NO164541B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO164541B
NO164541B NO854369A NO854369A NO164541B NO 164541 B NO164541 B NO 164541B NO 854369 A NO854369 A NO 854369A NO 854369 A NO854369 A NO 854369A NO 164541 B NO164541 B NO 164541B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
chloro
bromo
piperidino
preparation
compounds
Prior art date
Application number
NO854369A
Other languages
English (en)
Other versions
NO164541C (no
NO854369L (no
Inventor
Robert John Ife
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB848427836A external-priority patent/GB8427836D0/en
Priority claimed from GB848432515A external-priority patent/GB8432515D0/en
Priority claimed from GB858518043A external-priority patent/GB8518043D0/en
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of NO854369L publication Critical patent/NO854369L/no
Publication of NO164541B publication Critical patent/NO164541B/no
Publication of NO164541C publication Critical patent/NO164541C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse gjelder en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive benzimidazolderivater.
Substituerte benzimidazolderivater som kan forhindre magesyreutskillelse er kjent innen faget. F.eks. GB-patehter 1500043 og 1525958 omtaler en rekke 2-pyridylalkyltio- og 2-pyridylalkylsulfinyl-benzimidazoler hvori pyridyl-gruppen eventuelt er monosubstituert med en alkyl- eller halogen-gruppe. Videre omtaler EP 5129B, 74341A og 80602A rekker av 2-pyridylalkylsulfinyl- og 2,2-pyridylalkyltio-benzimidazoler i hvilke pyridylgruppen eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter valgt blant metyl, etyl, metoksy, etoksy, metoksyetoksy eller etoksyetoksy, og GB patentsøknad 2134523A omtaler videre slike forbindelser hvor pyridyl-gruppen eventuelt er substituert med 1 til 3 grupper. Slike forbindelser antas å utøve sin innflytelse ved å forhindre det gastro-intestinale H+tK+ ATPase enzym (Fellenius E., Berglindh T., Sachs G.,
Olke L., Elander B., Sjostrand S.E. og Wallmark B., 1981, Nature, 290, 159-61).
I tillegg omtaler US 4359465 den cytobeskyttende virkning av visse 2-pyridylalkyltio- og 2-pyridylalkylsulfinyl-benzimidazoler og deres bruk ved behandling av eller for-hindring av gastrointestinal betennelsessykdom.
Forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse er 2-pyridylalkylsulfinyl- og 2-pyridylalkyltio-benzimidazoler i hvilket 2-pyridylgruppen er substituert i 4-posisjonen med en eventuelt substituert aminogruppe, og inhibitorer av kaliumstimulert H+<->K<+> ATPase-aktivitet.
Den foreliggende oppfinnelse gir derfor fremgangsmåte
for fremstilling av forbindelser med struktur (I).
hvori,
R 1 er hydrogen og R <2>er C^^alkoksy, eller en etoksygruppe substituert med 3 til 5 fluoratomer eller
1 2
R og R sammen danner en gruppe -0(CF2)m0-,
m er 1 eller 2,
n er 0 eller 1,
R og R er de samme eller forskjellige og er hver hydrogen eller C^_^alkyl, eller R^ og R^ danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en piperidino-eller morfolino-gruppe, og
én av R 7 og R 8 er halogen, og den andre er hydrogen,
halogen eller C^_^alkyl;
og farmasøytisk godtagbare salter derav.
Foretrukne forbindelser fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse er: 2-(3-klor-5-metyl-4-dimetylamino-2-pyridylmetylsulfinyl)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol og
2-(3-klor-4-morfolino-2-pyridylmetylsulfinyl)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol,
som har særlig god stabilitet.
Forbindelser med struktur (I) hvori n er 0, kan
danne farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter med egnede organiske og uorganiske syrer, hvis egenskaper vil være klart for personer med fagkunnskap. F.eks. kan far-masøytisk godtagbare salter dannes ved omsetning med saltsyre, svovel-, sulfon- eller fosforsyrer, alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karboksyl-eller sulfonsyrer, metionin, tryptofan, lysin eller argi-nin e.1..
Forbindelser med struktur (I) hvori n er 1, kan også danne farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter, men i vandig oppløsning er saltene mindre stabile enn de som dannes med forbindelsene med struktur (I) hvori n er 0.
Forbindelser med struktur (I) hvori n er 1, kan danne basiske salter ved omsetning med en passende base. Slike salter omfatter, f.eks., natrium-, kalium-, litium-, kalsium- og magnesium-saltene som kan dannes ved fremgangsmåter som er velkjent for dem som har fagkunnskap, f.eks. kan natrium-, kalium- og litiumsaltene dannes ved omsetning med natrium-, kalium- eller litiumhydroksyd i et vandig eller ikke-vandig medium, og kalsiumsaltene kan dannes ved omsetning med kalsiumklorid i et vandig eller ikke-vandig medium.
Forbindelser med struktur (I) hvori n er 0, kan også danne basiske salter, men slike salter er mindre stabile enn de som fremstilles fra forbindelser med struktur (I) hvori n er 1.
Forbindelser med struktur (I) hvori n er 1, har et asymmetrisk senter ved S-atomet og er således optisk aktive forbindelser. Som sådanne eksisterer disse forbindelsene som to optisk isomere (enantiomere). I tillegg kan forbindelser med struktur (I) hvori én eller flere av R<2>
_5 „8
og R -R er en forgrenet C^_^alkylgruppe (enten alene eller som del av en annen gruppe), inneholde nok et asymmetrisk senter(e) som skyldes tilstedeværelsen av C3_4~ alkylgruppen(e). Igjen vil slike forbindelser eksistere som to (eller flere) optiske isomere.
Fremstillingen av begge de rene enantiomere, racemiske blandinger (50% av hver enantiomer) og ikke like blandinger av de to, omfattes innen den foreliggende oppfinnelses område. Videre er fremstillingen av alle diasteriomere former som er mulige (rene enantiomere og blandinger derav) innen oppfinnelsens område.
Den foreliggende oppfinnelse gir en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med struktur (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav som omfatter (a) omsetning av en forbindelse med struktur (II): med en forbindelse med struktur (III):
hvori R 1, R 2 , R og R er som beskrevet for struktur (I) og én av L 1 og L 2 er SH og den andre en utgående gruppe ("leaving group") som kan erstattes med et merkaptan, og eventuelt,
der det er ønsket:
(i) oksydasjon av en således dannet forbindelse med struktur (I) og hvor n er 0, til en forbindelse med struktur (I) hvori n er 1,
(ii) dannelse av et farmasøytisk godtagbart salt.
Egnede utgående grupper L som kan erstattes av merkaptan, omfatter halogen, f.eks. klor, brom eller jod, arylsulfonyloksy, f.eks. toluensulfonyloksy, alkylsul-fonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy, alkylmerkapto,
f.eks. metylmerkapto eller alkylsulfinyl, f. eks. metyl-sulfinyl. 2 1 Egnede utgående grupper L er som beskrevet for L og kan også være C^_^acyloksy, f. eks. acetoksy eller hydroksy.
Reaksjonen mellom forbindelsene med struktur (II) hvori L1 er SH og forbindelser med struktur (III) hvori L 2er en utgående gruppe, kan skje under basiske betingelser i nærvær av et inert oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom omgivelsenes og oppløsningsmidlets tilbakeløpstem-peratur.
Passende oppløsningsmidler omfatter lavere alkanoler, f. eks. metanol eller etanol, blandinger av lavere alkanoler med vann, eller etere, f. eks. dimetoksyetan eller tetrahydrofuran.
Egnede baser vil være åpenbare for dem som h^r fagkunnskap, og omfatter f. eks. alkalimetallhydroksyder,
f. eks. natrium- eller kalium-hydroksyd, alkalimetallalkok-syder, f. eks. kalium-t-butoksyd, alkalimetallhydrider,
f. eks. natrium- eller kalium-hydrid eller organiske ter-tiære aminer, f. eks. trietylamin.
Fortrinnsvis foregår reaksjonen ved omgivelsenes temperatur i etanol som oppløsningsmiddel, i nærvær av natrium-hydroksydoppløsning.
Det må legges merke til, og vil være klart for personer med fagkunnskap, at under basiske forhold bør L 2 være en gruppe forskjellig fra hydroksy eller acetoksy, f. eks. halogen, fortrinnsvis klor.
Videre kan reaksjonen foregå ved nøytrale betingelser
i nærvær av et inert oppløsningsmiddel ved oppløsningsmid-lets tilbakeløpstemperatur. Egnede oppløsningsmidler omfatter de som er beskrevet her tidligere.
Alternativt, når L 2 er hydroksy eller C^_^acyloksy,
f. eks. acetoksy, kan reaksjonen foregå under sure betingelser. Passende sure betingelser vil være kjent for dem som har fagkunnskap, f. eks., ved oppvarming med tilbake-løp i hydrogenbromsyre, eventuelt i nærvær av eddiksyre.
Reaksjonen mellom forbindelser med struktur (II)
hvori L^" er en utgående gruppe og forbindelser med struktur (III) hvori L 2 er SH, kan foregå ved basiske forhold som beskrevet for reaksjonen mellom forbindelser med struktur (II) hvori L er SH og forbindelser med struktur (III) hvori L 2er en utgående gruppe.
'• Produktene fra reaksjon (a) er forbindelser med struktur (I) hvori n er 0. Disse produktene kan oksyderes til forbindelser med struktur (I) hvori n er 1, ved omsetning med et oksyderingsmiddel. Egnede oksyderingsmidler omfatter f.eks. salpetersyre, hydrogenperoksyd, persyrer, perestere, ozon, dinitrogentetroksyd, jodobenzen, N-halogenidsuccinamid, 1-klorbenzotriazol, hypohalogenitter, f.eks. natriumhypokloritt eller t-butylhypokloritt, diazabicyklo [2,2,2] -oktanbromin-kompleks, natriummetaperjodat, selendioksyd, mangandioksyd, kromsyre, ceriumammoniumnitrat, brom, klor eller sulfuryl-klorid. Fortrinnsvis er oksydasjonsmidlet m-klorperbenzosyre.
Oksydasjonsreaksjonen foregår under betingelser som
er kjent innen faget for oksydering av tioler til sulfok-syder. Passende foregår reaksjonen i et inert oppløsnings-middel ved en temperatur mellom -70° og kokepunktet til oppløsningsmidlet som brukes. Passende oppløsningsmidler omfatter aromatiske eller klorerte hydrokarboner, f. eks. benzen, toluen, diklormetan eller kloroform, estere, f.eks. etylacetat, eller etere, f.eks. dioksan. Fortrinnsvis foregår reaksjonen i diklormetan ved en temperatur mellom -50° og +20°C.
Forbindelsene med struktur (I) fremkommer enten som
den frie base eller i form av et salt, avhengig av valget av utgangsmaterialer og reaksjonsbetingelser. Hvis den frie forbindelse dannes, kan den overføres til et salt ved standard fremgangsmåter som er velkjent for dem med fagkunnskap, f. eks. ved å løse forbindelsen i et passende oppløsningsmiddel og tilsette den ønskede syre eller base, alternativt, hvis et salt er dannet, kan det overføres til den frie forbindelse, igjen ved standard fremgangsmåter,
f. eks. ved behandling med en passende syre eller base.
