltid vil være høyt.

Rent praktisk er jod-substituerte, aromatiske, organiske forbindelser for tiden så kostbare å fremstille at de bare anvendes innen laboratoriet, og ikke industrielt. For de fleste formål kan det således antas at X i den aromatiske, organiske forbindelse av generell formel II a, b eller cjvilvære enten klor eller brom.

Man har funnet at i noen reaksjoner vil klorsubstituerte utgangsmaterialer virke bra i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, spesielt når klorgruppen som skal erstattes, er blitt hensiktsmessig aktivert, og den relative letthet og økonomi ved innføring av klor i den aromatiske ringstruktur gjør bruk av et slikt klor-substituert utgangsmateriale anbefalel-sesverdig hvor dette er mulig.

Ikke desto mindre har man generelt funnet at reaksjonen vil forløpe mest pålitelig, under de mildeste betingelser, under dannelse av et godt rent utbytte av det ønskede sluttprodukt når X er brom. Anvendelsen av slike brom-substituerte utgangsmaterialer er således et meget foretrukket trekk ved oppfinnelsen.

I overensstemmelse med hva som er angitt ovenfor er således forbindelsen av generell formel II a, b eller c fortrinnsvis en forbindelse av formelen:

hvori Y, q og R 3 er som ovenfor angitt. I R ^-gruppene er alkyl fortrinnsvis C,- til C -, fortrinnsvis C,-, Cn- eller C-,-

x b X 2. 3 alkyl, og m er fortrinnsvis 1.

Spesielt foretrukne er forbindelser av formel VIII og

X hvori hver av R 3, som kan være lik eller forskjellig, er Cl, OH, alkoxy (spesielt methoxy), -CH(OMe)2, -CH2Cl eller hvor

to R<3->grupper sammen danner en 6-leddet carbocyklisk eller heterocyklisk ring.

Når det gjelder alkoholatet av generell formel III, skal det først erkjennes at dette må bære den -O-R gruppe som ønskes innført i den aromatiske organiske forbindelse av generell formel II a, b eller c til erstatning av X-substituenten derpå. Hvor det ønskede endelige produkt ved syntesen er beregnet på

å bære en bestemt -O-R gruppe, er det således liten eller ingen valgfrihet når det gjelder arten av R-gruppen.

Når dette er sagt kan R-gruppen være en usubstituert rettkjedet- eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 12 carbonatomer, en usubstituert rettkjedet eller forgrenet alkenyl-gruppe med én eller flere dobbeltbindinger og med fra 2 til 12 carbonatomer, en usubstituert rettkjedet eller forgrenet alky-nylgruppe med én eller flere trippelbindinger og med fra 2 til 12 carbonatomer, eller en benzylgruppe; eller R-gruppen kan være en hvilken som helst av de ovenfor angitte alkyl-, alkenyl-, alkynyl- eller benzylgrupper som bærer én eller flere substituenter som er inerte under prosessbetingelsene. Slike inerte substituenter vil være innlysende for fagmannen, men det kan tilføyes at inerte substituenter som kan være tilstede, inn-befatter hydroxy, 3-hydroxyethyloxy og alkoxycarbonylgrupper, f.eks. methoxycarbonylgrupper.

Der er imidlertid visse omstendigheter under hvilke det kan være mulig med et visst valg når det gjelder R-0- grupper, og hvor slik valgfrihet foreligger, er det vanligvis mest fordelaktig å anvende relativt kortkjedede R-grupper. En årsak til denne preferanse er at den foregående fremstilling av alkoholatene forløper meget lettere jo kortere lengden av R-gruppen er.

Spesifikt er det foretrukket å anvende alkoholater av generell formel III hvori antallet carbonatomer tilstede i R-gruppen ikke overstiger 6; fortrinnsvis de hvori denne ikke overskrider 4, og spesielt de hvori antall carbonatomer tilstede i R-gruppen er 3, 2 eller fremfor alt 1.

Alkoholatet av generell formel III anvendt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan være et hvori M betegner et jordalkalimetallatom, men det er generelt meget bedre i lys av deres større reaktivitet å anvende alkalimetallalkoho-later, og fremfor alt de hvori M betegner et lithium, kalium eller spesielt et natriumatom.

Med hensyn til reaktivitet, økonomi og især det ønskeli-ge sluttprodukt vil alkoholatet av generell formel III hyppigst være natrium-methoxyd, NaOCH^.

Reaksjonen finner sted i væskefasen, og må utføres enten

i oppløsning i et egnet oppløsningsmiddel, eller i oppslem-ming i et væskemedium, forutsatt at substratet av formel II a, b eller c er i det minste delvis oppløselig i væskemediet. Prinsipielt kan enhver alifatisk eller arylalifatisk organisk alkohol anvendes som egnet oppløsningsmiddel eller væskemedium hvor alkoholatet ikke isoleres. Hvor alkoholatet isoleres, kan andre oppløsningsmidler eller væskemedia anvendes alene eller sammen med angitte alkoholiske medium. Praktiske problemer foreligger imidlertid når det gjelder å oppnå de isolerte alkoholater tilstrekkelig frie for hydroxydér (som inaktiverer katalysatoren) og selvsagt er andre oppløsningsmidler kostba-rere enn methanol eller ethanol. Når det gjelder butoxyd eller benzyloxyd vil på den annen side anvendelse av f.eks. tetrahydrofuran kunne være fordelaktig.

Det foretrekkes å anvende som væskemedium en alifatisk alkohol av den generelle formel:

hvori R^" betegner en eventuelt substituert alkyl-, alkenyl-, alkenyl-eller benzylgruppe med opp til 12 carbonatomer.

