NO167802B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO167802B NO167802B NO885435A NO885435A NO167802B NO 167802 B NO167802 B NO 167802B NO 885435 A NO885435 A NO 885435A NO 885435 A NO885435 A NO 885435A NO 167802 B NO167802 B NO 167802B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- preparation
- compounds
- formula
- derivatives
- benzotiazepine
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- -1 methylenedioxy, ethylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940085242 benzothiazepine derivative selective calcium channel blockers with direct cardiac effects Drugs 0.000 claims description 2
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 11
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000000489 anti-atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepinderivater med generell formel (I):
hvori
RI er et hydrogenatom eller en C2~C4-alkanoylgruppe,
R2 er en fenylgruppe som eventuelt bærer fra en til tre
substituenter valgt blant halogenatomene og gruppene metylen-
dioksy, etylendioksy og Ci-C4-alkoksy, i form av rene diastereoisomerer eller deres blandinger og terapeutiske tålbare salter derav, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at en forbindelse med formel
(VIII):
hvori RI er som angitt over, omsettes med et halogenert derivat med formel (III):
hvori R2 er som angitt over og X er et halogenatom, hvorpå de oppnådde forbindelser som ønsket omdannes til terapeutisk tålbare salter derav.
Disse og andre trekk ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
Forbindelsene med generell formel (I) kan være i form av frie baser eller syreaddisjonssalter. Karbonatomene i stillingene 2 og 3 er asymmetriske, og forbindelsene kan også eksistere i forskjellige diastereoisomere, racemiske eller optisk rene
former.
Den ovennevnte reaksjon hvor det anvendes et halogenert derivat med formel (III) hvori X er et halogenatom som klor eller brom er klassisk og gjennomføres således under kjente betingelser som i f.eks. et aprotisk løsningsmiddel som aceton eller 2-butanon ved tilbakeløpstemperatur i nærvær av en base for å binde frigjort syre, f.eks. kaliumkarbonat, og eventuelt i nærvær av en faseoverføringskatalysator som tetra-n-butylammoniumj odid.
Det vil forstås at en forbindelse med formel (I) hvori RI er et hydrogenatom kan omdannes til en forbindelse med formel (I) hvori RI er en alkanoylgruppe ved hjelp av en vanlig acylering og den inverse omdannelse er mulig ved hjelp av hydrolyse.
Benzotia-zepinonene med generell formel (VIII) er f.eks. beskrevet i Chem. Pharm. Bull., 26, 2889 (1978), J. Pharmacobio. Dyn., 7, 24 (1978) og J. Cardiov. Pharmacol., 7, 152 (1984).
Forbindelsen med formel (III) er beskrevet i litteraturen og er i de fleste tilfeller kommersielt tilgjengelig. Når denne forbindelse ikke er kommersielt tilgjengelig fremstilles den på enkel måte som vist i det etterfølgende ved å gå ut fra alkoholer med formel (II):
hvori R2 og X er som angitt over.
De etterfølgende eksempler illustrerer detaljert fremstillin-gen av en forbindelse i overensstemmelse med oppfinnelsen.
Element-mikroanalyser og IR- og NMR-spektra bekrefter struk-turene av de oppnådde forbindelser.
Eksempel
(+)-cis-acetyloksy-3 (metoksy-4 fenyl)-2 [[N-[(metylendioksy-3,4 fenyl)-2 metyl]-metylamino]-2 etyl]-5 dihydro-2,3 5H-benzotiazepin-l,5 on-4
I en kolbe på 250 ml innføres 4 g (0,00915 mol) (+)-cis-(2S,3S)-acetyloksy-3 (metoksy-4 fenyl)-2 (metylamino-2 etyl)-5 dihydro-2,3 benzotiazepin-1,5 on-4, 3 g (0,0366 moDkalium-karbonat, 2,3 g (0,0137 mol) a-klor-metylendioksy-3,4 metyl-benzen og 100 ml 2-butanon og blandingen oppvarmes med tilbakeløp i 24 timer. Blandingen filtreres, filtratet avdampes og restoljen renses ved kromatografi på en silika-kolonne ved eluering med en blanding 97/3 av diklormetan/- metanol. Den rene fraksjon oppløses i 60 ml etanol, behandles med 0,76 g oksalsyre, saltet som presipiterer filtreres og rekrystalliseres i etanol. Til slutt isoleres 2,71 g (+)-cis-acetyloksy-3(metoksy-4 fenyl)-2[[N-[(metylendioksy-3,4 fenyl)-2 metyl]metylamino]-2 etyl]-5 dihydro-2,3 5H-benzotiazepin-l,5on-4-oksalat. Smeltepunkt: 71°C. Følgende tabell viser kjemiske strukturer og fysiske egenskaper for noen av forbindelsene som er fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen.
