NO169486B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive allylaminoetylazoler - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye allylaminoetylazoler som kan anvendes som antimykotika.

Fra EP-A-0 061 798 ble substituerte 2-fenyl-etyl-amino-1,2,4-triazol med fungiside egenskaper beskrevet. Oppbyg-ninger av allylaminoetylazolforbindelsen ble ikke forklart.

Nye allkylaminoetylazolforbindelser er nå uventet blitt oppdaget, og disse utpeker seg med sterk antimykotisk virkning.

Gjenstand for oppfinnelsen er følgelig analogifremgangsmåte for fremstilling av nye allylaminoetylazoler med generell formel I

der

X betyr et nitrogenatom eller en CH-gruppe

R betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe (1 til 4

C-atomer) og

År' betyr en usubstituert, med alkyl (1 til 3 C-atomer),

alkoksy (1 til 3 C-atomer), en nitrogruppe eller halogen, enkel eller med halogen dobbeltsubstituert fenylrest eller med halogensubstituert tienylrest og Ar betyr 2,4 diklorfenyl-, en tienyl- eller en naftylrest, kjennetegnet ved å

a) omsette en forbindelse med generell formel

der X og Ar har ovennevnte betydning, med en forbindelse med generell formel der Ar' har ovennevnte betydning, eventuelt i et inert fortynningsmiddel til en forbindelse med generell formel

eller

b) omsette en forbindelse med generell formel

der X og Ar har ovennevnte betydning, med en forbindelse med

generell formel

der Ar' har ovennevnte betydning, eventuelt i et inert fortynningsmiddel til en forbindelse med generell formel

og

c) til slutt redusere den dannede forbindelse med generell formel under a)

eller den dannede forbindelsen med generell formel under b)

i nærvær av et inert fortynningsmiddel ved tilsetning av et reduksjonsmiddel til en forbindelse med generell formel I eller

d) alkylere en forbindelse hvor R er hydrogen om ønskelig til en forbindelse med generell formel I der R betyr en alkylrest

(1 til 4 C-atomer).

I formel I betyr X et nitrogenatom eller en CH-gruppe, fortrinnsvis en CH-gruppe, R betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe (1 til 4 C-atomer) fortrinnsvis et hydrogenatom, Ar' betyr en usubstituert med alkyl-(l til 3 C-atomer) alkoksy-(l til 3 C-atomer), en nitrogruppe eller halogen, enkel eller med halogen dobbeltsubstituert fenylrest, en tienylrest som er usubstituert eller med halogen substituert tienylrest og Ar 2,4-diklorfenyl-, en tienyl- eller en. naftylrest, fortrinnsvis usubstituert eller enkel- eller dobbeltsubstituert med halogen.

Ar betyr fortrinnsvis en 2,4-diklorfenylrest og Ar' betyr fortrinnsvis en fenylrest som eventuelt kan være substituert med alkyl (1 til 3 C-atomer), alkoksy (1 til 3 C-atomer) eller også med halogen.

Under betegnelsen alkyl forstås ifølge antallet av angitte karbonatomer for eksempel en av følgende grupper: Metyl, etyl, propyl, butyl osv. samt isomerene derav som for eksempel isopropyl, isobutyl, tert.-butyl, sek.-butyl osv.

Under betegnelsen alkoksy forstås ifølge antallet av angitte karbonatomer for eksempel en metoksy-, etoksy-, propoksy-eller isopropoksygruppe.

Halogen betyr fluor, klor, brom og jod, spesielt klor.

Følgende forbindelser er spesielt foretrukket: l-(2-(2 , 4-diklorf enyl ) - 2 - ( 3 - f enyl lal lyl amino ) )etyl-lH-imidazol l-(2-(2,4-diklorfenyl)-2-(3-(4-metoksyfenyl)allylamino))etyl-lH-imidazol 1-(2-( 2 , 4-diklorf enyl )-2-(3-(4-metylfenyl )allylamino ) )etyl-lH-imidazol l-(2-(2,4-diklorfenyl)-2-(3-(2-klorfenyl)allylamino) )etyl-lH-imidazol l-( (2-(2 ,4-diklorfenyl )-2-(3-(4-klorfenyl )allylamino))etyl-lH-triazol

Ut i fra de nye forbindelsene kan farmakologisk anvendbare syreaddisjonssalter også bli fremstilt.