Det er selvsagt mest hensiktsmessig å danne alkoholatet in situ ved å oppløse et alkalimetall eller jordalkalimetall i en alkohol som tjener som væskemedium for reaksjonen, og følgelig er det foretrukket at en slik alkohol skal være den samme som er tilstede i alkoholatet. Av denne og andre grunner vil alkoholen oftest være methanol. Nærvær av enhver signifikant mengde vann vil inaktivere reaksjonen, og reaksjonsmediet må derfor være hovedsakelig vannfritt. Dette krav forhindrer imidlertid ikke anvendelse av kommersielt tilgjengelige "vannfrie" reaktantkvaliteter slik som de kommersielt tilgjengelige kvaliteter at methanol som inneholder ca. 0,03. % vann.

Reaksjonen kan med hell utføres bare i nærvær av formiatet av generell formel V. Da høyere formiater hvor R 2 har mer enn tre carbonatomer kan bevirke renseproblemer, kan denne komponent mest hensiktsmessig og billigst være maursyreesteren av samme alkohol som den som tjener som reaksjonsmedium. Meget ofte vil således det anvendte formiat være methylformiat.

Som man fortiden ser det, vil formiatet i praksis alltid innføres som sådant, men man skal ikke se bort fra at prinsipielt er det mulig, og noen ganger praktisk, å danne maursyreesteren in situ hvor reaksjonsmediet er en alkohol ved innfør-ing av carbonmonoxyd i reaksjonsmediet, eventuelt under trykk. Dette kan ennvidere anbefale bruk av carbonmonoxyd som den ikke-oxyderende atmosfære under hvilken reaksjonen skal utfø-res .

1 2

I det tilfelle hvor R, R og R ikke er den samme, skal det forståes at det erholdte produkt kan være et i hvilket substituenten er OR 1 eller kanskje OR 2 i stedet for OR da føl-gende likevekt eksisterer:

Hovedsubstituentgruppene tilstede i reaksjonsblandingen og resulterende fra den ovenfor angitte likevekt vil vanligvis avhenge av to faktorer. For det første arten av R, R 1 og R <2>; gruppen med lavest antall carbonatomer er tilbøyelig til å væ-re mer reaktiv, og for de t annet konsentrasjonen av de tre komponenter. Da det vanligvis vil være tilfelle at de relative konsentrasjoner er:

betyr dette at substituentvalget er mellom R og R , og derfor er det foretrukket at R=R^ medmindre [R^O]<®> er meget min-£) n dre reaktiv enn [RO] .

n

Generelt kan alkoholatet, formiatet og alkoholen eller annet væskemedium anvendes i følgende mengder (i mol pr. mol substrat av formel II a, b eller c):

Kobbersaltet eller saltene anvendt som endel av katalysatorsystemet kan prinsipielt være et hvilket som helst kobber I-salt som oppløses av formiat /alkoholat/væskemedium-blandingen. Spesifikt er det mulig å anvende kobberklorid, kobbersulfat, kobberjodid, kobbersulfitt og fremfor alt kobberbromid.

Kobbersaltene kan, og vil vanligvis bli innført i reaksjonsmediet som sådant, men kan om ønsket også tilsettes i andre former. Således er det f.eks. mulig å tilsette kobber II-salter, f.eks. CuBr2, og et reduksjonsmiddel slik som nat-riumsulfit, slik at disse skal reagere sammen under dannelse av det tilsvarende kobber I-salt in situ.

I tillegg kan kobberoxyd tilsettes for å tjene som kil-den for kobber-I delen i reaksjonsblandingen, muligens da dette fortrenger maursyre fra formiat , og reagerer dermed for å danne kobberformiat.

Generelt kan kobbersaltene anvendes i en mengde på fra 0,01 til 3 mol pr. mol substrat, fortrinnsvis i en mengde på fra 0,1 til 6 mol pr. mol substrat.

De optimale reaksjonsbetingelser hva angår temperatur og eventuelt også trykk for reaksjonen mellom et hvilket som helst bestemt par av reaksjonspartnere i nærvær av et hvilket som helst valgt katalysatorsystem skal bestemmes empirisk. Generelt kan det imidlertid sies at reaksjonen alltid kan for-løpe godt ved temperaturer som ikke overskrider 120°C, typisk mindre enn 100°C, og vanligvis ved temperaturer på mindre enn 80°C, og normal god praksis krever at reaksjonen helst skal drives ved en så lav temperatur at der kan oppnåes et rimelig utbytte innen en akseptabel driftsperiode, og fortrinnsvis ved omgivende trykk.

Som allerede angitt vil den substituent som hyppigst

vil bli innført ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, være en methoxygruppe, og i dette tilfelle vil det valgte reaktant-katalysatorsystem være natrium-methoxyd i nærvær av methylformiat og oppløst vanligvis i methanol. Ved anvendelse av et slikt system kan reaksjonen normalt best utføres under til-bakeløpskokning av det methanoliske oppløsningsmiddel, nemlig ved ca. 7 5°C under omgivende trykk.

Når reaksjonen utføres under tilbakeløpskokning av det tilstedeværende alkoholiske oppløsningsmiddel i reaksjonsblandingen, vil den tilbakeløpskokende alkohol i seg selv ska-pe den nødvendige inerte atmosfære sålenge tilbakeløpskoknin-gen finner sted. Før tilbakeløpskokningen har startet, er det imidlertid nødvendig å tilveiebringe den krevede inerte atmosfære ved å spyle reaksjonskaret med en hvilken som helst in-ert gass, normalt nitrogen, men eventuelt (i de ovenfor be-traktede omstendigheter) carbonmonoxyd.

