NO159018B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive disubstituerte polymetyleniminer. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive disubstituerte polymetyleniminer. Download PDF

Info

Publication number
NO159018B
NO159018B NO841451A NO841451A NO159018B NO 159018 B NO159018 B NO 159018B NO 841451 A NO841451 A NO 841451A NO 841451 A NO841451 A NO 841451A NO 159018 B NO159018 B NO 159018B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
residue
general formula
phenyl
optionally substituted
formula
Prior art date
Application number
NO841451A
Other languages
English (en)
Other versions
NO159018C (no
NO841451L (no
Inventor
Gilbert Regnier
Alain Dhainaut
Michel Laubie
Jacques Duhault
Francois Roman
Original Assignee
Adir
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adir filed Critical Adir
Publication of NO841451L publication Critical patent/NO841451L/no
Publication of NO159018B publication Critical patent/NO159018B/no
Publication of NO159018C publication Critical patent/NO159018C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

Disubstituerte polymetyleniminer med formelen. hvori A betyr en rettkjedet eller forgrenet C-Chydrokarban-rest, eventuelt inneholdende én eller to dobbeltbindinger og eventuelt substituert med én eller flere hydroksygrupper; n er 0, 1 eller 2; Z betyr oksygen eller NH; og R betyr enten OQR", hvori R' betyr en rettkjedet eller forgrenet C-Cg hydrokarbonrest,eventuelt med et oksygen- eller svo-velatora eller en dobbeltbinding og eventuelt substituert med en fenylrest (som igjen eventuelt er substituert mad én eller flere halogena tomer eller C-Calkoksy-rester, eller -O(CH)-0-, hvor m er 1, 2 eller 3); en fenylrest (eventuelt substituert med ett eller flere halogen-atomer, én eller flere C-Calkoksyrester, eller -O- (CHjJ^-O; hvor m betyr 1, 2 eller 3); en furyl-, tienyl-, benzofuryl-, benzotienyl-, benzodioksanyl-eller benzodioksinylrest; eller en rest. hvori Rj^ og R. er like eller forskjellige og hver betyr hydrogen eller C1 .-C6, alkyl, eller ^ og Rj danner sammen med nitrogenatcnet de er knyttet til en fem- eller seks-leddet heterocyklisk rest eventuelt inneholdende oksygen;. eller -SOR", hvori R" betyr Cx-alkyl eller fenyl.Fremstilling av forbindelsene er beskrevet. Forbindelsene og deres fysiologisk akseptable salter kan brukes terapeutisk, spesielt ved behandling av alle typer vevshypoksi.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive disubstituerte polymet<y->leniminer med den generelle formel
hvor
n betyr 0 eller heltallet 1 eller 2,
Z betyr et oksygenatom eller en NH gruppe, og
R betyr:
a) en rest med formelen COR', hvori R' betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med 1 til 6 karbonatomer eller alkenylrest med 2-4 karbonatomer, eventuelt med et oksygenatom og eventuelt substituert med en fenylrest (som igjen eventuelt er substituert med et halogenatom), en fenylrest (eventuelt substituert med en -0(CH2)-0-rest), en furyl-, benzotienyl-, benzodioksanyl- eller benzodioksinylrest, b) en rest med formelen -SO2R", hvori R betyr en rettkjedet alkylrest med fra 1 til 3 karbonatomer, og fysiologisk tolerable syreaddisjonssalter derav. Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av derivater med dengenerelle formel I., som er karakterisert ved at enten a) et polymetylenimin med den generelle formel II
hvori n, Z og R har forut angitte betydninger,
kondenseres med et halogenert derivat med dengenerelle for-
mel,III:
b) et polymetylenimin medden generelle formel IV: hvori n og Z har forut angitte betydninger, kondenseres med et halogenert derivat med den generelle formel V:
hvori R har den forut angitte betydning.
Kondensasjonen (a) utføres fortrinnsvis i en alkohol, såsom butanol eller et alifatisk amid, såsom dimetylformamid. Med fordel utføres operasjonen ved en temperatur mellom 120 og 140 °C i nærvær av en akseptor for hydrogensyren som dannes under reaksjonen. Denne akseptor kan f.eks. være trietylamin eller et overskudd av polymetyleniminet med formelen II som brukes for kondensasjonen.
