NO157931B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl)-eddiksyrer samt deres amider og salter. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl)-eddiksyrer samt deres amider og salter. Download PDF

Info

Publication number
NO157931B
NO157931B NO813119A NO813119A NO157931B NO 157931 B NO157931 B NO 157931B NO 813119 A NO813119 A NO 813119A NO 813119 A NO813119 A NO 813119A NO 157931 B NO157931 B NO 157931B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
piperidinyl
ethoxy
diphenylmethylene
general formula
acetic acid
Prior art date
Application number
NO813119A
Other languages
English (en)
Other versions
NO813119L (no
NO157931C (no
Inventor
Ludovic Rodriguez
Eugene Baltes
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of NO813119L publication Critical patent/NO813119L/no
Publication of NO157931B publication Critical patent/NO157931B/no
Publication of NO157931C publication Critical patent/NO157931C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Catching Or Destruction (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-[4-(difenylmethylen)-1-piperidiyl]-eddiksyrer samt deres amider og ikke-toksiske, i farmasøytisk henseende aksepterbare salter.
Fra belgisk patentskrift nr. 748568 er det kjent 4-(di-fenylmethylen)-piperidiner hvor nitrogenatomet er substituert med en hydroxyalkyl-, hydroxyalkoxyalkyl- eller hydroxyalkoxy-alkoxyalkyl-gruppe, hvor alkyl- og alkoxygruppene er rettkjedede eller forgrenede og inneholder 1-4 carbonatomer. I dette belgiske patentskrift beskrives også farmakologiske forsøk som viser at forbindelsene har bronkieutvidende, antihistaminisk, karutvidende og koronarutvidende aktivitet foruten virkning på sentralnervesystemet. Det omtales imidlertid ingen antiallergisk aktivitet. Det har nu vist seg at disse kjente forbindelser oppviser en ikke ubetydelig toksisitet og dessuten uønskede bivirkninger, som f.eks. sedative virkninger og en vesentlig økning av hjerteraten (tachycardia) i relativt små doser. Disse ulemper har ledet innehaveren av ovennevnte belgiske patent - som er identisk med den foreliggende patent-søker - til den konklusjon at disse kjente forbindelser ikke bør benyttes i humanterapien.
Siktemålet med den foreliggende oppfinnelse er å over-vinne disse vanskeligheter. Dette oppnåes ved at det nu til-veiebringes nye piperidinderivater som, ved siden av å oppvise høyere og mer langvarig antihistaminisk aktivitet,også oppviser forbedret broncholytisk aktivitet. Ganske overraskende utmerker disse nye forbindelser seg dessuten fremfor de ovenfor omtalte kjente forbindelser ved at de har lav toksisitet og ikke er beheftet med uønskede bivirkninger.
De nye 2-[4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl]-eddiksyrer og amider derav har den følgende formel:
hvor
Y er en hydroxylgruppe eller en gruppe -NR^R2' 1 hvilken ^
og R2 uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom,
en lavere alkylgruppe eller en fenylgruppe,
X betegner et hydrogenatom, et halogenatom eller en lavere
alkoxygruppe,
m er 0, 1 eller 2, fortrinnsvis 1 eller 2, og n er 1 eller 2, fortrinnsvis 2.
Betegnelsen "lavere alkyl" er her ment å skulle bety såvel rettkjedede som forgrenede alifatiske hydrocarbon-grupper med fra 1 til 4 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl og butyl. På tilsvarende måte står betegnelsen "lavere alkoxy" for grupper såsom methoxy, ethoxy, propoxy og lignende med fra 1 til 4 carbonatomer. Halogenatomet er fortrinnsvis et kloratom eller et fluoratom.
De foretrukne av de nye forbindelser er: 2-[2-[2-[4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl]-ethoxy]-ethoxy]-eddiksyre og det tilsvarende amid,
2-[2-[4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl]-ethoxy]-eddiksyre, 2-[2-[4-[(4-fluorfenyl)-fenylmethylen]-1-piperidinyl]-ethoxy]-eddiksyre og det tilsvarende amid,
2-[2-[4-[(2-klorfenyl)-fenylmethylen]-1-piperidinyl]-ethoxy]-eddiksyre og det tilsvarende amid, og
2-[2-[4-[(4-methoxyfenyl)-fenylmethylen]-1-piperidinyl]-ethoxy]-acetamid.
Forbindelsene av formel 1 har interessante farmakologiske egenskaper. Spesielt er de nyttige som antiallergiske, antihistaminiske, bronchodilatoriske og antispasmodiske midler.
Dessuten er sekundæreffekter med hensyn til stimuler-ing eller deprimering av sentralnervesystemet, som ofte iakttas med konvensjonelle antihistaminer, minimale. I til-legg er de av interesse som anaesthetika og som antiinflamma-toriske midler, og de oppviser aktivitet i tilfeller av cerebral og cardiovasculær utilstrekkelighet.
Fremstillingen av de nye forbindelser med den generelle formel (I) og deres ikke-toksiske, i farmasøytisk henseende akseptable salter utføres som angitt i krav l's karakteristikk og som mer utfyllende beskrevet nedenfor.
I. Syrene av formel I, i hvilke Y er en hydroxylgruppe, fremstilles ved hydrolyse, i et basisk medium, av et funksjonelt derivat av en 2-[4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl]-eddiksyre, nemlig et amid eller en lavere alkylester av den generelle formel:
hvor X, m og n har de ovenfor angitte betydninger, og Y' er en gruppe -NR^R2 hvor R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, eller er en gruppe -OR' hvor R' er en lavere alkylgruppe, f.eks. en methyl- eller ethylgruppe.