Det kan dannes racemiske blandinger og de kan skilles ved standard fremgangsmåter, f. eks. omkrystallisering fra optisk aktive oppløsningsmidler eller ved "high performance liquid affinity"-kromatografi, som beskrevet av S. Allen-mark, B. Bomgren, H. Baren og P-0 Lagerstrom in Analytical Biochemistry, 136, 293-7, 1984.
Utgangsforbindelsene med benzimidazolstrukturen (II) er kjente og kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge med de som er kjent innen faget. F.eks. kan forbindelser med struktur (II) hvori L er SH, fremstilles ved å omsette den tilsvarende forbindelse med struktur (IV):
med karbondisulfid i nærvær av alkalimetallhydroksyder eller med kaliumetylxantat (Org. Syn., 30, 56) eller tio-fosgen. Forbindelser med struktur (II) hvori L er en utgående gruppe, f. eks. halogen, kan dannes ut fra de tilsvarende forbindelser med struktur (II) hvori L<1> er hydroksy, ved behandling med f. eks., fosforoksyklorid. Forbindelsene med struktur (II) hvori L<1> er hydroksy, kan fremstilles ved å omsette forbindelser med struktur (IV) med fosgen. Forbindelser med struktur (IV) kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge med dem som er beskrevet 1 EP 127763A, DE 2848531, CA, 60, 1335h, 1964 og Liebigs Ann. Chem., 730, 16-30, 1969.
Utgangsforbindelsene med struktur (III) er nye.
De kan fremstilles ved fremgangsmåter analoge med dem som er velkjent innen faget, som beskrevet i "The Chemistry of Heterocyclic Compounds-Pyridine and its Derivatives", Pts. 2 and 3, E. Klingsberg Ed,. Interscience Publishers, 1962. F. eks., (i) forbindelser med struktur (III) hvori L 2 er hydroksy og R og R^ ikke begge er hydrogen, kan fremstilles ved reaksjonene angitt i Skjema 1.
I skjema 1 er 3- eller 5-halogenforbindelsene med struktur (X) kjente eller kan fremstilles ved standard fremgangsmåter.
(ii) forbindelser med struktur (III) hvori L 2 er hydroksy, 5 6 7 8
R og R er ikke begge hydrogen, én av R og R er brom og den andre er hydrogen eller C1_4alkyl, kan også fremstilles ved fremgangsmåter angitt i Skjema 2.
Adskillelse av 3- og 5-brom-utgangsforbindelsene (XVIII) og (XIX) etterfulgt av oksydasjon til de tilsvarende N-oksyder, og omleiring ved å bruke f.eks. eddiksyreanhydrid, gir de nødvendige forbindelser med struktur (III) hvori én av R 7 og R 8 er brom og den andre er hydrogen.
7 8
Hvis én av R eller R er C^_galkyl og den andre hydrogen
i utgangsmaterialet med struktur (XV), så vil bromerings-reaksjonen gi i alt vesentlig ett enkelt produkt,
nemlig 3-brom-5-alkylforbindelser (XVIII, R Q C, alkyl) eller 3-alkyl-5-bromforbindelser (XIX, R 7C1_galkyl). Disse produktene kan oksyderes og omleires som beskrevet her tidligere, til de ønskede forbindelser med struktur
7 8 (III) hvori én av R oq R er brom og den andre er Cj__g~ alkyl. (iii) forbindelser med struktur (III) hvori L 2 er hydroksy,
5 6 7 8
R og R ikke begge er hydrogen, R er klor og R er hydrogen eller C^_^alkyl, kan fremstilles ved reaksjoner angitt i Skjema 3. (iv) forbindelser med struktur (III) hvori L 2 er hydroksy og R5 og R<6> begge er hydrogen, kan fremstilles ved reduk-sjon av forbindelser med struktur (XII) ved å bruke f. eks. Raney-nikkel/hydrazin, etterfulgt av omleiring av 4-amino-N-oksyd-utgangsstoffet som således dannes, med f.eks. eddiksyreanhydrid.
Behandling av forbindelser med struktur (III) hvori
L 2 er OH, med halogeneringsmidler såsom tionylklorid eller O-acyleringsmidler såsom p-toluensulfonylklorid, gir de nød-vendige forbindelser med struktur (III) hvori L 2 er hen-holdsvis halogen eller sulfonyloksy.
Forbindelser med struktur (III) hvori L<2> er SH, kan fremstilles fra forbindelser med struktur (III) hvori L 2er en utgående gruppe, f.eks. halogen, ved omsetning med,
f. eks., NaSH.
Forbindelsene med struktur (I) og farmasøytisk godtagbare salter derav er nyttige i terapi. Forbindelsene med struktur (I) og deres farmasøytisk godtagbare salter hindrer eksogent og endogent stimulert magesyresekresjon og er nyttig ved behandling av gastrointestinale lidelser hos pattedyr, i særdeleshet mennesker. Slike lidelser omfatter, f.eks. sår på magesekk og tolvfingertarm og Zol-linger-Ellisons Syndrom.
Videre kan forbindelser med struktur (I) brukes til behandling av andre lidelser der en cellebeskyttende og/ eller antisekretorisk virkning er ønskelig, f. eks. hos pasienter med gastritt, NSAID-indusert gastritt, gastrisk ulkus, akutt blødning i de øvre innvoller og hos pasienter med en forhistorie med kronisk og overdrevent alkoholfor-bruk.
Det er antatt at etter administrering til pattedyr utøver forbindelser med struktur (I) hvori n er 0, sin antisekretoriske og cellebeskyttende virkning etter omdannelse til forbindelser med struktur (I) hvori n er 1.
Videre er det antatt at forbindelser med struktur (I) hvori n er 1, etter administrering til pattedyr, utøver sin antisekretoriske virkning etter omdannelse under sure forhold til andre kjemisk reaktive spesier. Aktive spesier som er således dannet fra forbindelser med struktur (I), er innen den foreliggende oppfinnelses område.
I terapeutisk bruk administreres forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse vanligvis i et standard farmasøytisk preparat. Farmasøytiske preparater kan inneholde en forbindelse med struktur (I) eller et far-masøytisk godtagbart salt av denne og et farmasøytisk godtagbart bærestoff.
Forbindelsene med struktur (I) og deres farmasøytisk godtagbare salter som er aktive når de gis oralt, kan lages til som væsker, f.eks. siruper, suspensjoner eller emulsjo-ner, tabletter, kapsler og pastiller.
Et flytende preparat vil vanligvis bestå av en suspensjon eller oppløsning av forbindelsen eller et farmasøy-tisk godtagbart salt i et egnet flytende bærestoff (el. fl.) f. eks. etanol, glycerin, ikke-vandige oppløsningsmidler,
f. eks. polyetylenglykol, oljer, eller vann med et suspen-sjonsmiddel, konserveringsmiddel, smaks- eller fargestoff.
Et preparat i form av en tablett kan fremstilles ved
å bruke ett eller annet egnet farmasøytisk bærestoff (el. fl.) som rutinemessig benyttes for å fremstille preparater i fast form. Eksempler på slike bærestoffer omfatter magnesiumstearat, stivelse, laktose, sukrose og cellulose.
Et preparat i form av en kapsel kan fremstilles ved
å følge rutinefremgangsmåter for innkapsling. F. eks.
kan pellets som inneholder den aktive ingrediens fremstilles ved å bruke standard bærestoffer og deretter fylles i en hard gelatinkapsel, alternativt kan en dispersjon
eller suspensjon fremstilles ved å benytte et egnet farma-søytisk bærestoff (el. fl.), f. eks. vandige gummier, cel-luloser, silikater eller oljer, og dispersjonen eller suspensjonen kan fylles i en myk gelatinkapsel.
Forbindelser med struktur (I) hvori n er 1, har ten-dens til å dekomponere i sure medier, og derfor utstyres
tabletter og kapsler som inneholder slike forbindelser fortrinnsvis med et magesaftresistent overtrekk for å beskytte forbindelsen mot sur nedbryting, eller det brukes kapsler som er virkelig syreresistente. Alternativt kan magesaftresistent overtrekk dannes ved å overtrekke pellets som inneholder den aktive ingrediens før de fylles i harde ge-latinkapsler. Egnede magesaftresistente overtrekksmateri-aler er de som er vel kjent innen faget farmasi, og omfatter f. eks. skjellakk eller polymerer som danner anioniske fUJirer, såsom celluloseacetat, ftalat og hydroksypropyime-tylcelluloseftalat o.l., eventuelt i nærvær av et bløtgjø-ringsmiddel.
Typiske parenterale preparater består av en oppløs-ning eller suspensjon av forbindelsen eller et farmasøy-tisk godtagbart salt i et sterilt vandig bærestoff eller parenteralt godtagbar olje, f.eks. polyetylenglykol, poly-vinylpyrrolidon, lecitin, jordnøttolje eller sesamolje. Alternativt kan oppløsningen lyofiliseres og deretter re-konstitueres med et egnet oppløsningsmiddel . like før administrering.
Et typisk suppositoriepreparat omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav som er aktivt når det administreres på denne måten, med et binde- og/eller smøremiddel såsom polymere glykoler, gelatiner eller kakaofett eller andre lavt smeltende vege-tabilske fett eller syntetiske voks- eller fettarter.
Fortrinnsvis er preparatet i enhetsdoseform, såsom
en tablett eller kapsel.
Hver doseringsenhet til oral administrering inneholder fortrinnsvis fia 1 til 250 mg (og til parenteral administrering inneholder den fortrinnsvis fra 0,1 til 25 mg), av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk
godtagbart salt derav beregnet som fri syre.
En fremgangsmåte for å hindre magesyresekresjon omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav til et pattedyr som trenger det.
De farmasøytisk godtagbare forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen, blir normalt administrert til en pasient for behandling av gastrointestinale sykdommer og andre tilstander forårsaket av eller forverret av gastrisk surhet. Den daglige doseringskur for en voksen pasient kan f. eks.- være en oral dose mellom 1 mg og 500 mg, fortrinnsvis mellom 1 mg og 250 mg, eller en intravenøs, subkutan eller intramuskulær dose mellom 0,1 mg og 100 mg, fortrinnsvis mellom 0,1 mg og 25 mg av forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, beregnet som fri base, med forbindelsen administrert 1 til 4 ganger daglig. Passende blir forbindelsene administrert i en periode med kontinuerlig terapi, f. eks. i en uke eller mere.
I tillegg kan forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelses administreres sammen med andre aktive ingredienser, såsom antacider (f. eks. mag-nesiumkarbonat eller -hydroksyd og aluminiumhydroksyd), ikke-steroide antiinflammatoriske midler (f. eks. indo-metasin, aspirin eller naproxen) steroider, eller ni-tritt-utryddere (f. eks. askorbinsyre eller aminosulfon-syre) eller andre medikamenter som brukes ved behandling av gastrisk ulcus (f. eks. pirenzepin, prostanoider,
f. eks. 16,16 dimetyl PGE2/ eller histamin ^-antagonister (f. eks. cimetidin).