Det er spesielt gunstig å utføre kondensasjonen (b) i et passende løsningsmiddel, såsom f.eks. pyridin/tetrahydrofu-ran eller dimetylformamid ved en tesmperatur mellom 20 og 50 °C, i nærvær av en akseptor for hydrogensyren som dannes under reaksjonen. Som akseptor
kan f.eks. nevnes trietylamin eller pyridin.
De nye derivater som erholdes på denne måte kan omdannes til syreaddisjonssalter. Som syrer som kan brukes for dannelse av disse salter kan f.eks. nevnes mineralsyrene, saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre, ogsom organiske syrer eddiksyre, propionsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, oksalsyre, benzosyre, metansulfonsyre og isetionsyre.
Disse nye derivater kan renses etter fysikalske metoder, slik som krystallisering og kromatografi, eller ved kjemiske metoder såsom dannelsen av addisjonssalter med syrer og spaltning av disse salter med alkaliske reagenser.
Utgangsmaterialene som brukes ved de ovenfor beskrevne fremstillinger er enten kjente produkter eller produkter som fremstilles fra kjente forbindelser ifølge fremgangsmåter som er beskrevet for fremstillingen av analoge produkter som er angitt i de følgende eksempler.
Fra norsk patent nr. 124.996 er det kjent strukturelt nært beslektede forbindelser, som beskrives som respirasjonssti-mulanter. Forbindelsene virker på de ytre respirasjonsre-septorer, slik at de utøver en vaskulær effekt som muliggjør en opprettholdelse av blodstrømningen til tross for hyperventilasjon. Det er nå overraskende funnet at forbindelsene med formel I og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav i motsetning til dette utviser en effekt som fører til økt oksygenopptak ved at forbindelsene virker på oksygen trykket. Spesielt fremskynder de opptak av oksygen og kan således anvendes som medikamenter,
. spesieklt for behandling av enhver type vev-hypoksi.
Disse derivater og deres fysiologisk tolererbare salter har videre en meget lav toksisitet.
Virkningen av derivatene som fremstilles ifølge opppfinnel-sen på oksygentrykk (PO2) ble studert på hunder bedøvet med nembutal. Blodprøver ble tatt periodisk 2, 5,15, 45 og 75 minutter etter administrering av forbindelsene som under-søkes, og de brukes for å bestemme pH, PO2 og JPCO2.
P02 måles i et BMS3 radlometer-apparat. Avlesningen av POg foretas på dette apparat som tidligere er kalibrert med kjente verdier ved hjelp av en platinaelektrode eller en Clark-elektrode.
Den overraskende forskjell i virkning av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og den ovenfor nevnte teknikkens stand vil fremgå av de følgende to tabeller.
I tabell I sammenlignes den mest aktive av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, nemlig forbindelsen som fremstilles i eksempel 1: l-(4,6-bis-allylamino-2-s.-triazinyl)-4-acetoksy-piperidin(betegnet forbindelse A) og den mest aktive av forbindelsene ifølge norsk patent nr. 124.996, nemlig den som fremstilles i eksempel 19:
l-(4,6-bis-allylamino-2-s.triazinyl)-4-(p,p'-difluor-benzhydryl)-piperazin-bis-metansulfonat (betegnet forbindelse B). Ved å betrakte disse tabeller vil det fremgå at produkt A viser liten respirasjonseffekt, mens produkt B har sterk effekt under de samme betingelser. Effekten på POg er den motsatte. POg økes med forbindelse A, men endres knapt med forbindelse B.
Produktene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er funnet å være like effektive ved behandlingen av anaemisk hypoksi, indusert ved kjemiske midler med subkutan in-jeksjon av NaNOg ifølge den metode som er beskrevet av Gibson G. E. Neurobiol. Aging 2, 165, (1981) og Biochem. Pharmacol., 28, 747, (1979), og av hypobar hypoksi ifølge den teknikk som er beskrevet av Legeai J.M. et. al., Experientia, 37, 292 (1981).