Forbindelsene ble underkastet farmakologiske forsøk som viser deres interesse som terapeutisk anvendbare forbindelser.
Et første forsøk viser at forbindelsene er kalsiumantagonist-er. Anvendt forsøksprotokoll er en variant av den som er anvendt av Godfraind et Kaba (1969), ("Blockade or reversal of the contraction induced by calcium and adrenaline in depolarized arterial smooth muscle", Br.J. Pharmac, 36, 549-560) .
Forsøkene ble utført på fragmenter av brystaorta fra kanin.
Dyrene, av typen "Fauves de Bourgogne" med en gjennomsnitts-vekt på 1,5 kg, ble avlivet ved at halsen ble skåret over og dyrene ble tappet for blod. Brystaorta ble fjernet raskt og plassert i en oksygenert bikarbonat-Krebs-løsning (95 % O2 + 5 % C02)•
Aortafragmenter med en lengde på omtrent på 1 cm ble fremstilt og innført i 20 ml preparatskåler som inneholder en oksygenert bikarbonat-Krebs-løsning (pH 7,4) ved 37°C. To metallklemmer med "U"-form i fragmentenes lengde ble innført i deres åpning. En av klemmene er festet på bunnen av skålen. Den andre, som er forbundet med en isometrisk spenningsmåler (Grass FT03), tillater en kontinuerlig registrering ved hjelp av en for-sterker (Grass 7P1) av sammentrekningsresponsene for aortafrag-mentene ved hjelp av en registrerende oscillograf (Grass 79B). Denne metode er, i forhold til de spiralformede eller ring-formede preparater, fordelaktig, da den bedre tar hensyn til strukturintegriteten av karene og bare registrerer sammentrek-ningsresponsen for den radiale komponent som representerer det fenomen som er av interesse sett ut fra et funksjonelt synspunkt (regulering av arterietrykket). Preparatene ble utsatt for en innledende belastning på 4 g.
Fenoksybenzamin (1 uM) og propranolol (1 uM) ble tilsatt til slutt til forskjellige Krebs-blandinger for å undertrykke sammentrekningsresponsene som er forbundet med aktiviteten av de vaskulære a- og p-adrenergiske reseptorer.
Etter en times stabilisering i bikarbonat-Krebs-løsningen ble den påtrykte spenningen på aorta nedsatt til 2 g. Etter en periode på 30 minutter ble preparatene inkubert i 10 minutter i en bikarbonat-Krebs-løsning uten kalsium og i nærvær av EDTA (200 uM) og propranolol (1 uM). Denne løsning ble byttet ut med en depolariserende Krebs-løsning (som er rik på kalium og som mangler natrium) uten kalsium og inneholdende propranolol (1 uM). Etter fem minutter ble kalsium tilsatt i en konsentrasjon på lmM til løsningen og en stabiliseringsperiode på 30 minutter tillates slik at preparatene oppnår en stabil kontraksjon. Deretter ble forbindelsene som skal testes tilsatt til et bad i påfølgende doser, idet en oppholdstid på 30 minutter (en tid som generelt er nødvendig for oppnåelse av en horisontal sammentrekning) tas hensyn til mellom to konsentrasjoner, like til den totale forsvinning av kontraksjonen som er fremkalt av lmM kalsium eller like til en maksimal konsentrasjon på 30 uM av produktet som undersøkes. Ved slutten av forsøket ble en supramaksimal papaverin-konsentrasjon (300 uM) tilsatt for å bestemme den mulig maksimale dekontraksjon for hvert preparat.