I den grad man har vært istand til å fastslå det, synes det som den her beskrevne reaksjon er generell, i dét at man ikke har funnet at den ikke har funnet sted med noen reaksjonspartnere man hittil har undersøkt. Dens brede anvendelighet og betydelige praktiske verdi vil kunne verdsettes ut fra det faktum at man har med hell anvendt den ved følgende kommersielle verdifulle reaksjoner, nemlig:

methoxylering av brombenzen,

methoxylering av m-klorbrombenzen,

methoxylering av o-bromfenol,

methoxylering av p-bromfenol,

methoxylering av o-bromanisol,

methoxylering av p-brornanisol,

methoxylering av 6-brom-l-acetyl 1,2,3,4-tetrahydro-

kinolin, methoxylering av 5-bromvanilin,

methoxylering av 3-bromthiofen,

methoxylering av p-brombenzylbromid,

methoxylering av o-bromacetofenon,

methoxylering av 1-bromnafthaien,

trimethoxylering av tribrombenzen,

ethoxylering av p-bromanisol, og

isopropoxylering av brombenzen.

Alkoxyleringsreaksjonen ifølge oppfinnelsen er drifts-sikker, reproduserbar, ren og effektiv. I noen få tilfeller er det blitt observert at halogensubstituenten X på den aromatiske, organiske forbindelse i begrenset grad kan erstattes av hydrogen i stedet for den beregnede -O-R substituent, men man har erfart at en slik bireaksjon bare vil finne sted i en grad på mindre enn 10 %, og da bare når en ikke foretrukken Cu -kilde (f.eks. Cu20) eller oppløsningsmiddel (f.eks. ter-tiær butanol) anvendes. Reaksjonsproduktet er således bemerkelsesverdig fritt for uønskede biprodukter, og bemerkelsesverdig rent sammenlignet med det urene reaksjonsprodukt ved klassiske prosedyrer. De relativt lave temperaturer ved hvilke reaksjonen ifølge oppfinnelsen kan utføres, bidrar også na-turlig til produktets renhet. Selvom man ville kunne forvente arylkobling og nucleofil substitusjon av amino og hydroxyl-grupper tilstede i substratet, har man hittil ikke observert noen slike virkninger.

Mekanismen ved den her beskrevne reaksjon er fortiden ikke fullt ut forstått. Det synes sannsynlig at alkoholatet, formiatet eller et spaltningsprodukt av formiatet og det aromatiske substrat av generell formel II a, b eller c sammen aanner en type kompleks rundt kobberatomet som "avgir" gruppen R-0- til den aromatiske kjerne, og erstatter halogensubstituenten X derpå.

Uansett reaksjonsmekanismen er det et faktum at reaksjonen forløper godt. Katalysatorsysternet anvendt ifølge oppfinnelsen er hovedsakelig homogent, hvilket står i motsetning til de heterogene systemer basert på kobbermetall som vanligvis anvendes, og som uten tvil bidrar både til den høye aktivitet og den høye driftssikkerhet ved fremgangsmåten ifølge oppfin-

nelsen.

Den eneste betydelige ulempe er katalysatorens høye grad av følsomhet overfor oxydasjon. Dette betyr ikke bare at reaksjonen må utføres i hovedsakelig luftfrie betingelser, således under en ikke-oxyderende atmosfære av gass slik som nitrogen, men også at det er vanskelig å fremstille katalysatorsystem på forhånd. Mens in situ fremstilling av katalysatorsystemet hver gang i seg selv ikke skaper noen større problemer, er det praktisk meget vanskelig å gjenvinne katalysatorsystemet efter reaksjonen for bruk i fremtiden.

Oppfinnelsen angår også et katalysatorsystem egnet for anvendelse ved foreliggende fremgangsmåte, nemlig et katalysatorsystem som omfatter et formiat av generell formel V, en katalytisk effektiv mengde av et kobber I-salt og et alkoholat av generell formel III, hvilket katalysatorsystem er hovedsakelig vannfritt og ellers beskyttet mot oxydativ nedbrytning. Fortrinnsvis er systemet også blandet med en alkohol av generell formel IV og/eller et annet væskemedium som ovenfor beskrevet.

Beskyttelse mot oxydativ nedbrytning av katalysatorsystemet kan oppnåes sikrest ved å fremstille, lagre og anvende katalysatorsystemet under en atmosfære av ikke-oxyderende gass eller damp (innbefattet alkoholdamp under tilbakeløpskokning), men kan også avhjelpes ved innbefatning av en stabilisator.

Man har observert, av grunner man hittil ikke forstår,

at disse katalysatorsystemer best stabiliseres ved nærvær av signifikante mengder aromatiske, organiske forbindelser.

De halogenerte, aromatiske, organiske forbindelser av generell formel II a, b eller c sem anvendes som utgangsmateriale i de tidligere beskrevne prosesser vil utvise denne funksjon som aromatiske stabilisatorer, hvilket også de alkoxy/aralkyloxy-aromatiske, organiske forbindelser av generell formel VI dannet som sluttprodukt ved disse fremgangsmåter vil gjøre. Når således katalysatorsystemet fremstilles in situ ved proses-sens begynnelse og fjernes efter endt reaksjon, er således allerede tilstede en aromatisk stabilisator (av den ene eller annen type) under den relevante periode, og det er fullstendig unødvendig å tilsette noen ytterligere aromatisk stabilisator. Antar man imidlertid at det av en eller annen grunn er nødven-dig at katalysatorsystemet fremstilles på forhånd og trenger lagring, vil det således være meget fordelaktig å innbefatte noe egnet aromatisk forbindelse som stabilisator. Den aromatiske stabilisatorforbindelse kvalifiseres som "egnet" bare for å utelukke den lite sannsynlige mulighet for at den kan bære substituenter som ikke er inerte under de rådende betingelser. Innbefattelse av f.eks. fenol i det alkoholiske opp-løsningsmiddel eller annet væskemedium for reaksjonen er vanligvis hensiktsmessig og effektivt i denne henseende. Ennvidere er benzylalkohol antatt å være en effektiv stabilisator i benzyloxyderinger.

