NO155168B - Galvanisk element, spesielt metall-luft-celle. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive organosulfinylderivater av carboxylsyrer.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av en ny gruppe terapeutisk aktive (^--alkanoylfenoxy) - alkansyrederivater som har en organosulfinylgruppe i 3-stillingen i alkanoylenheten, og ikke-giftige farmakologisk godtagbare salter derav. De nevnte forbindelser oppviser tydelig farmakologiske egen-

skaper som gjor dem nyttige som diuretika og forbausende nok for-

binder de god diuretisk aktivitet med liten eller ingen giftige bivirkninger.

Fra J. Med. Pharm. Chem. i (1962), 660-662 er det

kjent at visse alkyliden-acylfenoxy- og alkyliden-acylnafthyloxy-eddiksyrer har diuretisk aktivitet.

Kfr. kl. 12 o-21

Ifolge dyreforsok i patent nr. 112.13^ gir således 2,3-diklor-^-(2-methylenbutyryl)-fenoxyeddiksyre og 2,3-dimethyl-^-(2-methylen-butyryl) -f enoxyeddiksyre en okning i natriumionutskillelsen på 1361, hhv. l<>>+09 mikroekvivalenter/min. Sammenlignet med dette gir den foretrukne og mest aktive fremgangsmåteforbindelse, 2,3-diklor-lf-[2-(methylsulfinylmethyl)-butyryl]-fenoxyeddiksyre, en okning i natriumionutskillelsen på lhhh mikroekvivalenter/min, altså en be-traktelig hbyere effekt.

De nye fenoxyeddiksyrer er forbindelser av folgende struktur-formel:

hvor R er hydrogen, lavere alkyl, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl eller hexyl, eller halogen-lavere alkyl, f.eks. trihalogenmethyl-lavere alkyl, som 2,2,2-trifluorethyl eller 2,2,2-trifluorisopropyl, R<1> er hydrogen eller lavere alkyl, f.eks. methyl, ethyl, isopropyl eller butyl, X er halogen, trifluormethyl, lavere alkyl eller lavere alkoxy, og R 2 er lavere alkyl, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl eller hexyl, lavere alkenyl, lavere alkoxyalkyl, f.eks. 2-methoxyethyl, eller halogen-lavere alkyl, f.eks. 3-klorpropyl eller 3»3,3-trifluorpropyl, og m er et helt tall fra 1 til h.

Ved en foretrukken utforelsesform av oppfinnelsen fremstilles en gruppe forbindelser av formelen:

hvor R er lavere alkyl eller halogen-lavere alkyl, R er hydrogen eller lavere alkyl, X er halogen eller methyl,

2

R er lavere alkyl og

m er et helt tall fra 1 til k.

Ved foreliggende fremgangsmåte fremstilles ovenstående produkter ved å omsette en forbindelse av formelen:

hvor R, R 1 , R 2, X og m er som ovenfor angitt, med et oxydasjonsmiddel i ekvimolare mengder, og eventuelt fremstille saltene av de erholdte forbindelser på i og for seg kjent vis.

Folgende ligning belyser fremgangsmåten:

1 2

hvor R, R , R , X og m er som ovenfor angitt.

Et hvilket som helst oxydasjonsmlddel som er istand til å overfore et sulfid til dets sulfoxyd-analoger er anvendbart ved foreliggende fremgangsmåte. Et slikt oxydasjonsmlddel som gir sulf-oxydderivatene med godt utbytte, og som har vist seg særlig egnet ved foreliggende fremgangsmåte, er hydrogenperoxyd. Det har imidlertid også vist seg at det molare forhold av hydrogenperoxyd til sulfid i opplbsning må kontrolleres omhyggelig.

I alminnelighet er ikke reaksjonstemperaturen en kritisk faktor i prosessen, men det vil innsees at den nodvendige temperatur vil Variere avhengig av naturen av det anvendte oxydasjonsmiddel. En fagmann vil lett innse at f.eks. relativt sterke oxydasjonsmidler, såsom hydrogenperoxyd, vanligvis reagerer med en rimelig hastighet ved moderate temperaturer, mens andre og mindre sterke oxydasjonsmidler i alminnelighet krever anvendelsen av hbyere temperatur.