Som syreaddisjonssalter kommer salter av uorganiske eller organiske syrer i betraktning så som for eksempel hydro-klorid, -bromid og iodid, nitrat, hydrogensulfat, metosulfat, trifluormetylsulfonat, tosylat, acetat, trifluoracetat, laktat, malat og benzoat. De nye forbindelsene kan også bli overført til metallkompleksene derav.

Omsetting av forbindelsene med formel II med forbindelsene med formel III, henholdsvis omsettingen av forbindelsene med formel V med forbindelsene med formel VI utføres hensiktsmes-sig I et organisk fortynningsmiddel.

Som fortynningsmiddel tjener alifatiske eller aromatiske hydrokarboner som kan være klorerte, så som bensinfraksjoner, perkloretylen, benzen, toluen, klorbenzen, xylol, eter så som dibutyleter, dioksan, alkoholer så som butanol, pentanol, etylenglykol, syreamider så som dimetylformamid og blandinger derav med overnevnte fortynningsmiddel. Man anvender fortrinnsvis toluen.

Reaksjonen utføres ved temperaturer på omtrent 0 til 180"C, fortrinnsvis ved kokepunktet til fortynningsmidlene. Det dannede reaksjonsvannet fjerner man fortrinnsvis ved azeotrop destillasjon. Man tilsetter generelt utgangsstoffene i støkiometriske forhold. Et overskudd av det ene eller det andre kan i enkelte tilfeller være fordelaktig. I en foretrukket utførelsesform blir utgangsproduktene oppløst i støkiometrisk forhold i toluen og suspendert. Man oppvarmer under anvendelse av tilbakeløp for vannadskilling helt til det ikke adskilles mere reaksjonsvann.

De tilveiebragte imminoforbindelsene med formel IV henholdsvis VII blir redusert etter fjerning av fortynningsmid-let uten ytterligere rensing til forbindelsene med formel I hvori R betyr et hydrogenatom. Man oppløser eller suspenderer iminoforbindelsene i et organisk fortynningsmiddel og tilsetter et reduksjonsmiddel. Som fortynningsmiddel kan ut i fra hvilken type reduksjonsmidler som blir anvendt følgende tjene: Alkoholer så som metanol, etanol osv. eller eter så som dietyleter, diisopropyleter eller tetrahydrofuran.

Som reduksjonsmiddel kommer eksempelvis komplekse metall-hydrider så som natrium-, litium- eller aluminiumborhydrid, natrium- eller litiumcyanoborhydrid, lltiumaluminiumhydrid osv. i betraktning. Det er derimot også mulige å gjennomføre hydreringen med et hydrogen i nærvær av egnede katalysatorer.

Reduksjonen utføres fortrinnsvis med natriumborhydrid i metanol idet metallhydridet vanligis blir tilsatt i et 1,1 til 20 ganger overskudd. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer mellom omtrent 20° C til kokepunktet til det anvendte oppløsningsmidlet, men man arbeider fortrinnsvis mellom -5°C og 65'C.

Etter endt reaksjon blir metallhydridet i overskudd ødelagt ved tilsetning av en syre, fortrinnsvis saltsyre, idet oppløsningsmidlet eventuelt blir fjernet før eller etter tilsetning av syren. For ytterligere opparbeiding blir basen i forbindelse IV eller VIII frigjort ved tilsetning av alkali, fortrinnsvis vandig natronlut, og ekstrahert ved hjelp av et organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, så som eddiksyreetylester eller diklormetan. Etter tørking og fjerning av det organiske oppløsningsmidlet kan man overføre forbindelsen med formel I, hvori R betyr et hydrogenatom, under anvendelse av vanlig alkyleringsmetode til en forbindelse med formel I, hvori R betyr en alkylrest (1 til 4 C-atomer).

Man kan dertil for eksempel anvende alkyleringsreagenser med generell formel RY, hvori R betyr en alkylrest og Y betyr en avspaltbar gruppe så som for eksempel klorid, bromid, jodid eller en benzylsulfonyl-, toluensulfonyl- eller metansul-fonylgruppe. For innføring av en metylrest kan man også omsette forbindelsen med formel I, hvori R betyr et hydrogenatom, til en vandig formaldehydoppløsning i nærvær av et reduskjsonsmiddel så som f.eks. maursyre.

