NO163068B

NO163068B - Bygningskonstruksjon.

Info

Publication number: NO163068B
Application number: NO821011A
Authority: NO
Inventors: Bo Bengtsson
Original assignee: Consafe Engineering Ab
Priority date: 1981-03-26
Filing date: 1982-03-25
Publication date: 1989-12-18
Also published as: SE444198B; SE8101941L; GB2109027A; NO821011L; NO163068C; GB2109027B; NL8220082A; WO1982003418A1

Abstract

I den hensikt å redusere vekt, men også å tilveiebringe en sterk og værbeskyttet bygningskonstruksjon oppbygget av prismatiske rommoduler (10) sveises renneformet sammenbindningselementer (24a-d) til hverandre nærliggende, utad-vendte rammebjelker i rommodulene (10) slik at disse forenes til en monolitisk enhet.I det minste to lfteørebjelker (26) fastsveises til vertikal sammenblndningselementer (24a) ved hver gavlside i bygningskonstruksjonen, og vertikal respektive horisontal forsterk-ningsbrlkker (27,28) innsveises ved utsatte knutepunkter.

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk

aktive l-hydroxy-17a-alkynyl-jzSstradioler eller

ethere eller estere derav.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive l-hydroxy-17a-alkynyl-dstradioler med den generelle formel:

hvor og R2, som.kan være.like eller forskjellige, er hydrogen,

methyl,.tetrahydropyranyl eller acyl, og R^ er hydrogen, klor eller en mettet eller umettet alifatisk gruppe med 1 eller 2 carbonatomer, ved hvilken fremgangsmåte man på i og for seg kjent vis i 1-hydroxy-ostron, eventuelt efter forutgående forethring av 1,3-dihydroxy-gruppen, overforer -ketogruppen i 17-'stilling ved hjelp av et alkynylmagnesiumhalogenid med formelen R^C=CMgBr eller et tilsvarende alkalimetallalkynylid til en 17p-hydroxy-17oc-alkynyl-gruppe, og alt efter den tilslutt onskede' betydning av R-^ og B.^ derefter i valgfri rekkefolge, eventuelt hydrolytisk spalter, forestrer eller fdrethrer frie eller forethrede hydroxygrupper. Som acylgrupper kommer restene av f.eks. eddiksyre, propionsyre, hydroxypropionsyre, p-klorpropionsyre, cyclopentylpropionsyre, capronsyre, onantsyre, benzoesyre, mono- og dikloreddiksyre, trimethyleddiksyre, ravsyre etc. i betraktning.

Med henblikk på den farmasøytiske anvendelse av fremgangsmåteproduktene er som etherrester fortrinnsvis methyl-, ethyl- og tetra-hydropyranylrester egnet.

De nye forbindelser fremstilles ved i og for seg kjente metoder.

For alkynylering lar man f.eks. alkyn, kloralkyn eller dialkyn og et alkalimetall, fortrinnsvis i nærvær av en tertiær alkohol eller i nærvær av ammoniakk eventuelt ved forhoyet trykk, innvirke på 17-ketonet i et egnet opplosningsmiddel. Kloralkyn eller dialkyn dannes fortrinnsvis under reaksjonen fra halogenerte alkener respektive av halogenerte alkyner med alkali.

Istedenfor alkalimetallalkynylid kan man også anvende alkynylmagnesiumhalogenid.

Egnede opplosningsmidler er f.eks. ether, som diethylether, tetrahydrofuran og dioxan eller hydrocarboner, som benzen og toluen. Som tertiære alkoholer kommer f.eks. tert.-butyl- og tert.-amylalko-hol på tale.

Da 1-hydroxy-bstron er en ikke meget bestandig forbindelse, kan det være hensiktsmessig å gå ut fra slike forbindelser ved hvilke hydroxygruppen i 1- og 3-stilling er forethret. Når disse etherrester bare skal innfores som midlertidige beskyttelsesgrupper, er det fordelaktig å forethre med dihydropyran, da denne etherrest efter ', utfort alkynylering som bekjent er lett avspaltbar i 17-stillingen.

Frie eller frigjorte hydroxylgrupper kan derpå forandres ved eventuell delvis forestring og/eller forethring og eventuell delvis avspaltning av de forst innforte grupper eller ved omestring. ,

Den selektive acylering i 1- og 3-stilling skjer fortrinnsvis med pyridin-syreanhydrid ved værelsetemperatur. Til forethring i 1- og 3-stilling tjener alkylerende forbindelser, som diazomethan og dialkylsulfat.