Valget av et egnet reaksjonsopplosningsmiddel er et fagmessig sptirsmål og et hvilket som helst av en lang rekke opplbsning smidler kan anvendes. I alminnelighet kan således et hvilket som helst av en rekke inerte opplbsningsmidler hvori reaktantene er rimelig opplbselige, anvendes for å oppnå det bnskede resultat. Sulfoxydproduktene fra fremgangsmåten fåes i alminnelighet som hvite faste stoffer med godt utbytte og kan eventuelt renses ved omkrystallisasjon fra et egnet opplbsningsmiddel, f. eks. isopropyl-alkohol, acetonitril eller butylklorid.

1 ^-[2-(organomercaptomethyl)-alkanoyl]-fenoxy.7-eddiksyre->ne som anvendes som utgangsmaterialer ved fremgangsmåten, kan frem-istilles ved en rekke metoder. En metode går ut på å omsette en ^-[2-(dlsubstituert-amonimethyl) -alkanoyl]-fenoxv7-eddiksyre med jenten et mercaptan eller hydrogensulfid eller saltene av et mer-Icaptan eller hydrogensulfid, i nærvær av natriumbikarbonat som illustrert ved fblgende ligning:

hvor R, R o, X og m er som ovenfor angitt.

En annen metode innbefatter omsetningen av en [ h-( 2-methylenalkanoyl)-fenoxy]-eddiksyre med et mercaptan. Folgende ligning belyser denne syntesefremgangsmåte:

1 2

hvor R, R , R , X og m er som angitt ovenfor.

! I alminnelighet er temperaturen og naturen av det an-

: vendte opplosningsmiddel ikke kritisk for gjennomfbringen av disse

reaksjoner, og syntesene kan utfores under anvendelse av et hvilket som helst av en rekke opplbsningsmidler og enten ved den omgivende

temperatur eller forhoyede temperaturer. I alminnelighet er det mest fordelaktig å utfore reaksjonen i et vandig medium i nærvær

av en svak base, f.eks. natriumbikarbonat, og derpå syre blandingen for å bringe sulfidproduktet til å utskilles. Blandingen avkjoles så og produktet isoleres, vanligvis i fast form.

Syntesen av sulfidene av type I ved de ovenfor be-skrevne fremgangsmåter gir en racemisk blanding. Disse isomere sulfidblandinger kan oxyderes til deres tilsvarende sulfoxyder og derpå skilles ved standardmetoder for å få de rene isomerer eller de kan forst skilles i sine rene isomerer og derpå oxyderes til ' det tilsvarende sulfoxyd.

Isomerproblemet kompliseres sterkt ved dannelsen av sulfoxydene da et nytt.asymmetrisk senter dannes og antallet av mulige isomerer, som kan dannes, okes. Adskillelsen av disse isomerer kan imidlertid utfores ved standardmetoder.

Ovenstående diskusjon av isomerproblemet er begrenset til det mest vanlige forhold, dvs. hvor R"^-substituentene er ident-iske. Med forbindelser hvor R substituentene er forskjellige, oker igjen antallet av mulige isomerer.