De efterfølgende eksempler illustrerer fremstilling av visse nyttige alkoxylerte, aromatiske forbindelser:

Eksempel 1 Methoxylering av brombenzen til anisol

2,3 g (0,1 mol) natrium ble oppløst i 50 ml methanol,

16 g (0,1 mol) brombenzen ble tilsatt, og denne reaksjonsblanding ble spylt med nitrogen og oppvarmet til 50°C. 6 g (0,1 mol) methylformiat ble derefter tilsatt, fulgt av 1,4 g (0,01 mol) kobber I bromid. Den resulterende lyse, gulgrønne blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling 7 timer ved ca. 70°C.

Methanolen ble destillert fra,og fortynnet saltsyre ble tilsatt for å oppløse kobbersaltene, oljen ble ekstrahert i ether og derefter fraskilt ved fjerning av oppløsningsmidlet.

Den resulterende lyse, gule olje ble underkastet GLC analyse som viste at den bestod av 56 % av den ønskede anisol, hvor balansen på 44 % var uomsatt brombenzen.

Eksempel 2 Methoxylering av brombenzen (i nærvær av fenol) til anisol

Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble gjentatt, men i nærvær av 3,8 g (0,4 mol) fenol som ble tilsatt til reaksjonsblandingen ved starten.

Mot forventning inneholdt den gjenvundne olje ingen på-visbare spor av difenylether, men viste ganske uventet ved TLC analyse at praktisk talt 100 % omdannelse av brombenzen til anizol var blitt oppnådd efter bare 5 timers kokning under tilbakeløpskjøling.

Eksempel 3 Methoxylering av m-klor-brombenzen til m- klor- anisol

19.2 g (0,1 mol) m-klorbrombehzen ble oppløst i en opp-løsning av 0,4 mol natrium-methoxyd i 100 ml methanol, og denne reaksjonsblanding ble spylt med nitrogen. 3,6 g (0,06 mol) methylformiat ble tilsatt, fulgt av 2,9 g (0,02 mol) kobber I-bromid. Den resulterende suspensjon ble kokt under til-bakeløpsk jøling 9 timer inntil reaksjonen ved TLC ble bedømt til å være fullført. Den urene reaksjonsblanding ble surgjort og ekstrahert i isopropylacetat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning ved 20°C under dannelse av 14,1 g (99 %)

av en lys gul væske hvis infrarøde spektrum var identisk med autentisk m-kloranisol som angitt i Aldrich katalogen. GLC analyse viste en produkttopp med en høyere retensjonstid enn utgangsmaterialet (benton/OVT, 180°). GC-MS viste intet påvis-bart m-bromanisol, og bare en meget liten mengde dimethylresor-cinol.

Eksempel 4 Methoxylering av o- bromfenol til guaiacol

17.3 g (0,1 mol) 2-bromfenol ble oppløst i en oppløsning av 32 g (0,6 mol) natrium-methoxyd i 98 ml methanol, og denne

blanding ble spylt med nitrogen. Det skal bemerkes at de eks-tra ekvivalenter av natrium-methoxydbase ble tilsatt for å nøy-tralisere fenolen. 3,6 g (0,06 mol) methylformiat ble derefter tilsatt, fulgt av 2,9 g (0,02 mol) kobber I-bromid.

En kraftig reaksjon fant sted ved tilsetning av kobberbromidet, og TLC viste at reaksjonen faktisk var fullført efter 30 minutter.

Efter 1 3/4 time ble reaksjonsblandingen opparbeidet, og produktet ble isolert som et kvantitativt utbytte at en rød olje. Denne ble identifisert som guaiacol ved sammenligning av det infrarøde spektrum med en autentisk prøve som angitt i Aldrich katalogen. Kolbe-til-kolbe destillasjon av en prøve gav en farveløs olje med sm.p. 28°C (litteratur sm.p. 28°C).

Eksempel 5 Methoxylering av p-bromfenol til p-methoxy-f enol

7,1 g (0,05 mol) 4-bromfenol ble oppløst i en oppløsning av 0,3 mol natrium-methoxyd i 60 ml, og denne blanding ble

spylt med nitrogen. 1,5 g (0,03 mol) methylformiat ble derefter tilsatt, fulgt av 1,2 g (0,01 mol) kobber I-bromid.

Denne blanding ble omsatt under tilbakeløpsbetingelser ved en temperatur på ca. 70°C. Efter 7 timers kokning under tilbakeløpskjøling viste TLC ingen spor av utgangsmateriale.

Reaksjonsproduktet ble opparbeidet under dannelse av en gulbrun olje som krystalliserte langsomt. Kolbe-til-kolbe destillasjon av en prøve gav et farveløst fast materiale med sm.p. 50 - 51°C (litteratur sm.p. 53°, 55°C). Utbytte =

5,1 g (100 %) av råmateriale, hvis infrarøde spektrum er sam-menlignbart med det av en autentisk prøve som angitt i Aldrich katalogen.

