NO167732B

NO167732B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, aromatiske, polycykliske derivater.

Info

Publication number: NO167732B
Application number: NO900385A
Authority: NO
Inventors: Braham Shroot; Jacques Eustache; Oliver Watts; Jean-Michel Bernardon; Philippe Nedoncelle
Original assignee: Cird
Priority date: 1985-07-25
Filing date: 1990-01-26
Publication date: 1991-08-26
Also published as: NO167732C; NO900385L; NO900385D0

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive polycykliske, aromatiske forbindelser.

Disse polycykliske aromatiske derivater er nyttige for anvendelse i den systemiske og topiske behandling av dermatologiske sykdommer som henger sammen med keratiniserings-forstyrrelser (differensiering - proliferasjon) og dermatologiske lidelser eller andre, med inflammatoriske og/eller immuno-allergiske komponenter. De er også nyttige i behandlingen av degenerasjonssykdommer i bindevevet og utviser en antitumoral aktivitet. Foruten dette kan disse derivater anvendes i behandlingen av atropi, det være seg kutan eller respiratorisk, og i behandlingen av reumatoid psoriasis.

De polycykliske aromatiske derivater fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse kan representeres ved følgende generelle formel (I)

hvor X representerer -CH=CH-, 0 eller S,

R! og R2, representerer hver uavhengig hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har fra 1-6 karbonatomer, alkoksy som har fra 1- 6 karbonatomer, 1-adamantyl, eller Rj og R2 danner sammen med de ved siden av liggende karbonatomer i naftalenringen en 5- eller 6-leddet ring eventuelt substituert med minst en lavere alkylgruppe eller avbrutt med et oksygenatom,

R3 representerer -CH2OH eller -COR4 eller -CH3 når R± og R2 sammen danner en ring som har 5- eller 6-leddet karbocyklisk ring,

R4 representerer -OR5 eller

R5 representerer hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer,

monohydroksylaverealkyl,

r' og r" representerer hydrogen eller lavere alkyl, eller de danner sammen en morfolinring, med det forbehold at R^ og R2 i formel (I) er forskjellig fra hydrogen når X = S og R3 = -COOCH3, og saltene av nevnte polycykliske aromatiske derivater med formel I.

Med lavere alkyl menes en gruppe som har fra 1-4 karbonatomer, hovedsaklig metyl, etyl, isopropyl, butyl og tert. butyl.

Med monohydroksyalkyl menes en gruppe som inneholder 3-6 karbonatomer og fra 2-5 hydroksygrupper såsom 2,3-dihyd-roksypropyl, 2,3,4-trihydroksybutyl, 2,3,4,5-tetrahydroksy pentyl eller gruppen pentaerytritol.

Representative alkoksygrupper har fra 1-6 karbonatomer som omfatter metoksy, isopropoksy og tert.butoksy.

Når gruppen r<1> og r" sammen danner en heterocyklus er denne fortrinnsvis en morfolingruppe.

Når forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse foreligger i form av et salt, kan de være salter av alkalie-metall eller et jordalkalie-metall eller av sink, eller de kan være salter av et organisk amin når de har minst en fri syrefunksjon (R3=COOH), eller de kan være salter av en mineralsyre eller organisk syre, hovedsaklig hydrokloridet, hydrobromidet eller citratet når de har minst en aminofunk-sjon.

Særlig foretrukne forbindelser med formel I fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er de i hvilke R3 = COOR5 og mer spesielt de som tilsvarer formlene:

hvor R5 representerer hydrogen eller alkyl, og R2 representerer en forgrenet lavere alkyl gruppe; hvor R5 representerer hydrogen eller alkyl; hvor Ri representerer tert.butyl eller 1-adamantyl, og R5 representerer hydrogen eller alkyl; hvor X representerer 0 eller S, og R5 representerer hydrogen eller alkyl. Representative forbindelser med formel I omfatter: p-(6-tert.butyl-2-naftyl)benzoesyre,

p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8k8-tetrametyl-2-antracenyl)ben-

zoesyre og dens etyl-, 2-hydroksyetyl og 2,3-dihydroksyprop-yl-estere,

dietylamidet av p-(6-tert.butyl-2-naftyl)-benzoesyre, monoetylamidet av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-antracenyl)benzoesyre,

p-(6-metoksy-2-naftyl)-benzoesyre og dens metylester, p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramety1-2-antracenyl)-benzylalkohol,

2-(p-metylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramety1-antracen,

p-hydroksyfenylamidet av p-5,6,7,8-tetrahydro-5-5,8,8-tetra-metyl-2-antracenyl-benzoesyre,

p-(7-(1-adamontyl)-6-metyoksy-2-naftyl)-benzoesyre og dens metylester,

p-(7-tert.butyl-6-metoksy-2-naftyl)-benzoesyre og dens metylester,

p-(7-(1-adamantyl)-6-hydroksy-2-naftyl)-benzoesyre og dens metylester,

5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-antracenyl)-2-furankarboksylsyre og dens metylester,

etylamidet av 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-antracenyl)-2-furankarboksylsyre,

morfolidet av 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramety1-2-antracenyl)-2-furankarboksylsyre,

5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-antracenyl)-2-furankarboksylat av 2-hydroksyetyl,

p-(3,4(2H)-dihydro-4,4-dimetyl-7-nafto(2,3-b) pyrannyl)-benzoesyre og dens metylester.

Selv om flere forskjellige syntesefremgangsmåter kan tenkes for fremstillingen av forbindelse med formel I er det foretrukket å anvende fremgangsmåten representert ved følgende reaksjonsskjerna:

R og R<1> representerer et alkylradikal eller danner sammen en dioksan- eller dioksolanring.

I henhold til denne fremgangsmåte gjennomføres en Wittig eller Wittig-Horner koblingsreaksjon mellom et aromatisk aldehyd (1) eller et pentavalent fosforderivat (2.) .

I derivatet (2) kan gruppen A representere enten en tri-arylfosfonium-gruppe med formel -P(X')+3<Y>~ hvor X<1> er aryl, og Y er anionet fra en organisk eller uorganisk syre eller

en dialkoksyfosfinylgruppe med formel

hvor Z er alkoksy, fortrinnsvis -OC2H5.

Når A representerer ~p(X*)+ 3Y - utføres koblingsreaksjonen i nærvær av et alkalimetallalkoholat, såsom natriummetylat, eller i nærvær av et alkylenoksyd eventuelt substituert med en alkylgruppe, i et løsningsmiddel såsom metylenklorid eller dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen varierer mellom 0°C og koketemperaturen for reaksjonsblandingen.

Når A representerer - (Z)2>

utføres kondensasjonsreaksjonen i nærvær av en base og fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel f.eks. ved hjelp av natriumhydrid eller litiumdialkylamid i benzen, toluen, dimetylformamid (i tilfelle natriumhydrid anvendes), tetrahydrofuran, dioksan eller 1,2-dimetoksyetan, eller også ved hjelp av et alkoholat, f.eks. ved hjelp av

natriummetylat i metanol eller kaliumtert.butylat i THF ved temperaturer mellom -80°C og koketemperaturen for reaksjonsblandingen. Kondensasjonen kan også utføres ved hjelp av en mineralbase såsom KOH eller NaOH i et organisk løsningsmid-del såsom tetrahydrofuran eller under "phase transfer11-betingelser.