Foreliggende oppfinnelse angår også saltene av foreliggende fenoxyeddiksyrer som er fremstilt ved omsetningen av de nevnte syrer med en base med en ikke-giftig farmakologisk godtagbar kation. I alminnelighet betraktes en hvilken som helst base som vil danne et salt med en carboxylsyre, og hvis farmakologiske egenskaper ikke vil ha noen uheldig fysiologisk virkning når den taes opp i legemet, som kommende innenfor rammen av oppfinnelsen, idet egnede baser således innbefatter f.eks. alkalimetall- og jordalkalimetallhydroxyd-er, -karbonater, etc, ammoniakk, primære, sekundære og tertiære aminer, som monoalkylaminer, dialkylaminer, trialkylaminer, nitro-genholdige heterocycliske aminer, f.eks. piperidin, etc. De således fremstilte salter er funksjonelt ekvivalente med de tilsvarende fenoxyeddiksyrer og en fagmann vil forstå at i den grad fenoxy-eddiksyrene ifolge oppfinnelsen er nyttige i terapi, begrenses antallet av salter ifolge oppfinnelsen bare av det kriterium at basene anvendt ved dannelsen\.av saltene er både ikke-giftige og fysiologisk godtagbare.

De folgende eksempler belyser fremstillingen av ^f'-[2-(organosulfinylmethyl)ralkanoyl]-fehoxy7-eddiksyrene.

Eksempel 1

/2,3-diklor-^-t 2-(methylsulf inylmethyl)-butyryl]-f enoxy_7-eddiksyre Trinn A: 2. 3- dikloranisol

En 5 1, ^-halset rundbunnet kolbe ble forsynt med en rorer, tilbakelopskjbler og to dråpetrakter. ^00 g (2,^-5 mol) 2,3-diklorfenol ble anbragt i kolben og ^00 ml methanol og 2^5 ml (2,<>>+5 mol) 10 N natriumhydroxyd ble tilsatt. Temperaturen steg til 55°C Blandingen ble oppvarmet til 80 - 85°C på et dampbad og 615 ml (6,15 mol) 10 N natriumhydroxyd ble anbragt i én dråpetrakt og 816 ml (1090 g, 8,6 mol) dimethylsulfat i den annen. Basen og di-methylsulfatet ble så tilsatt samtidig dråpevis i lopet av 3 1/2 time under omroring. Oppvarmning og omroring ble så fortsatt i 1 time. Blandingen ble avkjolt og 600 ml vann ble tilsatt. Oljen som utskiltes, storknet snart. Det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og opplost i 500 ml ether. Filtratet ble ekstrahert med h00 ml ether og de to etheropplosninger ble forenet og torret over vannfritt natriumsulfat. Etheren ble fordampet og residuet ble torret i en vakuumeksikator over fosforpentoxyd. Utbyttet var

•+28 g ( 98%) 2,3-dikloranisol, med smeltepunkt 32 - 33°C.

Trinn B; 2 T 3- diklor- >+- butyrylf enol

128,0 g (1,2 mol) butyrylklorid, 197,7 g (1,11 mol) 2,3-diklor-anisol fremstilt som beskrevet i trinn A, og ^00 ml carbondisulfid ble anbragt i en k-halset kolbe forsynt med mekanisk rorer, termometer, tilbakelopskjoler (beskyttet med et calcium-kloridror) og en Gooch-holder med en 250 ml Erlenmeyer-kolbe inneholdende 160 g (1,2 mol) vannfritt aluminiumklorid. Mens reaksjonsblandingen ble kjolet i et isbad, ble aluminiumkloridet tilsatt i

små porsjoner under omroring med en slik hastighet at temperaturen av reaksjonsblandingen ikke oversteg 20 - 25°C. Isbadet ble fjernet og blandingen ble omrort ved værelsetemperatur i 1 time, derpå i et vannbad ved 55°^ i ^5 minutter og så holdt ved værelsetemperatur over natten.

k00 ml n-heptan og 160 g (1,2 mol) aluminiumklorid ble så tilsatt. Kjoleren ble innstilt på destillasjon og blandingen ble omrort og oppvarmet i et vannbad oppvarmet ved hjelp av et dampbad og carbondisulfidet ble destillert av. En annen'porsjon på ^00 ml heptan ble tilsatt, kjoleren ble satt på tilbakelop,

reaksjonsblandingen ble omrort og oppvarmet i et bad ved 80°C i 3 timer og fikk så avkjble. Hexanet ble dekantert og residuet hydro-lysert ved sakte tilsetning av en opplosning av 120 ml konsentrert saltsyre i 1500 ml vann. Det brune, faste stoff som utskiltes, ble oppsamlet ved sugefiltrering, vasket godt med vann og opplost i