Eksempel 6 Methoxylering av o- bromanisol til veratrol

18,7 g (0,1 mol) o-bromanisol ble oppløst i en oppløs-ning av 0,4 mol natrium-methoxyd i 96 ml methanol. Derefter ble 3,6 g (0,06 mol) methylformiat tilsatt, fulgt av 2,9 g (0,02 mol) kobber I-bromid.

Reaksjonsforløpet ble fulgt av TLC, som viste at reaksjonen var fullført efter ca. 2 timer.

Efter 3 timer ble reaksjonsproduktet opparbeidet på samme måte som beskrevet i eksempel 1 unntatt at det anvendte ekstraksjonsoppløsningsmiddel var isopropylacetat. 12,9 g (9 3 %) av en mørk væske ble erholdt. Dets infrarøde spektrum var identisk med spektret av autentisk veratrol som angitt i Aldrich katalogen. Kolbe-til-kolbe destillasjon var kvanti-tativ, men fjernet farven under dannelse av en farveløs væske.

Eksempel 7 Methoxylering av p-bromanisol til p-methoxy-anisol

18,7 g (0,1 mol) p-bromanisol ble oppløst i en oppløsning av 0,4 mol natrium-methoxyd i 96 ml methanol, og blandingen ble spylt med nitrogen. 3,6 g (0,06 mol) methylformiat ble derefter tilsatt, fulgt av 2,9 g (0,02 mol) kobber I-bromid.

Som i eksempel 6 ble reaksjonsforløpet fulgt av TLC, som viste at reaksjonen var fullført efter 4 1/2 time.

Reaksjonsproduktet ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 6. Ved avdrivning av oppløsningsmidlet ble der erholdt lyserøde krystaller (12,9 g, 93 %) med sm.p. 53°C (litteratur-sm.p. 56°C). Det infrarøde spektrum var identisk med spektret av det autentiske produkt som angitt i Aldrich katalogen .

Eksempel 8 Methoxylering av 6-brom-l-acetyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin med efterfølgende hydrolyse til 6- methoxy- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinilin 23 g (0,132 mol) 6-brom-l-acetyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin ble oppløst i en oppløsning av 0,528 mol natrium-methoxyd i 91 ml methanol, og blandingen ble spylt med nitrogen. Derefter ble 4,8 g (0,078 mol) methylformiat tilsatt, efterfulgt av 3,9 g (0,026 mol) kobber I-bromid.

Reaksjonen ble utført som beskrevet i eksempel 1, og dets forløp ble fulgt av TLC. Efter 1 1/2 time viste TLC intet utgangsmateriale, men 2 hovedprodukter - som svarer til 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrokinolin og dets amid. Denne rå-produktblanding ble underkastet kort tilbakeløpskokning i 20 %'s vandig saltsyre for å hydrolysere restamidet. Utbytte 17,1 g (85 %) urent 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrokinolin, hvor hovedurenhetene var tetrahydrokinolin og 6-methoxykinolin.

Destillasjon ved redusert trykk gav 85 %'s gjenvinning av 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrokinolin (k.p. 80 - 100°C ved 0,2 mm) som en blek til farveløs væske. Dens infrarøde spektrum var identisk med en autentisk prøve erholdt ved hydro-genering av 6-methoxykinolin. Totalt utbytte 67 %.

Eksempel 9 Methoxylering av o-bromacetofenon til o- methoxyacetofenon

19,9 g (0,1 mol) o-bromacetofenon ble oppløst i en opp-løsning av natrium-methoxyd dannet ved oppløsning av 9,2 g (0,4 mol) natrium i 80 ml methanol. Derefter ble 3,6 g (0,06 mol) methylformiat tilsatt, efterfulgt av 2,9 g (0,02 mol) kobber I-bromid.

Man gikk frem på samme måte som beskrevet i eksempel 1, og reaksjonsforløpet ble fulgt av TLC som efter 2 1/2 time viste at reaksjonen var fullført.

Produktet ble isolert ved fjerning av oppløsningsmidlet, tatt opp i fortynnet saltsyre og ekstrahert i isopropylacetat. Destillering av oppløsningsmidlet gav en sort, viskøs væske, 16,6 g. Kolbe-til-kolbe destillasjon gav 5 g av en renset prøve, residuet var polymert - utbyttet var ca. 50 % flyktig produkt. Dets infrarøde spektrum var identisk med det autentiske materiale i Aldrich katalogen. Dets NMR var som følger:

<x>CH30-Ar 2,5 (3H) singlett (i CDC13)

CH3.C0Ar 3,7i(3H) singlett

H3,Hj_ aromatisk (6,7 - 7,0 (2H) kompleks

H Hg H's (7,1 - ],8 (2H) kompleks

som er i overensstemmelse med det ønskede o-methoxyacetofenon.

Eksempel 10 Methoxylering av 1-bromnafthaien til 1- methoxynafthaien

20,7 g (0,1 mol) 1-bromnafthaien ble oppløst i en opp-løsning av natriummethoxyd dannet ved oppløsning av 9,2 g (0,4 mol) natrium i 100 ml methanol, og oppløsningen ble spylt med nitrogen. Derefter ble 3,6 g (0,06 mol) methylformiat tilsatt, efterfulgt av 2,8 g (0,02 mol) kobber I-bromid.

Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 1 ble det funnet at separering av produkt og utgangsmateriale ikke var lett å fastslå ved TLC, slik at reaksjonsblandingen i stedet ble kokt under tilbakeløpskjøling i hva man antok å være den mak-simale reaksjonstid, nemlig 8 timer.