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Temperaturer er angitt i grader Celsius.
Eksempel IA
Fremstilling av 5- brom- 2- mety1- pyridin- N- oksyd
Til en oppløsning av 5-brom-2-metylpyridin (71,35 g, 0,41M) i diklormetan (350 ml) ble det tilsatt en oppløs-ning av m-klorperbenzosyre (78,83 g, 0,46M) i diklormetan (1100 ml) i løpet av et tidsrom på 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsenes temperatur i nok 20 timer, avkjølt (is/salt-bad) og vannfri ammoniakk ble boblet ned i den i 1 time, i løpet av den tiden ble det dannet et hvitt bunnfall og oppløsningens temperatur fikk ikke stige over 15°. Reaksjonsblandingen fikk bli oppvar-met til romtemperatur, ble filtrert og vasket med diklormetan. Filtratet og vaskevæsken ble samlet og vasket med Na2S03-(5%)-oppløsning (2 x 200 ml), vann (2 x 150 ml), tørret (fasesepareringspapir) og dampet inn til tørrhet i vakuum til å gi et hvitaktig fast stoff. Omkrystallisering fra etylacetat ga 5-brom-2-metylpyridin-N-oksyd som hvite krystaller, 65,66 g, 84%, smp. 116-118°.
Eksempel IB
Fremstilling av 5- brom- 4- nitro- 2- metylpyridin- N- oksyd
Produktet fra 1(A) (59,89 g, 0,32 M) ble tilsatt i porsjoner, i løpet av 4 5 min. til en nitreroppløsning som består av kons. svovelsyre (100 ml) og kons. salpetersyre (100 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet ved 60°C under røring i 20 timer, fikk avkjøles og ble helt på is under røring slik at temperaturen ikke steg over 10°. Natriumhydroksyd-oppløsning (ION) ble deretter tilsatt for å gi et endelig volum på 1700 ml ved pH 12 (igjen ved tilsetning av NaOH fikk temperaturen ikke stige over 25°).
Oppløsningen ble deretter ekstrahert med etylacetat
(4 x 1000 ml), der forente ekstrakter tørret og dampet inn i vakuum og ga en suspensjon (400 ml). Suspensjonen ble varmet opp, filtrert og fikk bli avkjølt og ga krystaller (gule nåler) av tittelforbindelsen 65,00 g,( smp. 137-8°.
Eksempel 1C
Fremstilling av 5- brom- 4- amino- 2- metylpyridin- N- oksyd
Til en suspensjon, av produktet fra eksempel 1(B)
(5,00 g, 0,02M) i etanol (100 ml) under nitrogenatmosfære, bl«j det tilsatt Raney-nikkel, etterfulgt av hydrazinhydrat (1,6 ml, 0,03M) i etanol (10 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt under nitrogen i 2,5 timer, nok en porsjon hydrazinhydrat (0,8 ml, 0,015 M) i etanol (5 ml) ble tilsatt og blandingen rørt i nok 21 timer ved omgivelsenes temperatur. Blandingen ble filtrert, vasket igjennom med etanol, og de samlede filtrater ble dampet inn til tørrhet og ga en brun olje. Kolonnekromatografering, med bruk av kloroform:metanol (30:1) til utvasking, ga tittelforbindelsen 0,96 g, 25%,
smp. 212-215° (dekomp.).
Eksempel ID
Fremstilling. av 5- brom- 4- amino- 2- hydroksymetylpyridin
Produktet fra eksempel 1(C) (0,83 g, 0,0041M) ble varmet ved tilbakeløp i eddiksyreanhydrid (25 ml) i 2 timer. Blandingen ble dampet inn til tørrhet, tatt opp i 2N HC1
(10 ml) og varmet over et dampbad i 1 time. Oppløsningen ble avkjølt, ekstrahert med kloroform.og det vandige laget ble gjort basisk til pH 11,5 med natriumhydroksydoppløsning (isbad) og ekstrahert m.ed etylacetat (5 x 50 ml) . De samlede ekstrakter ble dampet inn til tørrhet og ga som en nesten hvit glassaktig substans, tittelforbindelsen,
0,56 g.
Eksempel 1E
Fremstilling av 5- brom- 4- amino- 2- klormetylpyridin hydrogenklorid
5-Brom-4-amino-2-hydroksymetylpyridin (0,60 g, 0,003M)
i kloroform (15 ml) ble avkjølt til -10° og tionylklorid (0,64 ml, 1,05 g, 0,0089M) i kloroform (5 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 min. slik at temperaturen i reaksjonsblandingen ikke steg over -10°. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved -10° og fikk deretter varmes opp til romtemperatur og ble rørt i 21 timer (hvis ikke reaksjonen
er fullstendig på dette trinn, kan ytterligere porsjoner tionylklorid tilsettes (ved -10°), etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp om nødvendig).
Overskudd av tionylklorid ble ødelagt ved dråpevis tilsetning av metanol og blandingen ble dampet inn til tørrhet i vakuum og ga tittelforbindelsen som en brun glassaktig substans, 0,76 g.
Eksempel 1F
Fremstilling av 2-( 4- amino- 5- brom- 2- pyridylmetyltio)- 5-metoksy-( 1H)- benzimidazol
Produktet fra eksempel 1E (0,73 g, 0,0028M) og 5-metoksy-2-merkaptobenzimidazol (0,51 g, 0,0028M) ble løst opp i etanol (30 ml) og 5N natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt (1,2 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 22 timer og deretter dampet inn til tørrhet i vakuum. Det gjenværende ble løst opp i vann (30 ml) og deretter gjort basisk med konsentrert NaOH-oppløsning til pH 14. Oppløsningen ble ekstrahert med kloroform (3 x • 100 ml), de organiske lag tørret og deretter dampet inn til tørrhet i vakuum, og ga 2-(4-amino-5-brom-2-pyridylmetyl-
o tio)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol 0,66 g, smp. 183-4 .
Eksempel 2
Fremstilling av 2-( 4- amino- 5- brom- 2- pyridylmetylsulfinyl)-5- metoksy-( 1H)- benzimidazol)
2-(4-amino-5-brom-2-pyridylmetyltio)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol (0,58 g, 0,0016M) ble løst opp i diklormetan (160 ml) og avkjølt til -40°. m-klorperbenzosyre (0,33 g, 0,0019M) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 min. mens temperaturen ble holdt på -30 til -40°. Oppløsningen ble rørt ved -30° i 1 time og deretter lagret ved -20° over natten, eller inntil reaksjonen var fullstendig. Ammoniakk ble deretter boblet gjennom oppløsningen ved 5°, blandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble deretter filtrert. Filtratet og vaskevæsken ble vasket med 10% Na^ CO^ (10 ml) og tørret. Tilbakeekstrahering av ■ de vandige lag med diklormetan (3 x 100 ml) ga videre or-
ganiske lag som ble tørret og forenet med lagene som frem-kom ved den første ekstraksjonen. Inndamping av de samlede organiske lag ga et brunt fast stoff. Rensing /ed oppvarming i nærvær av avfargende trekull i etylacetat/ metanol, etterfulgt av omkrystallisering fra metanol, ga 2-(4-amino-5-brom-2-pyridylmetylsulfinyl)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol, 0,21 g, smp. 130-132°.
Eksempel 3A
Fremstilling av 4- amino- 3- klor- 2- pikolin
På forhånd kondensert klor (ca. 20 ml) fikk fordampe
i en isavkjølt oppløsning av 4-amino-2-pikolin (44 g) i svovelsyre (1 1, 50% vol/vol) som ble rørt i en kolbe ut-styrt med en "tørr-kald"-felle. Etter røring i nok 2 timer, ble oppløsningen gjort basisk (NaOH) og ekstrahert med eter. Ekstraktene ble tørret (I^CO^) > behandlet med trekull og redusert til lite volum. Petroleter (40/60) ble tilsatt for å gi et fast stoff som ble omkrystallisert fra kloroform/petroleter (60/80) og ga 4-amino-3-klor-2-pikolin, 37 , 2' g, smp. 116-18°.
Eksempel 3B
Fremstilling av 3, 4- diklor- 2- pikolin
Natriumnitritt (36 g) ble i porsjoner tilsatt til en oppløsning av 4-amino-3-klor-2-pikolin (24,85 g) i kons. saltsyre (750 ml) under røring og avkjøling til 0-5°.
Etter 1 time ved 0-5° og nok 2 timer ved romtemperatur,
ble blandingen gjort basisk (NaOH), temperaturen fikk stige til ca. 50°, og det ble ekstrahert med eter. Etter tørring (I^CO^)# ble ekstraktet dampet inn til tørrhet og ga 3,4-diklor-2-pikolin (26,5 g) som et lavtsmeltende fast stoff.
Eksempel 3C
Fremstilling av 3, 4- diklor- 2- hydroksymetylpyridin
m-klorperbenzosyre (32,63 g) i diklormetan (400 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 3,4-diklor-2-pikolin (25,53 g) i diklormetan (100 ml) mens temperaturen ble holdt ved 20-2 5°. Etter henstand i 16 timer ved romtemperatur, ble oppløsningen vasket med IN NaOH, tørret (K-jCO^) og filtrert og ga en blekt gul oppløsning. Trifluoreddiksyreanhydrid (30 ml) ble tilsatt dråpevis til denne oppløsningen mens temperaturen ble holdt på lE-20°. Etter henstand i 2 dager ved romtemperatur, ble metanol
(100 ml) tilsatt og oppløsningen dampet inn under redusert trykk. Residuet ble behandlet med vandig natriumkarbonat og ekstrahert i diklormetan. Etter tørring ( K^ CO^) og fjerning av oppløsningsmidlet, ble det gjenværende omkrystallisert fra petroleter (60/80) og ga 3,4-diklor-2-hydroksymetylpyridin, 15,76 g, 66-8°.
Eksempel 3D
Fremstilling av 4- morfolino- 3- klor- 2- hydroksymetylpyridin
Morfolin (7,34 ml) og 3,4-diklor-2-hydroksymetylpyridin (3,0 g) ble varmet sammen i en bombe ved 180° i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen tatt opp i etanol og dampet inn under redusert trykk for å fjerne overskudd av amin. Det gjenværende ble tatt opp i vann og ekstrahert med kloroform. Etter tørring (I^CO-j) og fjerning av oppløsningsmiddel, ble resten kromatografert (silikagel, CHCl^) og ga en olje som krystalliserte ut fra petroleter (60/80) og ga 4-morfolino-3-klor-2-hydroksymetylpyridin, 3,24 g, smp. 80-2°.