ether. Etheropplbsningen ble ekstrahert to ganger med tilsammen to liter 5$-ig natriumhydroxyd. Natriumhydroxydekstraktet ble omrort med 2-3 teskjeer avfarvende kull ("Norite") og filtrert ved suging gjennom en lag diatomacejord ("Super-cel"). Ved syring felt-es et lysebrunt, fast stoff. Dette ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og torret ved 100°C i 3 timer.

Det torrede faste stoff ble opplost i 1 liter varm benzen og det uoppløselige materiale ble fjernet ved filtrering. Ved avkjbling utskiltes et svakt farvet fast stoff. Dette ble opplost i 750 ml varm benzen, opplosningen fikk lov til å kjoles til værelsetemperatur og ble så avkjolt til 10°C i kjoleskap. 203 g (85#) produkt med smeltepunkt 109 - 110,5°C, ble oppsamlet ved filtrering. Produktet ble tatt opp i 1500 ml varm benzen, behandlet med avfarvende kull ("Norite") og filtrert. Ved avkjoling utskiltes et hvitt fast stoff som ble identifisert som 2,3-diklor-1 M—butyrylfenol, i en mengde av 180 g (75$) og med smeltepunkt 109 - 110°C.

Analyse for cioHioCl2°2:

Beregnet: C 51,52; H ^,32; Cl 30,<1>*2;

• -Funnet: C 51,70; H ^,2^; Cl 30,32.

Trinn C:. Ethyl-( 2. 3- diklor- 1+- butyrylf enoxy) - acetat

100 ml torr 1,2-dlmethoxyethan ble anbragt i en 1-liter, ^-halset rundbunnet kolbe forsynt med rorer, tilbakelopskjbler (beskyttet med calciumkloridrbr) og en dråpetrakt. 10,3 g av en 53#-ig opplosning av nåtriumhydrid i mineralolje (0,215 mol) ble tilsatt, roreren ble startet og en opplosning av 50 g (0,215 mol) lf-butyryl-2,3-diklorfenol i 150 ml torr 1,2-dimethoxyethan ble tilsatt dråpevis i lbpet av 30 minutter. Efter at gassutviklingen hadde sluttet, ble 35,9 g (0,215 mol) ethyl-bromacetat tilsatt dråpevis i lbpet av 30 minutter.

Blandingen ble omrort og oppvarmet på et dampbad i 3,5 timer. Hovedmengden av 1,2-dimethoxyethanet ble fjernet ved destillasjon, og derpå ble <*>f00 ml ether og tilstrekkelig vann til å opplose det utfelte natriumbromid tilsatt. Etherskiktet ble fra-skilt, vasket med vann og torret over vannfritt natriumsulfat. Etheren ble fjernet ved destillasjon og residuet ble destillert tilbake. Den fraksjon som kokte ved 180 - 195°C ved 0,5 mm kvikk-solvtrykk ble oppsamlet. Ved henstand krystalliserte destillatet til et hvitt fast stoff med smeltepunkt 53 - 5^°C Utbyttet var 6M- g (95#) • Omkrystallisasjon fra en 1:5 blanding av benzen og cyclohexan ga et materiale som smeltet ved 55 - 56°C.

Analyse: for Cm^i^C^0^

Beregnet: C 52,68; H 5,05; Cl 22,22;

Funnet: C 52,79; H 5,03; Cl 22,07.