Til forestring av 17p-hydroxygruppen i de erholdte 1,3-diestere og 1,3-diethere lar man f.eks. eddiksyreanhydrid i nærvær av sterke syrer som p-toluensulfonsyre, eller pyridin/syreanhydrid i varmen, innvirke på steroidet. De sistnevnte metoder kan også anvendes for umiddelbart å overfore de frie trihydroxyforbindelser til triacyl-atet. Fra triacylatene kan 1- og 3-OH-gr.uppen frigjores ved skånsom partiell forsåpning.

1,3-diester og 1,3-diether kan med dihydropyran i nærvær av en sterk syre, som p-toluensulfonsyre, overfores i de tilsvarende 17-tetrahydropyranylethere. Forethringen av 17-OH-gruppen i de frem-stilte 1,3-diethere med en alkylrest utfores fortrinnsvis med alkyl-halogenider i flytende ammoniakk. Begge sistnevnte metoder gjor det mulig å forethre alle tre OH-grupper i trihydroxyforbindelsen i en enkelt arbeidsoperasjon.

Fra 1,3-diacyl-17-tetrahydropyranyl-derivater kan 1- og 3-0H-gruppén settes fri ved alkalisk forsåpning.

Vil man komme til 1,3,1.78-trihydroxy-forbindelser hvis 17-0H-gruppe er alkylert eller acylert, er det særlig fordelaktig å forethre 1-hydroxy-Sstronet med dihydropyran, efter alkynyleringen og innfore den onskede alkyl- eller acylrest i den erholdte 176-0H-gruppe og derpå selektivt avspalte tetrahydropyranylgruppene fra 1,3-stilling. Efterpå kan de erholdte 1,3-dihydroxy-forbindelser etter onske forethres eller forestres.

Fremgangsmåteproduktene har verdifulle terapeutiske egenskaper. De utmerker seg.f.eks. ved overraskende ostrogen og ovulasjonshemmende virksomhet. Forbindelsene kan appliseres peroralt eller subcutant. Den mange ganger overlegne virkning av fremgangsmåteforbindelsene i ovulasjonshemningsproven og i Allen-Doisy-testen vises i den folg-ende tabell ved hjelp av l-hydroxy-17cc-ethynyl-ostradiol (1), det tilsvarende 1,3-diacetat (II) og l-hydroxy-17a-butadiynyl-pstradiol-1,3-diacetat (III) i sammenligning med de kjente ostrogener IV og V.

Til terapeutisk anvendelse blir de nye ostradiolderivater opp-arbeidet med de i den galeniske farmasi vanlige tilsetninger, bære-midler og smakskorrigenser ved i og for seg kjente metoder til de vanlige legemiddelformer. For oral applikasjon kommer særlig tabletter, dragéer, kapsler, piller, suspensjoner eller opplosninger på tale, og for parenteral applikasjon spesielt oljeaktige opplosninger, som f.eks. sesamolje- eller risinusoljeopplosninger, som eventuelt også ytterligere kan inneholde nok et fbrtynningsmiddel, som f.eks. benzylbenzoat eller benzylalkohol. Konsentrasjonen av virkestoffet i de således formulerte legemidler er selvsagt også av-hengig av applikasjonsformen, således inneholder tabletter ca. 2O-r og oljeaktige opplosninger til intramuskulær injeksjon pr. ml ca. 50y virkeforbindelse.

Indikasjonsområdet for legemidlet på basis av forbindelsene fremstilt .ifolge oppfinnelsen er lidelser ved hvilke en behandling med bstrogen, eventuelt i kombinasjon med gestagent virksomme forbindelser, er indikert. Eksempelvis kan nevnes klimakterium og dets folgelidelser, mammakarzinom efter menopausen, prostatakarzinom, perifere blodgjennomstromningsforstyrrelser, amenorrhoe i kombinasjon med f.eks. norethisteronacetat er fremgangsmåteforbindelsene

også egnet til å bringe ovariet ,i ro.

De folgénde eksempler vil belyse fremgangsmåten.

