NO168425B - Fremgangsmaate ved fremstilling av krystallinsk cefadroksilmonohydrat - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en effektiv fremgangsmåte ved fremstilling av krystallinsk cefadroxil-monohydrat.

Cefadroxil er en velkjent antibiotisk substans som har antibakteriell aktivitet. Det er beskrevet og krevet i U.S. patent nr. 3.489.752 i henhold til hvilket det fremstilles ved acylering av 7-ADCA med et aminobeskyttet derivat av D(-)-alfa-p-hydroksyfenylglycin. U.S. patent nr. 3.985.741 beskriver fremstillingen av cefadroxil ved acylering av 7-ADCA med blandede anhydrider av D(-)-alfa-p-hydroksyfenyl-glycin når sistnevntes alfa-aminogruppe er blokkert med en meta-ketoforbindelse såsom metylacetoacetat: Reaksjonsblandingen tilsettes først vann og deretter dimetylformamid for å utfelle et krystallisert solvat av cefadroxil som har et vanninnhold på mer enn 3%, og dette solvat oppslemmes etter filtrering i 90% metanol. I denne sammenheng bør det bemerkes at de slik erholdte cefadroxil-krystaller har et høyt metanolinnhold, noe som er farmasøytisk uakseptabelt fordi en slik alkohol er toksisk.

U.S. patent nr. 4.504.657 beskriver og krever en annen form av cefadroxil som er det krystallinske cefadroxilmonohydrat som har et veldefinert røntgendiffrasjonsmønster som karakteriserer nevnte forbindelse; dette krystallinske cefadroxil-monohydrat erholdes (se også U.S. patent RE 31.730) ved acylering av silylert 7-ADCA med D(-)-alfa-p-hydroksyfenylglycin-kloridhydroklorid. Reaksj onsblandingen tilsettes først vann og deretter dimetylformamid for å utfelle dimetylformamid-solvatet som etter filtrering dannes med vann eller en vann/løsningsmiddelblanding for å spalte solvatet og utfelle det ønskede endelige produkt.

Mens alle kjente metoder for å omdanne 7-ADCA til den nevnte vandige oppløsning som inneholder cefadroxil kan anvendes er isolasjonsteknikken viktig. F.eks. kan den vandige cefadroxil-oppløsning fremstilles ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16 til den europeiske søknad nr.

001.133 eller i eksemplene 1 og 2 til den britiske patent-søknad nr. 2.064.511 eller i eksemplene 1 til 4 fra U.S. patent nr. 4.234.721.

I henhold til U.S. Re 31.730 og U.S. patent nr. 4.234.721 fremstilles det krystallinske cefadroxilmonohydrat ved å oppslemme cefadroxil-DMF-solvatet med vann eller en vann/- løsningsmiddelblanding. Hvis vann alene anvendes, inneholder det erholdte produkt forurensninger hvilket bekreftes av innholdet i linjene 41-44 i kolonne 8 i Re 31.730; dessuten er utbyttet lavt.

U.S. Re 31.730 foreslår derfor (kolonne 8, linjene 41-44) at anvendelsen av en blanding av vann/organiske løsningsmidler (omfattende alkoholer) er foretrukket; i et slikt tilfelle er de foretrukne vann/løsningsmiddelforhold 1:3 eller 1:1 (kolonne 8, linjene 48-54; eksempler 5 og 10; krav 19). Under slike betingelser forblir dog en større mengde av det ønskede LD^produkt oppløst i moderluten og må deretter gjenvinnes hvilket bekreftes av det som står skrevet i U.S.-patent nr. 4.234.721, kolonne 10, linjene 3-8 og i U.S. Re 31.730, kolonne 9, linjene 62-68 til kolonne 10, linjene 1-4.

En annen utførelsesform består i å oppløse cefadroxil-dimetylformamidsolvat i vann eller en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel (se US-A-4.160.863, kolonne 8, linje 29-33). Det er foretrukket å anvende også et organisk løsningsmiddel idet det opptar urenheter og gir et renere produkt (se kolonne 8, linje 33-36 i ovennevnte US-patent). Blant de beskrevne reaksjonsblandinger er isopropylalkohol: vann 3:1; den foretrukne er vann:acetonitril:n-butanol.