Trinn D: ( 2 T 3- dlklor- tf- butyrylf enoxy) - eddiksyre

30 g (0,095 mol) ethyl-(2,3-diklor-lf-butyrylfenoxy)-acetat ble opplost i 100 ml methanol og behandlet med en opplosning av 13,2 g (0,2 mol) 85#-ig kaliumhydroxyd i 100 ml methanol. Blandingen ble omrort i 1 time og derpå ble methanolen fjernet

ved destillasjon under nedsatt trykk. Residuet ble opplost i varmt vann og oppløsningen avkjolt og syret med saltsyre. Det faste stoff som utskiltes, var (2,3-diklor-^f-butyrylfenoxy) -eddiksyre. Utbyttet var 26 g (95#) av et materiale som, efter omkrystallisasjon fra en 1:3,6 blanding av benzen og cyclohexan, smeltet ved 110,5 -H1,5°C. (En dimorf form som smeltet ved 100 - 101°C isoleres av og til.)

Analyse for C^H^C^O^:

Beregnet: C M-9,51? H ^,15; Cl 2<l>+,36;

Funnet: C 4-9,81 j H ^,22; Cl 2^,1+0.

Trinn E: £2,3-diklor-^--[ 2-(dimethylaminomethyl) -butyryl]-fenoxy/-

eddiksyre- hydroklorid

I en 100 ml rundkolbe forsynt med et utlopsror egnet for forbindelse med en vannaspirator, ble anbragt en intim blanding av 5,20 g (0,0179 mol) (2,3-diklor-if-butyryl-f enoxy)-eddiksyre, 0,63 g (0,072 mol) paraformaldehyd, 1,59 g (0,0195 mol) tort di-methylamin-hydroklorid og k dråper eddiksyre. Blandingen ble oppvarmet på dampbad i ca. 1,5 timer og i lopet av denne periode ble det innvendige trykk i karet redusert til ca. 15 mm kvikksolv i perioder på 1 minutt med 15 minutters mellomrom. Ved avkjoling fikk man et fast stoff som ble triturert med ether, hvorved man fikk 5,8 g (85$) /2,3-diklor-if-[2-(dimethylaminomethyl)-butyryl]-fenoxx7-eddiksyre-hydroklorid i form av et hvitt fast stoff. Efter to omkrystallisasjoner utfort ved å opplase det faste stoff i varm methanol. og gradvis tilsette ether, smeltet produktet ved 165 - 167°C

Analyse for C-^H^OCl^NO^:

Beregnet: C U-6,83; H 5,2^; Cl 27,65; N 3,6<*>+:

Funnet: C MS,69; H 5,31; Cl 27,59; N 3,53-

Trinn F: /2,3-diklor-^-t2-(methylmercaptomethyl)-butyryl]-fenoxv.7-eddiksyre

3,76 g (0,015 mol) /2,3-diklor-<l>+-[2-(dimethylamino-methyl)-butyryl]-f enoxy_7-eddiksyre-hydroklorid ble opplost i en opplosning inneholdende 2,52 g (0,03 mol) natriumbikarbonat og 150 ml vann. Oppløsningen ble omrort og en strom av gassformig methylmercaptan ble innfort under overflaten av oppløsningen i 15 minutter. Tilsetningen av methylmercaptan ble fortsatt mens den omrorte opplosning ble oppvarmet på dampbad i 1,5 timer.

Efter avkjoling av reaksjonsblandingen til værelsetemperatur ble den gjort sur overfor Congo-rodt papir ved tilsetning av 6N saltsyre. Den dannede gummi ble ekstrahert med ether og de forenede ekstrakter ble torret over vannfritt magnesiumsulfat. Etheren ble fordampet under nedsatt trykk, hvorved man fikk et hvitt fast stoff med smeltepunkt 82 - 86°C. Omkrystallisasjon fra en blanding av benzen og cyclohexan ga 15,0 g (86#) /2,3-diklor-lf-[2-(methylmercaptomethyl)-butyryl]-fenoxy/-eddiksyre i form av hvite prismer, sm.p. 86 - 89°C.

Analyse for C^H-^Cl^S:

Beregnet: C ^7,87; H »+,59; S 9,13:

Funnet: C ^8,13; H h, 56; S "9,07.