En ring-eter som er i stand til å kompleksere metallkationet som inneholdes i basen, kan tilsettes til reaksjonsblandingen for å forbedre dens styrke.

Mellomproduktet med formel III oppnås hovedsakelig i form av en blanding av trans-isomerer (E) og cis-ismoerer (Z) som kan adskilles ved kromatografi selv om blandingen av isomeren også kan anvendes som sådan i de følgende trinn.

Cyklisering-aromatiseringsreaksjonen utføres i et klorinert løsningsmiddel såsom diklormetan eller kloroform i nærvær av en sterk syre såsom svovelsyre eller p-toluensulfonsyre eller en silylester av en sterk syre såsom f.eks. trifluor-metansulfonater av trimetylsilyl som katalysator.

Når isomeren (Z) av forbindelsen med formel III eller en blanding av (E)-(Z)-isomerene anvendes, må cyklisering-aromatiseringsreaksjonen utføres under UV-bestråling for å isomerisere isomeren (Z) til dens isomer (E).

I virkeligheten fører ikke isomerene (Z) under disse reak-sj onsbetingelser til de forventede forbindelser med formel

I.

Denne cyklisering-aromatiseringsreaksjon utføres fortrinnsvis ved romtemperatur.

De aromatiske aldehyder med formel (1) er enten kommersielt tilgjengelige eller lett tilgjengelige ved hjelp av kjente syntes efremgangsmåter.

Fremstillingen av det pentavalente fosforderivat med formel (2) kan utføres i henhold til følgende reaksjonsskjerna:

I henhold til denne fremgangsmåte oppnås en koblingsreaksjon mellom en alkylhalogen-ester (4) og et akroleindial-kylacetal (5) i nærvær av et palladiumsalt og en base såsom trietylamin, di-isopropylamin, natriumbikarbonat eller natriumkarbonat, hvorved temperaturen fortrinnsvis ligger mellom 7 0 og 150°C. Mellomproduktet (6) hydrogeneres deretter til forbindelsen med formel (7), bromeres deretter med N-bromsuccinimid i karbontetraklorid for å frembringe den bromerte forbindelse (8). Denne sistnevnte forbindelse omdannes deretter til den pentavalente fosforforbindelse med formel (2), f.eks. ved hjelp av et organisk fosfit såsom trietylfosfit i henhold til betingelsene for Arbusovs

reaksjon.

Når forbindelsene med formel I fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er mono-substituerte naftalenderi-vater, (R^ eller R2=C1-C15-alkyl) og mer spesielt forbindelsene med formel II, er det foretrukket å anvende fremgangsmåter representert ved følgende reaksjonsskjema:

P = beskyttelsesgruppe for karbonylfunksjonen

Xi = Cl eller Br.

I henhold til denne fremgangsmåte utføres en koblingsreaksjon mellom et 6-halogen-2-tert.butyl-dimetylsilyloksy-naftalenderivat (9) og et beskyttet karbonylderivat av en p-halogenbenzoesyre (10). I henhold til denne fremgangsmåte omdannes forbindelsen 10 til dens magnesium-, litium- eller sink form i henhold til metoder kjent i litteraturen og sammenkobles med halogenderivatet av naftalenforbindelsen (9) ved å anvende som reaksjonskatalysator et overgangs-metall eller et kompleks derav.

Representative spesielle katalysatorer omfatter slike som er fremstilt av nikkel eller palladium og særlig forbindelser av NijI (NiCl2> med forskjellige fosfiner, særlig difenyl-fosfinetan.

Koblingsreaksjonen utføres generelt ved temperaturer mellom -20 og +30°C i et vannfritt løsningsmiddel såsom f.eks. dimetylformamid og tetrahydrofuran.

Forskjellige beskyttelsesgrupper kan anvendes for å be-skytte karbonylfunksjonen av p-halogenbenzoesyre. Dog anvendes fortrinnsvis en oksazolinylgruppe.

Benzonaftalenderivatet med formel (11) behandles deretter med tetrametylammoniumfluorid i tetrahydrofuran for å danne naftolderivatene med formel (12). Dette sistnevnte derivat omdannes deretter til trifluormetansulfonatderivatet med formel (13.) som etter behandling med et egnet organokobber-derivat frembringer i henhold til fremgangsmåten beskrevet av J.E. McMurray et al, Tetrahedron Letters 24, s. 2723, 1983), naftalenderivatet med formel (14.) substituert i 6-stilling med en alkylgruppe. Etter fjerning av beskyttel-sesgruppen under anvendelse av HC1 i vandig oppløsning dannes forbindelser med formel II hvor R5=H.

For å danne forbindelsene med formel I kan også fremgangsmåten representert ved følgende reaksjonsskjerna anvendes:

Xx = Br eller Cl

I henhold til denne fremgangsmåte utføres en Wittig-Horner-reaksjon mellom et aromatisk aldehyd (1) og et pentavalent fosforderivat (15) i hvilken A har samme betydning som de som er oppført under skjema A ovenfor, og reaksjonsbetingel-sene er også de samme. Det resulterende mellomprodukt (16) behandles deretter med en heterocyklisk halogenester (12) i henhold til Hecks reaksjon for å frembringe forbindelsen (18) som deretter cykliseres.

Koblingsreaksjonen mellom det aromatiske aldehyd ( 1) og det pentavalente fosforderivat (15_) utføres fortrinnsvis med Wittigs reaksjon (A=-P(0)<+>3Br~) fortrinnsvis under anvendelse av kaliumtert.butylat i THF. Dette frembringer den stereospesifikke fremstilling av forbindelsen (16) i Z-form. Anvendelsen av litiumbaser såsom litiumdi-isopropylamid fører til E+Z blandinger av mellomproduktet (.16) . Heck-reaksjonen utføres fortrinnsvis mellom 120 og 220°C (under nitrogen), og omsetningen utføres generelt i fravær av et løsningsmiddel. Aminer som har et høyt kokepunkt, f.eks. diazabicykloundecen (DBU) kan anvendes som baser, men de beste resultater oppnås under anvendelse av natriumkarbonat med finfordelt kalium, og katalysatoren som anvendes, er palladium(II)acetat i nærvær av trifenylfosfin.

Utgående fra estere og syrer som oppnås ovenfor, er det mulig å frembringe i henhold til kjente fremgangsmåter forbindelser med formel I hvor R3 har en av betydningene som er oppført ovenfor.

For å fremstille forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan man først fremstille mellomprodukter representert med følgende

formel

hvor Ri og R2 har den samme betydning som oppført under formel I, og Y representerer =0 eller hvor K representerer hydrogen, eller

hvor X og R5 har samme betydning som oppført under formel I, og R og R' representerer alkyl eller danner sammen en dioksan- eller dioksolanring.

Forbindelsene med formel I utviser utmerket aktivitet i hemmetesten av ornitin dekarboksylase i nakne rotter etter induksjon ved "tape stripping". Dette forsøk betraktes som et mål for aktiviteten av retinoider på cellulære prolifera-sj onsfenomen.