Denne hydrolyse utføres med en uorganisk base, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxyd, i et vandig medium eller et vandig alkoholisk medium, idet alkoholen f.eks. er methanol, ethanol eller lignende, ved en temperatur av fra 20°C og opp til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Esterne av formel II, hvor Y' er -OR<1>, som anvendes som utgangsmaterialer ved fremstilling av syrene av formel I ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, kan fremstilles etter flere forskjellige metoder, f.eks. som følger:
E. l Ved omsetning av et 4-(difenylmethylen)-piperidin av formel III med et lavere-alkyl-omega-halogenacetat av formel IV i henhold til den følgende ligning:
hvor X, m og n har de ovenfor angitte betydninger, R' er en lavere alkylgruppe og Z er et halogenatom.
Således kan f.eks. R' være inethyl eller ethyl og Z være klor eller brom.
Denne reaksjon utføres vanligvis ved oppvarmning til en temperatur i området fra 80 til 150°C i flere timer, i et inert oppløsningsmiddel valgt blant alifatiske alkoholer, benzen, toluen og xylen, i nærvær av en syreakseptor, såsom en tertiær organisk base, f.eks. triethylamin, eller en uorganisk base, såsom natriumcarbonat.
E. 2 Når m er 1 eller 2 i formel II, ved omsetning av et alkalimetallsalt av en omega-[4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl] -alkanol av formel V med et lavere-alkyl-halogenacetat av formel VI i henhold til ligningen:
hvor R', X og n har de ovenfor angitte betydninger, m er 1 eller 2, Z er et: halogenatom og Me er et alkalimetall.
Reaksjonen mellom metallsaltet av formel V og halogen-acetatet av formel VI utføres i et inert oppløsningsmiddel ved en temperatur av fra 0°C og opp til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Alkalimetallsaltet som anvendes ved denne reaksjon, kan fremstilles in situ ved omsetning av en dertil egnet omega-[4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl]-alkanol med et alkali-metallhydrid, vanligvis natriumhydrid, i et inert oppløs-ningsmiddel, såsom f.eks. toluen, xylen eller dimethylformamid.
Fremstillingen av alkanolene av formel V, i hvilke Me
er et hydrogenatom, er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 748 568.
II. Amidene av formel I, i hvilken Y. er en gruppe
-NRj^, lar se9 fremstille ved flere forskjellige metoder, nemlig som følger: II.1. Ved omsetning av et 4-(difenylmethylen)-piperidin av formel III med et omega-halogenacetamid av formel VII i i henhold til ligningen:
hvor R^, R2, X, m og n har de ovenfor angitte betydninger og Z er et halogenatom.
Denne reaksjon utføres vanligvis ved oppvarmning av reaksjonsblandingen ved en temperatur i området fra 80 til 150°C i flere timer, i et inert oppløsnings-middel valgt blant alifatiske alkoholer, benzen, toluen og xylen, i nærvær av en syreakseptor, såsom en tertiær organisk base, f.eks. triethylamin, eller en uorganisk base, f.eks. natriumcarbonat.
II.2. For fremstilling av forbindelser av den generelle formel I hvor m er 1 eller 2, ved omsetning av et alkalimetallsalt av en omega-[4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl]-alkanol av formel V med et 2-halogenacetamid av formel VIII i henhold til ligningen: hvor R^, R2, X og n har de ovenfor angitte betydninger, m er 1 eller 2, Z er et halogenatom og Me er et alkalimetall. Reaksjonen mellom metallsaltet av formel V og halogen-acetamidet av formel VIII utføres i et inert oppløs-ningsmiddel, ved en temperatur i området fra 0°C og opp til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. II.3. Ved omsetning av en nitrogenforbindelse av formel X med et funksjonelt derivat av en 2-[4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl]-eddiksyre, nemlig et halogenid eller en lavere alkylester av formel IX, i henhold til ligningen:
hvor R^, J<2' x' m og n har de ovenfor angitte betydninger og X er et halogenatom eller en gruppe -OR' hvor R" er en lavere alkylgruppe.
Halogenatomet kan f.eks. være klor eller brom og alkylgruppen methyl eller ethyl.
Når W er et halogenatom, fremstilles først en syre av formel I etter den ovenfor beskrevne metode I, hvilken så overføres til et tilsvarende halogenid på i og for seg kjent måte. Det erholdte halogenid omsettes så med et egnet amin, i et inert oppløsningsmiddel, i nærvær av en syreakseptor, såsom en organisk eller uorganisk base.
Når W er en gruppe -OR', fremstilles først en ester av formel II etter en av de ovenfor beskrevne metoder E.l og E.2. Deretter omsettes denne ester med et egnet amin, i et inert oppløsningsmiddel, hvilket amin kan utgjøres av et overskudd av det anvendte amin, ved en temperatur fra omgivelsenes temperatur og opp til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Denne reaksjon kan eventuelt utføres i nærvær av en katalysator, såsom natriummethoxyd. Fremstillingsbetingelsene kan varieres etter arten og reaktiviteten av det benyttede amin.
Med uttrykket "ikke-toksiske, i farmasøytisk henseende aksepterbare salter" som her anvendes, menes ikke bare addi-sjonssaltene av syrene og amidene av formel I med i farma-søytisk henseende akseptable syrer, såsom eddiksyre, sitron-syre, ravsyre, ascorbinsyre, saltsyre, bromsyre, svovelsyre og fosforsyre, men også de i farmasøytisk henseende akseptable salter av syrene av formel I, såsom metallsaltene, f.eks. natrium- og kaliumsaltene, ammoniumsaltene, aminsaltene og aminosyresaltene.
Disse i farmasøytisk aksepterbare salter kan fremstilles ut fra forbindelser av formel I etter i og for seg kjente metoder.
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av de nye forbindelser.
Eksempel 1 - Fremstilling av estere av formel II
1.1. Ethyl- 2-[ 2-[ 2-[ 4-( difenylmethylen)- 1- piperidinyl]-ethoxy]- ethoxy]- acetat (metode E.2)
En oppløsning av 207,6 g (0,616 mol) 2-[2-[4-(difenyl-methylen) -1-piperidinyl] -ethoxy] -ethanol i 1,2 liter vannfritt toluen kjøles til ca. 10°C. Til denne oppløsning tilsettes der porsjonsvis 17,5 g (0,729 mol) natriumhydrid (erholdt fra 35 g av en 50%-ig suspensjon av natriumhydrid i paraffin, og som var blitt vasket tre ganger med vannfritt toluen).