De absolutte verdier (i gram) av begynnelseskontraksjonen (etter lmM CaCl2) bg av kontraksjonen etter forskjellige, kumulative konsentrasjoner av de vasodilaterende forbindelser, ble oppnådd for hvert preparat ved forskjellen mellom den minste kontraksjon som observeres 30 minutter etter endelig tilsetning av 300 uM papaverin. Den prosentvise nedsettelse av kontraksjonen, i forhold til kontraksjonen som er frembragt ved hjelp av lmM kalsium ble beregnet for hver konsentrasjon av forbindelsen og for hvert preparat, og de enkelte prosentverdier for dekontraksjonen er middelverdien X± S.E.M. De oppnådde middelverdier (korrigert ved hjelp av det inverse midlere standard avvik) ble analysert ved hjelp av en matematisk modell med S-kurve. Den molare konsentrasjon som bevirker 50 % dekontraksjon av responsen for kalsium (CE5q) ble beregnet, eller heller dens antilogaritme (pCE5Q). For forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er pCE5Q-verdien i størrelsesorden 5,0 til 7,0.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er også gjenstand for et forsøk vedrørende inhibering av den spesifikke binding av "PAF", plateaktiveringsfaktor.
Dyrene som ble anvendt er kaniner med en vekt på 2,5 til 3 kg. De er bedøvet med natriumpentobarbital (0,25 mg/kg ved intravenøs tilførsel) og fikk kunstig åndedrett ved intuba-sjon. Blod ble tatt ut fra karotidarterien og samlet i rør inneholdende et citratbasert antikoagulasjonsmiddel. Rørene ble sentrifugert ved 100 xg i 15 minutter, og det platerike plasma ble fortynnet med to volumdeler 10 mM Tris-HCl-buffer, pH 7,5, inneholdende 150 mM natriumklorid og 2 mM Edta (buffer A). Etter sentrifugering ved 100 xg i ti minutter ved 4°C ble pelleten vasket med to volumdeler buffer A, hvorpå en ny sentrifugering ble gjennomført.
Den platerike pellet ble suspendert i en isavkjølt buffer (10 mM Tris-HCl, pH 7,0, inneholdende 5 mM magnesiumklorid og 2 mM EDTA), hvorpå man homogeniserer og sentrifugerer ved 30.000 xg i ti minutter ved 4°C. Denne operasjon ble gjentatt, den oppnådde pellet ble samlet i samme buffer, man homogeniserer og membransuspensjonen ble frosset i flytende nitrogen. For å måle inhibering av bindingen ble suspen-sjonen tint og den ble fortynnet med buffer for å oppnå et proteininnhold på omtrent 150 ug pr. ml.
Membranprøvene ble inkubert (30 ug protein) i nærvær av 10 mM Tris-HCl buffer, pH 7,0, inneholdende 10 mM magnesiumklorid og 0,25 % (i vekt pr. volum) bovint serumalbumin, i to timer ved 25°C med 1 nM tritiumbehandlet PAF ([<3>H] 1-O-heksadecyl-2-acetyl-sn-glyseryl-3-fosforylcholin) i et sluttvolum på 1 ml. Inkubasjonen ble avsluttet og membranene ble samlet og de ble vasket hurtig med isavkjølt buffer på Whatman-filteret, idet det anvendes en cellesamler, Skatron, forbundet til en vakuumpumpe. Filtrene ble tørket og det ble foretatt en scintigrafisk spektrometribestemmelse. Den spesifikke binding ble definert som forskjellen i radio-aktivitet for de observerte membraner i fravær og i nærvær av 1 uM tritium-PAF.
Inhiberingsforsøkene for bindingen ble gjennomført ved nevnte betingelser i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av test-forbindelsene. Til slutt ble konsentrasjonen CI5Q for hver forbindelse bestemt (konsentrasjonen som inhiberer 50 % av den spesifikke binding) ved å tegne inhiberingskurver i henhold til minste kvadraters metode.