Forbindelser er særlig velegnet for behandling av den dermatologiske lidelser som henger sammen med en keratini-seringsforstyrrelse (differensiering-proliferasjon) samt dermatologiske sykdommer eller andre som inflammatoriske og/eller immunoallergiske komponenter så som hovedsaklig: Acnes vul<g>aris. komedom eller polymorf, solar senil acne og medisinsk eller profesjonell acne, utbredte og/eller alvorlige former av psoriasis, og andre keratiniseringsfor-styrrelser, og særlig ichtyoselignende sykdommer, Dariers sykdom, palmo-plantar keratodermier, leucoplasi og leuco plasi-lignende tilstand, lichen planus, alle ondartede eller godartede dermatologiske proliferasjoner, alvorlige eller utbredte.

De er også aktive ved behandlingen av tumor, av rheumatoid psoriasis, cutane eller respiratoriske atropier samt ved visse ophthalomogiske problemer som henger sammen med corne-opathies.

Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse utviser i forhold til kjente retinoider bedre lys- og oksygen-stabilitet, hvilket i det vesentlige begrunnes av det fak-tum at de ikke har lett isomeriserbare eller oksyderbare dobbeltbindinger.

Forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse administreres generelt i en daglig dose på ca. 0,01 jig/kg til 0,1 mg/kg av kroppsvekten.

Som bærer for disse blandinger kan det anvendes enhver kon-vensjonell bærer,og den aktive forbindelse foreligger enten i oppløst tilstand eller i dispergert tilstand i nevnte bærer.

Administrering av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan utføres interalt, parenteralt, topisk eller okulært. Når administrert enteralt kan medikamentene foreligge i form av tabletter, gelkapsler, pastiller, sirup, suspensjoner, oppløsninger, pulver, granuler eller emul-sjoner.

Når administrert parenteralt kan den medisinske blanding foreligge i form av oppløsninger eller suspensjoner for perfusjon eller injeksjon. Når administrert topisk kan de farmasøytiske blandinger basert på forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse foreligge i form av salver, tinkturer, krem, pulver, pute, impregnert tampong, oppløs-ning, lotion, gele, spray eller suspensjoner.

Disse blandinger for topisk administrering kan frembringes enten i vannfri form eller i vandig form i henhold til kliniske indikasjoner.

Når administrert okulært foreligger blandingen hovedsaklig

i form av et skyllemiddel for øyet.

Blandingene kan også inneholde smaksforbedrende midler, konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktighetsregule-rende midler, pH-regulerende midler, osmotisk trykk-regulerende midler, emulgeringsmidler, UV-A- og UV-B-filtere, anti-oksyderende midler såsom cx-tocoferol, butyl-hydroksyanisol eller butylhydroksytoluen.

Følgende eksempler illustrerer fremstillingen av de aktive forbindelser med formel I.

EKSEMPEL I: Fremstillingen av p-(6-tert.butyl-2-naftyl)-benzoesyre

(a) 6-bromo-2-tert.butyldimety1silyloksynaften

Følgende substanser oppløses i 50 ml dimetylformamid: 10g (45 mmol 6-brom-2-naftol, 5,65g (55 mmol) trietylamin og 0,12g (1 mmol) 4-dimetylaminopyridin.

7,55 (50 mmol) tert.butyldimetylsilylklorid tilsettes langsomt, og den resulterende oppløsning røres i 3 timer ved romtemperatur. Den resulterende blanding helles over 200 ml vann, surgjøres med konsentrert HCl til pH ca. 1. Oppløs-ningen ekstraheres med eter (4 x 100 ml). Eteroppløsningen vaskes med vann, tørkes over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmiddelet fordampes.

Det oppnås slik en blekgul olje som renses ved eluering med heptan på en kort kiselgelkolonne. Etter fordampning av løsningsmiddelet oppnås en fargeløs olje som krystalliser-es. Etter tørking oppnås 13,2 g (87% utbytte) av det forventede produkt. Smeltepunkt: 60-62°C.

(b) 6-(p-(4,4-dimetyl-2-oksazolinyl)-fenyl)-2-naftol

100 ml vannfritt THF tilsettes til en blanding av 15,3g (60 mmol) p-(4,4-dimetyl-2-oksazolinyl)-bromobenzen fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet av A. Meyers et al, JOC, 29, 2787 (1974), og l,75g (70 m. at-g) magnesium. Reaksjonen startes spontant, og reaksjonsblandingen oppvarmes til koking under tilbakeløp i 3 timer. Etter av-kjøling tilsettes 8,16g (60 mmol) vannfritt sink-klorid, og den resulterende blanding røres i en time ved romtemperatur. Til den resulterende hvite suspensjon tilsettes 9,5g (28 mmol) av substansen erholdt under del (a) ovenfor og 0,32g (0,6 mmol) NiCl2/difenylfosfinoetan. Blandingen røres i ytterligere 3 timer. Reaksjonen stoppes ved tilsetning av en 2M vandig oppløsning av ammoniumklorid. Reaksjonsmediet

ekstraheres deretter med diklormetan, og den organiske fase vaskes med vann, tørkes deretter med magnesiumsulfat. Etter fordampning av løsningsmiddelet erholdes en orange olje som renses ved passasje gjennom en kort kiselgelkolonne under anvendelse av diklormetan som eluant. Etter konsentrasjon av elueringsløsningsmiddelet erholdes 2-tert.butyldimetyl-silyloksy-6-(p-(4,4-dimetyl-2-oksazolinyl)-fenyl)naftalen i form av et hvitt fast stoff. Dette faste stoff oppløses i 50 ml tetrahydrofuran og behandles med 35 ml av en molar oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 3 timer og helles deretter på vann og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase tørkes over vannfritt magnesiumsulfat etter å ha blitt vasket med vann, og fordampes. Det oppnås en orange olje som renses ved eluering over en kort kiselgelkolonne under anvendelse av en 99:1-blanding av diklormetan og metanol som eluant. Elueringsløsningsmidlene fordampes og gir en blekgul olje som krystalliserer. Etter omkrystallisering i varm metanol oppnås 5,5g krystaller i form av svakt gule nåler (64% utbytte). Smeltepunkt: 221-223°C.

(c) Trifulormetan sulfonat av 6-(p-(3,3-dimetyl-2-oksazolin-yl)-fenyl)-2-naftyl

Til en oppløsning av 3,03g (30 mmol) av trietylamin, 0,025g (0,2 mmol) av 4,4-dimetylaminopyridin og 5g (15,8 mmol) av forbindelsen oppnådd i del (b) ovenfor, tilsettes 100 ml diklormetan ved 0°C, 4,89g (17,4 mmol) vannfri trifluormetansulfonsyre. Den resulterende blanding røres ved romtemperatur i 2 timer og helles deretter i vann og surgjøres til pH 3 ved tilsetning av konsentrert HC1.

Den surgjorte blanding ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase tørkes over vannfritt magnesiumsulfat etter å ha blitt vasket med vann og deretter konsentrert og gir et oljeaktig, fast stoff som renses ved eluering gjennom en kort kiselgelkolonne idet man bruker en 3:1-blanding av heksan/diklormetan som eluant.

Etter å ha fordampet elueringsmidlene under redusert trykk og et oljeaktig, fast stoff er oppnådd som omkrystalliseres med varm cykloheksan, får man 3g av et hvitt, krystallint, fast, stoff (42% utbytte). Smeltepunkt: 134-135°C.

(d) 2-(p-(6-tert.butyl-2-naftyl)-fenyl-4,4-dimetyloksazolin

Til en blanding av 0,9g (10 mmol) kobbercynaid i tetrahydrofuran avkjølt til -78°C tilsettes det sakte under røring 8,7 ml av en 2,3 molar (20 mmol) heksanoppløsning av tert.butyl1it ium.