Det således erholdte produkt ble isolert ved fjerning av oppløsningsmidlet, tatt opp i vandig saltsyre og ekstrahert med isopropylacetat. Residuet inneholdt efter fjerning av isopropylacetatet kobbersalter, og filtrering gav en lys brun væske (14 g, 89 %) hvis infrarøde spektrum var identisk med den autentiske forbindelse som angitt i Aldrich katalogen. Renheten ved normalisert GLC var mer enn 98,5 %, med mindre enn 0,2 % utgangsmateriale.

Eksempel 11 Trimethoxylering av tribrombenzen til trimethoxybenzen

100 g (0,32 mol) 1,3,5-tribrombenzen ble oppløst i en oppløsning av natrium-methoxyd i methanol dannet ved oppløs-ning av 44 g (1,92 mol) natrium i 480 ml methanol. 18,2 ml (0,18 mol) methylformiat ble derefter tilsatt, efterfulgt av 4,35 g (0,03 mol) kobber I-bromid.

Reaksjonen ble utført under kokning under tilbakeløps-kjøling i totalt 15 1/4 time med et avbrudd over natten. På grunn av avbruddet ble katalysatoren oppfrisket når tilbake-løpskokningen ble startet pånytt, således efter 7 3/4 time ved tilsetning av ytterligere 6 ml methylformiat efterfulgt av 5 g kobber I-bromid.

Opparbeidelsen innbefattet avdrivning av methanol, nøy-tralisering med fortynnet svovelsyre og ekstraksjon i toluen. Det organiske ekstrakt ble destillert ved 0,2 mm, og et lyst gult produkt ble erholdt: 42,9 g hovedfraksjon (80,5 %).

GLC analyse viste 97 % av det ønskede produkt, og 2 % dimethoxymonobrombenzen. Sm.p. 48,5 - 49,5°C. Omkrystalli-sering fra hexan gav et hvitt, fast materiale med sm.p. 50 - 51,5°C (litteratur sm.p. 51 - 3°C).

Eksempel 12 Ethoxylering av p-bromanisol til p- ethoxyanisol

18,7 g (0,1 mol) 4-bromanisol ble oppløst i en ethanol-isk oppløsning av natriumethoxyd fremstilt ved oppløsning av 9,2 g (0,4 mol) natrium i 150 ml ethanol. Denne oppløs-ning ble spylt med nitrogen, derpå ble 3,6 g (0,06 mol) methylformiat tilsatt, efterfulgt av 20 g (0,5 mol) acetonit-ril og 2,9 g (0,02 mol) kobber I-bromid.

Reaksjonen ble utført som beskrevet i eksempel 1, aceto-nitrilet ble tilsatt like før kobberbromidet. Kokning under tilbakeløpskjøling 14 timer bevirket nesten fullstendig omdannelse .

Produktet erholdt efter tilbakeløpskokning ble opparbeidet på en noe forskjellig måte fra den som er beskrevet i eksempel 1; efter destillering av ethanolen ble residuet surgjort og derefter vanndampdestillert, som gav et perleak-tig hvitt produkt cokondensert med vann.

Filtrering og tørking gav 10,8 g ]70 %) av p-ethoxyanisol. Ytterligere 1,5 g (10 %) ble gjenvunnet fra vannlaget ved etherekstraksjon. Sm.p. 30 - 31°C. Efter omkrystalli-sering fra hexan var sm.p. 34 - 35°C (litt. sm.p. 38-39°C).

Det infrarøde spektrum for dette produkt var rent og viste de forventede trekk, men noe autentisk infrarødt spektrum var ikke tilgjengelig for sammenligning.

NMR spektrum

(kjørt i CDCl-j) kjemisk skiftning (&)

4-ethoxygrupper, P carbon: 1,35 (TRP, J = 7Hz) 3H 1-methoxygruppe: 3,70 (s)

4-ethoxygruppe, a-carbon: 3,95 (qrt, J = 7Hz) 2H 2,3,5,6-hydrogen: 6,7 3 (AB db = s) 4H

Eksempel 13 Isopropoxylering av brombenzen til isopropoxybenzen 16 g (0,1 mol) brombenzen ble oppløst i en oppløsning av natriumisopropoxyd i isopropanol dannet ved oppløsning av 9,2g (0,4 mol) natrium i 200 ml isopropanol, hvorefter 85 ml ble destillert fra under dannelse av 115 ml. Den resulterende oppløsning ble spylt med nitrogen, og derefter ble 3,6 g (0,06 mol) methylformiat og 2,9 g (0,02 mol) kobber I-bromid tilsatt.

Denne reaksjonsblanding ble kokt under tilbakeløpskjøl-ing 9 1/2 time.

Produktet ble derefter opparbeidet som beskrevet i eksempel 1, og en mørk væske ble erholdt. TLC undersøkelse indiker-te to komponenter; og GLC viste at ca. 15 % av det ønskede isopropoxybenzen var blitt dannet, hvor resten var uforandret brombenzen. Det infrarøde spektrum av råproduktet viste rimelig likhet med det av det autentiske materiale (fremstilt ved fase-overføringskatalysert isopropylering av fenol), men var selvsagt overdekket av spektret av brombenzen.

Eksempel 14 Methoxylering av 3-bromthiofen til 3- methoxythiofen

16,3 g (0,1 mol) 3-bromthiofen ble oppløst i en oppløs-ning av natrium-methoxyd i methanol dannet ved oppløsning av 9,2 g (0,4 mol) natrium i 100 ml methanol. Reaksjonsblandingen ble spylt med nitrogen,og 3,6 g (0,06 mol) methylformiat ble derefter tilsatt, fulgt av 2,9 g (0,02 mol) kobber I-bromid.