Rensing av forbindelsene med formel I ifølge forme1skjemaet, kan utføres ved omkrystallisering, kolonnekromatografi og ved dannelse og utfelling av syreaddisjonssaltene. For dannelse av syreaddisjonssaltene løser man forbindelsen med formel I opp i et organisk oppløsningsmiddel så som f.eks. dietyleter, eddiksyreetylester, aceton eller iso-propylalkohol, og feller ut det tilsvarende syreaddisjonssaltet ved tilsetning av en uorganisk eller organisk syre, som blir isolert og eventuelt omkrystallisert fra et organisk oppløsningsmiddel så som eddiksyreetylester, isopropanol, etanol osv.

Ved alle omsetningene tilsetter man utgangsstoffene i et støkiometrisk forhold. Et overskudd av det ene eller andre kan i enkelte tilfeller være fordelaktig.

Utgangsstoff ene med formel II er kjente, og kan for eksempel bli fremstilt ifølge Drug Ressearch 29 (II), nr. 10.1511

(1979) eller J. Med. Chem., Vol. 24, 67 (1981). Overføringen av ketonet med formel II til aminet med formel V foregår for eksempel ifølge J. Med. Chem. 12, 790 (1969) og J. Med. Chem. 18, 531 (1975). Utgangsforbindelsne med formel III ifølge formelskjemaet kan for eksempel bli fremstilt ifølge Robert Walter jun., J. Am. Chem. Soc. 74, 5185 (1952) fra tilsvarende kanelaldehyd. Substituerte kanelaldehyder, forbindelser med formel VI, kan for eksempel bli fremstilt ifølge Straus, Liebig's Annalen d. Chemie, 393, 311, 1858.

Videre er det vist at de nye forbindelsene med den generelle formel I ifølge formelskjemaet, spesielt forbindelsene hvori X betyr en CH-gruppe og syreaddisjonssaltene derav også utviser fremragende antimykotiske egenskaper. De har en utmerket virksomhet overfor fremkallere som utløser mykoser på dyr og mennesker som eksempelvis overfor gjær, skimmelsop-per og dermatofyter og kan dermed anvendes som legemiddel, f.eks. i form av farmasøytiske preparater, som inneholder forbindelsen blandet sammen med et for topisk, enterale eller parenteral anvendelse egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk bærermateriale.

EKSEMPEL 1

l-( 2-( 2. 4- diklorfenvl)- 2-( 3- fenvlallvlamino)) etvl- lH- imldazol

a) l-( 2-( 2. 4- diklorfenvl)- 2-( 3- fenvlallvlamino) ) etvl- lH-imidazol

12,34 g (0,048 mol) 2,4-diklorfenacylimidazol og 6,66 g (0,05 mol) cinnamylamin ble suspendert i 100 ml toluen og oppvarmet ved anvendelse av en vannadskiller med tilbakeløp helt til det ikke ble adskilt mere reaksjonsvann. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og deretter ble 17,4 g (98$ av teoretisk) viskøs olje tilveiebragt.

b) l-( 2-( 2. 4- diklorfenvl)- 2-( 3- fenvlalIvlamino)) etyl- lH-imidazol

17,4 g (0,047 mol) av produktet i trinn a) ble løst opp i ca. 400 ml metanol, og oppløsningen ble avkjølt til 0"C og 6,5 g (0,17 mol) natriumborhydrid ble porsjonsvis tilsatt slik at temperaturen ikke ble høyere enn 5°C. Etter fjerning av avkjølingen ble det omrørt I 2 timer ved 20-30'C, og oppløsningsmidlet ble avdampet og den geleaktige resten ble omsatt med 150 ml halvkonsentrert saltsyre for å ødelegge overflødig natriumborhydrid. Deretter ble en pH på 13-14 innstillt med 40$ vandig natronlut, og den vandige, basiske oppløsningen ble flere ganger ekstrahert med diklormetan og den organiske fasen ble vasket med vann, tørket og avdampet.

Den oljeholdige resten ble tatt opp i aceton og omsatt med konsentrert salpetersyre, idet dinitratet til forbindelsen falt ut krystallinsk.

Utbytte: 11,2 g (49# av teoretisk)

Smeltepunkt: 190-192°C.