Blandingen får stå til dens temperatur når 0°C. Den avkjøles deretter til -78°C hvor opptil l,5g (3,3 mmol) av forbindelsen oppnådd i del (c) ovenfor tilsettes. Reaksjonsblandingen får igjen stå inntil dens temperatur når -20°C, og ved dette punkt røres den i ytterligere to timer. Reaksjonen stanses ved tilsetning av en molar vandig oppløsning av ammoniumklorid.

Reaksjonsblandingen ekstraheres deretter med diklormetan og den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magneisum-sulfat og konsentreres under redusert trykk.

Et lysegult faststoff erholdes som derpå renses ved prepa-rativ HPLC (ZORBAX SIL, diisopropyleter/iso-oktan)triety1-amin, 75/25/1), og gir 0,35 g (30%'a utbytte) av et svakt gult faststoff med smeltepunkt på 154-159°C.

(e) p-(6-ter.butyl-2-naftyl)benzosyre

0,3 g (0,8 mmol) av forbindelsen erholdt i del (d) foran oppvarmes ved tilbakeløpskjøling i 20 ml av en 3M HC1 løs-ning i 3 timer. Et hvitt bunnfall resulterer som deretter filtreres og gjenoppløses i 20 cm 3 metonalsyre NaOH ved 20%. Denne blanding oppvarmes ved tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Det hvite bunnfall som danner seg filtreres, vaskes med vann og tørkes ved 75°C under et vakuum i 24 timer.

0,09 g (40%'s utbytte) av den forventede syre med et smeltepunkt på 310-315°C erholdes således.

EKSEMPEL 2 - Fremstilling av etylesteren av p- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-antracenyl)-benzosyre

(a) Etylester av p- (3,3-dimetoksypropyl)benzosyre

(3,58 g etyl p-brombenzoat oppløses i 100 ml dioksan, til-hvilket suksessivt tilsettes 3,83 g trifenylfosfin, 41,00 g akroleindimetylacetal, 100 g kaliumkarbonat og 1,6 4 g palladium (II)acetat.

Den resulterende blanding oppvarmes til 110°C, under røring

i 16 timer og filtreres deretter over kelitt. Kelittfiltret vaskes med 3 x 200 ml etyleter og vaskemediet tørkes derettei og inndampes og gir 90,37 g av en gul olje som op<p>løses i 365 ml metanol. 1,46 g palladium på karbon (5%) tilsettes, og hydrogenering utføres. Når absorpsjonen av hydrogen er

avsluttet fjernes katalysatoren ved filtrering på kelitt. Etter inndampning av metanolen kromatografires resten (silika-kolonne, 30 x 10 cm, elueringsmiddel: 50/50 blanding av. diklormetan og heksan), og gir etter inndampning av oppløs-ningsmidlene 72,77 g (79 %'s utbytte) av etylesteren av p-(3,3-dimetoksypropyl)-benzosyre.

(b) Etylester av p-(l-dietoksyfosforyl-3,3-dimetoksy-propyl) -benzosyre

70,00 g av produktet erholdt under del (a) foran oppløses i 1000 ml karbontetraklorid. 1 g benzoylperoksyd tilsettes og

deretter tilsettes 49,38 g N-bromsuccinimid fraksjonert. Den resulterende blanding opåvarmes ved tilbakeløpskjøling i 45 minutter, og succinimidet som danner seg fjernes ved filtrering på kelitt. Oppløsningsmidlet inndampes og den resulterende olje tørkes ved omgivelsestemperatur under vakuum

(1 mm Hg).

Den slik fremstilt olje oppløses i 400 ml trietylfosfitt

og oppvarmes til 160°C i 18 timer. Trietylfosfittet inndampes ved 120°C under vakuum i en vann-jet-pumpe. Resten avleires på en silika-kolonne (30 x 10 cm), elueres deretter med en 70/30 blanding av etylacetat og heksan og gir 46,64

g (45%'s utbytte) av"etylesteren av p-(1-dietoksyfosforyl-3,3-dimetoksypropyl-benzosyre.

(c) Etylester av p-[1-(2,2-dimetoksyetyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-vinyl]-benzosyre

31,76 g av fosfonatet erholdt foran under del (b) oppløses i 75 ml tetrahydrofuran. Denne oppløsning avkjøles derpå til -78°C og en oppløsning av litiumdiisopropylamid, fremstilt ved å gå ut fra diisopropylamin (12,5 ml) og n-butyllitium (1,6 ml i heksan) i 75 ml tetrahydrofuran, tilsettes langsomt dertil.

Til denne resulterende oppløsning tilsettes en oppløsning av 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftaldehyd (16,08 g) i 50 ml tetrahydrofuran. Denne blandings røres først i 90 minutter ved -78°C og deretter i 90 minutter ved omgivelsestemperatur.

150 ml vann tilsettes derpå, og blandingen ekstraheres med eter (3 x 200 ml).

Den organiske fase vaskes med en mettet oppløsning av natriumklorid og tørkes over magnesiumsulfat. Den tørkete organiske fase filtreres. Oppløsningsmidlene inndampes. Den resulterende rest kromatograferes på en silika-kolonne (30 x 10 cm) under anvendelse av en 30/70 blanding av etyleter og heksan som elueringsmiddel.

Det oppnås således suksessivt:

(A) 8,02 g etyl p-[ (E)]1-2,2-dimetoksyetyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)]-vinyl]-benzoat

med et smeltepunkt på 82°C, og

(B) 8,24 g etyl p-[ (Z)-[1-(2,2-dimetoksyetyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)]-vinyl]-benzoat.

Utbytte av A + B er 50 %.

(d) Etylester av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyl-2-antracenyl)-benzosyre

(i) Metode I

7,02 g av (E) isomeren av esteren erholdt under del (c) foran oppløses i 80 ml diklormetan. Til denne oppløsning tilsettes 2 ml trimetylsilylesteren av trifluormetansulfonsyre og blandingen røres i 15 minutter ved omgivelsestemperatur. Diklormetanet inndampes og resten innføres ved toppen av

en kort silika-kolonne (5 x 10 cm) og elueres med en 60:40 blanding av metylenklorid og heptan.Ved inndampning av opp-

løsningsmidlene erholdes 5,65 g (94 %'s utbytte) av etylesteren av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-antrace-nyl)benzosyre med et smeltepunkt på 126°C.

(ii) Metode II

7,80 g av (Z) isomeren av esteren erholdt under del (c) foran oppløses i 350 ml diklormetan. 1 ml av trimetylsilylesteren av trifluormetansulfonsyre tilsettes, og reaksjonsblandingen anbringes i en fotokjemisk reaktor. Reaksjonsblandingen røres i 3 timer, ved omgivelsestemperatur, under bestråling (Hanovia middels trykklampe, uten filter). Diklormetanet inndampes og den dypgrønne rest avleires ved toppen av en silika-kolonne (30 x 8 cm) og elueres med en 40:60 blanding av diklormetan og heptan. Etter inndampning av oppløs-ningsmidlene erholdes 2,6 7 g (40%'s utbytte) av etylesteren av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-antracenyl)-benzosyre.