Eksempel 1

a) Av 30 g magnesiumspon og 91,<*>+ ml ethylbromid fremstiller man i ^•00 ml tetrahydrofuran en Grignard-opplosning fra hvilken man ved

1-2 timers innforing av acetylen får acetylenmagnesiumbromidfor-bindelsen. Til suspensjonen drypper man en opplosning av 7 g 1-hydroxyostron i 150 ml tetrahydrofuran og omrbrer denne blanding i 20 timer ved 70°C under argon, efter avkjbling spaltes reaksjonsblandingen med mettet, vandig ammoniumkloridopplbsning, den organiske fase fraskilles og vannfasen ekstraheres noen ganger med ether. De forenede organiske faser vaskes med mettet natriumkloridopplosning og tbrres over natriumsulfat. Den efter avdampning av opplbsningsmidlet tilbakeblivende rest kromatograferes over silicagel og 1-hydroxy-17a-ethynylbstradiol elueres med benzen/eddiksyreester. Rå-produktet loses i eddiksyreester, filtreres over kull og omkrystalll-seres fra eddiksyreester/hexan..

Man får 2 g l-hydroxy-17a-ethynylbstradiol med sm.p. 189-190 - 191°C.

UV: 6207 <=> 38AOO

g286 <=>2.160

b) 2 g l-hydroxy-17a-ethynylbstradiol' opplbses 1 5 ml pyridin og 5 ml eddiksyreanhydrid. Denne reaksjonsblanding får stå i 15 timer

ved værelsetemperatur og helles derpå i den 10-dobbelte mengde isvann. Det utfelte bunnfall frasuges, vaskes med vann, tbrres og omkrystalliseres fra isopropylether med methylenklorid. Mån får 2 g l-hydroxy-17a-ethynylbstradiol-l,3-diacetat med sm.p. 197-198-199°C.

UV: £20? = 18.900

€ 266 k12'' c) 2,5 g l-hydroxy-17a-ethynylbstradiol-l,3-diacetat opplbses i 30 ml eddiksyreanhydrid og tilsettes litt etter litt under avkjbling

og omrbring 1,9 g p-toluensulfonsyre i 18 ml eddiksyreanhydrid. Efter 5 timers reaksjonstid feller man i isvann og det utskilte tri-acetat frafiltreres efter 1 times omroring, vaskes nbytralt og tbrres. Man får 2,6 g l-hydroxy-17a-ethynylbstradiol-triacetat.

d) En blanding av 3 g l-hydrpxy-17qt-ethynyl-l,3-diacetat i 15 ml pyridin og 10 ml eddiksyreanhydrid oppvarmes i 10 timer i oljebad

(150°C badtemperatur) under nitrogen. Efter avkjbling til værelsetemperatur helles satsen i isvann^ der omrores i 1 time og derpå frafiltreres bunnfallet, vaskes med vann og tbrres. Man får 2,8 g l-hydroxy-17a-ethynylbstradiol-triacetat.

uv: e20? <=><18>.500

£?66 'flO

Eksempel 2

3 g l-hydroxy-17a-ethynylbstradiol acetyleres, som i Eksempel le) eller ld) beskrevet, til l-hydroxy-17ot-ethynylbstradiol-triacetat.

UV: £ 2Q7 = 18.500,

^266 = 'J+10

Eksempel 3

a) Til en opplbsning av 2 g l-hydroxy-17a-ethynylbstradiol i 150 ml ether tilsettes en etherisk diazomethanopplbsning inntil den gule

farve av diazomethan forblir. Derpå avdestilleres opplbsningsmidlet i vakuum og der blir igjen l-hydroxy-17a-ethynylbstradiol-l,3-dimethylether.

b) lg l-hydroxy-17'oc-ethynyl-bstradiol opplbses i 100 ml vandig kalilut, som inneholder 2 molekvivalenter K0H, og tilsettes under

avkjbling 2 molekvivalenter dimethylsulfat. Efter 1 time ekstraheres den utfelte dimethylether med ether, de organiske faser vaskes med vann og tbrres. Efter fordampning av opplbsningsmidlet får man l-hydroxy-17a-ethynylbstradiol-l,3-dimethylether.

UV: £ 2Q5 <=> 38.200

^-28»+ = 2.060 c) lg l-hydroxy-17a-ethynylbs-tradiol-l, 3-dimethylether forestres analogt med Eksempel lc) eller ld) til l-hydroxy-17oc-ethynylbstra-diol-l,3-dimethylether-17B-acetat. ~ .