Trinn G: / 2,3-diklor-l+-[ 2-(methylsulf inylmethyl) -butyryl]-f enoxy.7-eddiksyre

6,22 g (0,01772 mol) 2^2,3-dlklor-if-[2-(methylmercapto-methyl)-butyryl]-fenoxv/-eddiksyre ble opplost i 25 ml eddiksyre og behandlet, dråpevis, med en opplosning av 1,91 g (0,01861 mol)

33,2^-ig hydrogenperoxyd i 5 ml eddiksyre. Den farvelose opplosning fikk stå ved værelsetemperatur.

Efter 17 timer ble reaksjonsopplbsningen inndampet til torrhet under nedsatt trykk. Det viskose residuum ble opplost i 10 ml ethylacetat og behandlet med 10 ml butylklorid hvorved man fikk ^,90 g av et hvitt fast stoff som ble identifisert som /2,3-, diklor~^-[2-(me.thylsulfinylmethyl) -butyryl]~fenoxy7~eddiksyre ( 75%) • Produktet ble renset ved tre omkrystallisasjoner fra en blanding av. acetonitril og butylklorid og hadde et smeltepunkt på 123,5 - 12<l>+,5°C.

Analyse for C11+Hl6Cl20^S:

Beregnet: C ^5,79; H ^,39; S 8,73; Cl 19,31:

Funnet: C ^5,93; H h, k6; S 8,52;.Cl 19,38.

Eksempel 2

/2,3-diklor-W-[2-ethyl-3-(methylsulfinyl)-butyryl]-fenoxy7~eddiksyre Trinn A: 2. 3- diklor- M—( 2- ethylbutyryl)- fenol

En blanding av 53,11 g (0,3 mol) 2,3-dikloranisol,

350 ml carbondisulfid og 80,77 g (0,6 mol) 2-ethylbutyryl-klorid ble behandlet under vannfrie betingelser med *+0,00 g (0,3 mol) aluminiumkloridpulver i lbpet av 5 minutter under omroring. Blandingen ble omrort i 6 timer ved værelsetemperatur og fikk så stå ved værelsetemperatur over natten.' Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under omroring i et 55°C vannbad inntil utviklingen av hydrogen— klorid opphbrte (1,5 timer), avkjolt til værelsetemperatur og behandlet, under vannfrie betingelser, med ^0,00 g (0,3 mol) aluminiumklorid-pulver i lbpet av 5 minutter■under omroring. Blandingen ble så oppvarmet i et 55°C vannbad under omroring i 1,5 timer og carbondisulfidet ble fjernet under nedsatt trykk ved destillasjon. Et like stort volum torr heptan ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet på et dampbad under omroring i 3 timer.. Efter avkjoling til værelsetemperatur ble heptanet dekantert og det gummiaktige residuum ble tilsatt til en blanding av ^+50 g is og h<<>y ml konsentrert saltsyre. Den dannede olje ble ekstrahert med ether, torret over vannfritt natriumsulfat og etheren derpå fjernet under nedsatt trykk, hvorved man fikk et halvfast residuum. Dette materiale ble behandlet med et overskudd av 5#-ig vandig natriumhydroxydopplbs-ning og varmet under tilbakelbp i 1 time, derpå avkjolt og ekstra-

hert med ether for å fjerne uoppløselig olje. Den klare vandige opplosning ble syret med konsentrert saltsyre og den dannede olje ble ekstrahert med ether, den étheriske opplosning ble torret over vannfritt natriumsulfat og etheren fjernet under nedsatt trykk, hvorved man fikk et fast stoff. Destillasjon av den gjenværende olje ga 3lf,lf5 g (^Jf) av produktet i form av en væske, med kokepunkt IhO - m-2°C ved 0,5.mm trykk. Efter tre omkrystallisasjoner fra hexan, fikk man 2,3-diklor-lf-( 2-ethylbutyryl)-f enol i form av hvite nåler med smeltepunkt 85 - 86°C.

Analyse for ci2HllfC12°2:

Beregnet: C 55,19; H 5>0; Cl 27,15.