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
1-(4,6-bis-allylamino-2-s.triazinyl)-4-acetoksy-piperidin:
te_metode _
En løsning av 10 g 4,6-bis-allylamino-2-klortriazin og 8 g
av hydrokloridet av 4-acetoksy-piperidin, som smelter (Kof-ler) vedl60°C, i 150 ml n-butanol oppvarmes i 5 timer ved 110°C i nærvær av 9 g trietylamin. Løsningsmidlet fordampes deretter under redusert trykk, og resten tas opp i vann.
Den uløselige del ekstraheres med CHCl^. Etter fordampning
av kloroformløsningen oppløses resten i en blanding av di-klormetan/etylacetat (7/3), kromatograferes så på silicium^ dioksyd under et trykk på 101,000 Pa. 9 g ren harpikslig-nende base oppnås, som overføres i fumarat i etanol. Endelig isoleres 10g av fumaratet av 1-(4,6-bis-allylamino-2-s.triazinyl) -4-acetoksy-piperidin i form av hvite krystaller som smelter (Kofler) ved 163°C. Hydrokloridet av 4-acetoksypipe-ridin ble fremstilt ved hydrogenolysen av 4-acetoksy^l-ben-zyl-piperidin, kokepunkt 0,15 mm Hg 125-130°C, som igjen ble fremstilt ved pyridinert acetylering av l-benzyl~4-pipe~ ridinol.
Andre_metode:
En løsning av 8,7 g 1- (4,6-bis--allylamino-2*-s. triazinyl) - 4-pipéridinol som smeltet (Kofler) ved 130°C i 90 ml pyridin røres ved romtemperatur i 17 timer i nærvær av 5 g acetyl-klorid. Deretter fjernes pyridinet under redusert trykk, re-r sten tas opp i vann og kloroform, og kloroformfasen vaskes grun-^ dig med vann og inndampes under redusert trykk. Den brune olje som derved oppnås (9,7 g) oppløses i 100 ml etanol under tilbakeløp og fumaratet dannes ved tilsetningen av 7 g fumarsyre. Etter krystallisasjon oppnås 7,6 g av fumaratet av l-*-(4, 6-bis-allylamino-2-s. triazinyl).-4-acetoksy-piperidin i jforra av hvite krystaller som smeltet (Kofler) ved 163°C.
1-(4,6-bis-allylamino-2-s.triazinyl)-4-piperidinolet som brukes som utgangsmateriale ble fremstilt ved å kondensere 4,6-bis-allylamino-2-klortriazin med 4-hydroksy-piperidin i butanol ved 116°C i nærvær av kaliumkarbonat.
EKSEMPLENE 2- 16
De følgende derivater ble fremstilt ifølge de metoder som
er beskrevet under eksempel 1:
2) 1-(4,6-bis-allylamino-2-s.triazinyl)-4-propionyloksy-piperidin, hvis fumarat smélter (kapilar) ved 165-167°C (vannfri etanol). 3) 1-(4,6-bis-allylamino-2-s.triazinyl)-4-benzoyloksypipe-ridin, hvis fumarat smelter (kapillar) ved 135-138°C ( vannfri etanol). 4) 1- (4,6-bis-allylamino-2-s. triazinyl).-4- (3,4-metylendi-oksy-benzoyloksy)-piperidin, hvis fumarat smelter (kapillar) ved 134-137°C (vannfri etanol).. 5) 1-(4,6-bis-allylamino-2-s.triazinyl)-4-cinnamoyloksy-piperidin, hvis fumarat smelter (kapillar) ved 149-153°C (vannfri etanol). 6) 1-(4,6-bis-allylamino-2-s.triazinyl)-4-(3-metoksypropio-nyloksy)-piperidin, hvis fumarat smelter (kapillar) ved 152-153°C (vannfri etanol). 7) 1-(4,6-bis-allylamino-2-s.triazinyll-4-acetamidopiperi-din, smp. (kapillar) 181-183°C (butanol). 8) 1- (4 ,6-bis-allylamino-2-s. triazinyl).-3-metylsulfonyl-oksy-azetidin, smp. (Kofler): 150°C. 9) 1- (4,6-bis-allylamino-2-s. triazinyl).-4-metylsulfonyl*-oksy-piperidin, smp. (Kofler) av det tilsvarende klorohydrat: 172°C. 10) 1-(4,6-bis-allylamino-2-s.triazinyl)-4-trimetylacet-oksy-piperidin, smp. (kapillar) av det tilsvarende fumarat: 177-180°C (vannfri etanol). 11) 1- (4 , 6-bis-allylamino-2-s . triazinyl). -4- (p-klorf enoksy-acetoksy)-piperidin, smp. (kapillar) av det tilsvarende fumarat: 153-155°C (vannfri etanol). 12) 1-(4,6-bis-allylamino-2-s.triazinyl)-4-(2-furoyloksy)-piperidin, smp. (kapillar) av det tilsvarende fumarat: 127 - 129°C (vannfri etanol). 