Reaksjonsblandingen oppvarmes langsomt til ca. 40°C og holdes ved denne temperatur i 2 timer. Den kjøles så til 0°C under nitrogenatmosfære, og mens denne temperatur opp-rettholdes, tilsettes 122 g (0,73 mol) ethylbromacetat.
Den første reaksjon er kraftig. Etter fullført tilsetning holdes reaksjonsblandingen ved 40°C i 4 timer, hvoretter den på ny kjøles til romtemperatur. Reaksjonsblandingen fil-treres, og utfeiningen vaskes med litt toluen. Filtratet gir etter inndampning 345,6 g reslduum bestående av ethyl-2-[2-[2-[4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl]-ethoxy]-ethoxy]-acetat. Dette anvendes som sådant i eksempel 3.1, uten ytterligere rensning.
1.2, Produktet ifølge eksempel 1.1 kan også fremstilles under de følgende betingelser (metode E.l):
En blanding av 24,93 g 4-(difenylmethylen)-piperidin,
32 g ethyl-[2-(2-klorethoxy)-ethoxy]-acetat og 18 g vannfritt natriumcarbonat i 80 ml xylen oppvarmes i 20 timer ved en temperatur av fra 90 til 110°C. Den erholdte utfeining frafUtreres. Filtratet ekstraheres med fortynnet vandig saltsyre, og den vandige fase gjøres alkalisk med en konsentrert vandig oppløsning av natriumhydroxyd og ekstraheres med benzen. Benzenfasen inndampes i vakuum, og det erholdte esterresiduum anvendes som sådant i eksempel 3.2, uten ytterligere rensning.
Det ved denne syntese anvendte ethyl-[2-(2-klorethoxy)-ethoxy]-acetat fremstilles på følgende måte: en kald oppløs-ning av 100 g [2-(2-klorethoxy)-ethoxy]-acetonitril i 500 ml ethanol mettes med gassformig hydrogenklorid. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved tilbakeløpskjøling i 5 timer, hvoretter den destilleres. Utbyttet er 81,2% av det teoretiske,
og produktet har et kokepunkt på 146-148°C/20 mbar.
1.3. Ethyl- 2-[ 2-[ 4-( difenylmethylen)- 1- piperidinyl]- ethoxy]-acetat
Denne ester fremstilles etter metoden beskrevet i eksempel 1.2, idet det startes med ethyl-(2-klorethoxy)-acetat og 4-(difenylmethylen)-piperidin. Den isoleres ikke, men brukes som sådan, uten ytterligere rensning, for fremstilling av den tilsvarende syre (se eksempel 3.3).
Eksempel 2 - Fremstilling av amider ay formel I
2.1. 2- [ 2- [ 2- [ 4- ( di- f enylmethylen) - 1- piperidinyl] - ethoxy] -
e th oxy]- acefamld (metode II.1)
En blanding av 29,9 g 4-(difenylmethylen)-piperidin, 36,3 g 2-[ 2-(2-klorethoxy)-ethoxy]-acetamid og 18 g natriumcarbonat i 80 ml xylen oppvarmes i 20 timer ved en temperatur av fra 90 til 110°C. Til blandingen settes så 80 ml benzen. Den erholdte utfeining frafUtreres, og den organiske fase ekstraheres med en fortynnet oppløsning av saltsyre (20 ml konsentrert saltsyre og 80 ml vann). Etter tilsetning av 30 ml av en konsentrert oppløsning av natriumhydroxyd og ekstraksjon med benzen blir den erholdte benzenoppløsning vasket og tørket over vannfritt kaliumcarbonat og benzenet inndampet i vakuum. Det erholdte 2-[2-[2-[4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl]-ethoxy]-ethoxy]-acetamid anvendes som sådant for fremstilling av den tilsvarende syre (se eksempel 3.4).
2-[2-(2-klorethoxy)]-ethoxy]-acetamidet som anvendes ved denne syntese, fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i britisk patentskrift nr. 1 357 547. Utbyttet er 77% av det teoretiske. Smeltepunkt: 51-53°C.
2.2. 2-[ 2-[ 2-[ 4-( djfenylmethylen)- 1- piperidinyl]- ethoxy]-ethoxy)- acetamid- hydroklorid (metode II.3)
40 g av den i eksempel 1.1 erholdte ester oppløses i
400 ml methanol. Deretter ledes der inn ammoniakk natten over
ved romtemperatur. Oppløsningen inndampes til tørrhet, og residuet oppløses på ny i ethylacetat. Oppløsningen fil-treres over "Norite" og inndampes til tørrhet. Residuet opp-løses i diethylether, til hvilken den støkiometriske mengde av en etheroppløsning av saltsyre tilsettes for å overføre basen til hydrokloridet. Dette blir så omkrystallisert fra aceton og acetonitril. Sluttelig erholdes 11,5 g 2-[2-[2-[4-(difenylmethylen)-1-piperidlnyl]-ethoxy]-ethoxy]-acetamid-hydroklorid. Smeltepunkt: 145-146°C. Utbyttet er 28% av det teoretiske.