EKSEMPEL 3 - p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-antracenyl)-benzosyre

7,32 g av esteren erholdt i eksempel 2(d) suspenderes i 400 ml etanol. 38 ml 5N NaOH tilsettes til denne suspensjon som deretter oppvarmes ved 60° i 60 minutter. Etanolen inndampes og resten tas "opp i vann (500 ml) og surgjøres til pH 1 med 6N HC1. Den ekstraheres derpå med eter (3 x 500 ml) og den organiske fase tørkes over MgSO^. Etter filtrering og inndampning av oppløsningsmidlene tilsettes 30 ml av etylesteren tilresten, og gir etter øring og filtrering, 6,25 g .(92%'s utbytte) p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyl-2-antracenyl)-benzosyre med et smeltepunkt på 282°C.

EKSEMPEL 4 - Metylester av p-[7-(ladamantyl)-6-metoksy-2-naftyl]-benzosyre

(a) 3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzaldehyd

11,09 g (37 mmol) 2-(1-adamantyl)-4-bromanisol oppløst i 85 ml THF tilsettes langsomt til 1 g magnesium og et jod-

krystall. Ved begynnelsen av ti4setningen opparmes reaksjonsblandingen inntil reaksjonen begynner, deretter tilsettes resten av oppløsningen på en slik måte at jevn tilbakeløps-kjøling opprettholdes. Denne reaksjonsblanding opvarmes ved tilbakeløpskjøling i 30 minutter etter endt tilsetning, på hvilket tidspunkt 2,70 g (37 mmol) tørt DMF tilsettes. Reaksjonsblandingen røres derpå i 30 minutter uten oppvarmning og helles så i 300 ml av en blanding av 2N vandig HC1 og diklormetan.

Den organiske fase dekanteres og den vandige fase ekstraheres med diklormetan. De organiske ekstrakter kombineres, vaskes med én mettet oppløsning av natriumbikarbonat, derpå med en mettet oppløsning av natriumklorid, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmidlene inndampes.

Den resulterende rest renses ved passasje gjennom en silika-kolonne (elueringsmiddel: 60:40 blanding av diklormetan og heksan). Etter inndampning av oppløsningsmidlene erholdes det forventede aldehyd, 8,0 g (80%'s utbytte) i form av et lysegult pulver som smelter ved 180°C.

(b) Metylester av p-[1-(2,2-dimetoksyetyl)-2-[3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl]-vinyl]-benzosyre

11,42 g (30,51 mmol) av fosfonatet erholdt i eksempel 2(b) oppløses i 50 ml THF. Denne oppløsning kjøles derpå til

-78°C og tilsettes deretter langsomt til en oppløsning av litium-diisopropylamid som var fremstilt på vanlig måte

ved å gå ut fra 3,4 g (33,58 mmol) di-isopropylamin og 2,1 ml (33,56 mmol) av en oppløsning av N-butyllitium (1,6 M i heksan). Den slik erholdte rød-oransje oppløsning røres i

30 minutter ved -78°C og en suspensjon av 3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzaldehyd erholdt foran under del (a) (7,5 g; 27,74 mmol) i 140 ml THF tilsettes fraksjonsvis dertil. Denne tilsetning varer i ca. 10 minutter. Reaksjonsblandingen røres derpå først i 20 minutter ved -78°C og derpå i 2 timer ved 25°C. Blandingen helles i vann og ekstraheres 3 ganger med 100 ml etyleter. Den organiske fase vaskes med en mettet oppløsning av natriumklorid, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmidlene inndampes. Re-" sten kromatograferes på en silika-kolonne, som i eksempel 2(c) og gir en blanding av to isomerer, E og Z, av metylesteren av p-[1-(2,2-dimetoksyetyl)-2-[3-(1-adamantyl)-4-metoksyfenyl]-vinyl]-benzosyre (7,5 g, 53%'s utbytte) i form av en delvis krystallisert lysegul olje. Denne blanding anvendes som sådan_i fortsettelse av syntesen. (c) Metylester av p-[7-(1-adamantyl)-6-metoksy-2-naftyl]-benzosyre.

Til 6,65 g (13,55 mmol) av blandingen erholdt foran under del (b) i 400 ml diklormetan tilsettes 2 ml av trimetyleste-ren av trifluormetylsulfonsyre (TMSOTf). Denne blanding bestråles med ultrafiolett (UV) som i eksempel 2(b) i 4 timer. Oppløsningsmidlene inndampes, deretter renses reaksjonsblandingen ved passasje gjennom en silika-kolonne (elueringsmiddel: 70:30 blanding av diklormetan og heksan). Frak-sjonene som inneholder det forventede produkt konsentreres under vakuum. Den resulterende rest filtreres, vaskes med 300 ml kald heksan, tørkes deretter under vakuum ved omgivelsestemperatur og gir 4,65 g (80%'s utbytte) av det forventede produkt i form av et gullig-hvitt faststoff som smelter ved 245°C.

EKSEMPEL 5 - p-[7-(1-adamantujl)-6-metoksy-2-naftyl]-benzosyre

1,28 g (3 mmol) av esteren erholdt i eksempel 4 (c) suspenderes i 60 ml metanol. Til suspensjonen tilsettes 6 ml 5N NaOH og blandingen røres under oppvarmning ved tilbakeløps-kjøling i 6 timer. 200 ml metanol og 200 ml vann tilsettes derpå og den resulterende oppløsning konsentreres på en måte som fjerner det meste av metanolen. 300 ml etyleter og 200 ml 2N HC1 tilsettes deretter og den rå syre utfel-les. Den vandige fase utvinnes og 300 ml THF tilsettes til

denne. Blandingen tørkes over magnesiumsulfat og oppløsnings-midlene inndmapes. Det resulterende faste stoff tas opp i 300 ml heksan. filtreres og ovnstørkes ved 1Q0°C under vakuum i 16 timer, og gir 1,16 g (98%'s utbytte) av den forventede syre i form av et gråhvitt pulver som smelter ved 360°C.

EKSEMPEL 6 - Metylester av p-(7-tert.butyl-6-metoksy-2-naftyl)-benzosyre (a) Metylester av p-[1-(2,2-dimetoksyetyl)-2-(3-tert.

butyl-4-metoksyfenyl)-vinyl]benzosyre

5,49 g (28,56 mmol) 3-tert.butyl-4-metoksy-benzosyrealdehyd oppløses i 100 ml THF. Oppløsningen kjøles til -78°C og det tilsettes derpå til denne en oppløsning av litiumdiisopropylamid (34,55 mmol) i THF (50 ml), fremstilt som angitt foran. Reaksjonen utføres som i eksempel 4 (c). Etter ekstrak-sjon 3 ganger med 200 ml eter og behandling som i eksempel 4 (b) erholdes 5,73 g (49%'s utbytte) av blandingen av de forventede E og Z estere i form av en gul olje.

(b) Metylester av p-(7-tert.butyl-6-metoksy-2-naftyl)-benzosyre

5,67 g (1374 mmol) av blandingen av esteren erholdt under del (a) foran oppløses alt sammen i 400 ml diklormetan. 1 ml TMSOFf tilsettes og blandingen bestråles med UV i 2 timer. Oppløsningsmidlet inndampes og resten kromatograferes gjennom en silika-kolonne (elueringsmiddel: 60:40 blanding av CH2Cl2 og heksan( og gir 3,00 g (63 %'s utbytte) av metylesteren av p-(7-tert.butyl6-metoksy-2-naftyl)-benzosyre som smelter ved 133°C.