UV: e2Q5 = 38.100

£2Q]+ = 2.050

Eksempel h

1 ca...100 ml flytende ammoniakk blir ved -80° til -60°C efter tilsetning av et spor av ferrinitrat tilsatt 0,13^ g natrium i små stykker. Efter at, blåfarven forsvinner tildryppes i lopet av 10 minutter 1,8 g l-hydroxy-17a-ethynylbstradiol-l,3-dimethylether i 50 ml tetrahydrofuran og blandingen omrores i 1 til 2 timer. Derpå tilsettes 1 g methyljodid i 10 ml tetrahydrofuran og der omrores i nok 3 timer. Derpå helles blandingen på is, nøytraliseres med eddiksyre til nbytralpunktet og ekstraheres med methylenklorid. De organiske faser vaskes med vann og tbrres over natriumsulfat. Efter fordampning av opplbsningsmidlet får man som residuum l-hydroxy-17oc-ethynylostradiol-l,3,176-trimethylether.

UV:t205 = 38.300

€28? = 2.0<l>f0

Eksempel 5

550 mg l-hydroxy-17a-ethynylostradiol forethres som beskrevet

i Eksempel h, under anvendelse av 0,13^ g natrium og 1 g methyljodid til l-hydroxy-17ct-ethynylostradiol-trimethylether.

uv<:£>205<-=> 38..300

e2Q5 = 2. 0k0

Eksempel 6

2 g l-hydroxy-17a-ethynylostradiol-l,3,17p-triacetat suspenderes i 100 ml methanol. Til denne suspensjon tilsettes under omroring ved værelsetemperatur en opplosning av 1 g kaliuncarbonat i 10 ml destillert vann. Efter 1,5 timer syres reaksjonsblandingen svakt, tilsettes under omroring til isvann, bunnfallet avsuges efter noen tid og .vaskes nbytralt. Man får 1,2 g l-hydroxy-17oc-ethynylostra-diol-17B-acetat.

UV:6206 = 38. 500

<8>287 = 2' 15°

Eksempel 7

Til 550 ml lithiumspon i 200 ml absolutt ether tilsettes 5,7 g methyljodid i 100 ml absolutt ether. Efter kort opphetning avkjoles til 0°C og 20 g transdiklorethylen i 50 ml absolutt -ether tilsettes i lopet av 30.minutter under nitrogen. Kjolebadet fjernes og der omrores i 1,5 timer ved værelsetemperatur. Til denne opplosning av lithium-klor-acetylen tilsettes 1,^+5 g 1-hydroxy-bstron opplost i 300 ml absolutt toluen i lopet åv 30 minutter. Blandingen oppvarmes under omroring i 1,5-timer'og avkjoles derefter til -60°C. Ved denne temperatur spalter man reaksjonsblandingen med 2,5 g ammoniumklorid i mettet, vandig.opplosning. Efter oppvarmning til værelsetemperatur uttrekkes med ether, tbrres over natriumsulfat og opplbsningsmidlet avdestilléres. Man får l-hydroxy-17oc-klorethynyl-bstradiol.

UV: c206 = 38.300

^285 = 2.200

Eksempel 8

I ca. 300 ml flytende ammoniakk innfores ved -80 til -60°C

efter tilsetning av et spor av ferrinitrat 1.3?8 g natrium i små stykker. Efter at blåfarven er forsvunnet, tildryppes 2^,6 g 1,<*>+-diklorbutyn-(2). Efter avsluttet tilsetning tilsettes 5 g 1-hydroxybstron opplost i absolutt tetrahydrofuran, og man lar det reagere i 2 timer under omroring ved -*+0°C. Reaksjonsblandingen spaltes med mettet-vandig ammoniumkloridopplbsning, ammoniakken får fordampe ved henstand og forbindelsen ekstraheres med methylenklorid. Ekstraktet vaskes med vann, tbrres over natriumsulfat og befris for opplbsningsmiddel. Man får l-hydroxy-17oc-butadiynyl-bstradiol.

UV: £206 = 38.300

6285 = 2.200

Eksempel 9

1,2 g l-hydroxy-17oc-ethynylbstradiol-17B-acetat forethres som beskrevet i Eksempel 3a)5 med en etherisk diazomethanopplbsning. Man får 1-hydroxy-17a-ethynyl-bstradiol-l,3-dimethylether-17B-acetat.