Det er nå overraskende blitt funnet at hvis cefadroxil-solvatet oppslemmes med en blanding av vann:isopropylalkohol 6:94 til 18:82 i volume, inneholder moderluten meget små eller ingen mengde av cefadroxil; videre utfelles det krystallinske cefadroxil-monohydrat i meget ren form hvilket synes å være begrunnet av den meget lave mengde vann som anvendes.

Forsøk har vært gjort med å anvende andre alkoholer, men resultatene har ikke vært oppmuntrende: Hvis det anvendes etylalkohol, spaltes cefadroxil-molekylet; hvis metanol anvendes, inneholder det endelige cefadroxilmolekyl en meget stor mengde av den samme metanol, hvilket er uakseptabelt på grunn av dets toksisitet; andre alkoholer har gitt util-fredsstillende resultater.

Det har også blitt funnet at i tillegg til det kjente cefadroxil-DMF-solvat kan det anvendes andre nye cefadroxil-solvater f.eks. cefadroxil-solvater av dimetylacetamid, av N-metyl-2-pyrrolidon og av monometylformamid.

Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk cefadroxil-monohydrat i henhold til hvilken et cefadroxil-solvat oppslemmes med isopropylalkohol som inneholder fra 6% til 18 vekt-% vann ved en temperatur i området fra +45 °C til +55"C og i et tidsrom på mellom 1 til 2 timer, hvorved det krystallinske cefadroxil-monohydrat isoleres ved filtrering.

Cefadroxil-solvatet kan være et solvat av dimetylacetamid, av N-metyl-2-pyrrolidon og av monometylformamid som kan fremstilles ved å tilsette til en vandig oppløsning av cefadroxil nettopp fremstilt fra 7-ADCA, et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, monometylformamid under kontroll av pH til oppløsningen i området fra 5,5-6,5 for å danne et korresponderende cefadroxil-solvat som utfelles og filtreres.

De følgende eksempler skal illustrere foreliggende oppfinnelse, og NMR-spektrene ble tatt opp i D20-oppløsning (15 mg/ml) på et Varian XL-300 spektrometer.

Eksempel 1 ( Mellomprodukt)

Cefadroxil-dimetylacetamid-solvat.

7-ADCA (45 g) ble tilsatt til metylenklorid (700 ml) ved romtemperatur. Trietylamin (35,5 g) ble tilsatt i løpet av 15 minutter med omrøring ved en temperatur under 25°C. Trimetylklorsilan (43,2 g) ble deretter tilsatt dråpevist i løpet av et tidsrom på 30 minutter. Blandingen ble rørt ved 30°C i 90 minutter og deretter avkjølt til -10°C.

Dimetylanilin (31 g) og D(-)-p-hydroksyfenylglycyl-klorid-hydroklorid-hemidioxan-solvat (63 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved -5°C/0°C i 90 minutter. Vann (170 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter. Den vandige fase ble fortynnet med dimetylacetamid (350 ml), og pH ble deretter justert til 6,0 ved langsom tilsetting av dietylamin ved 25°C. Blandingen ble rørt ved 20°C i 120 minutter, Cefadroxil-dimetylacetamid-solvatet ble samlet ved filtrering og vasket med dimetylacetamid/vann 2:1 og deretter med aceton og gav, etter tørking ved 40°C, 81,3 g av tittelforbindelsen.