Analyse for C24H3oN2°3■HC1 1 %:
2.3. De følgende forbindelser fremstilles etter metoden ifølge eksempel 2.1: 2-[ 4-( difenylmethylen)- 1- piperidinyl]- acetamid Utbyttet er 40% av det teoretiske. Smeltepunkt: 220°C. Analyse for C^I^^O i %:
2-[ 4-[( 4- klorfenyl)- fenylmethylen]- 1- piperidinyl]- acetamid-hydroklorid
Utbyttet er 77% av det teoretiske. Smeltepunkt: 221-223°C. Analyse for C20H21C1N2O.HC1 i %:
2-[ 2-[ 4-[( 4- klorfenyl)- fenylmethylen]- 1- piperidinyl]- ethoxy]-acetamjd- hydroklorid
Utbyttet er 65% av det teoretiske. Smeltepunkt: 166-169°C. Analyse for C22H25C1N202.HC1 i %:
2-[ 2-[ 2-[ 4-[( 4- klorfenyl)- fenylmethylen]- 1- piperidinyl]-ethoxy]- ethoxy]- acetamid
Utbyttet er 93% av det teoretiske.
Analyse for C24H29C1N203 i %:
Massespektrum: molkylært jon M " ved 428 m/e
2-[ 2-[ 4-[( 2- klorfenyl)- fenylmethylen]- 1- piperidinyl]-ethoxy]- acetamid- hydroklorid
Utbyttet er 86% av det teoretiske. Smeltepunkt: 240,241 C. Analyse for C22H25C1N202.HC1 i %:
2-[ 2-[ 4-[( 4- fluorfenyl)- fenylmethylen]- 1- piperidinyl]- ethoxy]-acetamid
Utbyttet er 65% av det teoretiske. Smeltepunkt: 118-119°C. Analyse for C22H25FN202 i %:
2-[ 2-[ 4-[( 4- methoxyfenyl)- fenylmethylen]- 1- piperidinyl]-ethoxy]- acetamid- hydroklorid
Utbyttet er 47% av det teoretiske. Smeltepunkt: 196-198°C. Analyse for <C>23H2gN203.HC1 i %:
2.4. 2-[ 2-[ 2-[ 4-( difenylmethylen)- 1- piperidinyl]- ethoxy]-ethoxy]- N- fenylacetamid- hydroklorid ( metode II. 3)
En oppløsning av 0,85 ml thionylklorid i 10 ml benzen settes til en suspensjon av 4,4 g av det i eksempel 3.1 erholdte syrehydroklorid i 100 ml vannfritt benzen. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 80°C i 5 timer. Deretter inndampes den til tørrhet, hvorved det erholdes 5,4 g residuum. Residuet tas opp i 100 ml kloroform, og det tilsettes deretter suksessivt en oppløsning av 1,01 g triethylamin i 10 ml kloroform og en oppløsning av 0,93 g anilin i 10 ml kloroform, med påfølgende dråpevis tilsetning av en oppløsning av 1,01 tri-æthylamin i 25 ml kloroform. Reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved romtemperatur, hvoretter den vaskes to ganger med vann.
Den organiske fase tørkes over vannfritt natriumsulfat, avfarges ved filtrering gjennom "Norite" og inndampes så til tørrhet. Residuet overføres til hydrokloridet ved om-krystallisering fra en blanding av aceton og diethylether til hvilken den støkiometriske mengde av en ethanolisk oppløsning av saltsyre er tilsatt. Det erholdes således 1,95 g 2-[2-[2-[4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl]-ethoxy]-ethoxy]-N-fenylacetamid-hydroklorid. Utbyttet er 38% av det teoretiske. Smeltepunkt: 133-134°C.
Analyse for C30H34<N>2°3<*H>C1 1%:;;Eksempel 3 - Fremstilling av syrer av formel I ( metode I) 3.1. 2-[ 2-[ 2-[ 4-( difenylmethylen)- 1- piperidinyl]- ethoxy]-ethoxy]- eddjksyre- hydroklorid ;345,6 g av esteren erholdt i eksempel 1.1 oppløses i 0,9 liter ethanol. Denne oppløsning settes ved 20°C til en oppløsning inneholdende 288 g kaliumhydroxyd i 1,5 liter vann. Alkoholen avdestilleres ved en temperatur opp til 98°C (kolonnetemperatur). Reaksjonsblandingen inndampes så til tørrhet, og residuet omrøres i vannfritt toluen. Det erholdes to faser og en liten mengde fast stoff. Toluenfasen isoleres og inndampes. Det fås 291,5 g residuum. Dette residuum oppløses i 1,5 liter isopropylalkohol, til hvilken det ved 20°C tilsettes 137 ml av en 4,91 N alkoholisk oppløs-ning av saltsyre. Oppløsningen inndampes til tørrhet, og residuet omkrystalliseres fra acetonitril og deretter fra isopropylalkohol. Det fås derved 104 g 2-[2-[2-[4-(difenyl-methylen)-1-piperidinyl]-ethoxy]-ethoxy]-eddiksyre-hydroklorid. ;Utbyttet er 39% av det teoretiske. Smeltepunkt: 139-140°C. ;Analyse for C24H29N04•HC1 1%:;3.2. Den i eksempel 3.1 erholdte syre kan også fremstilles ut fra den tilsvarende ester fremstilt i eksempel 1.2. ;Esterresiduet erholdt i eksempel 1.2, blir etter inn-dampnlng i vakuum oppløst i 100 ml ethanol og 23 ml 3,95 N natriumhydroxydoppløsning. Etter kokning med tilbakeløps-kjøling i 1,5 timer nøytraliseres reaksjonsblandingen med 20,7 ml 4,38 N saltsyre, og ethanolen avdrives i vakuum. Residuet ekstraheres med diklormethan, og den organiske fase blir etter tørkning over vannfritt natriumsulfat inndampet til tørrhet. Residuet omrøres i 1 time i 100 ethylacetat og tillates deretter å stå og krystallisere. Det erholdes 13,4 g 2-[2-[2-[4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl]-ethoxy]-ethoxy]-eddiksyre. ;Utbyttet er 67,5% av det teoretiske. Smeltepunkt 120-123°C. ;3.3. Den følgende forbindelse fremstilles etter metoden beskrevet i eksempel 3.2: 2-[ 2-[ 4-( difenylmethylen)- 1- piperidinyl]- ethoxy]- eddiksyre-hydroklorid ;Denne forbindelse fremstilles ut fra esteren erholdt i eksempel 1.3. Utbyttet er 71% av det teoretiske. Smeltepunkt: 193-194°C. ;Analyse for C22H25N03 "HC1 i %: ;;3.4. 