Funnet: C 55,21; H 5,6^; Cl 26,98.

Trinn B: f 2. 3- diklor- W2- ethylbutyryl)- f enoxy " I- eddiksyre

En opplosning av 2,53 g (0,11 mol) natrium i 300 ml absolutt ethanol ble behandlet^jforst med 26,12 g (0,1 mol) 2,3-diklor-lf-(2-ethylbutyryl)-fenol og derpå med 20,0^ g (0,12-moi) ethylbromacetat og den dannede, klare opplosning ble oppvarmet under tilbakelop, under omroring i 2 timer. Derpå ble 11,22 g (0,2 mol) vandig 5#-ig natriumhydroxyd tilsatt og kokning under til-'tfaEelSj<p>l og omroring ble fortsatt i ytterligere 1 time. Alkoholen ble fjernet ved destillasjon ved atmosfæretrykk og det kokende, vandige residuum ble gjort surt mot Congo-rbdt papir ved tilsetning av konsentrert saltsyre. En olje utskiltes som. storknet efter avkjoling;

til værelsetemperatur. Den ble ekstrahert med ether, etherekstrakt-et torret over vannfritt natriumsulfat, og etheren ble så fjernet, under nedsatt trykk, hvorved man fikk.31,9 g (100$ [2,3-diklor-<1>+-(2-ethylbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre 1 form av et hvitt, fast stoff;

med smeltepunkt 128 - 139°C. En omkrystallisasjon fra en blanding) av benzen og cyclohexan ga 28,7 g ( 90%) av produktet i form av j nåler med smeltepunkt lM+,5 - l*+5,5 o C. '

i Analyse for ciifHx6C12°'+: Beregnet: C 52,58; H 5,05; Cl 22,22: Funnet: G 52,75; H 5,00; Cl 22,08.

Trinn C: f 2, 3- diklor-^-( 2- brom- 2- ethylbutyryl)- fenoxy]- eddiksyre

Til en opplosning av 19,26 g (0,0603 mol) [2,3-diklor-l+_(2-ethylbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre i 530 ml eddiksyre ble under omroring tilsatt 2 dråper MJjÉ^ig hydrogenbromid fulgt av dråpevis tilsetning av 9,6<*>f g (0,0603 mol) brom i 50 ml eddiksyre. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble blandingen omrort i 15 minutter og derpå helt i 1 liter vann inneholdende 2 g natriumbisulfit.

Det faste materiale som skiltes ut, ble oppsamlet på et filter, vasket med vann, torret i luft, krystallisert fra 55 ml benzen, hvorved man fikk 23,71 g (99#) [1+-(2-ethyl~2-brombuty-ryl-3-klor)-fenoxy]-eddiksyre i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 151,5 - 152,5°C En omkrystallisasjon fra benzen ga produktet i form av hvite nåler med smeltepunkt 151,5 - 152,5 C.

Analyse for C-^H-^BrC^O^:

Beregnet: C K2, 2k; H 3,80; Cl 17,8l:

Funnet: C ^2,53; H *f,00; Cl 17,73.

Trinn D: f 2, 3- diklor- tf-( 2- ethylidenbutyryl) - f enoxy]- eddiksyre

19,91 g (0,05 mol) [2,3-diklor-lf-(2-brom-2-ethylbutyryl)-fenoxy]-eddiksyre ble opplost i m-0 ml dimethylformamid og 6,36 g (0,15 mol) vannfritt lithiumklorid ble tilsatt. Blandingen ble opp.-varmet på dampbad under leilighetsvis omrystning i 2 timer, avkjolt og helt i 1 liter koldt vann. Det faste stoff som utskiltes, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 500 ml vann og derpå opplost i fortynnet natriumbikarbonatopplosning. Opplosningen ble omrystet med "Norite", filtrert fri for faste stoffer og syret. Det faste materiale som utskiltes, ble torret i luft og omkrystal-lisert fra en blanding av benzen og cyclohexan, hvorved man fikk

: 1^,52 g (92#) [2,3-diklor-l*-(2-ethylidenbutyryl) -fenoxy]-eddiksyre i form av hvite nåler med smeltepunkt 12h - 125,5°C En annen om-krystallisas jon fra samme opplosningsmiddelblanding forandret ikke smeltepunktet.