UV: €20? <=> 38.100

t28k = 2-050

Eksempel 10

1,8 g l-hydroxy-17a-klorethynyl-bstradiol acetyleres som beskrevet i Eksempel lb), til l-hydroxy-17oc-klorethynyl-bstradiol-l,3-diacetat med sm.p. 225 - 227°C (hexan/aceton)..

UV: f 206 <=>22•600

*266 - <h0>°

Eksempel 11'

1 g l-hydroxy-17a-butadiynyl-bstradiol acetyleres som beskrevet i Eksempel lb)., til l-hydroxy-17a-butadiynyl-bstradiol-l,3-diacetat 'med-sm.p. 181+°C (hexan/aceton).

UV: f 206 = 19.200

£253 = <h>9<h>

f286 = W

<£>305<=><1>55

Eksempel 12

Oppløsningene av 1,06 g l-hydroxy-17a-ethynyl-bstradiol-l,3-diacetat i 70 ml benzen og av 10 mg p-toluensulfonsyre i 20 ml benzen blir begge inndampet til halvt volum, avkjblt, forenet og tilsatt 1 ml dihydropyran. Denne blanding omrores i 1 time ved værelsetemperatur, rystes derpå med iskold natriumbicarbonatopplosning og vaskes noytralt med vann. Efter torring, fjerning av opplosnings-midlet og omkrystallisasjon fra hexan får man l-hydroxy-17oc-ethynyl-ostradiol-17B-tetrahydropyranylether-l,3-diacetat med sm.p. 13^ - 135°C

UV: £ 207 = 16.800

^266 <=> 39^

Eksempel 13

a) 2 g 1-hydroxy-ostron opplbses i 70 ml absolutt benzen. Opplbs-ningen inndampes ved destillasjon til 50 ml. 20 mg p-toluensulfonsyre

opplbses i 30 ml benzen og denne opplosning inndampes til 15 ml. Begge opplosninger forenes efter avkjbling. Blandingen tilsettes h ml friskt destillert dihydropyran og omrores i 2 timer ved værelsetemperatur. Derpå fortynnes med ether, de organiske faser vaskes efter hverandre med natriumhydrogencarbonatopplbsning og vann, tbrres og befris for opplbsningsmiddel. Man får således 1-hydroxy-bstron-1,3-ditetrahydropyranylether.

uv: e205 = 38.500

Z2Qk = 2.100

b) Fra 15 g magnesiumspon og 1+5,7 ml ethylbromid fremstilles i ^00 ml absolutt tetrahydrofuran en Grignardopplbsning, hvori acetylen

innledes i 1 - 2 timer. Til denne suspensjon av ethylenmagnesium-bromidforbindelsen tildryppes en opplosning av 5,5 g 1-hydroxy-bstron-1,3-di-tetrahydropyranylether i 100 ml absolutt tetrahydrofuran og denne blanding omrores i 20 timer ved 70°C under argon. Efter avkjbling tilsettes reaksjonsblandingen en mettet, vandig ammoniumkloridopplbsning, den organiske fase fraskilles og vannfasen ekstraheres noen ganger med ether. De forenede organiske faser vaskes med mettet natriumkloridopplbsning og tbrres over natriumsulfat. Man får efter fordampning av opplbsningsmidlet l-hydroxy-17a-ethynyl-bstradiol-1,3-di-tetrahydropyranylether.

UV: £20? <=> 38.500

e28lf = 2.100 c) Til 1,1 g lithiumspon i ^00 ml absolutt ether tilsettes dråpe-vis 11, k g methyljodid i 200 ml absolutt ether. Efter kort oppvarmning avkjbles til 0°C og under nitrogen tilsettes k- 0 g transdiklorethylen i 100 ml absolutt ether i lopet av 30 minutter. Kjble-badet fjernes og reaksjonsblandingen omrores ved værelsetemperatur i 1,5 timer. Til denne opplosning av lithium-kloracetylen tilsettes ^,6 g l-hydroxybstron-l,3-di-tetrahydrop.yranylether opplost i 150 ml absolutt toluen i lopet av 30 minutter. Blandingen oppvarmes i 1,5 timer under omroring og avkjbles derpå til -60°C. Ved denne temperatur tilsettes reaksjonsblandingen 5 g ammoniumklorid i mettet, vandig opplosning. Efter oppvarmning til værelsetemperatur ekstraheres med ether, ekstraktet tbrres over natriumsulfat og opplbsningsmidlet

fjernes. Man får l-hydroxy-17a-klorethynylbstradiol-l,3-di-tetrahydropyranylether .