Reaksjonen ble utført under tilbakeløpskokning 12 timer, hvorefter det urene produkt ble isolert fra den blå reaksjonsblanding ved filtrering av uoppløselig materiale, tilsetning av 150 ml vann og ekstraksjon i ether (3 x 100 ml). Efter fjerning av oppløsningsmidlet var der tilbake to faser, og vannlaget ble fjernet ved filtrering ved faseseparasjon under dannelse av en lys brun, mobil væske (7,7 g, 68 %). Det infrarøde spektrum av produktet viste alifatiske C-H strekk under 3000 cm , en karakteristisk thiofenringbøy ved 753 cm 1 og tallrike forskjeller fra utgangsmaterialet. Dets NMR i CDC13 var som følger: 3-70 (s) 3 CH] Keo-

6.06 (ddb,J=3,1.5)tH] w

o

6.62 (ddb, J=6, 1.5)[H] h,

7-04 (ddb, J=6,3) CH]HB

som var i overenssstmemelse med 3-methoxythiofen.

E ksempel 15 Methoxylering av p- brombenzylbromid

10,5 g (0,45 mol) natrium ble oppløst i 120 ml methanol, og reaksjonskolben spylt med nitrogen. 25 g (0,1 mol) p-brombenzylbromid ble tilsatt i flere porsjoner. Et hvitt bunnfall av natriumbromid ble dannet. 3,6 g (0,06 mol) methylformiat og 2,9 g (0,02 mol) kobber I-bromid ble derefter tilsatt i rekkefølge efter at temperaturen var bragt til 60°C, og tilslutt ble reaksjonsblandingen kokt under tilbake-løpsk jøling 2 1/2 time når reaksjonen var fullført. Efter fjerning av methanol ble residuet fortynnet med 100 ml vann og ekstrahert i 3 x 70 ml ether. Efter fjerning av etheren (til hvilken toluen var tilsatt for azeotropt å destillere bort vann) var der tilbake 14,9 g (98 %) av en gul væske. Dets IR spektrum var identisk med spektret av anisylmethyl-ether fremstilt av anisylalkohol.

Et lignende utbytte ble erholdt ut fra p-brombenzylklo-rid.

Eksempel 16 Fremstilling av syringaldehyd fra 5- bromvanillin

550 g (2,38 mol) bromvanillin ble tilsatt til en 2 liters kolbe, og 330 g (3,11 mol) trimethylorthoformiat og 1200 ml methanol ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt, og den således dannede suspensjon oppvarmet til 50°C når 10 drå-per konsentrert HC1 ble tilsatt. En oppløsning av acetalet av bromvanillin ble dannet i løpet av 1 minutt mens temperaturen steg til 55°C. For å forhindre krystallisering ble acetalopp-løsningen holdt ved ca. 50°C sålenge som det var nødvendig.

225 g (9,8 mol) natrium ble oppløst i 1900 ml methanol

i en 5 liters kolbe. Oppløsningen ble avkjølt til 30°C, og 20 % av den allerede fremstilte acetaloppløsning ble innført i den avkjølte oppløsning fra en oppvarmet dråpetrakt. 5 liters kolben ble derefter spylt med nitrogen, og 49 g (0,34 mol) kobberbromid ble tilsatt, hvorefter reaksjonsblandingen ble forsiktig bragt til tilbakeløpskokning. Skumming forårsaket av frigivelse av carbonmonoxyd ble redusert til et minimum ved effektiv omrøring, og når reaksjonsblandingen hadde kokt under tilbakeløpskokning ca. 15 minutter, ble resten av acetaloppløs-ningen forsiktig tilsatt over en periode på ca. 2 timer. Under dette tidsrom ble enhver økende skumming moderert ved stopping av tilsetningen. Under dette tidsrom var det også bare nød-vendig med forsiktig oppvarmning, da reaksjonen er en eksoterm reaksjon.

Efter at hele acetaloppløsningen var tilsatt, ble reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling ytterligere 10 timer, hvorpå oppløsningen fikk avkjøles til 10°C for å ut-felle natriumsaltet av syringaldehyd. Det faste produkt ble filtrert, suget tørt (hvor filtratet ble holdt tilbake) og va-sket med fire porsjoner kold methanol (4 x 120 ml).

Det urene salt ble ført tilbake til 5 liters kolben, suspendert i 1500 ml vann og oppvarmet til 50°C. 370 ml konsentrert HC1 ble innført i suspensjonen som raskt ble oppløst og derefter utskilte gule krystaller av syringaldehyd eftersom oppløsningen ble avkjølt. Efter omrøring ved ca. 5°C i ca. 1 time ble det urene syringaldehyd filtrert fra, suget tørt, va-sket med vann og tørket ved ca. 60°C. Utbyttet var 360 g (83 %) .

Modervæskene ble resirkulert en gang til, mindre natrium (100 g) var nødvendig for å oppnå den opprinnelige natrium-methoxydkonsentrasjon og en større gjenvinning ble erholdt da modervæskene var mettet med natriumsyringaldehydsalt. De re-sirkulerte væsker gav 429 g produkt, slik at den totale fremstilling gav et totalt utbytte på 789 g produkt, som er ca. 91 % av teoretisk. Det erholdte syringaldehyds sm.p. var 111-112°C.

En analyse ved gasskiktkromatografi viste en forurens-ning på bare o,l % av bromvanillin og 0,02 % vanillin.