13) 1-(4,6-bis-allylamino-2-s.triazinyl)-4-(2-benzotienyl-karbonyloksy)-piperidin, smp. (kapillar) av det tilsvarende fumarat: 172-175°C (vannfri etanol). 14) 1- (4 , 6-bis-allylamino-2-s . triazinyl) *-4- (2-benzodioksanyl-karbonyloksy)-piperidin, smp. (kapillar) av det tilsvarende fumarat: 168-171°C (vannfri etanol). 15) 1-(4,6-bis-allylamino-2-s.triazinyl)-4-metoksyacetoksy-piperidin, smp. (kapillar) av det tilsvarende fumarat: 160-162°C (vannfri etanol). 16) 1-(4,6-bis-allylamino-2-s.triazinyl)-4-(6-benzodioksi— ny 1-karbonyloksy).-piperidin, smp. (kapillar) av det tilsvarende fumarat: 16 7-170°C (vannfri etanol).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk ak
    tive disubstituerte polymetyleniminer med den generelle formel hvor n betyr 0 eller heltallet 1 eller 2, Z betyr et oksygenatom eller en NH gruppe, og R betyr: a) en rest med formelen COR<*>, hvori R<*> betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med 1 til 6 karbonatomer eller alkenylrest med 2-4 karbonatomer, eventuelt med et oksygenatom og eventuelt substituert med en fenylrest (som igjen eventuelt er substituert med et halogenatom), en fenylrest (eventuelt substituert med en -0(CHgto-rest )^ en furyl-, benzotienyl-, benzodioksanyl- eller benzodioksinylrest, b) en rest med formelen -SO2R", hvori R betyr en rettkjedet alkylrest med fra 1 til 3 karbonatomer,
    og fysiologisk tolerable syreaddisjonssalter derav;
    karakterisert ved ,at man kondenserera) - enten et polymetylenimin med den generelle formel II
    hvori n, Z og R har de ovenfor angitte betydninger, med et halogenert derivat med den generelle formel III:b) - eller et polymetylenimin med den generelle formel IV: hvori n og Z har de forut angitte betydninger, med et halogenert derivat med den generelle formel formel (V) :
    hvori R har den forut angitte betydning ;
    og om ønsket, behandler de derved erholdte derivater (I) med egnete syrer under dannelse av de tilsvarende syreaddisjonssalter.
NO841451A 1983-04-12 1984-04-11 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive disubstituerte polymetyleniminer. NO159018C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8305904A FR2544315B1 (fr) 1983-04-12 1983-04-12 Polymethylene imines disubstituees, leurs procedes de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO841451L NO841451L (no) 1984-10-15
NO159018B true NO159018B (no) 1988-08-15
NO159018C NO159018C (no) 1988-11-23

Family

ID=9287737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO841451A NO159018C (no) 1983-04-12 1984-04-11 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive disubstituerte polymetyleniminer.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4593026A (no)
EP (1) EP0122855B1 (no)
JP (1) JPS59196888A (no)
KR (1) KR840009096A (no)
AT (1) ATE28871T1 (no)
AU (1) AU560621B2 (no)
CA (1) CA1227204A (no)
DE (1) DE3465306D1 (no)
DK (1) DK185984A (no)
ES (1) ES8603457A1 (no)
FR (1) FR2544315B1 (no)
GR (1) GR81936B (no)
IL (1) IL71503A (no)
NO (1) NO159018C (no)
NZ (1) NZ207820A (no)
OA (1) OA07703A (no)
PH (1) PH19660A (no)
PT (1) PT78410B (no)
ZA (1) ZA842686B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9024617D0 (en) * 1989-12-05 1991-01-02 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9008818D0 (en) * 1990-04-19 1990-06-13 Ici Plc Amine derivatives
FR2667243B1 (fr) * 1990-09-27 1994-11-04 Adir Utilisation de s derives de la triazine et de la pyrimidine pour l'obtention de medicaments reversant la resistance aux agents anticancereux et antimalariques.