K.F.: 0,51%

HPLC analyse: 69,3% på tørr basis

PMR: 6,9-7,355 (m,C6H4-); 5,595 [d, C(7)-H]; 5,155 (s,CH-CO); 4,985 [d, CH-S]; 3,02-3,425 (m, S-CH2); 1,85 (s, CH3) karakteristisk for cefadroxil-gruppen og de følgende peaks stammer fra løsningsmidlet: 2,83-3,015 (s,s, N(CH3)2)<;> 2,045 (d,COCH3) <13>C-NMR: 21,075 [CH3-C=]; 30,935 [CH2-S]; 58,785 [CH-NH2]; 59,515 [CH-S]; 61,165 [NH-CH-CO]; 124,605 [C-CH3]; 126,115 [C-COOH]; 166,215 [CO, (3-lactam] ; 172,375 [COOH] ; 172,585 [CO-NH]; 129,055, 132,75, 118,995, 160,355 [aromatiske karbonatomer] karakteristisk for cefadroxil-gruppen og de følgende peaks stammer fra løsningsmidlet: 23,155 [C0-CH3]; 37,935 [N-CH3]; 40,855 [N-CH3]; 176,745

[CO].

Eksempel 2 ( Mellomprodukt)

Cefadroxil-dimetylacetamid-solvat

Kaliummetyl-danesaltet av D(-)-p-hydroksyfenylglycin (30,3 g) ble tilsatt til aceton (170 ml),og blandingen ble avkjølt til -40°C.

Etylklorkarbonat (11,15 g) og N-metylmorfolin (0,25 ml) ble tilsatt ved -40°C. Temperaturen ble holdt på -35°C i 120 minutter, og deretter ble blandingen avkjølt til -55°C.

7-ADCA (21,5 g) ble helt ved +5°C i vann (50 ml), og dimetylsulfoksyd (90 ml) og trietylamin (11,3 g) ble tilsatt. Den erholdte oppløsning ble avkjølt til 0°C, og suspensjonen av blandet anhydrid (ved -55°C) ble tilsatt til oppløsningen av 7-ADCA.

Blandingen ble rørt ved -25"C i 60 minutter; temperaturen ble øket til 0"C, og HCl 37% ble langsomt tilsatt i løpet av 60 minutter til en konstant pH 1,8. Metylenklorid (175 ml) ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 15 minutter. Det øvre lag ble fortynnet med dimetylacetamid (170 ml) og aceton (70 ml), og pH ble justert til 6,5 ved 0"C med trietylamin. Blandingen ble rørt ved 0'C i 2 timer. Solvatet ble vasket med dimetylacetamid/vann 2:1 og deretter med aceton for å gi 40,5 g av tittelforbindelsen etter tørking ved 40"C.

K.F.: 0,63%

HPLC-analyse: 69,1% på tørr basis

Eksempel 3 ( Mellomprodukt)

Cefadroxilmonometylformamid-solvat

7-ADCA (30 g) ble tilsatt til metylenklorid (450 ml), deretter ble trimetylklorsilan (28,8 g) tilsatt, og blandingen ble rørt i 10 minutter. Trietylamin (23,7 g) ble deretter tilsatt dråpevis i løpet av 3 0 minutter mens temperaturen fikk nå 30°C. Blandingen ble rørt i 2 timer ved 30'C og deretter avkjølt til -ICC.

Bis-trimetyl-silyl-urea (21 g) og D(-)-p-hydroksyfenyl-glycylklorid-hydroklorid-hemidioxan-solvat (45 g) ble tilsatt, og blandingen fikk reagere ved -5°C i 90 minutter. Etter ytterligere 30 minutters omrøring ved 0'C ble det tilsatt vann (115 ml).

Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 0 minutter, det vandige lag ble avkjølt ved 5°C og fortynnet med monometylformamid (2 40 ml). Trietylamin ble langsomt tilsatt over 60 minutter og pH ble justert til 5,7 ved 20°C. Etter omrøring i 2 timer ble oppslemmingen filtrert, filterkaken ble vasket med mono-metyl f ormamid/vann 2:1 og deretter med aceton for å gi, etter tørking ved 40°C, 49 g av tittelforbindelsen:

K.F.: 0,9%

HPLC analyse: 79,8% på tørr basis

PMR: Foruten de peaks som er karakteristiske for cefadroxil-enheten vist i eksempel 1, stammer de følgende peaks fra løsningsmidlet 7,98S [s, HCO]; 2,7ldS cis [s, NHCH3] <13>C-NMR: Foruten de peaks som er karakteristisk for cefadroxil-enheten som vist i eksempel 1, stammer de følgende peaks fra løsningsmidlet: 27,07S [CH3]; 167,6S [H-CO].