Eksempel 17 Methoxylering av 6-brom-l-acetyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin med efterfølgende hydrolyse til 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid

112 g (0,44 mol) 6-brom-l-acetyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin ble oppløst i en oppløsning av natriummethoxyd i methanol fremstilt ved oppløsning av 49 g (2,13 mol) natrium i 500 ml methanol. Oppløsningen ble oppvarmet til 45 - 55°C, og 19,2 g (0,32 mol) methylformiat ble tilsatt i løpet av 3 minutter, fulgt av 15,2 g (0,11 mol) kobber I-bromid. Reaksjonstempera-turen ble derefter hevet til 80°C (tilbakeløpskokning) og holdt der i 3 timer. 50 ml vann ble tilsatt efter denne periode, og tilbakeløpskokningen ble fortsatt ytterligere 2 timer.

Derefter ble methanoloppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk, og residuet fortynnet med 1000 ml vann og 200 ml isopropylacetat. Efter fjerning av en liten mengde bunnfall ved filtrering ble det organiske lag fraskilt, og vannlaget ekstrahert med 2 x 200 ml isopropylacetat. Isopropylacetat-oppløsningsmidlet ble fjernet fra de kombinerte organiske lag ved fordampning under vakuum, under dannelse av urent 6-methoxy-l , 2 , 3 , 4-tetrahydrokinolin (85,8 g).

Det urene produkt ble oppløst i 210 ml isopropanol og

behandlet med 16 vekt%'s hydrogenklorid i 125 ml isopropanol.

Ved avkjøling krystalliserte hydrokloridsaltet ut. Filtrer-

ing og tørkning gav rent 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-hydroklorid, sm.p. 150 - 152°C (utbytte 66 g, 75 % av teore-

tisk) .

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av generell formel

hvori Y er oxygen, svovel eller nitrogen, q er 0, 1 eller 2, og hver av R 3, som kan være lik eller forskjellig, er halogen, spesielt Cl, 0H, alkoxy, aryloxy, -CHO, -CH(0Me)2, -CO-alkyl, aryl, alkyl, - (CH.,) ^Oalkyl, - (CH2) m-ha logen, spesielt Cl, -(CH2)mNHB hvor B er en blokkerende gruppe slik som en acyl-gruppe, f.eks. acetyl, og m er 1, 2 eller 3, eller to R3-grupper danner sammen en 5-, 6- eller 7-leddet carbocyclisk eller heterocyklisk ring, og hvor R betegner en eventuelb substituert alkyl, alkenyl, alkynyl eller benzylgruppe med opp til 12 carbonatomer, fra en forbindelse av generell formel hvori Y, q og R 3 er som ovenfor definert, og X betegner et klor-, brom- eller jodatom, fortrinnsvis bromatom, ved at forbindelsen av formel Ila, b eller c omsettes med et alkoholat av generell formel hvori M betegner et alkalimetall eller et jordalkalimetallatom, n er valensen av M, og R er som ovenfor definert, karakterisert ved at omsetningen skjer i nærvær av en katalytisk effektiv mengde av en aktiv kataly-satorblanding omfattende: - ( i) en maursyreester av en organisk alkohol av gene- rell formel hvori R 2 betegner en eventuelt substituert alkyl, alkenyl, alkynyl eller benzylgruppe med opp til 12 carbonatomer; og - (ii) et kobber I-salt; i et væskemedium som er et oppløsningsmiddel for katalysator- blandingen og hvori forbindelsen av formel Ila, b eller c er i det minste delvis oppløselig, under hovedsakelig vannfrie betingelser og i en ikke-oxyderende atmosfære.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at det anvendes et alkoholat av formel III hvori R ikke inneholder mer enn 6 carbonatomer, fortrinnsvis 1 eller 2 carbonatomer, og helst et hvori M er lithium, kalium eller natrium.

3. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert ved at det anvendes et væskemedium som er en alifatisk alkohol av generell formel hvori R<1> betegner en eventuelt substituert alkyl-, alkenyl-, alkynyl- eller benzylgruppe med opp til 12 carbonatomer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisert ved at det anvendes forbindelser hvor R og R<1> er like, og at alkoholatet av formel III dannes in situ ved oppløsning av et alkalimetall eller jordalkalimetall i alkoholen som tjener som væskemedium for reaksjonen, fortrinnsvis methanol.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 3 eller 4,karakterisert ved at det anvendes et formiat av formel V hvori R 2 er den samme gruppe som R 1, og er fortrinnsvis methylformiat.

6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert ved at alkoholatet av formel III anvendes i en mengde på fra 3 til 5 mol pr. mol forbindelse av formel Ila, b eller c.

7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at maursyreesteren av formel V anvendes i en mengde på fra 0,1 til 0,6 mol pr. mol forbindelse av formel Ila, b eller c.

8. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det som kobber I-salt (ii) anvendes kobberklorid, kobbersulfat, kobberjodid, kobbersulfitt eller kobberbromid, og hvor kobbersaltet fortrinnsvis anvendes i en mengde på fra 0,1 til 0,6 mol pr. mol forbindelse av formel Ila, b eller c.

9. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at alkoholen eller annet væskemedium anvendes i en mengde på fra 10 til 40 mol pr. mol forbindelse av formel Ila, b eller c.

10. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur lavere enn 80°C.

11. Katalysatorsystem for anvendelse ved fremgangsmåten ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, karakterisert ved at det omfatter en maursyreester av generell formel V som definert i krav 1, en katalytisk effektiv mengde av et kobber I-salt og et alkoholat av generell formel III som definert i krav 1, hvilket katalysatorsystem er hovedsakelig vannfritt og ellers beskyttet mot oxydativ nedbrytning, og fortrinnsvis innbefattende en alkohol av generell formel IV som definert i krav 3 og/eller annet væskemedium som definert i krav 1.