2-[ 2-[ 2-[ 4-( difenylmethylen)- 1- piperidinyl]- ethoxy]-ethoxy]- eddiksyre ;Amidresiduet erholdt i eksempel 2.1 oppløses i 120 ml ethanol. 60 ml 3,95 N vandig natriumhydroxydoppløsning settes til oppløsningen, og reaksjonsblandingen kokes i 1,5 timer. Etter avkjøling nøytraliseres den ved tilsetning av 54 ml 4,38 N saltsyre, hvoretter ethanolen avdrives i vakuum. Den erholdte oppløsning ekstraheres med diklormethan, tørkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet omrøres med 150 ml ethylacetat og tillates å stå for å krystallisere. Det erholdes 38 g 2-[2-[2-[4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl]-ethoxy]-ethoxy]-eddiksyre. Det erholdte produkt er identisk med produktet fremstilt i eksempel 3.2. utbyttet er 80% av det teoretiske. Smeltepunkt: 121-123°C. ;Analyse for C24H29N04 1 %: ;3.5. De følgende forbindelser fremstilles etter metoden ifølge eksempel 3,4 ved hydrolyse av det tilsvarende amid fremstilt i eksempel 2.3: 2-[-[( 4- klorfenyl)- fenylmethylen]- 1- piperidinyl]- eddiksyre Utbyttet er 71% av det teoretiske. Smeltepunkt: 190-192°C. Analyse for C20H20C1N02 i %:;2-[ 2-[ 4-[( 4- klorfenyl)- fenylmethylen]- 1- piperidinyl]- ethoxy]-eddiksyre- hydroklorid ;Utbyttet er 70% av det teoretiske. Smeltepunkt: 166-168°C. Analyse for C??Ho.ClN0,.HC1 i %: ;2-[ 2-[ 2-[ 4-[( 4- klorfenyl)- fenylmethylen]- 1- piperidinyl]-ethoxy]- ethoxy]- eddiksyre ;Utbyttet er 80% av det teoretiske. Smeltepunkt: 112-115°C. Analyse for C24H2gClN04 i %:;Massespektrum: molekylært jon M<+*> ved 429 m/e.
Det tilsvarende hydroklorid smelter ved 105-108°C (spaltning) .
Analyse for C24<H>2<gC>lN04.HC1 i %:
2-[ 2-[ 4-[( 2- klorfenyl)- fenylmethylen]- 1- piperidinyl]-ethoxy]- eddiksyre- hydroklorid
Utbyttet er 94% av teoretiske. Smeltepunkt: 198-200°C. Analyse for C22H24C1N03.HC1 i %:
2-[ 2-[ 4-[( 4- fluorfenyl)- fenylmethylen]- 1- piperidinyl]- ethoxy]-eddiksyre
Utbyttet er 96% av det teoretiske. Smeltepunkt 72-74°C. Analyse for C22H24FN03 i %:
Massespektrum: molekylært jon M ' ved 369 m/e
2-[ 2-[ 4-[( 4- methoxyfenyl)- fenylmethylen]- 1- piperidinyl]-ethoxy]- eddiksyre- hydroklorid
Utbyttet er 65% av det teoretiske. Smeltepunkt 184-187°C (spaltning).
Analyse for C2gH27<N>04.HC1 i %:
FARMAKOLOGI
De følgende nye forbindelser ble underkastet farmako-logisk testing : 2-[2-[2-[4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl]-ethoxy]-ethoxy]-eddiksyre-hydroklorid (forbindelse A, fremstilt i eks-
empel 3.1);
2-[2-[4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl]-ethoxy]-eddiksyre-hydroklorid (forbindelse B, fremstilt i eksempel 3.3); 2-[2-[2-[4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl]-ethoxy]-ethoxy]-acetamid-hydroklorid (forbindelse C, fremstilt i eksempel 2.2);
2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethylen]-1-piperidinyl]-ethoxy]-acetamid-hydroklorid (forbindelse D, fremstilt i eksempel 2.3); 2-[2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethylen]-1-piperidinyl]-ethoxy]-ethoxy]-acetamid (forbindelse E, fremstilt i eks. 2.3);
2-[2-[4-[(2-klorfenyl)-fenylmethylen]-1-piperidinyl]-ethoxy]-acetamid-hydroklorid (forbindelse F, fremstilt i eks. 2.3); 2-[2-[4-[(4-fluorfenyl)-fenylmethylen]-1-piperidinyl]-ethoxy]-acetamid (forbindelse G, fremstilt i eks. 2.3); 2-[2-[4-[(4-methoxyfenyl)-fenylmethylen]-1-piperidinyl]-ethoxy]-acetamid-hydroklorid (forbindelse H, fremstilt i eks. 2.3);
2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethylen]-1-piperidinyl]-ethoxy]-eddiksyre-hydroklorid (forbindelse I, fremstilt i eks. 3.5); 2-[2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethylen]-1-piperidinyl]-ethoxy]-ethoxy]-eddiksyre-hydroklorid (forbindelse J, fremstilt i eks. 3.5);
2-[2-[4-[(2-klorfenyl)-fenylmethylen]-1-piperidinyl]-ethoxy]-eddiksyre-hydroklox'id (forbindelse K, fremstilt i eks. 3.5); 2-[2-[4-[(4-fluorfenyl)-fenylmethylen]-1-piperidinyl]-ethoxy]-eddiksyre (forbindelse L, fremstilt i eks. 3.5); 2-[2-[4-[(4-methoxyfenyl)-fenylmethylen]-1-piperidinyl]-ethoxy]-eddiksyre-hydroklorid (forbindelse M, fremstilt i eks.3.5);
2-[2-[2-[4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl]-ethoxy]-ethoxy]-N-fenylacetamid-hydroklorid (forbindelse N, fremstilt i
eks. 2.4).