Eksempel 3E
Fremstilling av 4- morfolino- 3- klor- 2- klormetylpyridin hydrogenklorid
Tionylklorid (3 ml) i kloroform (25 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 4-morfolino-3-klor-2-hydroksymetylpyridin (3,09 g) i kloroform (25 ml) avkjølt i et is/saltbad. Etter tilsetningen ble isbadet fjernet og blandingen ble rørt i nok 1,5 time. Volumet av oppløs-ningen ble redusert og eter tilsatt for å gi 4-morfolino-3-klor-2-klormetylpyridin hydrogenklorid, 3,77 g, 200-2°.
Eksempel 3F
Fremstilling av 2-( 4- morf olino- 3- klor- 2- pyridylmety. ltio) - 5- metoksy-( 1H)- benzimidazol
5N natriumhydroksyd (5,68 ml) ble tilsatt dråpevis
til en rørt oppløsning av 4-morfolino-3-klor-2-klormetylpyridin hydroklorid (3,66 g) og 5-metoksy-2-merkaptobenzimi-dazol (2,33 g). Etter henstand over natten, ble oppløsnin-gen dampet inn udner redusert trykk og resten ble triturert med vann. Det faste stoff således dannet, ble omkrystallisert fra etanol og ga 2-(4-morfolino-3-klor-2-pyridylmetyl-tio)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol, 4,38 g, smp. 124-25°.
Eksempel 4
Fremstilling av 2-( 4- morfolino- 3- klor- 2- pyridylmetylsul-finyl)- 5- metoksy-( 1H)- benzimidazol
En oppløsning av m-klorperbenzosyre(1,61 g) i diklormetan (75 ml) ble tilsatt dråpevis. til en rørt oppløsning av 2-(4-morfolino-3-klor-2-pyridylmetyltio)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol (3,35 g) i diklormetan (150 ml) avkjølt til -35°. Etter 1 time ble det sendt ammoniakk gjennom oppløs-ningen i 5 min. og bunnfallet ble filtrert fra. Oppløsnin-gen ble dampet inn under redusert trykk og resten ble kromatografert (silikagel, 2% CHCl3/MeOH-NH3) og ga en olje som ble krystallisert- ut fra etanol og ga 2- (4-morfolino-3-klor-2-pyridylmetylsulfinyl)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol, (2,6 g) .
C18H19C1N403S
Funnet C 53,39, H 4,79, N 13,62, S 7,75, Cl 8,84
Kreves C 53,13, H 4,71, N 13,77, S 7,88, Cl 8,71
Eksempel 5A
Fremstilling av 4- amino- 3- klor- 2, 5- dimetylpyridin
Ved å bruke 4-amino-2,5-dimetylpyridin (35 g) i stedet for 4-amino-2-pikolin og å bruke de tilsvarende molare forhold av de andre reagensene i fremgangsmåten i eksempel 3A, ble det dannet 4-amino-3-klor-2,5-dimetylpyridin, 26 g,
smp. 82-3°.
Eksempel 5B
Fremstilling av 3, 4- diklor- 2, 5- dimetylpyridin
Ved å bruke 3-amino-3-klor-2,5-dimetylpyridin (26 g)
i stedet for 4-amino-3-klor-2-pikolin og bruke tilsvarende molare forhold av de andre reagensene i fremgangsmåten i eksempel 3B, ble det dannet 3,4-diklor-2,5-dimetylpyridin, 26,8 g, som en olje.
Eksempel 5C
Fremstilling av 3, 4- diklor- 5- metyl- 2- hydroksymetylpyridin
Ved å bruke 3,4-diklor-2,5-dimetylpyridin (26,8 g) i stedet for 3,4-diklor-2-pikolin og bruke tilsvarende molare proporsjoner av de andre reagensene i fremgangsmåten i eksempel 3C, ble det dannet 3,4-diklor-5-metyl-2-hydroksymetylpyridin, 22,5 g, smp. 77-8°.fra eter/pet.eter I40/50).
Eksempel 5D
Fremstilling av 4- morfolino- 3- klor- 5- metyl- 2- hydroksymetylpyridin
Ved å bruke 3,4-diklor-5-metyl-2-hydroksymetylpyridin
(4 g) i stedet for 3,4-diklor-2-hydroksymetylpyridin og å bruke tilsvarende molare proporsjoner av de andre reagensene i fremgangsmåten fra eksempel 3D, ble det dannet 4-morfolino-3-klor-5-metyl-2-hydroksymetylpyridin, 4,4 9 g, smp. 54-5° fra petroleter (60/80).
Eksempel 5E
Fremstilling av 4- morfolino- 3- klor- 5- mety1- 2- klormetylpyridin- hydrogenklorid
Ved å bruke 4-morfolino-3-klor-5-metyl-2-hydroksymetylpyridin (4,0 g) i stedet for 4-morfolino-3-klor-2-hydroksymetylpyridin, og å bruke tilsavrende molare mengder av de andre reagensene i fremgangsmåten fra eksempel 3E, ble det dannet 4-morfolino-3-klor-5-metyl-2-klormetylpyridin-hydrogenklorid, 4,9 g, smp. 176-9°.
Eksempel 5F
Fremstilling av 2- ( 4- morfolino- 3- klor- 5- metyl- 2- pyridyl-metyltio)- 5- metoksy-( 1H)- benzimidazol
Ved å bruke 4-morfolino-3-klor-5-mety1-2-klormetylpyridin-hydrogenklorid (4,0 g) i stedet for 4-morfolino-3-klor-2-klormetylpyridin-hydrogenklorid og bruke tilsvarende molare proporsjoner av de andre reagenser i fremgangsmåten i eksempel 3F, ble det dannet 2-(4-morfolino-3-klor-5-metyl-2-pyridylmetyltio)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol, 3,96 g,
smp. 162-4° fra acetonitril.
Eksempel 6
Fremstilling av 2- ( 4- morfolino- 3- klor- 5- metyl- 2- pyridyl-metylsulfinyl)- 5- metoksy-( 1H)- benzimidazol
Ved å bruke 2-(4-morfolino-3-klor-5-metyl-2-pyridyl-metyltio)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol (3,8 g) i stedet for 2- (4-morfolino-3-klor-2-pyridylmetyltio)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol og bruke tilsvarende molare forhold av de andre reagensene i fremgangsmåten i eksempel 4, ble det dannet, etter kromatografering (aluminiumoksyd CHCl^/MeOH 0-1%), 2-(4-morfolino-3-klor-5-metyl-2-pyridylmetylsulfinyl)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol, 1,09 g smp. 147 - 48° fra acetonitril.
'C19H21C1N4°3S
Funnet C 54,25, H 5,08, N 13,25, S 7,6, Cl 8,68
Kreves C 54,22, H 5,03, N13,31, S 7,62, Cl 8,42
Eksempel 7A
Fremstilling av 4- piperidino- 3- klor- 5- metyl- 2- hydroksymetylpyridin
Ved å bruke piperidin i stedet for morfolin i fremgangsmåten i eksempel 5D, dannes 4-piperidino-3-klor-5-metyl-2-hydroksymetylpyridin (80%) som en olje.
Eksempel 7B
Fremstilling av 4- piperidino- 3- klor- 5- metyl- 2- klormetylpyridin- hydrogenklorid
Ved å bruke 4-piperidino-3-klor-5-metyl-2-hydroksymetylpyridin (2,9 g) i stedet for 4-morfolino-3-klor-5-metyl-2-hydroksymetylpyridin og bruke tilsvarende molare proporsjoner av de andre reagenser, i fremgangsmåten fra eksempel 5E, dannes 4-piperidino-3-klor-5-mety1-2-klormetylpyridin-hydrogenklorid, 3,5 g, smp. 178-80°.
Eksempel 7C
Fremstilling av 2-( 4- piperidino- 3- klor- 5- metyl- 2- pyridyl-metyltio)- 5- metoksy-( 1H)- benzimidazol
Ved å bruke 4-piperidino-3-klor-5-metyl-2-klormetylpyridin-hydrogenklorid (3 g) i stedet for 4-morfolino-3-klor-2-klormetylpyridin-hydrogenklorid og bruke tilsvarende molare proporsjoner av de andre reagenser i fremgangsmåten i eksempel 5F, dannes 2-(4-piperidino-3-klor-5-metyl-2-pyridylmetyltio)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol, 3,1 g, smp. 154-56° fra acetonitril.
Eksempel 8
Fremstilling av 2-( 4- piperidino- 3- klor- 5- metyl- 2- pyridyl-metylsulfinyl)- 5- metoksy-( 1H)- benzimidazol
Ved å bruke 2-(4-piperidino-3-klor-5-metyl-2-pyridyl-metyltio)-5-metoksy-(lK'i-benzimidazol (2,3 g) i stedet for 2-(4-morfolino-3-klor-5-metyl-2-pyridylmetyltio)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol og bruke tilsvarende molare proporsjoner av de andre reagenser i fremgangsmåten fra eksempel 6, dannes 2-(4-piperidino-3-klor-5-metyl-2-pyridylmetylsulfi-nyl)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol, 0,78 g, smp. 151-52° fra acetonitril.
C20H23C1N402S
Funnet C 57,17, H 5,47, N 13,33, S 7,6, Cl 8,54
Kreves C 57,34, H 5,53, N 13,37, S 7,65, Cl 8,46
Eksempel 9A
Fremstilling av 4- piperidlno- 3- klor- 2- hydroksymetylpyridin
Ved å bruke piperidin (7,17 g) i stedet for morfolin og bruke tilsvarende molare forhold av de andre reagensene i fremgangsmåten fra eksempel 3D, dannes 4-piperidino-3-klor-2-hydroksymetylpyridin, 2,7 g, smp. 68-70° fra petroleter (40/60).
Eksempel 9B
Fremstilling av 4- piperidino- 3- klor- 2- klormetylpyridin-hydrogenklorid
Ved å bruke 4-pip€,ridino-3-klor-2-hydroksymetylpyridin (3,43 g) i stedet for 4-morfolino-3-klor-2-hydroksymetylpyridin og bruke tilsvarende molare forhold av de andre reagenser i fremgangsmåten fra eksempel 3E, dannes 4- piperidino-3-klor-2-klormetylpyridin-hydrogenklorid, 4,02 g, smp. 192-4°.
Eksempel 9C
Fremstilling av 2-( 4- piperidino- 3- klor- 2- pyridylmetyltio)-5- metoksy-( 1H)- benzamidazol
Ved å bruke 4-piperidino-3-klor-2-klormetylpyridin-hydrogenklorid (3,87 g) i stedet for 4-morfolino-3-klor-2-klormetylpyridin-hydrogenklorid og bruke de tilsvarende molare forhold av de andre reagensene i fremgangsmåten fra eksempel 3F, ble det dannet 2-(4-piperidino-3-klor-2-pyri-dylmetyltio)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol, 4,53 g, smp.
145-7°.
Eksempel 10
Fremstilling av 2-( 4- piperidino- 3- klor- 2- pyridylmety1-sulf inyl) - 5-. netoksy- ( 1H) - benzimidazol
Ved å bruke 2-(4-piperidino-3-klor-2-pyridylmetyltio)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol (4,12 g) i stedet for 2-(4-morfolino-3-klor-2-pyridylmetyltio)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol og bruke de tilsvarende molare forhold av de andre reagensene i fremgangsmåten i eksempel 4, ble det dannet 2-(4-piperidino-3-klor-2-pyridylmetylsulfinyl)-5-metoksy-(1H)-
benzimidazol, 1,51 g.
C19H21C1N402S
Funnet C 56,72, H 5,28, N 13,80, S 7,79, Cl 8,67
Kreves C 56,36, H 5,23, N 13,84, S 7,92, Cl 8,76
Eksempel 11A
Fremstilling av 4- dimetylamino- 3- klor- 5- metyl- 2- hydroksy-me tylpyridin
3,4-diklor-5-metyl-2-hydroksymetylpyridin (4g) ble løst opp i 33% dimetylamin i etanol (17 ml), fylt i et forseglet kar og varmet opp til 200°C i 4 timer. Ved av-kjøling ble reaksjonsblandingen dampet inn under redusert trykk og det gjenværende løst opp i vann (15 ml) og ekstrahert med eter. De eteriske ekstrakter ble tørret (K2C0.j)/ filtrert og "strippet" og ga 4-dimetylamino-3-klor-5-metyl-2-hydroksymetylpyridin, 4,08 g, som en olje.
Eksempel 11B
Fremstilling av 4- dimetylamino- 3- klor- 5- metyl- 2- klormetylpyridin- hydrogenklorid
Ved å bruke 4-dimetylamino-3-klor-b-metyl-2-hydroksymetylpyridin (3,5 g) i stedet for 4-morfolino-3-klor-5-metyl-2-hydroksymetylpyridin og bruke de tilsvarende molare forhold av de andre reagensene i fremgangsmåten fra eksempel 5E, ble det dannet 4-dimetylamino-3-klor-5-metyl-2-klormetylpyridin-hydrogenklorid, 4,0 g, smp. 162-163°.
Eksempel He
Fremstilling av 2-( 4- dimetylamino- 3- klor- 5- metyl- 2- pyri-dylmetyltio)- 5- metoksy-( 1H)- benzimidazol
Ved å bruke 4-dimetylamino-3-klor-5-metyl-2-klormetylpyridin-hydrogenklorid (3,9 g) i stedet for 4-morfolino-3-klor-5-metyl-2-pyridylmetylpyridin-hydrogenklorid og bruke tilsvarende molare forhold av de andre reagensene i fremgangsmåten i eksempel 5F, ble det dannet 2-(4-dimetylamino-3-klor-5-metyl-2-pyridylmetyltio)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol, 4,2 g, smp. 109-110° fra acetonitril.
Eksempel 12
Fremstilling av 2-( 4- dimetylamino- 3- klor- 5- metyl- 2- pyridyl-metylsulfinyl)- 5- metoksy-( 1H)- benzimidazol
Ved å bruke 2-(4-dimetylamino-3-klor-5-metyl-2-pyridyl-metyltio)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol (1,6 g) i stedet for 2-(4-morfolino-3-klor-5-metyl-2-pyridylmetyltio)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol og bruke tilsvarende molare forhold av de andre reagensene i fremgangsmåten i eksempel 6, ble det dannet 2-(4-dimetylamino-3-klor-5-metyl-2-pyridylmetylsul-finyl)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol, 0,94 g, smp. 147-149°
(fra acetonitril).
C17H19C1N402S
Funnet C 53,69, H 5,02, N 14,70, Cl 9,37, S 8,43
Kreves C 53,89, H.5,05, N 14,79, Cl 9,36, S 8,46
Eksempel 13 A
Fremstilling av 4- piperidino- 2- pikolin
Piperidin (31,7 ml) og 4-klor-2-pikolin (13,65 g) ble varmet sammen i en bombe ved 170°i 4,5 timer. Etter av-kjøling ble blandingen tatt opp i vann og ekstrahert med eter. Etter tørring (K,,C03) og "stripping", ble det gjenværende destillert og ga 4-piperidino-2-pikolin, 15,45 g, kokepkt. 105-10° (0,1 mm).
Eksempel 13 b
Fremstilling av 4- piperidino- 5- brom- 2- pikolin og 4- piperidino- 3- brom- 2- pikolin
En oppløsning av brom (9,3 ml) i dimetylformamid
(50 ml) ble tilsatt dråpevis til en rørt blanding av 4-piperidino-2-pikolin (15 g), kaliumkarbonat (23,5 g) i dimetylformamid (50 ml) ved 25-30°. Etter 3,5 timer ble blandingen "strippet" og residuet tatt opp i vann, pH justert til 13 med 40% vandig NaOH, og ekstrahert med eter. Etter tørring (I^CO^) og "stripping", ble det gjenværende kromatografert (silikagel, n-heksan:eter) og ga 4-piperidino-5-brom-2-pikolin, 11,18 g som en olje og 4-piperidino-3-brom-2-pikolin, 3,5 g, som en olje.
Eksempel 13C
Fremstilling av 4- piperidino- 5- brom- 2- pikolin- N- oksyd
m-klorperbenzosyre (7,3 g) i diklormetan (100 ml)
ble tilsatt dråpevis til en rørt oppløsning av 4-piperidino-5-brom-2-pikolin. Etter 16 timer ble oppløsningen vasket med 10% vandig natriumkarbonat, tørret (I^CO^) og "strippet". Det gjenværende ble kromatografert (silikagel, kloroform:metanol) og ga 4-piperidino-5-brom-2-pikolin-N-oksyd, 6,79 g, smp. 115-6° fra eter.
Eksempel 13 D
Fremstilling av ■ 4- piperidino- 5- brom- 2- hydroksymetylpyridin
4-piperidino-5-brom-2-pikolin-N-oksyd (4,66 g) og eddiksyreanhydrid (25 ml) ble varmet ved 100° i 1,25 timer. Oppløsningen ble "strippet", behandlet med toluen (30 ml) og "strippet" igjen. 2N saltsyre (35 ml) ble tilsatt og blandingen varmet ved 100° i 2 timer. Etter avkjøling, ble 40% vandig NaOH tilsatt til pH 13 og oppløsningen ble ekstrahert med eter. Etter tørring (I^CO^) og "stripping" ble det gjenværende kromatografert (silikagel, kloroformtmeta-nol) og ga 4-piperidino-5-brom-2-hydroksymetylpyridin,
2,38 g, smp. 118-9°, fra eter.
Eksempel 13 E
Fremstilling av 4- piperidino- 5- brom- 2- klormetylpyridin-hydrogenklorid
Ved å bruke 4-piperidino-5-brom-2-hydroksymetylpyridin (3,0 g) i stedet for 4-morfolino-3-klor-2-hydroksymetylpyridin og bruke de tilsvarende molare forhold av de-andre reagenser i fremgangsmåten i eksempel 3E ble det dannet 4- piperidino-5-brom-2-klormetylpyridin-hydrogenklorid, 3,47 g, smp. 155-7° ved eter-triturering.
Eksempel 13 F
Fremstilling av 2-( 4- piperidino- 5- brom- 2- pyridylmetyltio)-5- metoksy-( 1H)- benzimidazol
Ved å bruke 4-piperidino-5-brom-2-klormetylpyridin-hydrogenklorid (3,44 g) i stedet for 4-morfolino-3-klor-2-klormetylpyridin-hydrogenklorid og bruke de tilsvarende molare forhold av de andre reagenser i fremgangsmåten i eksempel 3F, ble det etter kromatografering (silikagel, kloroform:metanol) dannet 2-(4-piperidino-5-brom-2-pyri-dylmetyltio)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol, 4,39 g, som en olje.
Eksempel 14
Fremstilling av 2-( 4- piperidino- 5- brom- 2- pyridylmetylsul-finyl)- 5- metoksy-( 1H)- benzimidazol
Ved å bruke 2-(4-piperidino-5-brom-2-pyridylmetyltio)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol (3,83 g) i stedet for 2-(4-morfolino-3-klor-2-pyridylmetyltio-5-metoksy-(1H)-benzimidazol og bruke tilsvarende molare forhold av de andre reagensene i fremgangsmåten i eksempel 4, ble det etter kromatografering (silikagel, kloroform:metanol-ammoniakk) dannet 2-(4-piperidino-5-brom-2-pyridylmetylsulfinyl)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol, 3,15 g, smp. 114-8°C, fra eter.
C19H21BrN402S
Funnet C 50,48, H 4,78, N 12,30, F 7,13, Br 17,44 Kreves C 50,78, H 4,71, N 12,47, S 7,14, Br 17,78
Eksempel 15 A
Fremstilling av 4- piperidino- 3- brom- 2- pikolin- N- oksyd
Ved å bruke 4-piperidino-3-brom-2-pikolin (3,46 g)
i stedet for 4-piperidino-5-brom-2-pikolin og bruke tilsvarende molare mengder av andre reagenser i fremgangsmåten i eksempel 13C, ble det dannet 4-piperidino-3-brom-2-pikolin-N-oksyd, 2,5 g, smp. 98-100° fra petroleter (60/80).
Eksempel 15b
Fremstilling av 4- piperidino- 3- brom- 2- hydroksymetylpyridin
Ved å bruke 4-piperidino-3-brom-2-pikolin-N-oksyd (2,42 g) i stedet for 4-piperidino-5-brom-2-pikolin-N-oksyd og bruke de tilsvarende molare forhold av de andre reagenser i fremgangsmåten fra eksempel 13D, ble det dannet 4- piperidino-3-brom-2-hydroksymetylpyridin, 1,19 g, smp. 51-3° fra petroleter (40/60).
Eksempel 15 C
Fremstilling av 4- piperidino- 3- brom- 2- klormetylpyridin-hydrogenklorid
Ved å bruke 4-piperidino-3-brom-2-hydroksymetylpyridin (0,96 g) i stedet for 4-morfolino-3-klor-2-hydroksymetylpyridin og bruke de tilsvarende molare forhold av de andre reagenser i fremgangsmåten i eksempel 3E, ble det dannet 4-piperidino-3-brom-2-klormetylpyridin-hydrogenklorid, 1,08 g, smp. 182-4° ved eter-triturering.
Eksempel 15D
Fremstilling av 2-( 4- piperidino- 3- brom- 2- pyridylmetyltio)-5- metoksy-( 1H)- benzimidazol
Ved å bruke 4-piperidino-3-brom-2-klormetylpyridin-hydrogenklorid (1,07 g) i stedet for 4-morfolino-3-klor-2-klormetylpyridin-hydrogenklorid og bruke de tilsvarende molare forhold av de andre reagensene i fremgangsmåten fra eksempel 3F, ble det dannet 2-(4-piperidino-3-brom-2-pyri-dylmetyltio)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol, 1,34 g, som en ol je.
Eksempel 16
Fremstilling av 2-( 4- piperidino- 3- brom- 2- pyridylmetylsul-finyl)- 5- metoksy-( 1H)- benzimidazol
Ved å bruke 2-(4-piperidino-3-brom-2-pyridylmetyl-tio)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol (1,34 g) i stedet for 2-(4-morfolino-3-klor-2-pyridylmetyltio)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol og bruke tilsvarende molare forhold av de andre reagenser i fremgangsmåten fra eksempel 4, ble det etter kromatografering (silikagel:2% metanol:kloroform) dannet 2-(4-piperidino-3-brom-2-pyridylmetylsulfinyl)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol, 0,62 g, fra eter.
<C>19<H>21<BrN>4°2S*H2° ;Funnet C 48,53, H 4,58, N 11,75, S 6,80, Br 17,02 ;Kreves C 48,82, H 4,96, N 11,99, S 6,86, Br 17,10 ;Eksempel 17 A ;Fremstilling av 5- brom- 2, 3- lutidin- N- oksyd m-klorperbenzosyre (71,42 g) i diklormetan (1 1) ble dråpevis tilsatt under røring til en oppløsning av 5-brom-2,3-lutidin (70,0 g) i løpet av 1 time. Etter 23 timer ble oppløsningen avkjølt til 15° og ammoniakkgass ble boblet gjennom og ga et hvitt bunnfall som ble filtrert fra. Filtratet ble vasket med 5% vandig natriumsulfitt, tørret og "strippet" og ga 5-brom-2,3-lutidin-N-oksyd, 61,78 g, smp. 80-82°, fra etylacetat. ;Eksempel 17b ;Fremstilling av 5- brom- 4- klor- 2, 3- lutidin ;5-brom-2,3-lutidin-N-oksyd (30,31 g) ble tilsatt i porsjoner til fosforoksyklorid (41,3 ml) ved 30-40°. Blandingen ble varmet til 50°, og da hevet en eksoterm reaksjon temperaturen til tilbakeløp. Etter 30 min. ble oppløsnin-gen avkjølt og helt på is og ga et hvitt fast stoff som ble filtrert fra og kastet. Filtratet ble ekstrahert med eter og deretter behandlet med 40% vandig natriumhydroksyd til pH 7, og ekstrahert igjen med eter. Dette siste ekstraktet ble tørret (MgS04) og "strippet" og ga 5-brom-4-klor-2,3-lutidin, 12,0 g som et lavtsmeltende fast stoff. ;Eksempel 17C ;Fremstilling av 4- piperidino- 5- brom- 2, 3- lutidin ;Ved å bruke 5-brom-4-klor-2,3-lutidin (8,0 g) i stedet for 3,4-diklor-2-hydroksymetylpyridin og bruke tilsvarende molare forhold av de andre reagensene i fremgangsmåten i eksempel 3D, ble det etter kromatografering (silikagel, kloroform) dannet 4-piperidino-5-brom-2,3-lutidin, 7,88 g, som en olje. ;Eksempel 17p ;Fremstilling av 4- piperidino- 5- brom- 2, 3- lutidin- N- oksyd ;Ved å bruke 4-piperidino-5-brom-2,3-lutidin (8,3 g) ;i stedet for 4-piperidino-5-brom-2-pikolin og bruke de tilsvarende molare forhold av de andre reagensene i fremgangsmåten fra eksempel 13C, ble det dannet 4-piperidino-5-brom-2,3-lutidin-N-oksyd, 5,31 g, smp. 103-5°, fra eter. ;Eksempel 17E ;Fremstilling av 4- piperidino- 5- brom- 3- metyl- 2- hydroksymetylpyridin ;Ved å bruke 4-piperidino-5-brom-2,3-lutidin-N-oksyd (4,71 g) i stedet for 4-piperidino-5-brom-2-pikolin-N-oksyd og bruke de tilsvarende molare forhold av de andre reagensene i fremgangsmåten i eksempel 13 D, ble det dannet 4-piperidino-5-brom-3-metyl-2-hydroksymetylpyridin, 2,34 g, smp. 80-1°, fra-pet.eter (60/80). ;Eksempel 17f ;Fremstilling av 4- piperidino- 5- brom- 3- metyl- 2- klormetylpyridin- hydrogenklorid ;Ved å bruke 4-piperidino-5-brom-3-metyl-2-hydroksymetylpyridin (2,25 g) i stedet for 4-morfolino-3-klor-2-hydroksymetylpyridin og bruke de tilsvarende molare forhold av de andre reagensene i fremgangsmåten fra eksempel 3E, ble det dannet 4-piperidino-5-brom-3-metyl-2-klormetylpyridin-hydrogenklorid, 2,68 g, smp. 177-9°, ved eter-triturering. ;Eksempel 17G ;Fremstilling av 2-( 4- piperidino- 5- brom- 3- mety1- 2- pyridyl-metyltio)- 5- metoksy-( lH)- benzimidazol ;Ved å bruke 4-piperidino-5-brom-3-metyl-2-klormetylpyridin-hydrogenklorid (2,65 g) i stedet for 4-morfolino-3-klor-2-klormetylpyridin-hydrogenklorid og bruke de tilsvarende molare forhold av de andre reagensene i fremgangsmåten i eksempel 3F, ble det dannet 2-(4-piperidino-5-brom-3-metyl-2-pyridyImetyltio)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol, 2,97 g, smp. 90-2° fra isopropanol/vann. ;Eksempel 18 A ;Fremstilling av 2-( 4- piperidino- 5- brom- 3- metyl- 2- pyridyl-metylsulfinyl)- 5- metoksy-( 1H)- benzimidazol ;Ved å bruke 2-(4-piperidino-5-brom-3-metyl-2-pyridyl-metyltio)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol (2,9 g) i stedet for 2-(4-morfolino-3-klor-2-pyridylmetyltio)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol og bruke de tilsvarende molare forhold av de andre reagensene i fremgangsmåten fra eksempel 4, ble det dannet 2-(4-piperidino-5-brom-3-metyl-2-pyridylmetyl-sulfinyl)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol, 1,83 g, smp. 157-9° ;(dek.) fra acetonitril. ;<C>20<H>23<BrN>4°2<S>;Funnet C 51,81, H 5,01, N 11,95, S 6,85, Br 17,18 ;Kreves C 51,84, H 5,00, N 12,09, S 6,92, Br 17,24 ;Eksempel 19 A ;Fremstilling av 2- ( 4- piperidino- 3- klor- 5- metyl- 2- pyridyl-metyltio)- 5-( 1, 1, 2, 2- tetrafluoretoksy)-( 1H)- benzimidazol ;5N natriumhydroksyd (2 ml) ble under røring tilsatt til en suspensjon av 4-piperidino-3-klor-5-metyl-2-klormetylpyridin-hydrogenklorid (1,6 g) og 5-(1,1,2,2-tetra-fluoretoksy)-2-merkaptobenzimidazol (1,5 g) i etanol ved romtemperatur. Etter henstand over natten, ble nok en porsjon natriumhydroksyd (1 ml) tilsatt og etter nok 1 time, ble blandingen dampet inn under redusert trykk. Det gjenværende ble kromatografert (silikagel kloroform/metanol 2%) og krystallisert ut fra acetonitril og ga 2-(4-piperidino- ;3-klor-5-metyl-2-pyridyl-metyltio)-5-(1,1,2,2-tetrafluor-etoksy )-(1H)-benzimidazol, 1,66 g, smp. 170-71°. ;Eksempel 19B ;Fr emstilling av 2-( 4- piperidino- 3- klor- 5- metyl- 2- pyridylme-tylsulfinyl)- 5-( 1, 1, 2, 2- tetrafluoretoksy)-( 1H)- benzimidazol ;m-klorperbenzosyre (0,75 g totalt) i diklormetan (40 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 2-(4-piperidino-3-klor-5-metyl-2-pyridylmetyltio)-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-(1H)-benzimidazol (1,5 g) i diklormetan (30 ml) ved -40 til -50° i løpet av et tidsrom på 2,5 timer. Etter nok 0,5 time, ble ammoniakk ført gjennom oppløsningen og bunnfallet filtrert fra og vasket godt med diklormetan. Filtratene ble dampet inn under redusert trykk og ga en olje som, ved behandling med acetonitril, ga 2-(4-piperidino-3-klor-5-metyl-2-pyridylmetylsulfinyl)-5-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-(1H)-benzimidazol, 0,77 g,. smp. 155-56° (dek.). ;C21H21C1F4N40S ;Funnet C 49,70, H 4,12, N 10,93, S 6,63 ;Kreves C 49,95, H 4,19, N 11,10, S 6,35 ;Eksempel 20a ;Fremstilling av 2-( 4- piperidino- 3- klor-- 5- metyl- 2- pyridyl-metyltio)- 4, 5- difluormetylendioksy-( 1H)- benzimidazol ;Ved å bruke 4,5-difluormetylendioksy-2-merkaptoben-zimidazol (1,5 g) i stedet for 5-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-2-merkaptobenzimidazol og bruke tilsvarende molare forhold av de andre reagensene i fremgangsmåten fra eksempel 23A, ble det dannet 2-(4-piperidino-3-klor-5-metyl-2-pyridyl-metyltio)-4,5-difluormetylendioksy-(1H)-benzimidazol, ;2,12 g, smp. 198-99° fra acetonitril. ;Eksempel 20B ;Fremstilling av 2-( 4- piperidino- 3- klor- 5- metyl- 2- pyridyl-metylsulfinyl)- 4, 5- difluormetylendioksy-( 1H)- benzimidazol ;Ved å bruke 2-(4-piperidino-3-klor-5-metyl-2-pyridyl-metyltio)-4,5-difluormetylen-dioksy-(1H)-benzimidazol (2 g) i stedet for 2-(4-piperidino-3-klor-5-metyl-2-pyridylmetyl-tio)-5- (1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-(1H)-benzimidazol og bruke tilsvarende molare forhold av de andre reagensene i fremgangsmåten i eksempel 23B, ble det dannet 2-(4-piperidino-3-klor-5-metyl-2-pyridylmetylsulfinyl)-4,5-difluor-mety lendioksy- ( 1H) -benzimidazol , 1,05 g, smp. 169-70° ;(dek.) fra acetonitril. ;Eksempel 2lft ;Fremstilling av 4- klor- 5- brom- 2- pikolin- N- oksyd ;En oppløsning av 5-brom-4-nitro-2-pikolin-N-oksyd (30,0 g) i diklormetan (250 ml) ble avkjølt til 10°, og en oppløsning av fosforylklorid (35,5 ml) i diklormetan (200 ml) ble tilsatt i løpet av 15 min.. Blandingen ble varmet ved tilbakeløp i 5 timer, fikk avkjøles til omgivelsenes temperatur, og fikk stå i 16 timer. Etter å ha helt den på is (300 ml) og rørt den i 15 min., ble blandingen gjort basisk til pH 10 med bruk av konsentrert vandig natriumhydroksyd. Den organiske fasen ble skilt fra og den vandige fasen ble videre ekstrahert med kloroform (2 x 100 ml). De samlede organiske faser ble tørret (I^CO^) og "strippet" til et fast stoff som ble triturert med petroleter (40-60), filtrert, vasket og tørret og ga 4-klor-5-brom-2-pikolin-N-oksyd, 24,08 g, smp. 121-4°C. ;Eksempel 21B ;Fremstilling av 4- klor- 5- brom- 2- hydroksymetylpyridin ;En oppløsning av 4-klor-5-brom-2-pikolin-N-oksyd ;(23,9 g) i diklormetan (250 ml) ble avkjølt til 10° og trifluoreddiksyreanhydrid (25 ml) ble tilsatt i løpet av 20 min.. Blandingen fikk varmes opp til omgivelsenes temperatur, og fikk stå i 7 dager. Etter avkjøling til 10°, ble metanol (100 ml) tilsatt, og oppløsningen ble "strippet". Det gjenværende ble behandlet med vann (150 ml) gjort basisk med mettet vandig natriumkarbonat til pH 10, og ekstrahert med etylacetat (2 x 150 ml). De samlede ekstrakter ble tørret (MgSO^), "strippet" og triturert med eter og ga 4-klor-5-brom-2-hydroksymetylpyridin, 16,58 g ;smp. 109-10°. ;Eksempel 21C ;Fremstilling av 4- dimetylamlno- 5- brom- 2- hydroksymetylpyridin ;Ved å bruke 33% vekt/vekt dimetylamin i etanol (15 ml) i stedet for morfolin og 4-klor-5-brom-2-hydroksymetylpyridin (5 g) i stedet for 3,4-diklor-2-hydroksymetylpyridin og bruke tilsvarende molare forhold av de andre reagensene i fremgangsmåten fra eksempel 3D, ble det etter kromatograf ering (siliciumoksyd, kloroform:metanol, 98:2) dannet 4- dimetylamino-5-brom-2-hydroksymetylpyridin, 3,62 g, som en olje. ;Eksempel 21p ;Fremstilling av 4- dimetylamino- 5- brom- 2- klormetylpyridin-hydrogenklorid ;Ved å bruke 4-dimetylamino-5-brom-2-hydroksymetylpyridin (3,42 g) i stedet for 4-morfolino-3-klor-2-hydroksymetylpyridin og bruke tilsvarende molare forhold av de andre reagensene i fremgangsmåten fra eksempel 3E, ble det dannet 4-dimetylamino-5-brom-2-klormetylpyridin-hydrogenklorid, 4,11 g, smp. 184-5° (dek.). ;Eksempel 21 E ;Fremstilling av 2-( 4- dimetylamino- 5- brom- 2- pyridylmetyltio)-5- metoksy-( 1H)- benzimidazol ;Ved å bruke 4-dimetylamino-5-brom-2-klormetylpyridin-hydrogenklorid (3,96 g) i stedet for 4-morfolino-3-klor-2-klormetylpyridin-hydrogenklorid og bruke tilsvarende molare forhold av de andre reagensene i fremgangsmåten i eksempel 3F, ble det etter kromatograf ering dannet 2-(4-dimety larnino-5-brom-2-pyridylmetyltio)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol, ;5,23 g, som et skum. ;Eksempel 21F ;Fremstilling av 2-( 4- dimetylamino- 5- brom- 2- pyridylmetyl-sulfinyl)- 5- metoksy-( 1H)- benzimidazol ;Ved å bruke 2-(4-dimetylamino-5-brom-2-pyridylmetyl-tio) -5-metoksy-(1H)-benzimidazol (5,02 g) i stedet for 2-(4-morfolino-3-klor-2-pyridylmetyltio)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol og bruke tilsvarende molare forhold av de andre reagensene i fremgangsmåten fra eksempel 4, ble det dannet 2-(4-dimetylamino-5-brom-2-pyridylmetylsulfinyl)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol, 3,8 g. ;<C>16<H>17<BrN>4°2<S>;Funnet C 47,18, H 4,14, N 13,60, S 7,81, Br 19,34 ;Kreves C 46,95, H 4,19, N 13,69, S 7,83, Br 19,52 ;Biologiske data ;A. K+ stimulert ATPase- aktivitet ;Virkningen av en enkelt høy konsentrasjon (ImM) av en forbindelse med struktur (I) på H+<->K<+>ATPase ble bestemt ved pH 6,1 og pH 7,4. Foretrukne forbindelser med formel (I) ble også undersøkt over et konsentrasjonsområde for å bestemme IC^-verdier ved pH 6,1 og 7,4. ;(i) Fremstilling av lyofiliserte magesaftkjertler ( H+- K" l"- ATPase) ;H+<->K<+->ATPase ble fremstilt fra de lyofiliserte magesaftkjertler fra magekuppelslimhinnen til griser etter metoden til Saccomani et. al. (Biochem. and Biophys. Acta., 465, 311, 1977). ;(ii) K+ stimulert ATPase- aktivitet ;Forbindelser med formel (I) ble fbrinkubert med H+<->K<+->ATPase-preparat 30 ug protein/ml fra (i) i 10 mM Pipes/Tris-buffer pH 6,1 og pH 7,4. ;Etter 30 min. ved 37° ble det for-inkuberte fortyn-net 5 ganger med analysebuffer for å starte ATPase-reaksjonen. Sammensetningen i analysen er lOOmM Pipes/Tris, 2mM MgCl2, lOmM KC1, 5 g/ml nigericin, 2mM Na2ATP, pH 7,0. Etter en inkubering ved 37 i 15 min. ble det inorganiske fosfat som var utskilt, bestemt ved fremgangsmåten til Yoda & Hokin (Biochem. Biophys. Res. Com. 40, 880, 1970). Nigericin ble løst opp i metanol som ved endelig konsentrasjon på 0,5% ikke påvirket enzymaktiviteten. ;Virkningen av den samme konsentrasjon av forbindelsen med struktur (I) (for-inkubert med H+<->K<+->ATPase-preparat ved pH 7,4 som beskrevet ovenfor) ved gjenvinning av 100 nmol inorganisk fosfat ble også bestemt. ;Forbindelser med struktur (I) ble til å begynne med løst opp i dimetylsulfoksyd, polyetylenglykol (Type 400) eller Piper/Tris-buffer. Ingen av disse oppløsningsmidlene påvirket K<+->ATPase-aktiviteten ved de konsentrasjoner som ble brukt. ;Alle data refererer til konsentrasjonen av forbindelsene som er tilstede i det for-inkuberte før fortynning med analysebuffer. ;(iii) Resultater ;Forbindelsene fra eksemplene 2, 4, 6, 8, 10, ;12,14, 16, 18, 19, 20 og 21 ble alle funnet å ha kaliumstimulert ATPase-aktivitet i preparatene ovenfor ved pH 6,1 og 7,4. ;B. Aminopyrin ( AP)- akkumulering i intakte gastriske kjertler ;Virkningen av en enkel konsentrasjon (100 um) av en forbindelse med struktur (I) på dibutyryl cAMP-stimulert AP-metabolisme i intakte gastriske kjertler fra kaniner ble bestemt. Foretrukne forbindelser med struktur (I) ;ble testet ved en rekke konsentrasjoner for å bestemme ICr_-verdien. ;DU ;(i) Tillaging av intakte gastriske kjertler ;Intakte gastriske kjertler ble fremstilt fra New Zealand hvite kaniner ved fremgangsmåten til Berghindh et al. ;(Acta Physio. Scand. 96, 150, 1976). Gastriske slimhinne-avskrapninger ble fordøyd ved 37°C i 45-60 min. med Collagenase (100 U, Type 1, Sigma) og kjertler ble samlet inn ved grov filtrering og bunnfelling. ;(ii) AP- akkumulering ;Testforbindelsen ble inkubert med kjertler og 300 uM dibutyryl cAMP i 30 min. ved 37°C. Inkubasjonsmediet inne-holdt 132,5 mM NaCl, 5,4 mM KCl, 1,0 mM NaH2P04, 5,0 mM Na2HP04, 1,2 mM MgS04, 1,0 mM CaCl2, 11,1 mM glukose, 2,0 mg/ml kaninalbumin, 10 ug/ml fenolrødt, tilnærmet 0,3 uM[ r 14 Cj n aminopyrin (110 mCi/mmol), pH 7,4. ;Etter inkubering ble kjertlene sentrifugert og moderluten fjernet. Kjertlene ble tørret, veid og løst opp i NaOH. Fordelingen av radioaktivitet mellom moderluten og kjertlene brukes deretter for å beregne AP-forholdet etter Berglindh et al.Is fremgangsmåte (Acta.Physiol.Scand. 97, 401, 1976). ;ICc_-verdien er den mengde av forbindelsen som er nød-vendig for å minske den histaminstimulerte akkumulering av aminopyrin med 50%. ;(iii) Resultater ;C. Rotte: Lumen- perfusert mage (histaminstimulert magesyresekresjon). ;Ved å bruke en modifikasjon av fremgangsmåten som er beskrevet av Ghosh and Schild (Br. J. Pharmacology, 13_, 54, 1958), ble ED^-verdier etter enten intraduodenal (i.d.) eller intravenøs (i.v.) administrering oppnådd som følgende: ;Ingen åpenbare tegn på toksisitet ble observert i noen av de foregående undersøkelser. ;Den kjemiske stabilitet hos forbindelser av denne klasse er en kritisk egenskap som må taes i betraktning ved valg av forbindelser som mavesyre-sekresjonsinhibitorer som virker ved å hemme H<+>K<+>ATPase-enzymet. ;H<+>K<+>ATPase-enzymet befinner seg i de partielle celler i mavesekkens vegg. Inhibitorer av denne type hemmer enzymet ved syrekatalysert omdannelse til meget tiofilt aktive komponenter som reagerer med en SH-gruppe i enzymet, slik at det oppstår en hemning og derav følgende blokkering av mavesyre-sekresjon. De parietale celler er i alt vesentlig de eneste celler i kroppen som befinner seg i et surt miljø, og under slike betingelser er omdannelse til de aktive komponenter rask og hemningen er kraftig. Utenfor de parietale celler har miljøet en fysiologisk pH (det vil si ca. 7,4), og under slike betingelser er det viktig at forbindelsene er stabile og relativt ikke-reaktive, slik at de ikke omdannes til de aktive komponenter og reagerer ikke-spesifikt med andre SH-grupper, slik at det oppstår uønskede bivirkninger. For å finne frem til spesifikke enzymrette inhibitorer av denne klasse, er det viktig å velge forbindelser som er meget reaktive og som gjennomgår omdannelse i det spesifikke sure miljø i de parietale celler, men som er stabile og så ureaktive som mulig under de fysiologiske pH-betingelser som forekommer utenfor de parietale celler. Dessuten er det vanligvis viktig at forbindelser som anvendes som medisiner, er kjemisk tilstrek-kelig stabile til at det lett kan håndteres, tilberedes og lagres. ;Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er funnet å være betydelig mer stabile ved fysiologisk pH enn de nærmest beslektede forbindelser ifølge teknikkens stand. De data som er gitt i den følgende tabell, er delt i tre seksjoner. Den første seksjon illustrerer virkningen som oppnås ved å erstatte 3-metyl-4-metoksy-substituentene på pyridin-ringen med 3-halogen-4-tert-amino-substituenter. Den annen seksjon viser virkningen av en lignende forandring på tilsvarende 5-metyl/5-halogen-analoger, og den siste seksjon illustrerer sammenligning av forbindelser med 3,5-metyl-substitusjon på pyridin-ringen, med de som har en 3-halogen-5-metyl-substitusjon på ringen. ;Det vil sees at i alle tilfeller, bortsett fra f.eks. 12, oppnåes en betydelig og uventet forbedring i stabiliteten, ;og at f.eks. 12 var stabiliteten av samme størrelsesorden som for de nærmest beslektede kjente forbindelser. Imidlertid ut-merker forbindelsen ifølge eksempel 12 seg også sammenlignet med den kjente forbindelse, eftersom selv om de to forbindelser har lignende stabilitet, ble forbindelsen ifølge 16 funnet å være mer aktiv enn den tidligere kjente forbindelse ved "Heidenhain Pough Dog" in vivo-undersøkelse, det vil si ved intraduodenal administrering, idet den tidligere kjente forbindelse forårsaket 54% hemning ved en mikromol pr. kg, mens forbindelsen ifølge eksempel 16 forårsaket 71% hemning ved samme dose. ;Sammenligning av stabilitetene hos forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen med nært beslektede kjente forbindelser: ;Metode: ;Stabilitet ved omgivelsestemperatur ble bestemt i acetonitril/ fosfat-buffer (1:3) regulert til pH 7,4. Den opprinnelige konsentrasjon av'forbindelsene var mellom lxlO-<3> og 3xlO~<4>M, og reduksjonen til konsentrasjonen ble overvåket med HPLC (uBandapak C18, CH3CN/KH2P04, pH7,4, 20-80% CH3CN, lml min~l, 40°, detektor uv280nM). Halveringstid (t 1/2) ble bestemt fra lineær regresjon ln kons. som funksjon av tid (timer). ;Forbindelsene A, B og C er ifølge teknikkens stand, og forbindelsene 1, 2, 3, 4, 5 og 6 er forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen. ;* Denne forbindelse er ikke spesielt beskrevet i teksten, men den faller inn under kravenes ramme.