EKSEMPEL 7 - p-(7-tert.butyl-6-metoksy-2-naftyl)-

benzosyre

Esteren erholdt i eksempel 6(b) oppløses i 60 ml metanol.

6 ml 5N NaOH tilsettes, og blandingen oppvarmes ved tilba-keløpsk jøling i 1 time. Metanolen inndampes derpå og 300

ml vann tilsettes. Denne blandinge ekstraheres 5 ganger med 100 ml eter. tørkes over MgSO^, filtreres og inndampes un-

der redusert trykk. Det resulterende faste stoff tas opp i 100 ml heksan, filtreres og tørkes og gir 0,92 g (96%'s utbytte) av den forventede syre som smelter ved 283°C.

EKSEMPEL 8 - Metylester av p- [7- (1-adamantyl)-6-hydroksy-2-naftyl]-benzosyre

(a) 2-[3-[3-(1-adamantyl)-4-tert.butyl-dimetylsilyloksy-fenyl]-allyl]-1,3-dioksan

33 g (72,1 mmol) [2-(1,3-dioksan-2-yl)etyl]trifenylfosfonium-bromid suspenderes i 100 ml THF. Suspensjonen kjøles til 0°C

og 8,5 g (75,6 mmol) kaliumterbutylat tilsettes i små meng-

der. Blandingen får henstå inntil dens temperatur når 20°C.

Den røres deretter i 1 time på hvilket tidspunkt den kjø-

les til 0°C. Det tilsettes så langsomt en oppløsning av 3-(1-adamantyl)-4-tert.butyl-dimetylsilyloksybenzaldehyd i

100 ml TMF. Straks tilsetningen er avsluttet får blandingen henstå inntil den temperatur når omgivelsestemperatur, på hvilket tidspunkt den røres i 2 timer, deretter helles i vann og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over MgSO^ og oppløs-ningsmidlene inndampes. Resten renses ved passasje gjennom en silika-kolonne (elueringsmiddel: 50:50 blanding av CH2C12

og heksan), og gir 19,4 g (95%'s utbytte) av den forventede blanding som inneholder mere enn 90% av isomer Z, og mindre enn 10% av isomer E.

(b) Metylester av p-[1-[ (1,3-dioksan-2-yl)metyl]-2-[3-(1-adamantyl)-4-tert.butyl-dimetylsilyloksyfenyl]-vinyl]-benzosyre

Det tilsettes suksessivt i en rundbunnet flaske: 19,1 g

(40,8 mmol) av dioksanderivatet fremstilt under del (a) for-

an; 8,8 g metyl p-brombenzoat; 183 mg (0,8 mmol) palladium-acetat; 428 mg (1,6 mmol) trifenylfosfin, og 11,3 g (81,6

mmol) findelt kaliumkarbonat. Denne blanding oppvarmes under nitrogen ved 180°C i 2 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur behandles det resulterende faststoff med en blanding av diklormetan og vann. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over MgS04, filtreres og oppløsnings-midlene inndampes. Den resulterende rest kromatograferes på en silika-kolonne (elueringsmiddel: 80:20 blanding av Q^C^ og heksan) og gir 9,5 g (39%'s utbytte) av metylesteren av p-[1-[(l,3-dioksan-2-yl)-metyl]-2-[3-(1-adamantyl)-4-tert. butyl-dimetylsilyloksyfenyl]-vinyl]-benzosyre.

(c) Metylester av p-[7-(1-adamantyl)-6-tert.butyl-dimetyl-silyloksy-2-naftyl]-benzosyre

9,0 g (14,9 mmol) av esteren erholdt under del (b) foran opp-løses i 400 ml diklormetan. 2 ml TMSOTf tilsettes og blandingen røres i 3 timer og 30 minutter under nitrogen og under UV bestråling. Etter inndampning av diklormetanet avleires resten på en silika-kolonne og elueres med en 50:50 blanding av diklormetan og heksan. Etter inndampning av oppløs-ningsmidlene røres det resulterende lysegule faststoff i 100 ml kald heksan. Etter filtrering erholdes 4,55 g (58 %'s utbytte) av den forventéde ester i form av et hvitt pulver som smelter ved 185°C.

(d) Metylester av p-[7-(1-adamantyl)-6-hydroksy-2-naftyl]-benzosyre

4,55 g (8,6 mmol) av ersteren erholdt under del (c) foran oppløses i 30 ml tørt THF.

9.5 ml av en molar oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF tilsettes langsomt. Den resulterende orange-fargete oppløsning røres i 2,5 timer ved 20°C. THF inndampes. Etter tilsetning av vann ekstraheres blandingen tre ganger med 200 ml etyleter. Den organiske fase vaskes med en mettet

oppløsning av natriumklorid, tørkes over MgSO^ og inndampes så. 3,51 g (99%'s utbytte) av den forventede ester i form av et hvitt-til-beige faststoff, som smelter ved 247°C, er-' holdes således.

EKSEMPEL 9 - p-[7-(1-adamantyl)-6-hydroksy-2-naftyl]-benzosyre

1,24 g (3 mmol) av esteren erholdt i eksempel 8(c) suspenderes i 60 ml metanol. 6 ml 5N NaOH tilsettes og blandingen oppvarmes ved tilbakeløpskjøling i 1 time. Metanolen inndampes og 200 ml 2N HC1 tilsettes. Blandingen ekstraheres derpå tre ganger med 400 mletyleter. Den organiske fase vaskes først med en mettet oppløsning av natriumbikarbonat og deretter med NaCl, tørkes og inndampes. 1,08 g (90%'s utbytte) av den forventede syre som smelter ved 295-300°C, erholdes.

EKSEMPEL 10 - Metylester av 5- (5-6,7,8-tetrahydro~5,5,8,8-tetramety1-2-antracenyl)-2-furankarboksyl-

syre

(a) 2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-allyl]-1,3-dioksan

På an analog måte til fremgangsmåtene i eksempel 8(a) og ved

å gå ut fra 25,2 g (55 mmol) [2-(1,3-dioksan-2-yl]-trifenyl-fosfoniumbromid og 10,8 g (50 mmol) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5, 8,8-tetrametyl-2-naftaldehyd oppnår man, etter kromatografi på en silika-kolonne (elueringsmiddel: heksan 95%, eter 5%), 4 g (66 %'s utbytte) av 2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-allyl]-1,3-dioksan i form av en gul olje.

(b) Metylester av E-5-[1-(1,3-dioksan-2-yl)metyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-vinyl]-2-furankarboksylsyre

9,42 g (30-mmol) av det substituerte dioksanderivat erholdt

foran under del (a), 6,15 g (30 mmol) metyl-5-brom-2-furoat, 135 mg (0,6 mmol) Pd (0Ac)2, 315 mg (1,2 mmol) P (C6H5) ig 8,2 g (60 mmol) finfordelt kaliumkarbonat oppvarmes ved 160°C i 2 timer. 3,07 g (.15 mmol) metylbromfuroat, 135 mg Pd(0Ac)2 og 315 mg P(CgH5)3 tilsettes deretter til dette. Oppvarmning fortsettes i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjø-les derpå og renses ved passasje gjennom en silika-kolonne (elueringsmiddel: 80/20 blanding av diklormetan og heksan), og gir 7,1 g (5 3 %'s utbytte) av den forventede ester som smelter ved 123-124°C.