ClgQ for forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er i dette forsøk mellom 3 og 8 yM.
Til slutt ble det gjennomført et inhiberingsforsøk av blod-plateaggregering indusert ved "PAF-aceter" (1-0-( ciq~ ciq~ alkyl)-2-acetyl-sn-glyseryl-3-fosforylcholin).
Forsøket ble gjennomført i henhold til metoden etter Born
(J. Physiol., (1963), 168, 178-195) på blodplater fra kanin. Blodet bir tatt ut ved kardialpunktering og blandet med 3,8% trinatriumcitrat i et forhold på en volumdel antikoagula-
sjonsløsning pr. ni volumdeler blod. Deretter ble prøven sentrifugert ved 250 xg i ti minutter, det platerike plasma ble fjernet og platene ble deretter telt.
Resten ble underkastet sentrifugering ved 3000 xg i 15 minutter for å oppnå platefattig plasma, og det platerike plasma ble fortynnet ved hjelp av det platefattige plasma for A oppnå en suspensjon som inneholder 200.000 til 300.000 plater pr. mikroliter. Man utløser aggregering in vitro ved hjelp av "PAF-aceter" ved den maksimale konsentrasjon som er nødvendig for å oppnå en maksimal reversibel respons (normalt mellom 1,5 og 3,3 ng/ml). Variasjonene i optisk tetthet ble målt ved hjelp av et aggregometer (300 ul platerikt plasma pr. rør, 1100 t/min ved 37°C) inntil maksimal aggregering passeres.
For disse forsøk ble forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen oppløst i dimetylsulfoksyd, og de ble inkubert i to minutter ved 37°C før tilsetning av "PAF-aceter".
Antiaggregeringsvirkningen uttrykkes ved CI^Q-konsentrasjonen, dvs. den konsentrasjon som inhiberer 50 % av aggregeringen fremkalt av "PAF-aceter".
CI5Q for forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er mellom 1 og 10 uM.
Resultatene for de farmakologiske forsøk viser at forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er kalsium-antagonister og kan, i denne forbindelse, anvendes for behandling av forskjellige sykdommer for hvilke denne type legemidler er indikert.
Forbindelsene kan altså særlig anvendes som kardiovaskulære legemidler for behandling av sykdommer som krever modulatorer for transmembrane og intracellulære kalsiumbevegelser, særlig hypertensjon, smerte og kardial arytmi.
Forbindelsene viser dessuten antiaterogene virkninger, plateantiaggregerende virkninger, antikardialischemivirkning-
er, anticerebralischemivirkninger, antimigrenevirkninger, antiepileptisk virkning, antiastmatisk og antiulcerøs virkning. Innenfor det kardiovaskulære området kan de anvendes alene eller sammen med andre kjente aktive substanser som diuretika, p-blokkere, enzyminhiberingsmidler for omdannelse av angiotensin, ai-reseptorantagonister.