EKSEMPEL 2

l-( 2-( 2 . 4- diklorfenvl)- 2 -( 3-( 4- klorfenvl) allvlamino)) etvl- lH-1. 2 . 4- triazol

a) 1- 2( 2 . 4- diklorfenvl )- 2-( 3-( 4- klorf envl )- 2- pror>envliden-imino)) etyl- lH- l, 2. 4- triazol

9,0 g (0,035 mol) l-(2-amino-2-(2,4-diklorfenyl))etyl-lH-1,2,4-triazol og 5,83 g (0,035 mol) 4-klorzimtaldehyd ble suspendert i 80 ml toluen og oppvarmet ved anvendelse av en vannadskiller med tilbakeløp helt til det ikke lenger var mulig å adskille reaksjonsvann. Etter fjerning av oppløs->

ningsmidlet i vakuum, ble den oljeholdige resten omrørt i metanol og 14 g (98,5$ av teoretisk) krystallinsk produkt med et smeltepunkt på 144 til 147°C ble tilveiebragt.

b) l-( 2-( 2 . 4- diklorfenvl)- 2-( 3-( 4- klorfenvl) allvlamino)) etvl-1H- 1. 2. 4- triazol

11,8 g (0,029 mol) av produktet i trinn a) ble suspendert i 500 ml metanol og suspensjonen ble avkjølt ved 0°C og 3,78 g (0,1 mol) natriumborhydrid ble porsjonsvis tilsatt slik at temperaturen ikke ble høyere enn 5°C, og en klar oppløsning ble tilveiebragt. Etter fjerning av avkjølingen ble det omrørt i enda 1 time ved 20-30°C, og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og for ødelegging av natriumborhydrid i overskudd ble det omsatt med halvkonsentrert saltsyre. Til slutt ble en pH-verdi på 13-14 innstilt ved tilsetning av 40$ vandig natriumlut og den vandige, basiske oppløsningen ble ekstrahert flere ganger med diklormetan, den organiske fasen ble vasket med vann, tørket og avdampet. Den oljeholdige resten ble tatt opp i aceton og omsatt med konsentrert salpetersyre, idet dinitratet til foribndlesen falt ut krystallinsk.

Utbytte: 10,9 g (80$ av teoretisk)

Smeltepunkt: 195-197°C.

Ifølge en av ovenfor nevnte fremgangsmåter ble forbindelsene 3-27 som er ført opp i tabellen fremstilt ved anvendelse av tilsvarende utgangsstoffer:

Claims (1)

1.

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive allylaminoetylazoler med generell formel I

der

X betyr et nitrogenatom eller en CH-gruppe R betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe (1 til 4 C-atomer) og

Ar' betyr en usubstituert, med alkyl (1 til 3 C-atomer),

alkoksy (1 til 3 C-atomer), en nitrogruppe eller halogen, enkel eller med halogen dobbeltsubstituert fenylrest eller med halogensubstituert tienylrest og Ar betyr 2,4 diklorfenyl-, en tier.yl- eller en naftylrest, karakterisert ved å a) omsette en forbindelse med generell formel der X og Ar har ovennevnte betydning, med en forbindelse med generell formel

der Ar' har ovennevnte betydning, eventuelt i et inert fortynningsmiddel til en forbindelse med generell formel

eller b) omsette en forbindelse med generell formel

der X og Ar har ovennevnte betydning, med en forbindelse med generell formel

der Ar' har ovennevnte betydning, eventuelt i et inert fortynningsmiddel til en forbindelse med generell formel og c) til slutt redusere den dannede forbindelse med generell

formel under a)

eller den dannede forbindelsen med generell formel under b)

i nærvær av et inert fortynningsmiddel ved tilsetning av et reduksjonsmiddel til en forbindelse med generell formel I eller d) alkylere en forbindelse hvor R er hydrogen om ønskelig til en forbindelse med generell formel I der R betyr en alkylrest (1 til 4 C-atomer).

og c) til slutt redusere den dannede forbindelse med generell

formel under a)

eller den dannede forbindelsen med generell formel under b)

i nærvær av et inert fortynningsmiddel ved tilsetning av et reduksjonsmiddel til en forbindelse med generell formel I eller d) alkylere en forbindelse hvor R er hydrogen om ønskelig til en forbindelse med generell formel I der R betyr en alkylrest (1 til 4 C-atomer).