1. Antiallergisk aktivitet
Denne aktivitet bestemmes på rotter ved hjelp av den passive kutan-anaphylaxis-test (PCA) (se J. Goose og A.M.J.N. Blair, Immunology 16,(1969), 749-760; og U. Martin og D. Roemer, Arzneimittel-Forschung, 28, (5),fl978), 770-782).
Det anvendes hunrotter hvis flanker er blitt delvis barbert. I den således barberte sone injiseres intradermisk, for passiv sensitivering av dyrene, 0,05 ml IGE antiovalbumin-serum i en slik fortynning at der på tidspunktet for PCA-testen kommer til syne en klart synlig flekk med et overflate-areal på ca. 100 mm 2 ved injeksjonspunktet. 72 timer etter injeksjonen administreres der intravenøst 0,25 ml av en oppløsning av allergen inneholdende et fårge-middel (5 mg ovalbumin og 6 mg Evans Blue i 0,25 ml av en 0,9%-ig vandig oppløsning av natriumklorid). Ved punktet for den intraderrai,ske injeksjon kommer der tilsyne en tydelig blå flekk, hvis overflate måles.
For å bestemme aktiviteten av de nye forbindelser går man frem på den samme måte, men: - testforbindelsen administreres oralt 72 timer etter injeksjonen av serumet, - 15 minutter etter denne administrering injiseres 0,25 ml av oppløsningen av allergenet intravenøst, - 30 minutter etter administreringen av allergenet måles overflaten av den blå flekk.
Den følgende tabell gir de immunologiske doser (ID 50 i ^umol/kg) som, i gjennomsnitt for det totale antall dyr som underkastes testen, avstedkommer en reduksjon på 50% av den totale overflate av den farvede flekk.
Av denne tabell kan det ses at de nye forbindelser er aktive når de administreres oralt, mens natriumkromglycat er inaktivt ved slik administrering, selv om denne forbindelse er velkjent for sin antiastmatiske virkning når den administreres intravenøst.
2. Spasmolytisk aktivitet og antihistamin- aktivitet
Disse aktiviteter ble målt på marsvin ved hjelp av metoden ifølge H. Konzett og R. Roessler (Naunyn-Schmiedebergs Arch.exp.Path.Pharmakol., 195 (1940), 71-74) og sammenlignet med de tilsvarende virkninger av theofyllin.
Bedøvede og curarebehandlede marsvin underkastes kunstig åndedrett. Det endotracheale trykk registreres. Gjentatte bronchiale kramper frembringes ved suksessive og progressive intravenøse injeksjoner av hhv. acetylcholin, histamin og serotonin.
Testforbindelsene administreres likeledes intravenøst.
Den følgende tabell viser de doser av forbindelsene
(i ^ug/kg) som i gjennomsnitt for det totale antall dyr hemmer de frembrakte bronchialkramper med 50%.
Det ses av denne tabell at i sammenligning med theofyllin har de nye forbindelser en moderat spasmolytisk aktivitet overfor bronchialkramper frembrakt av acetylcholin, men en bemerkelsesverdig aktivitet med hensyn til bronchialkramper frembrakt av hhv. serotonin og histamin.
Videre har denne test vist at enkelte av forbindelsene har en langvarig antihistaminaktivitet når de administreres i en enkelt dose. Således har f.eks, forbindelse A, når den administreres intravenøst på marsvin i en dose av 1 mg/kg, en antihistaminaktivitet på 100% etter 90 minutter, og den bi-beholder denne aktivitet i 4 timer etter injeksjonen.
3. Broncholytisk aktivitet
Denne aktivitet bestemmes på hunder ved hjelp av "pilocarpin-hundetesten" (se J. Mead og J.L. Whittenberger, J.appl.Physiol. 5 (1953), 779-796) og J. Lulling et al., Med.Pharmacol.Exp., 16 (1967), 481-495).
Bedøvede og curarebehandlede hunder underkastes kunstig åndedrett. Det endotracheale trykk registreres. En konstant åndedrettskrampe frembringes ved kontinuerlig intravenøs perfusjon med pilocarpin. Også testforbindelsene administreres intravenøst.
I en dose av 320 ^ug/kg reduserer forbindelse A, i gjennomsnitt av det totale antall dyr som underkastes testen, intensiteten av den frembrakte krampe med 50%.
Til sammenligning reduserer theofyllin injisert i den ti ganger større dose av 3200 ^,ug/kg intensiteten av den frembrakte krampe med bare 35%.
Det fremgår derav at den nye forbindelse A har en broncholytisk aktivitet som er klart bedre enn for theofyllin.
4. Generell adferd hos mus ( lrwin' s test)
Adferden undersøkes ved hjelp av Irwin's test (se
5. Irwin, "General philosophy and methodology of screening:
a multidimensional approach"; Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, august 3-7, 1959, Colgy Junior College, New London). Progressive doser av testforbindelsene administreres intraperitonealt på grupper av tre hanmus (kroppsvekt 18 - 22 g), og dyrenes generelle adferd iakttas i henhold til kjente kriterier. Referanseforbindelsene er de følgende: - hydroxyzin = 1-(p-klor-a-fenylbenzyl)-4-(2-hydroxyethoxy-ethyl)-piperazin, - oxazepam = 7-klor-l,3-dihydro-3-hydroxy-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
Den følgende tabell angir dosene (i mg/kg) som frem-bringer de første symptomer på beroligelse hos dyrene:
Det ses av denne tabell at de nye forbindelser har liten sedativ effekt sammenlignet med referanseforbindelsene (dosene av de sistnevnte er klart mindre).