Eksempel 4 ( Mellomprodukt)

Cefadroxil-l-metyl-2-pyrrolidon-solvat

7-ADCA (30 g) ble omsatt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 under anvendelse av l-metyl-2-pyrrolidon i steden for dimetylacemid. Utbytte 52 g.

K.F.: 0,85%

HPLC analyse: 68,7% på tørr basis

PMR: Foruten de peaks karakteristiske for cefadroxil-gruppen vist i eksempel 1, stammer de følgende peaks fra løsnings-midlet: 3,45S [t, CH2(5)]; 2,36S [t, CH2(3)]; 1,98$ [q, CH2(4)]; 2,845 [s, N-CH3)].

<13>C-NMR: Foruten de peaks karakteristiske for cefadroxil-enheten vist i eksempel 1, stammer de følgende peaks fra løsningsmidlet: 19,715 [CH2(4)]; 32,275 [N, CH3]; 33,455 [CH2(3)]; 52,975 [CH2(5)]; 180,845 [CO(2)].

Eksempel 5

Krystallinsk cefadroxil-monohydrat

Cefadroxil-dimetylacetamid-solvat (40 g) fremstilt i henhold til eksempel 1 ble oppslemmet i vandig isopropylalkohol (200 ml) inneholdende 13 vekt-% vann ved 50°C i 90 minutter. Blandingen ble avkjølt til +5°C, og cefadroxilmonohydrat ble samlet opp for å gi 28,5 g som utviser de samme røntgendiffraksjonsmønstre som en ekte prøve av krystallinsk cefadroxilmonohydrat.

K.F. 4,7%

HPLC analyse: 98,4% på tørr basis.

Eksempel 6

Krystallinsk cefadroxil-monohydrat

Cefadroxil l-metyl-2-pyrrolidon-solvat (30 g) fremstilt i henhold til eksempel 4 ble oppslemmet i vandig isopropylalkohol (150 ml) inneholdende 10 ml vann ved 50°C-52°C i 12 0 minutter. Blandingen ble avkjølt til +5°C og deretter filtrert. Krystallinsk cefadroxil-monohydrat ble samlet opp og gav et utbytte på 20,9 g.

K.F. 4,9%

HPLC analyse: 98,1% på tørr basis.

Eksempel 7

Krysta11insk cefadroxi1-monohydrat

Cefadroxil-monometylformamid-solvat (50 g) fremstilt i henhold til eksempel 3 og som hadde K.F. 1,4% ble oppslemmet i vandig isopropylalkohol (250 ml) inneholdende 40 ml vann ved 48°C i 150 minutter. Blandingen ble deretter avkjølt til +2°C, og krystallinsk cefadroxil-monohydrat ble samlet opp. Utbytte: 40,8 g

HPLC-analyse: 99,2% på tørr basis.

Ved å bruke samme fremgangsmåte som nevnt ovenfor, men å anvende cefadroxil dimetylformamid-solvat i steden for mono-metyl f ormamid-solvat, ble samme tittelforbindelse erholdt.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av krystallinsk cefadroxil-monohydrat av et cefadroxil-solvat som er et solvat av dimetylacetamid, av N-metyl-2-pyrrolidon eller av monometylformamid, og som kan fremstilles ved å tilsette til en vandig oppløsning av cefadroxil fremstilt fra 7-ADCA i henhold til kjente teknikker, et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, monometylformamid, under regulering av oppløsningens pH i området 5,5-6,5 for å danne det korresponderende cefadroxil-solvat som utfelles og filtreres frakarakterisert ved at et cefadroxil-solvatet oppslemmes med isopropylalkohol som inneholder fra 6 vekt-% til 18 vekt-% vann ved en temperatur i området fra +45"C til +55°C og i et tidsrom på mellom 1 og 2 timer, hvoretter det krystallinske cefadroxil-monohydrat isoleres på kjent måte ved filtrering.