Kombinert med midler som har til hensikt å forsterke deres
virkninger eller nedsette deres giftighet kan de likeledes anvendes for behandling av cancer eller ved transplanta-
sjoner.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepinderivater med generell formel (I):hvori RI er et hydrogenatom eller en C2-C4~alkanoylgruppe, R2 er en fenylgruppe som eventuelt bærer fra en til tre .substituenter valgt blant halogenatomene og gruppene metylendioksy, etylendioksy og Ci-C4~alkoksy, i form av rene diastereoisomerer eller deres blandinger og terapeutiske tålbare salter derav, karakterisert ved at en forbindelse med. formel (VIII): hvori RI er som angitt over, omsettes med et halogenert derivat med formel (III): hvori R2 er som angitt over og X er et halogenatom, hvorpå de oppnådde forbindelser som ønsket omdannes til terapeutisk tålbare salter derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8717044A FR2624117B1 (fr) | 1987-12-08 | 1987-12-08 | Derives de hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 (methylamino-2 ethyl)-5 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO885435D0 NO885435D0 (no) | 1988-12-07 |
| NO885435L NO885435L (no) | 1989-06-09 |
| NO167802B true NO167802B (no) | 1991-09-02 |
| NO167802C NO167802C (no) | 1991-12-11 |
Family
ID=9357609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO885435A NO167802C (no) | 1987-12-08 | 1988-12-07 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepinderivater. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0320362A1 (no) |
| JP (2) | JPH01190632A (no) |
| KR (1) | KR890009901A (no) |
| AU (1) | AU609681B2 (no) |
| DK (1) | DK681088A (no) |
| FI (1) | FI885670A7 (no) |
| FR (1) | FR2624117B1 (no) |
| HU (1) | HU201538B (no) |
| IL (1) | IL88608A0 (no) |
| NO (1) | NO167802C (no) |
| NZ (1) | NZ227235A (no) |
| PT (1) | PT89182A (no) |
| ZA (1) | ZA889169B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2630109B1 (fr) * | 1988-04-19 | 1991-11-29 | Synthelabo | Derives de ((n-(amino-2 oxo-2 ethyl)methylamino)-2 ethyl)-5 hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4963545A (en) * | 1988-05-24 | 1990-10-16 | Marion Laboratories, Inc. | Benzothiazepine anti-seizure method |
| US5134139A (en) * | 1989-08-31 | 1992-07-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 1,5-benzothiazepine derivatives and preparation thereof |
| FR2653122B1 (fr) * | 1989-10-17 | 1994-04-15 | Synthelabo | Derives de 5-[2-[[2-amino-2-oxoethyl]methylamino]ethyl]-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5(5h)-benzothiazepine-4-one, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| CA2030160A1 (en) * | 1989-11-22 | 1991-05-23 | Nahed K. Ahmed | Benzothiazepine metastasis treatment |
| CA2030159A1 (en) * | 1989-11-22 | 1991-05-23 | Nahed K. Ahmed | Anti-cancer drug potentiators |
| FR2670785B1 (fr) * | 1990-12-20 | 1993-07-09 | Synthelabo | Derives de (methoxy-4 phenyl)-2 (methylamino-2 ethyl)-5 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| ES2118292T3 (es) * | 1994-09-16 | 1998-09-16 | Orion Corp Fermion | Metodo para la preparacion de 3-hidroxi-5-(2-dimetilamino)-etil)-2,3-dihidro-4-(metoxifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5h)-ona y uso del producto para elaborar compuestos farmaceuticamente activos. |
| FI97725C (fi) * | 1995-02-17 | 1997-02-10 | Orion Yhtymae Oy | Menetelmä diltiatseemin valmistamiseksi |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3119874A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| US4585768A (en) * | 1984-04-10 | 1986-04-29 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same |
| US4594342A (en) * | 1984-04-10 | 1986-06-10 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 1,5-benzothiazepine derivative |
| US4729994A (en) * | 1986-08-20 | 1988-03-08 | Mcneilab, Inc. | Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution |
| ATE64925T1 (de) * | 1986-08-20 | 1991-07-15 | Mcneilab Inc | Benzothiazepin-vasodilatoren mit aralkylsubstitution. |
| FR2630109B1 (fr) * | 1988-04-19 | 1991-11-29 | Synthelabo | Derives de ((n-(amino-2 oxo-2 ethyl)methylamino)-2 ethyl)-5 hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1987
- 1987-12-08 FR FR8717044A patent/FR2624117B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-12-06 IL IL88608A patent/IL88608A0/xx unknown