UV: £ 206 = 38.300

e285 = 2.200

d) I ca. 150 ml flytende ammoniakk innfores ved -80 til -60°C efter tilsetning av et spor av ferrinitrat 6,9 g natrium i små stykker. Efter at den blå farve er forsvunnet, tildryppes 12,3 g 1,^-diklorbutyn-(2). Efter avslutningen av tilsetningen tilsettes k, 2 g 1-hydroxy-bstron-l,3-di-tetrahydropyranylether opplost i absolutt tetrahydrofuran, og det får reagere under omroring i 2 timer ved

-<1>+0°C. Reaksjonsopplbsningen spaltes med mettet, vandig ammoniumkloridopplbsning, ammoniakken fordampes ved henstand og forbind-

eisen ekstraheres med methylenklorid. Ekstrakten vaskes med vann, tbrres over natriumsulfat og befris for opplbsningsmidlet. Man får l-hydroxy-17a-bu-tadiynylostradiol-l, 3-di-tetrahydropyranylether.

UV: <t>2Q6 <=> 38.300 <£>2gi = 5.300

<£>285=2. oho <e>230 <=>7.800

e297 = 5-370

Eksempel lh

I ca. 100 ml flytende ammoniakk innfores ved -80 til -60°C

efter tilsetning av et spor av ferrinitrat 0,13*+ g natrium i små stykker. Efter at blåfarven er forsvunnet, tildryppes 2,5 g 1-hydroxy-17a-ethynyl-ostradiol-l,3-di-tetrahydropyranylether i 50 ml. absolutt tetrahydrofuran i lopet av 10 minutter og blandingen omrores i 1 til 2 timer. Derpå tilsettes 1 g methyljodid i 10 ml

absolutt tetrahydrofuran og der omrores i ytterligere 3 timer. Derpå helles reaksjonsblandingen på is, nøytraliseres med eddiksyre og ekstraheres med methylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, og tbrres over natriumsulfat. Efter fordampning av opplbsningsmidlet får man l-hydroxy-17a-ethynylbstradiol-l,3-di-tetrahydropyranyl-176-methylether.

UV: <e>20? <=> 38.300

e285 = 2. <0>h0

Eksempel 15

1 g l-hydroxy-17oc-ethynylbstradiol-l,3-di-tetrahydropyranylether-17B-methylether oppvarmes med 1 g oxalsyre og 1 ml vann i 50 ml ethanol i h5 minutter under tilbakelbp. Derpå avkjbles, reaksjonsblandingen helles i isvann og bunnfallet frafUtreres, vaskes og tbrres. Man får således l-hydroxy-17a-ethynylbstradiol-17B-methyl-ether.

UV: <£>207 <=>38.500

£286 = 2'160

Eksempel 16

1 g l-hydroxy-17a-ethynylbstradiol-17B-methylether opplbses i 5 ml pyridin og 5 ml eddiksyreanhydrid under avkjbling. Reaksjonsblandingen får stå i'15 timer ved værelsetemperatur og helles' så i den 10-dobbelte mengde isvann. • Det utfelte bunnfall frasuges, vaskes med vann og- tbrres. :Man får l-hydroxy-17a-ethynylbstradiol-178-methylether-1,3-diacetat.

UV: t20? =18.800

e266 = klQ

Eksempel 17

Til en opplosning av 1,5 g l-hydroxy-17a-ethynylbstradiol-17B-methylether i 150 ml ether tilsettes en etherisk diazomethanopplos-ning inntil den gule farve av diazomethan forblir. Derpå avdestilleres opplbsningsmidlet i vakuum og man får l-hydroxy-17a-ethynyl-1,3517B-trimethylether.

UV: 620^ = 38.200

e285 = 2.050

Eksempel 18

En blanding av 3 g l-hydroxy-17a-ethynylbstradiol-l,3-di-tetrahydropyranylether , 15 ml pyridin og 10 ml eddiksyreanhydrid oppvarmes i 10 timer i oljebad (150°C badtemperatur) under nitrogen. Efter avkjbling til værelsetemperatur helles satsen i isvann, der omrores i 1 time og derpå frafUtreres bunnfallet, vaskes med vann og tbrres. Man får l-hydroxy-17oc-ethynylbstradiol-l,3-di-tetrahydropyranylether-176-acetat.