Ved denne test viser dessuten toksisiteten av de nye forbindelser seg å være meget lav. Denne toksisitet, som bestemmes ved intraperitoneal administrering på mus (i en dose som medfører at to av tre dyr dør), er angitt i den følgende tabell;

Claims (1)

  1. 5. Toksisitet De nye forbindelser har meget lav toksisitet. Toksisiteten LD^q (i mg/kg) bestemmes ved oral administrering på rotter og raus. Denne toksisitet er således hva forbindelse A angår, hhv. 1903 mg/kg for rotter og 959 mg/kg for mus. Patentkray
    1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-[4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl]-eddiksyrer og amider derav, av den generelle formel: hvor Y er en hydroxylgruppe eller en gruppe -NR^R.,, i hvilken R^ og R2 uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en fenylgruppe, X betegner et hydrogenatom, et halogenatom eller en lavere alkoxygruppe, m er 0, 1 eller 2, og n er 1 eller 2, samt ikke-toksiske, i farmasøytisk henseende akseptable salter derav, karakterisert ved at man: (a) for fremstilling av syrene av formel I hvor Y er en hydroxylgruppe, hydrolyserer med en uorganisk base, i et vandig medium eller vandig alkoholisk medium, et funksjonelt derivat av en 2-[(4-difenylmethylen)-1-piperidinyl]-eddiksyre av den generelle formel'. hvor X, m og n har de ovenfor angitte betydninger, og Y' betegner en gruppe -NR^R2 i hvilken og R2 har de ovenfor angitte betydninger, eller en gruppe -OR', i hvilken R' er en lavere alkylgruppe, (b) for fremstilling av amider av den generelle formel I hvor Y er -NR^R2, omsetter, i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av en syreakseptor, et 4-(difenylmethylen)-piperidin av den generelle formel: hvor X har den ovenfor angitte betydning, med et omega-halogenacetamid av den generelle formel: hvor R^, R2, m og n har de ovenfor angitte betydninger, og Z er et halogenatom, (c) for fremstilling av amider av den generelle formel I hvor m er 1 eller 2 og Y er -NR^R2, i et inert oppløsningsmiddel omsetter et alkalimetallsalt av en omega-[4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl]-alkanol av den generelle formel: hvor X og n har de ovenfor angitte betydninger, m er 1 eller 2 og Me er et alkalimetall, med et 2-halogenacetamid av den generelle formel: hvor R1 og R2 har de ovenfor angitte betydninger og Z er et halogenatom, eller (d) for fremstilling av amider av den generelle formel I hvor Y er -NR^R2, i et inert oppløsningsmiddel omsetter en nitrogenforbindelse av den generelle formel hvor R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, med et funksjonelt derivat av en 2-[4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl] -eddiksyre av den generelle formel: hvor X, m og n har de ovenfor angitte betydninger og W er et halogenatom eller en gruppe -OR' i hvilken R<1> er en lavere alkylgruppe, og (e) eventuelt overfører de således erholdte 2-[4-(difenyl-methylen ) -1-piperidinyl] -eddiksyrer og amider derav, til deres ikke-toksiske, i farmasøytisk henseende aksepterbare salter.
    2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-[2-[2-[4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl]-ethoxy]-ethoxy]-eddiksyre eller dens hydroklorid , karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
    3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-[2-[4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl]-ethoxy]-eddiksyre eller dens hydroklorid, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
    4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-[2-[2-[4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl]-ethoxy]-ethoxy]-acetamid eller dens hydroklorid, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
    5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-[2-[4-[(2-klorfenyl)-fenylmethylen]-1-piperidinyl]-ethoxy]-acetamid eller dens hydroklorid, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
    6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av. 2-[2-[4-[(4-fluorfenyl)-fenylmethylen]-1-piperidinyl]-ethoxy]-acetamid, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
    7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-[2-[4-[(4-methoxyfenyl)-fenylmethylen]-1-piperidinyl]-ethoxy]-acetamid eller dens hydroklorid, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
    8. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethylen]-1-piperidinyl]-ethoxy]-eddiksyre eller dens hydroklorid, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
    9. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-[2-[4-[(2-klorfenyl)-fenylmethylen]-1-piperidinyl]-ethoxy]-eddiksyre eller dens hydroklorid, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
    10. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-[2-[4-[(4-fluorfenyl)-fenylmethylen]-1-piperidinyl]-ethoxy]-eddiksyre, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
    11. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-[2-[4-[(4-methoxyfenyl)-fenylmethylen]-1-piperidinyl]-ethoxy]-eddiksyre eller dens hydroklorid, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
NO813119A 1980-09-18 1981-09-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl)-eddiksyrer samt deres amider og salter. NO157931C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8030194 1980-09-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO813119L NO813119L (no) 1982-03-19
NO157931B true NO157931B (no) 1988-03-07
NO157931C NO157931C (no) 1988-06-15

Family

ID=10516149

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO813119A NO157931C (no) 1980-09-18 1981-09-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl)-eddiksyrer samt deres amider og salter.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4443460A (no)
EP (1) EP0048705B1 (no)
JP (1) JPS5782369A (no)
AT (1) ATE8388T1 (no)
AU (1) AU539568B2 (no)
CA (1) CA1167446A (no)
CY (1) CY1312A (no)
DE (1) DE3164741D1 (no)
DK (1) DK149133C (no)
ES (2) ES505568A0 (no)
FI (1) FI74950C (no)
HK (1) HK14086A (no)
HU (1) HU185313B (no)
MY (1) MY8600341A (no)
NO (1) NO157931C (no)
PL (2) PL128505B1 (no)
SU (3) SU1176836A3 (no)