Analyse for cii+Hiifcl2°i+:

Beregnet: C 53,02; H h, h5; Cl 22,36.

Funnet: C 53,28; H h, h3; Cl 22,3<1>+.

Trinn É;. /2,3-diklor-^-[2-ethyl-3-(methylmercapto)-butyryl]-feno.xy.7-eddiksyre

15,9 g (0,0 5 mol): [ 2,3-diklor->+-( 2-ethylidenbutyryl) - fenoxy]-eddiksyre ble anbragt 1 en 500 ml 3-halset kolbe forsynt med mekanisk rorer og' gasstilforselsror. 300 ml vann ble tilsatt og det faste stoff opplost ved tilsetning av ^-,20 g (0,05 mol) natriumbikarbonat. Opplosningen ble omrort og gassformig methylmercaptan sakte innfort under 'overflaten av opplosningen i 12 timer. Opplosningen ble syret med fortynnet saltsyre'hvorved /^^-diklor-^-t 2-ethyl-3-(methylmercapto) -butyryl] -f enoxv_7-eddiksyre skiltes ut....

Trinn F: /2,3-diklor-*f-[ 2-ethyl-3-(methylsulf inyl) -butyryl]-f enoxy7-eddiksyre

Denne forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 1, trinn G,- unntatt at' / 2,3-diklor-^-f 2-(methyl-mercaptomethyl)-butyryl]-fenox^7-eddiksyre ble erstattet med /2,3-diklor-^--[2-ethyl-3-(methylmercapto) -butyryl]-f enoxy_7-eddiksyre.

Ved å folge praktisk talt samme fremgangsmåte som beskrevet i trinn A - F i eksempel 1, eller i trinn A - E i eksempel 2, ble sulfidene oppfort i tabell I fremstilt. Oxydasjon av disse sulfider med en tilnærmet ekvimolar mengde oxydasjonsmiddel, ved fremgangsmåten beskrevet i trinn G i eksempel 1, ga deres tilsvarende sulfoxydderivater.

Det vil innsees av en fagmann at på tilsvarende måte

kan alle sulfinylderivatene fremstilles ifolge oppfinnelsen. Det er således ved å anvende den passende fenol istedet for 2,3-diklorfenol-

en i trinn A i eksempel 1 og ved å anvende det passende alkanoyl-halogenid og mercaptan istedet for butyrylklorid og methylmercaptan i trinn B - F i eksempel 1 og ved å folge praktisk talt den fremgangsmåte som er beskrevet deri, mulig å fremstille de tilsvarende sulfinylderivater.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av et terapeutisk virk-somt organosulfinyl-carboxylsyrederivat av formelen: samt salter derav, hvor R er hydrogen, laverealkyl eller halogen-lfaluveorrme etahlkylyl, , lR av1erer e haylkdryl ogeen lleelr lelr avlerae verale kaoxlkyy, lR , pX er er lhavaelroe genal, kytrli,-lavere alkenyl, lavere alkoxyalkyl eller halogen-lavere alkyl, og m er et helt tall fra 1 til h, karakterisert ved at en forbindelse av formelen: hvor R, R 1 , R 2, X og m er som ovenfor angitt, omsettes med et oxydasjonsmlddel i ekvimolare mengder, og at eventuelt saltene av for-bindelsen fremstilles ved kjente metoder.

2. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av ,3-diklor-1+-[ 2-(methylsulf inylmethyl) -butyryl] -f'enoxy_7-eddiksyre, karakterisert ved at der som utgangsmateriale anvendes / ?., 3-diklor-'+-[ 2-(methylmercaptomethyl) -butyryl] -f enoxy_7-eddiksyre.