UV: f20^ = 38.^00

e28lf = 2.100

Eksempel 19-

1,5 g l-hydroxy-17a-ethynylbstradiol-l,3-di-tetrahydropyranylether-17B-acetat hydrolyseres som beskrevet i Eksempel 15, til L-hydroxy-17a-ethynyl-bstradiol-17B-acetat.

UV: e2Q? = 38.500

e286 = 2.150

Eksempel 20

2 g l-hydroxy-17a-ethynylbstradiol-17B-acetat acetyleres som be skrevet i Eksempel 16, til l-hydroxy-17a-ethynylbstradiol-l,3,17B-triacetat.

UV: £2Q7.= 18.700

^266 V A<20>

Eksempel 21

1,5 g l-hydroxy-17a-ethynyl6stradiol-l,3-di-tetrahydropyranylether hydrolyseres som beskrevet i Eksempel 15, til l-hydroxy-17a-ethynylostradiol. Efter omkrystallisasjon fra eddiksyreester og hexan smelter forbindelsen ved 189 - 191°C.

UV: 6207 = 38AOO

£286 = 2.160

Eksempel 22

Av 3,65 g magnesiumspon og 16,3 g ethylbromid fremstilles i

150 ml absolutt tetrahydrofuran en Grignard-opplosning, hvori'8 g propin opplost i 60 ml absolutt tetrahydrofuran tildryppes. Tempera-turen holdes på -60°C. Så snart som gassutviklingen er sluttet, tilsettes 6,8 g 1-hydroxy-ostron-l,3-di-tetrahydropyranylether opplost i 100 ml absolutt tetrahydrofuran, og oppvarmer under nitrogen og utelukkelse av fuktighet i 20 timer ved 70°C. Opparbeidelsen utfores som beskrevet i Eksempel 13b). Man får således l-hydroxy-17a-propynyl-bstradiol-1,3-di-tetrahydropyranylether.

UV: e2Qk = 38.300

&285 = 2' 105

Eksempel 2. 3

Til en opplosning av 351 g l-hydroxy-17a-ethynyl-6stradiol i 25 ml absolutt pyridin tilsettes 6, h ml palmitinsyreklorid <p>g der omrores under nitrogen i *+8 timer ved værelsetemperatur. Derpå helles reaksjonsblandingen i vann under omroring og bunnfallet frafiltreres. Man tar. opp i ether, vasker etherekstraktet noytralt med vann, torrer og inndamper. Residuet renses ved kromatografi over silicagel. Man får 3,95 g l-hydroxy-17a-ethynyl-ostradiol-1,3-dipalmitat som en gul-lig olje.

Eksempel 2h

Til en opplosning av 1,25 g l-hydroxy-17ct-ethynyl-6stradiol

i 10 ml pyridin tilsettes under nitrogen 3,8 ml onantsyreanhydrid og der omrores i ^8 timer ved værelsetemperatur. Derpå tilsettes i lopet av 2 timer 5 ml vann under omroring ved h5°C og der omrores videre ved denne temperatur i 3 timer. Opplosningen ekstraheres med ether og den etheriske opplosning vaskes efter hverandre iskoldt med 2N svovelsyre, vann, 5%-ig sodaopplosning og vaskes så noytral med vann, tbrres og inndampes. Residuet renses ved kromatografi over silicagel og man får 1,9 g l-hydroxy-17a-ethynyl-ostradiol-1,3-dionaritat som en farvelos olje.

Claims

Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-hydroxy-17a-alkynyl-6stradioler eller ethere eller estere derav med den generelle formel:

hvor R^ og R^, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, methyl, tetrahydropyranyl eller acyl, og R^ er hydrogen, klor eller en mettet eller umettet alifatisk gruppe med 1 eller 2 carbonatomer, karakterisert ved at man på i og for seg

kjent vis i 1-hydroxy-bstron, eventuelt etter forutgående forethring av 1,3-dihydroxygruppene, overforer ketogruppen i 17-stilling.ved hjelp av et alkynylmagnesiumhalogenid med formelen R^C=CMgBr eller et tilsvarende alkalimetallalkynylid til en 17B-hydroxy-17a-alkynyl-gruppe, og alt etter den tilslutt onskede betydning av R-^ og R2 derpå i valgfri rekkefolge eventuelt hydrolytisk spalter, forestrer eller forethrer frie eller forethrede hydroxylgrupper.