- 1988-12-06 EP EP88403079A patent/EP0320362A1/fr not_active Withdrawn
- 1988-12-06 EP EP88403078A patent/EP0320361A1/fr not_active Withdrawn
- 1988-12-07 NO NO885435A patent/NO167802C/no unknown
- 1988-12-07 PT PT89182A patent/PT89182A/pt not_active Application Discontinuation
- 1988-12-07 HU HU886205A patent/HU201538B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-07 DK DK681088A patent/DK681088A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-07 NZ NZ227235A patent/NZ227235A/xx unknown
- 1988-12-07 JP JP63309755A patent/JPH01190632A/ja active Pending
- 1988-12-07 KR KR1019880016283A patent/KR890009901A/ko not_active Withdrawn
- 1988-12-07 JP JP63309754A patent/JPH01190674A/ja active Pending
- 1988-12-07 AU AU26595/88A patent/AU609681B2/en not_active Ceased
- 1988-12-07 FI FI885670A patent/FI885670A7/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-07 ZA ZA889169A patent/ZA889169B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01190632A (ja) | 1989-07-31 |
| AU609681B2 (en) | 1991-05-02 |
| IL88608A0 (en) | 1989-07-31 |
| HUT50797A (en) | 1990-03-28 |
| HU201538B (en) | 1990-11-28 |
| JPH01190674A (ja) | 1989-07-31 |
| NZ227235A (en) | 1990-06-26 |
| EP0320361A1 (fr) | 1989-06-14 |
| DK681088A (da) | 1989-06-09 |
| FR2624117B1 (fr) | 1991-02-22 |
| FI885670A7 (fi) | 1989-06-09 |
| FI885670A0 (fi) | 1988-12-07 |
| AU2659588A (en) | 1989-06-08 |
| ZA889169B (en) | 1990-05-30 |
| NO885435L (no) | 1989-06-09 |
| DK681088D0 (da) | 1988-12-07 |
| EP0320362A1 (fr) | 1989-06-14 |
| KR890009901A (ko) | 1989-08-04 |
| FR2624117A1 (fr) | 1989-06-09 |
| PT89182A (pt) | 1989-12-29 |
| NO885435D0 (no) | 1988-12-07 |
| NO167802C (no) | 1991-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU856380A3 (ru) | Способ получени производных пиридина /его варианты/ | |
| KR880001623B1 (ko) | 치환된 4, 5-디하이드로-6-(치환) 페닐-3(2h)-피리다지논류 및 6-(치환)페닐-3(2h)-피리다지논류 | |
| US5512677A (en) | 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo 1,2-c!quinazoline derivatives, the preparation and use thereof | |
| CS274420B2 (en) | Method of clock-wise isomer alpha-(4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2-c)-5-pyridyl)-)2-chlorphenyl) methylacetate production | |
| NO167802B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazepinderivater. | |
| FI77667C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara n6-(1- och 2-bensocykloalkyl)-adenosiner. | |
| SU1528323A3 (ru) | Способ получени производных 1Н, 3Н-пирроло(1,2- @ )-тиазола в виде рацематов или энантиомеров | |
| NO176275B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridazinonderivater | |
| CN119013269A (zh) | 一种炔基吡啶类化合物的晶型及其制备方法 | |
| NO174959B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-aminobutyl-N-fenyl-arylamidderivater | |
| NO157895B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoksazol-derivater. | |
| US4882316A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| US20080119653A1 (en) | Method for the preparation of n-piperidino-1, 5-diphenylpyrazole-3-carboxamide derivatives | |
| US4914092A (en) | Benzothiazepin-4-one derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| US5021445A (en) | Compounds useful for the treatment of hypoglycemia | |
| JPS6348250A (ja) | ２−アシロキシプロピルアミン誘導体、その製造方法、およびそれらを含有する薬学的組成物 | |
| NO159273B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzotriazol-derivater. | |
| MXPA97004203A (en) | Use of theophylline derivatives for the treatment and prophylaxis of states of shock, new compounds of xanthina and procedure for its preparation | |
| NO312400B1 (no) | Anvendelse av teofyllinderivater for behandling og profylakse av sjokktilstander, nye xantanforbindelser og deres fremstilling | |
| SE466104B (sv) | Nya triazolpyrimidiner och foerfarande foer deras framstaellning | |
| EP0233745A2 (en) | Chemical compounds | |
| NO159594B (no) | Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreester-derivater. | |
| SU1148565A3 (ru) | Способ получени производных бензотиазина или их солей с неорганическими или органическими основани ми | |
| JP2578797B2 (ja) | Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法 | |
| EP0016635B1 (en) | Alkyl (3-methyl-4-oxo-5n-piperidinothiazolidin-2-ylidene)-acetates, the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |