NO169488B - Fremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutiske aktive1,2-ditol-3-oner - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutiske aktive1,2-ditol-3-oner Download PDF

Info

Publication number
NO169488B
NO169488B NO840697A NO840697A NO169488B NO 169488 B NO169488 B NO 169488B NO 840697 A NO840697 A NO 840697A NO 840697 A NO840697 A NO 840697A NO 169488 B NO169488 B NO 169488B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
product
general formula
radical
denotes
alkyl
Prior art date
Application number
NO840697A
Other languages
English (en)
Other versions
NO840697L (no
NO169488C (no
Inventor
Jean-Dominique Bourzat
Claude Cotrel
Daniel Farge
Jean-Marc Paris
Gerard Taurand
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of NO840697L publication Critical patent/NO840697L/no
Publication of NO169488B publication Critical patent/NO169488B/no
Publication of NO169488C publication Critical patent/NO169488C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye derivater av 1,2-ditiol-3-on med den generelle formel:
hvor
enten R er et hydrogenatom eller et kloratom, A er et oksygenatom eller amino, alkylamino eller formylamino og Ar er fenyl substituert med cykloalkyl hvor alkyldelen inneholder 3-7 karbonatomer, alkenyl som inneholder 2-4 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede, anilino, formyl, semikarbazonmetyl, 1,3-ditiolan-2-yl, 1,3—diokso-lan-2-yl, dialkylaminometylenamino, trifluormetyltio, alkylkarbonyloksy eller alkyl substituert med hydroksy, alkyloksy, karboksy, amino, alkylkarbonylamino, alkyloksykarbonylamino, dialkylaminometylenamino, formamido, alkylureido, fenylsulfonyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl, eller Ar er pyridy1, kinolyl, isokinolyl, indanyl eller kinoksolinyl,
R er et hydrogenatom, A er et oksygenatom eller amino,
alkylamino eller formylamino og Ar er fenyl substituert med alkyl,
eller R er et kloratom, A er et oksygenatom eller alkylkarbonylamino eller formylamino og Ar er fenyl substituert med alkyl, hvor det er underforstått at alle alkylradikaler og alkyldeler inneholder, dersom ikke annet er nevnt, 1-4 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede, og likeledes, om disse finnes, addisjonssalter med syrer, metallsalter og addisjonssalter med organiske baser.
For fremstilling av et produkt med den generelle formel I hvor A er et oksygenatom eller amino eller alkylamino, R er et kloratom og Ar er definert som foran, men unntak av å representere fenyl substituert med dialkylaminometylenamino eller alkyl substituert med dialkylaminometylenamino, omsetter et produkt med den generelle formel: hvor Ar og A er som definert foran, med 4,5-diklor-l ,2-ditiol-3-on med formelen:
for derefter å isolere produktet som tilveiebringes og, eventuelt, omdanne dette til et addisjonssalt med en nitrogenbase.
Man arbeider generelt i et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel en alkohol som metanol, et keton som aceton eller i dimetylformamid (fortrinnsvis i dimetylformamid når A er et oksygenatom), i nærvær av et lite overskudd i forhold til den teoretiske mengde av en syreakseptor som alkalikarbonat eller alkalibikarbonat, for eksempel kaliumkarbonat eller kaliumbikarbonat, eller en organisk base som nitrilo-tris-(2-propanol), ved en temperatur på mellom 0 og 80°C og fortrinnsvis nær 20°C.
4,5-dlklor-l,2-ditiol-3-on kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av F. Boberg, "Ann. Chem.", 681, 169 (1965).
Produktet med den generelle formel II kan fremstilles ved anvendelse av i og for seg kjente fremgangsmåter.
For fremstilling av et produkt med den generelle formel I hvor A er alkylamino og de andre symboler er som definert foran, omsetter et produkt med den generelle formel:
K±X IV hvor Ri er alkyl og X er et halogenatom eller en rest av en reaktiv ester som mesyloksy eller tosyloksy, med et produkt med den generelle formel I hvor A er amino og de andre symboler er som definert foran, det vil si et produkt med den generelle formel:
for derefter å isolere det tilveiebragte produkt, og eventuelt omdanne dette til et addisjonssalt med en syre, et metallsalt eller et addisjonssalt med en organisk base.
Kondensasjonen av produktet med den generelle formel IV til produktet med den generelle formel V utføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel som acetonitril i et overskudd i forhold til den teoretiske mengde av et alkalisk kondensa-sjonsmiddel som en alkalialkoholat, for eksempel natrium-metylat eller et alkalihydrid som natriumhydrid ved en temperatur mellom 15 og 60°C.
For fremstilling av et produkt med den generelle formel I hvor A er formylamino og de andre symboler er som definert foran, omsetter et blandet anhydrid med den generelle formel: hvor R2 er et hydrogenatom eller alkyl med et produkt med den generelle formel I, hvor A er amino og de andre symboler er som definert foran, det vil si et produkt med den generelle formel:
for derefter å isolere det tilveiebragte produkt og, eventuelt, omdanne dette til et addisjonssalt med en syre til et metallsalt eller et addisjonssalt med en nitrogenbase.
Reaksjonen utføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel som pyridin ved en temperatur mellom 0 og 20°C.
For fremstilling av et produkt med den generelle formel I hvor R er et hydrogenatom og de andre symboler er som definert foran, deklorerer et produkt med den generelle formel I, hvor R er et kloratom og de andre symboler er som definert foran, det vil si et produkt med den generelle formel:
for derefter å isolere det tilveiebragte produkt, og, eventuelt, omdanne dette til et addisjonssalt med en syre, til et metallsalt eller et addisjonssalt med en nitrogenbase.
Dekloreringen kan utføres på i og for seg kjent måte for å eliminere et kloratom uten å berøre resten av molekylet. Det er spesielt gunstig å utføre reaksjonen ved hjelp av minst et mol av et trialkyltinnhydrid som tributyltinnhydrid ved en temperatur i nærheten av 20°C.
For fremstilling av et produkt med den generelle formel I hvor Ar er fenyl substituert med 1,3-ditiolan-2-yl, eller 1,3-dioksolan-2-yl og de andre symboler er som definert foran, omsetter et produkt med den generelle formel: hvor symbolene Y begge er svovel- eller oksygenatomer med et produkt med den generelle formel I hvor Ar er fenyl substituert med formyl, det vil si et produkt med den generelle formel:
hvor Q er en valensforbindelse og de andre symboler er som definert foran, for derefter å isolere det tilveiebragte produkt.
Reaksjonen utføres vanligvis i et klorert oppløsningsmiddel, som kloroform i nærvær av en katalytisk mengde p-toluen-sulfonsyre ved en temperatur mellom 20° C og tilbakeløps-temperaturen for reaksjonsblandingen.
For fremstilling av et produkt med den generelle formel I hvor Ar er fenyl substituert med dialkylaminometylenamino eller andre med alkyl substituert med dialkylaminometylenamino og de andre symboler er som definert foran, omsetter et produkt med den generelle formel:
hvor R3, R4, R5 og Rfc er alkyl med et produkt med den generelle formel I, hvor Ar er fenyl substituert med amino
eller med alkyl substituert med amino, det vil si et produkt med den generelle formel:
hvor Q er en valensforbindelse eller alkylen som inneholder 1-4 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede og de andre symboler er som definert foran, for derefter å isolere produktet, og, eventuelt omdanne dette til et addisjonssalt med en syre.
Reaksjonen utføres vanligvis uten oppløsningsmiddel eller i et organisk oppløsningsmiddel som en alkohol (etanol), et klorert oppløsningsmiddel (metylenklorid) eller dimetylformamid ved en temperatur mellom 10 og 80°C.
For fremstilling av et produkt med den generelle formel I hvor År er fenyl substituert med alkyl som selv er substituert med alkylkarbonylamino eller alkyloksykarbonylamino når de andre symboler er som definert foran, omsetter et produkt med den generelle formel: hvor R7 er alkylkarbonyl eller alkyloksykarbonyl og X^ er et halogenatom med et produkt med den generelle formel I, hvor Ar er fenyl substituert med alkyl substituert med amino og de andre symboler er som definert foran, det vil si et produkt med den generelle formel:
hvor Q' er alkylen som inneholder 1-4 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede og de andre symboler er definert som foran for derefter å isolere det tilveiebragte produkt.
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som pyridin ved en temperatur på mellom —20 og 80"C.
For fremstilling av et produkt med den generelle formel I hvor Ar er fenyl substituert med alkyl substituert med formamido og de andre symboler er definert som foran, omsetter et alkylformidat med den generelle formel: hvor Rg er alkyl, med et produkt med den generelle formel I, hvor Ar er fenyl substituert med alkyl som selv er substituert med amino, det vil si et produkt med den generelle formel:
hvor Q' er alkylen som inneholder 1-4 karbonatomer og som kan være rett eller forgrenet og hvor de andre symboler er definert som foran for derefter å isolere produktet.
Omsetningen utføres vanligvis med et overskudd av alkyl-formiat med den generelle formel XIV ved en temperatur på mellom 0 og 60°C.
For fremstilling av et produkt med den generelle formel I hvor Ar er alkyl substituert med ureido og de andre symboler er som definert foran, omsetter et isocyanat med den generelle formel: hvor R9 er alkyl med et produkt med den generelle formel I, hvor Ar er fenyl substituert med alkyl som selv er substituert med amino, det vil si et produkt med den generelle formel:
hvor Q' er alkylen som inneholder 1-4 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede og de andre symboler som er definert som foran, for derefter å isolere det tilveiebragte produkt.