(c) Metylester av 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-antracenyl)-2-furankarboksylsyre

7 g (16 mmol) av esteren erholdt i del (b) foran oppløses i 200 ml diklormetan. Denne oppløsning avkjøles til 0°C og 1

ml TMSOTf tilsettes til denne. Blandingen får henstå inntil

temperaturen igjen ligger på omgivelsestemperaturen, på hvilket tidspunkt blandingen røres i 30 minutter. Oppløsningsmid-let inndampes og resten renses ved passasje gjennom en silika-kolonne (elueringsmiddel: 50/50 blanding av diklormetan og heksan). Det resulterende produkt kan omkrystalliseres i heksan og gir 5,5 g (96 %'s utbytte) av den forventede ester som smelter ved 127°C.

EKSEMPEL 11 - 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-antracenyl)-2-furankarboksylsyre

5,2 g (14 mmol) av esteren erholdt i eksempel 10(c) behandles i 4 timer ved tilbakeløpskjøling med 200 ml 2N metanolisk NaOH. Reaksjonsblandingen inndampes derpå, og resten tas opp

i vann, surgjøres med konsentrert HC1, ekstraheres med eter, vaskes med vann, tørkes over MgSO^, inndampes og omkrystalliseres i en 50:50 blanding av isopropyleter og etylacetat.

Det erholdes således 4,6 g (93%'s utbytte av 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-antracenyl)-2-furan-karbok-sylsyre som smelter ved 229-230°C

EKSEMPEL 12 - Metylester av 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8—

tetramety1-2-antracenyl)-2-tiofen-karboksyl-syre

(a) Metylester av 5-[1-[(1,3-dioksan-2-yl)metyl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-vinyl]-2-tiofen-karboksylsyre

I en runnbundet flakse innføres: 9,42 g (30 mmol) av dioksanderivatet erholdt i eksempel 10(a), 6,63 g (30 mmol) metyl-5-brom-2-tiofenkarboksylat, 135 mg Pd(0Ac)2/ 315 mg (1,2 mmol) P(CgH5)3 og 8,3 g (60 mmol) finfordelt K2C03. Blandingen oppvarmes under nitrogen ved 200°C i 2 timer. 3,3 g (15 mmol) metyl 5-bromtiofen-karboksylat tilsettes derpå og blandingen oppvarmes igjen i 2 timer.

Reaksjonsblandingen renses ikke perfekt på én silika-kolonne

(elueringsmiddel: 80:20 blanding av diklormetan og heksan)

for å oppnå 5,4 g av en ikke-separerbar blanding under de anvendte betingelser, av det forventede produkt (60%) og E-2 [3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl)-2-naftyl]-allyl-1,3-dioksan (40%). Denne blanding anvendes som sådan ved fortsettelsen av syntesen.

(b) Metylester av 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,-tetrame-me ty 1-2-antracenyl)"-2-tiof en-karboksylsyre

Blandingen erholdt under del (a) foran (5,2 g) oppløses i 100 ml diklormetan. Den resulterende oppffløsning avkjøles til 0°C og 500 ul TMSOTf tilsettes dertil. Reaksjonsblandingen får henstå inntil dens temperatur når 20°C, på hvilket tidspunkt den røres i 30 minutter. Oppløsningsmidlet inndampes, og den resulterende rest renses ved passajse gjennom en silika-kolonne (elueringsmiddel: 50-50 blanding av CH2C12 og heksan). Det resulterende produkt kan omkrystalliseres i cykloheksan og gi 2,5 g av metylesteren av 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramety1-2-antracenyl)-2-tiofen-karboksyl-syre som smelter ved 147-148°C.

EKSEMPEL 13 - 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-antracenyl)-2-tiofen-karboksylsyre

2,1 g (5,5 mmol) av esteren erholdt i eksempel 12(b) behandles ved tilbakeløpskjøling i 8 timer med 100 ml 2N metanolisk NaOH. Metanolen inndampes og resten tas opp i vann, surgjøres med konsentrert HC1, ekstraheres med eter, tørkes over MgS04 og inndampes. Resten omkrystalliseres i en 60:40 blanding av isopropyleter og etylacetat og gir 5 g (90%'s utbytte) av 5,(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-antra-cenyl)-2-tiofenkarboksylsyre som smelter ved 254-255°C.

EKSEMPEL 14 - Metylester av p-[3,4(2H)-dihydro-4,4-dimetyl-7-nafto-[2,3-b]pyranyl]-benzosyre

(a) Metylester av p-[1- (2,2-dimetoksyetyl)-2-(4,4-dimetyl-6-kromanyl)-vinyl]-benzosyre

På en analog måte til fremgangsmåtene i eksempel 4 behandles 6,49 g (17,3 mmol) fosfonat, fremstilt i eksempel 2 (b), opp-løst i THF (20 ml) med en oppløsning av litiumdiisopropylamid (17,3 mmol) i THF (20 ml). En oppløsning av 6-formylkro-man tilsettes og den resulterende blanding røres i 2 timer ved -78°C. Reaksjonsblandingen får deretter henstå inntil dens temperatur når omgivelsestemperaturen, på hvilket tidspunkt den helles i vann og ekstraheres med eter. Den organiske fase tørkes over MgSO^, og oppløsningsmidlene inndampes Den resulterende rest kromatograferes på en silika-kolonne (elueringsmiddel:heksan) og gir 950 mg (15 %'s utbytte) av

E, Z blandingen av metylesterene av p[[1-(2,2-dimetoksyetyl)-2-(4,4-dimetyl-6-kromanyl)]-vinyl]benzosyre i form av en lysegul olje som anvendes som sådan ved fortsettelsen av syntesen .

(b) Metylester av p-[3,4(2H)-dihydro-4,4-dimetyl-7-nafto[2,3-b)-pyranyl]benzosyre

950 g (2,3 mmol) av E + Z blandingen av estrene erholdt foran

under del (a) oppløses i 200 ml diklormetan. 0,5 ml TMSOTf tilsettes, og blandingen bestråles med UV. under nitrogen, under røring. Ved slutten av 3 timer inndampes oppløsnings--midlet. Den resulterende rest kromatograferes på en silika-kolonne (4 x 25 cm, elueringsmiddel - 50:50 blanding av diklormetan og heksan). Etter inndampning erholdes 430 mg (54 %'s utbytte) av metylesteren av p-[3,4(2H)-dihydro-4,4-di-metyl-7-nafto[2,3-b]pyranyl]benzosyre som smelter ved 153-154°C.

EKSEMPEL 15 - p-[3,4(2H-dihydro-4,4-dimetyl-7-nafto[2,3-b]pyranyl]-benzosyre

370 mg (1,06 mmol) av esteren erholdt i eksempel 14 (b) suspenderes i 40 ml metanol. 400 mg NaOH pelletts tilsettes og blandingen oppvarmes ved tilabekløpskjøling i 2 timer under øring. Metanolen inndampes og 300 ml vann tilsettes. Etter nøytralisering med IN HC1 ekstraheres reaksjonsblandingen med eter (3 x 300 ml). Den organiske fase vaskes med vann mettet med NaCl, tørkes over MgSO^ og oppløsningsmid-let inndampes og gir 240 mg (68%'s utbytte) av p-[3,4(2H)-dihydro-4,4-dimetyl-7-nafto[2,3-b]pyronyl]benzosyre som smelter ved 249-250°C.