FR2673627B1 (fr) * 1991-03-07 1993-05-07 Adir Triazines et pyrimidines trisubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
AU676315B2 (en) * 1993-06-30 1997-03-06 Takeda Chemical Industries Ltd. Stabilized solid pharmaceutical preparation and method of producing the same
US12410143B2 (en) 2017-01-17 2025-09-09 Michael David FORREST Therapeutic inhibitors of the reverse mode of ATP synthase
BR112019028172A2 (pt) 2017-07-13 2020-10-06 Michael David Forrest moduladores terapêuticos do modo reverso da atp sintase

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1256513A (no) * 1968-10-02 1971-12-08
FR2524467A1 (fr) * 1982-03-30 1983-10-07 Adir Polymethylene-imines disubstituees, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Also Published As

Publication number Publication date
CA1227204A (fr) 1987-09-22
PT78410B (fr) 1986-07-17
IL71503A0 (en) 1984-07-31
JPS59196888A (ja) 1984-11-08
ES531572A0 (es) 1985-12-16
ATE28871T1 (de) 1987-08-15
DK185984D0 (da) 1984-04-11
EP0122855A1 (fr) 1984-10-24
ZA842686B (en) 1985-02-27
DE3465306D1 (en) 1987-09-17
OA07703A (fr) 1985-08-30
PH19660A (en) 1986-06-09
US4593026A (en) 1986-06-03
FR2544315A1 (fr) 1984-10-19
IL71503A (en) 1987-11-30
AU2684984A (en) 1984-10-18
EP0122855B1 (fr) 1987-08-12
GR81936B (no) 1984-12-12
ES8603457A1 (es) 1985-12-16
DK185984A (da) 1984-10-13
AU560621B2 (en) 1987-04-09
KR840009096A (ko) 1984-12-24
NO159018C (no) 1988-11-23
FR2544315B1 (fr) 1985-07-05
NO841451L (no) 1984-10-15
NZ207820A (en) 1986-11-12
PT78410A (fr) 1984-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4727066A (en) Esters of 1,4-dihydropyridines and medicaments containing the same
RU2556216C2 (ru) Производное индола и его фармацевтическое применение
CA1340192C (en) Cyclic amine compound
CA2206532C (en) Novel amidinonaphthyl derivative or salt thereof
US4857524A (en) Thiazolidine compounds and therapeutic method
KR880000968B1 (ko) 1, 2-디아미노 시클로부텐-3, 4-디온 및 그의 제조방법
EP0486280A2 (en) Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
JPS58180482A (ja) ジ置換ポリメチレンイミン
EP2316830A2 (de) N-sulfonylierte Aminosäurederivate und ihre Verwendung als Matriptaseinhibitoren
US4221789A (en) Lactam-N-acetic acids and their amides
KR100238562B1 (ko) 피페리딘 유도체 화합물
NO177143B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminodiolderivater med reninhemmende virkning
NO159018B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive disubstituerte polymetyleniminer.
NO782108L (no) Nye hexahydropyrimidiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og legemidler som inneholder disse forbindelser
US4569933A (en) Antihypertensive substituted derivatives of 2,5-diamino 1,4-diazole
US4514399A (en) N-N&#39;substituted polymethylene diamines
NO172392B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-(1,2-c)-pyrrolo-7-tiazolkarboksamider
KR870001681B1 (ko) 히단토인 유도체의 제조방법
NO172691B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-4-(n-(fenyl)amido)piperidinderivater
CA3031354A1 (en) Substituted n-[2-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamide and n-[2-(4-benzyloxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamide derivatives p2x7 receptor antagonists
US3847923A (en) N-(1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carbonyloxy)succinimide and glutarimide
CA2220140C (en) (2-morpholinylmethyl)benzamide derivatives
NO153850B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidiner.
US4405789A (en) 2 Phenyl-3-chloro-4[piperidyl alkyl]quinolines
US5057524A (en) 4-[diaryl)hydroxymethyl]-1-piperidinealkylcarboxylic acids, salts and esters useful in the treatment of allergic disorders