YU (1) YU43038B (no)
ZA (1) ZA816462B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2170403B (en) * 1984-12-24 1989-08-09 Wakamoto Pharma Co Ltd Medicament for treatment of asthma and preparation thereof
US4810713A (en) * 1985-12-20 1989-03-07 A. H. Robins Company, Incorporated Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl groups used in a method for allergy treatment
EP0235463A3 (en) * 1985-12-20 1990-01-17 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) N-substituted-arylalkyl and arylalkylene piperidines as cardiovascular antihistaminic and antisecretory agents
JPS6344570A (ja) * 1986-08-12 1988-02-25 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd ３−（１ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）オキサニリツクアシツド及びその製造法
FR2603583B1 (fr) * 1986-09-05 1988-12-09 Andre Buzas Derives de la benzhydryloxyethyl-piperidine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
AU620996B2 (en) * 1989-07-04 1992-02-27 Hokuriku Pharmaceutical Co. Ltd. 4-{(dibenzocycloheptene) or (dibenzoxepin)}-1-substituted piperidines
US5000436A (en) * 1990-02-26 1991-03-19 Paper Converting Machine Company Rotary stacker and method
US5631375A (en) * 1992-04-10 1997-05-20 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Process for piperidine derivatives
US5654433A (en) * 1993-01-26 1997-08-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Process for piperidine derivatives
CZ168896A3 (en) * 1995-06-27 1997-01-15 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Oxaindene derivatives and process for preparing thereof
WO2004103972A1 (ja) * 2003-05-20 2004-12-02 Ajinomoto Co.,Inc. 新規ピペリジン誘導体

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2898339A (en) * 1957-07-29 1959-08-04 Wm S Merrell Co N-substituted benzhydrol, benzhydryl, and benzhydrylidene piperidine
US3221018A (en) * 1964-04-07 1965-11-30 Aldrich Chem Co Inc N-cyclopropyl amides of 4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridino alkanoic acids and intermediates thereof
US3221017A (en) * 1964-04-07 1965-11-30 Aldrich Chem Co Inc Aralkoxyamides of 4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridino alkanoic acids and intermediates thereof
US3576810A (en) * 1968-06-20 1971-04-27 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines
GB1242169A (en) * 1969-04-09 1971-08-11 Ucb Sa Piperidine derivatives
US3806526A (en) * 1972-01-28 1974-04-23 Richardson Merrell Inc 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines
US3922276A (en) * 1974-12-11 1975-11-25 Robins Co Inc A H 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines
US4251655A (en) * 1978-03-29 1981-02-17 Mcneilab, Inc. Substituted N-iminomethylpiperidines
US4285958A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
CH647235A5 (de) * 1980-02-13 1985-01-15 Sandoz Ag 4-(2,2-dialkylindan-1-yliden)piperidin derivate, ihre herstellung und verwendung.

Also Published As

Publication number Publication date
YU222481A (en) 1984-02-29
PL128505B1 (en) 1984-02-29
SU1176836A3 (ru) 1985-08-30
ES8301213A1 (es) 1982-11-16
EP0048705A1 (fr) 1982-03-31
MY8600341A (en) 1986-12-31
AU7543681A (en) 1982-03-25
DK408781A (da) 1982-03-19
EP0048705B1 (fr) 1984-07-11
FI74950C (fi) 1988-04-11
DK149133B (da) 1986-02-10
YU43038B (en) 1989-02-28
SU1179922A3 (ru) 1985-09-15
JPS5782369A (en) 1982-05-22
ATE8388T1 (de) 1984-07-15
ES8305750A1 (es) 1983-04-16
SU1108090A1 (ru) 1984-08-15
PL233059A1 (no) 1982-10-11
US4443460A (en) 1984-04-17
CA1167446A (en) 1984-05-15
DE3164741D1 (en) 1984-08-16
ES505568A0 (es) 1982-11-16
AU539568B2 (en) 1984-10-04
PL128590B1 (en) 1984-02-29
NO813119L (no) 1982-03-19
NO157931C (no) 1988-06-15
FI74950B (fi) 1987-12-31
ES513867A0 (es) 1983-04-16
HK14086A (en) 1986-03-07
HU185313B (en) 1985-01-28
CY1312A (en) 1986-03-28
ZA816462B (en) 1982-09-29
FI812852L (fi) 1982-03-19
JPH0121144B2 (no) 1989-04-19
DK149133C (da) 1986-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4525358A (en) 2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-acetic acids and their amides
KR910003618B1 (ko) 환상 아민 화합물
HU216188B (hu) Eljárás benzoxazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US5001134A (en) Piperidines, processes of preparation and medications containing them
US4908365A (en) Benzhydryloxyethylpiperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US4338323A (en) Piperidylbenzimidazolinone derivatives
US4264613A (en) Piperidylbenzimidazolinone compounds
US5082847A (en) Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
US4443460A (en) 2-[4-(Diphenylmethylene)-1-piperidinyl]-acetic acids and their amides
US5095022A (en) Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
IE912492A1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
US4339384A (en) Benzofuran derivatives and their therapeutic applications
US4529730A (en) Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
CA1165762A (en) Naphthimidazole and naphthoxazole derivatives their preparation, and their use in pharmaceuticals
US4983614A (en) Benzhydryloxyethylpiperidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions, in which they are present
US4208420A (en) New benzo [d] thiazole derivatives, process for their preparation and their therapeutic applications
US4339576A (en) Anti-asthmatic, anti-allergic, anti-cholinergic, bronchodilator and anti-inflammatory 1-[(benzoylphenyl)-lower-alkyl]piperidines and analogs thereof
US3963727A (en) 1,2 Disubstituted benzimidazole derivatives
HUT61297A (en) Process for producing tert butylphenyl-1-cyclic amino-4-hydroxybutane derivqtives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4767767A (en) 2-pyrrolidinylethyl-2-(7-trifluoromethyl-4-quinolyl-aminobenzoate having analgesic, antipyretic and anti-inflammatory activities
US4351838A (en) Indane derivatives, process for their preparation, their use as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing said derivatives
CA1173039A (en) 4-benzyloxypiperidine compounds
CA2038417A1 (en) Piperidine compounds, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
US4029786A (en) Morpholine derivatives for treating depression