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med struktur (I) hvor, R<1> er hydrogen og R<2> er C^-C4 alkoksy eller en etoksygruppe substituert med 3 til 5 fluoratomer, eller R<1> og R<2> danner sammen en gruppe -0(CF2)mO-; m er 1 eller 2, n er 0 eller 1, R<5> og R<6> er like eller forskjellige og er hver hydrogen eller C^- C^ alkyl, eller R<5> og R<6> sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en piperidino- eller morfolino-gruppe, og én av R<7> og R<8> er halogen og den andre er hydrogen, halogen eller C-^- C^ alkyl; eller et farmasøytisk salt derav, karakterisert ved omsetning av forbindelse med struktur (II) med en forbindelse med struktur (III) hvor R<1>, R<2> og R<5->R<8> er som beskrevet for struktur (I), én av L<1> og L<2> er SH og den andre er en utgående gruppe som kan erstattes med merkaptan; og eventuelt der det er ønsket, (i) oksydasjon av en således dannet forbindelse med struktur (I) hvor n er 0, til en forbindelse med struktur (I) hvor n er 1, (ii) dannelse av et farmasøytisk godtagbart salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(4-morfolino-3-klor-2-pyridylmetylsulfinyl)-5-metoksy-lH-benzimidazol, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(4-dimetylamino-3-klor-5-metyl-2-pyridylmetylsulfinyl)-5-metoksy-(1H)-benzimidazol, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO854369A 1984-11-02 1985-11-01 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater. NO164541C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848427836A GB8427836D0 (en) 1984-11-02 1984-11-02 Chemical compounds
GB848432515A GB8432515D0 (en) 1984-12-21 1984-12-21 Heterocyclic compounds
GB858518043A GB8518043D0 (en) 1985-07-17 1985-07-17 Heterocyclic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO854369L NO854369L (no) 1986-05-05
NO164541B true NO164541B (no) 1990-07-09
NO164541C NO164541C (no) 1990-10-17

Family

ID=27262502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO854369A NO164541C (no) 1984-11-02 1985-11-01 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater.

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0184322B1 (no)
KR (1) KR930001410B1 (no)
CN (1) CN1013445B (no)
AR (1) AR241592A1 (no)
AU (1) AU576634B2 (no)
CA (1) CA1253150A (no)
DE (1) DE3574873D1 (no)
DK (1) DK501085A (no)
ES (1) ES8701752A1 (no)
FI (1) FI84718C (no)
GR (1) GR852643B (no)
HU (1) HU200763B (no)
IE (1) IE58587B1 (no)
JO (1) JO1406B1 (no)
NO (1) NO164541C (no)
NZ (1) NZ214024A (no)
PH (1) PH22303A (no)
PT (1) PT81420B (no)
ZW (1) ZW19185A1 (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3585252D1 (de) * 1984-07-06 1992-03-05 Fisons Plc Benzimidazole, und verfahren zu deren herstellung, deren formulierung und verwendung als magensaeuresekretionshemmende verbindungen.
GB2161160B (en) * 1984-07-06 1989-05-24 Fisons Plc Heterocyclic sulphinyl compounds
GB8610607D0 (en) * 1986-04-30 1986-06-04 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8621425D0 (en) * 1986-09-05 1986-10-15 Smith Kline French Lab Compounds
DE3722810A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag Substituierte benzimidazole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
KR960706490A (ko) * 1993-12-01 1996-12-09 헤르베르트 서키· 헤르베르트 루프 치환된 아미노알킬아미노피리딘(substituted aminoalkylaminopyridines)
ES2246238T3 (es) 1999-06-07 2006-02-16 Altana Pharma Ag Nueva preparacion y forma de administracion que comprende un inhibidor de las bombas de protones labil en medio acido.
WO2003037860A2 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Conforma Therapeutics Corporation Purine analogs having hsp90-inhibiting activity
US8802139B2 (en) 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
MXPA06002997A (es) 2003-09-18 2007-02-08 Conforma Therapeutics Corp Novedosos compuestos heterociclicos como inhibidores- hsp90.
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
AU2006230447A1 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Conforma Therapeutics Corporation Alkynyl pyrrolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
JP5457830B2 (ja) 2006-04-03 2014-04-02 オディディ，イサ オルガノゾル被膜を含む制御放出送達デバイス
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA825106B (en) * 1981-08-13 1983-04-27 Haessle Ab Novel pharmaceutical compositions
US4575554A (en) * 1983-12-05 1986-03-11 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
DE3585252D1 (de) * 1984-07-06 1992-03-05 Fisons Plc Benzimidazole, und verfahren zu deren herstellung, deren formulierung und verwendung als magensaeuresekretionshemmende verbindungen.
EP0178438A1 (en) * 1984-09-19 1986-04-23 Beecham Group Plc Novel compounds
AU568441B2 (en) * 1984-09-24 1987-12-24 Upjohn Company, The 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives
IL76837A0 (en) * 1984-10-31 1986-02-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Benzimidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
FI864138A7 (fi) * 1985-10-16 1987-04-17 Fisons Plc Heterocykliska blandningar.
WO1997019398A1 (en) * 1995-11-24 1997-05-29 Philips Electronics N.V. A method for presenting virtual reality enhanced with tactile stimuli, and a system for executing the method

Also Published As

Publication number Publication date
CN1013445B (zh) 1991-08-07
FI84718B (fi) 1991-09-30
PH22303A (en) 1988-07-22
DK501085D0 (da) 1985-10-31
PT81420A (en) 1985-11-01
AU576634B2 (en) 1988-09-01
HUT39176A (en) 1986-08-28
FI84718C (fi) 1992-01-10
EP0184322B1 (en) 1989-12-20
HU200763B (en) 1990-08-28
CN85108133A (zh) 1986-04-10
FI854267A0 (fi) 1985-10-30
KR860004050A (ko) 1986-06-16
NZ214024A (en) 1989-08-29
ZW19185A1 (en) 1986-05-21
ES548409A0 (es) 1986-12-01
IE852684L (en) 1986-05-02
PT81420B (pt) 1988-05-27
DK501085A (da) 1986-05-03
CA1253150A (en) 1989-04-25
NO164541C (no) 1990-10-17
GR852643B (no) 1986-03-05
FI854267L (fi) 1986-05-03
ES8701752A1 (es) 1986-12-01
NO854369L (no) 1986-05-05
AU4920785A (en) 1986-05-08
IE58587B1 (en) 1993-10-06
DE3574873D1 (en) 1990-01-25
AR241592A1 (es) 1992-09-30
JO1406B1 (en) 1986-11-30
EP0184322A1 (en) 1986-06-11
KR930001410B1 (ko) 1993-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO164541B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater.
EP0654471B1 (en) Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and process for preparing the same
US4689333A (en) 2-(2-pyridylmethylthio (sulfinyl)) benzimidazoles
JP4346243B2 (ja) プロトン・ポンプ・インヒビターのプロドラッグ
US5703097A (en) 5-pyrrolyl-2-pyridylmethylsulfinyl benzimidazole derivatives
KR930010495B1 (ko) 피리딘 유도체의 제조방법
RU2086542C1 (ru) Серосодержащие производные имидазола, способ их получения, новые промежуточные соединения и фармацевтическая композиция
JP2000500745A (ja) 蛋白質イソプレニルトランスフェラーゼの阻害剤
JPH0674272B2 (ja) ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
KR910002824B1 (ko) 피리딘유도체 및 그것을 함유하는 궤양치료제
US4777172A (en) Pyrimidylalkylthio benzimidale compounds, pharmaceutical compositions and use
US5554631A (en) 5-pyrrolyl-6-halogeno-2-pyridylmethylsulfinyl benzimidazole derivatives
DE102004061009A1 (de) Substituierte 1,2,4-Triazin-5(2H)-one
US5250527A (en) Pyridyl containing benzimidazoles, compositions and use
JPS62263177A (ja) ベンズイミダゾ−ル化合物
JP2718945B2 (ja) ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
FI80458C (fi) Foerfarande foer framstaellning av . terapeutiskt anvaendbara tiazolo/3,2-a/bensimidazoler och 2,3-dihydroanaloger daerav.
PL163654B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazoiu PL PL PL
FI89602B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade tienoimidazolderivat
JPS61109788A (ja) 複素環式化合物
NO177750B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk tålbart pyridiniumsalt
RU2232159C2 (ru) Производные бензимидазола и фармацевтические композиции, содержащие пролекарство ингибитора протонного насоса
KR960002912B1 (ko) 신규한 벤즈이미다졸 유도체
DK174366B1 (da) 2-(substitueret methyl) -3-alkyl-4-(substitueret ethoxy)-pyridinforbindelser, farmaceutisk præparat, som indeholder en sådan, samt anvendelse af en sådan til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling eller forebyggelse af mavesår
JP2576843B2 (ja) ピリジン誘導体