EKSEMPEL 16 - Etylamid av 5- (5,6,7,8~tetrahydro-5,5,8,8-tetramety1<->2-antracenyl)-2-furankarboksyl-syre

(a) Klorid av 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-antracenyl)-2-furankarboksylsyre

1,15 g (3,31 mmol) av syren erholdt i eksempel 11 behandles med 5 ml tionylklorid ved 40°C i 1 time. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet og resten tas opp i benzen og gjen-inndampes og gir 1,17 g av et sterkt krystallisk masse som man anvender som sådan ved fortsettelsen av syntesen.

(b) Etylamid av 5-(5,6,7,8~tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyl-2-antracenyl)-2-furankarboksylsyre

200 mg (0,54 mmol) av kloridet av syren erholdt foran under

del (a) oppløst i 20 ml tørt CH2C12 tilsettes til en oppløs-ning av etylamin (184 mg; 4.08 mmol) i 1 ml CH2C12. Blandingen røres ved omgivelsestemperatur i 15 minutter. Vann tilsettes og blandingen surgjøres til pH 1 med IN HC1, ekstraheres med CH2C12, vaskes først med en mettet oppløsning av NaHCO^, derpå med vann, tørkes, og oppløsningsmidlene inndampes. 110 mg (54%'s utbytte) av det forventede amid som smelter ved 200°C erholdes.

EKSEMPEL 17 - Morfolid av 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramety1-2-antracenyl)-2-furankarboksylsyre

Til 200 mg (0,54 mmol) av kloridet av syren erholdt i eksem-

pel 17(a) oppløst i 20 ml CH2C12 tilsettes 237 mg (2,72 mmol) morfolin. Blandingen røres i 15 minutter på hvilket tidspunkt vann tilsettes. Blandingen surgjøres derpå til pH 1 med IN

HC1 og den organiske fase utvinnes. Denne organiske fase

vaskes først med en mettet oppløsning av NaHCO^ og deretter med vann, tørkes over MgSO^ og inndampes. Den resulterende rest renses ved passasje gjennom en silika-kolonne (elueringsmiddel: 9 5/5 blanding av CH2C12 og aceton). Etter inndampning av oppløsningsmidlene erholdes 193 mg (85%'s ut-

bytte) av morfolidet av 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-te-trametyl-2-antracenyl)-2-furankarboksylsyre som smelter ved 161°C.

EKSEMPEL 18 - 2-hydroksyetyl 5-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramety1-2-antracenyl)-2-furankarboksylat

340 mg (5,4 mmol) etylenglykol oppløses i 1 ml CH2C12. Til denne oppløsning tilsettes 86 mg (1,1 mmol) pyridin og 200

mg (0,54 mmol) av kloridet av syren erholdt i eksempel 16(a), oppløst i 20 ml CH2C12. Denne blanding røres ved omgivelsestemperatur i 15 minutter på hvilket tidspunkt vann tilsettes. Den resulterende blanding surgjøres til pH 1 med 1 N HC1, ekstraheres med diklormetan, vaskes suksessivt med

en mettet oppløsning av natriumbikarbonat, derpå med vann,

tørkes over MgSO^ og inndampes. Den resulterende rest passe-res gjennom en silika-kolonne (elueringsmiddel - 95/5 blanding av CH2CI2 og aceton). Etter inndampning av oppløsnings-midlene erholdes 152 mg (71%'s utbytte av den forventede ester som smelter ved 14 3°C.

EKSEMPEL 19 - p- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramety1-2-antracenyl)benzylalkohol

300 mg (0,83 mmol) av p-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-metyl-2-antracenyl)benzosyre erholdt i eksempel 3 foran opp-løses i THF. 48 mg (1,25 mmol) LiAlH^ tilsettes og blandingen røres først i 15 minutter ved omgivelsestemperatur og derpå i 10 minutter ved tilbakeløpskjøling. Blandingen får henstå inntil dens temperatur igjen ligger ved omgivelsestemperatur. 2 8 pl av en mettet oppløsning av natrium- og kaliumtartrat tilsettes derpå- Blandingen filtreres så og THF inndampes. Den resulterende rest tas opp i heksan og utfellingen som danner seg filtreres, og gir 167 mg (57

%'s utbytte) av den forventede alkohol som smelter ved 131°C.

Claims

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv polycyklisk aromatisk forbindelse med formel I hvori X representerer -CH=CH-, 0 eller S, Ri og R2 representerer uavhengig hydrogen, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet alkyl som har 1-6 karbonatomer, alkoksy som har 1-6 karbonatomer, 1-adamantyl, eller Ri og R2 danner sammen med de ved sidenavliggende karbonatomer i naftalenringen en 5-eller 6-leddet karbocyklisk ring, eventuelt substituert med minst en lavere alkylgruppe eller avbrutt med et oksygenatom, R3 representerer -CH2OH eller -COR4, eller -CH3 når Ri og R2 sammen danner en 5-eller 6-leddet karbocyklisk ring, R4 representerer R5 representerer hydrogen, alkyl som har 1-6 karbonatomer, eller monohydroksy-lavere alkyl, r<1> og r" representerer hydrogen eller lavere alkyl, eller r<1> og r" danner sammen en morfolinring, med det forbehold at Ri og R2 i formel (I) er forskjellig fra hydrogen når X = S og R5 = -COOCH3, og saltene av nevnte polycykliske aromatiske derivater med formel I,karakterisert veda) (1) å omsette ved en koblingsreaksjon av Wittig- eller Wittig-Horner-typen et aromatisk aldehyd med formel

hvori Ri og R2 har samme betydning som oppført ovenfor, med et pentavalent fosforderivat med formel

hvori X og R5 har samme betydninger som oppført ovenfor, A representerer (i) -PfX1)^-, hvori X' representerer aryl, og Y representerer et anion av en organisk eller uorganisk syre eller (ii)

hvori Z representerer alkoksy, såsom etoksy, hvorved koblingsreaksjonen utføres i nærvær av litiumdiisopropylamid i tetrahydrofuran ved en temperatur på ca. -80°C, og R og R' representerer lavere alkyl eller danner sammen en dioksan eller dioksolanring, og (2) å utføre en cykliserings-aromatiserings-reaksjon av produktet erholdt i trinn (1) i et klorert løsningsmiddel i nærvær av en syrekatalysator, fortrinnsvis i diklormetan eller kloroform i nærvær av svovelsyre, paratoluen-sulfonsyre eller trifluormetansulfonatet av trimetylsilyl, idet nevnte reaksjon eventuelt utføres under UV-bestråling, eller b) (1) å omsette ved en Wittig- eller Wittig-Horner-reaksjon et aromatisk aldehyd med formel med et pentavalent fosforderivat med formel hvori Ri og R2 har betydningene oppført i krav 1,

A representerer (i) -P(X')^Y~ hvori X<1> representerer aryl, og Y representerer et anion fra en organisk eller uorganisk syre eller (ii) -P(Z)2 hvori Z representerer alkoksy, R 0 og R' representerer lavere alkyl eller danner sammen en dioksan- eller dioksolanring, (2) å omsette mellomproduktet dannet i trinn (1), hvilket mellomprodukt har formel med en halogen-ester med formel hvori X og R5 har betydningen oppført i krav 1, og Xi representerer Cl eller Br, og (3) å utføre en cykliserings-aromatiserings-reaksjon av produktet erholdt i trinn (2).