Reaksjonen utføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel et klorert oppløsningsmiddel som metylenklorid, ved en temperatur på mellom 0 og 60°C.
De nye produkter med den generelle formel I kan renses på i og for seg kjent måte, for eksempel ved krystall isering, kromatografering eller, i påkommende tilfeller, ved efter-følgende ekstraksjoner i surt eller basisk miljø.
De nye produkter med den generelle formel I, hvor substi-tuenten Ar bærer en aminofunksjon som definert ovenfor, kan eventuelt omdannes til addisjonssalter med syrer ved påvirkning av en syre i et organisk oppløsningsmiddel som en alkohol, et aceton, en ester eller et klorert oppløsnings-middel. Det utfelte salt, eventuelt efter konsentrasjon av oppløsningen, separeres ved filtrering eller dekantering.
På tilsvarende måte kan produkter med den generelle formel I hvor Ar er bærer av en syrefunksjon som definert ovenfor eventuelt omdannes til metallsalter eller addisjonssalter med de organiske baser.
Det er underforstått at det for å gjennomføre fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen beskrevet foran, kan være nødvendig å innføre beskyttelsesgrupper for funksjoner i resten Ar for å unngå sekundær-reaksjoner før man utfører en eller annen fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen. Beskyttelsesgruppene kan senere bevares eller fjernes alt eftersom det tilveiebragte produkt er et produkt ifølge oppfinnelsen eller ikke. Når gruppen Ar er en bærer av en aldehydfunksjon, er det gunstig å beskytte denne funksjonen for eksempel i form av et semikarbazon og derefter å eliminere beskyttelsesgruppen i et alkoholisk miljø i nærvær av kobbersulfat. Når Ar er en bærer av en aminofunksjon eller alkylamino, er det nødvendig å beskytte denne funksjonen for eksempel med tertiært butyl-oksykarbonyl for derefter å frigjøre aminofunksjonen i surt, vandig miljø, for eksempel en vandig saltsyreoppløsning eller en eddiksyreoppløsning av saltsyregass. Når Ar er en rest som bærer en syrefunksjon, er det gunstig å beskytte denne funksjonen for eksempel i form av en ester som en etylester eller en tert-butylester for derefter, om man ønsker dette, å frigjøre syrefunksjonen ved hydrolyse i surt miljø, for eksempel i en vandig oppløsning av saltsyre eller bedre en eddiksyreoppløsning av klorhydrogengass.
Fra DE-PS 1 242 324 og 1 278 701 og ved tilleggspatent 94 485 til FR-PS 1 498 374 kjenner man allerede 5-amino-4-klor-l,2-ditiol-3-on, men ingen av disse dokumenter beskriver produkter ifølge oppfinnelsen og antyder heller ingen terapeutisk anvendelse av denne typen produkter.
De nye produkter ifølge oppfinnelsen og deres saler, når disse finnes, har interessante farmakologiske egenskaper som gjør dem anvendbare for dyp behandling av reumatiske sykdommer. De har vist seg aktive ved konsentrasjoner i nærheten av 5xlO~<6>M i prøven for å måle aktivering av makrofager in vitro, gjennomført ved fremgangsmåten efter J. Schnyder og M. Baggiolini ("J. Exp. Med.", 148, 1449, 1978). Videre har produktene med den generelle formel I liten toksisitet. Deres DLsg-verdi er vanligvis mer enn 900 mg/kg ved oral administrering hos mus i en enkel dose.
For medisinsk bruk kan man bruke produktene ifølge oppfinnelsen slik de er, eller, når disse finnes, i form av deres farmasøytisk akseptable salter, det vil si som ikke er toksiske ved anvendelsesdosen.
Som farmasøytisk akseptable saler kan man nevne addisjonssalter med mineralsyrer, for eksempel klorhydrater, sulfater, nitrater, fosfater eller med organiske syrer, for eksempel acetater, propionater, succinater, benzoater, fumarater, teofillin-acetater, salicylater, fenolftalinater, metylen-bis-p<->oksynaftoater eller substitusjonsderlvater av disse forbindelser. Som akseptable farmasøytiske saler kan man videre nevne salter med et alkalimetall som natrium, kalium eller litium, med et jordalkalimetall som kalsium- og magnesiumsalter og addisjonssalter med organiske baser som etanolamin, og lysinsalter.
De følgende eksempler som ikke er begrensende viser hvorledes oppfinnelsen kan utføres i praksis.
EKSEMPEL 1
Til en suspensjon av 3,74 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og 2,2 g kaliumbikarbonat i 30 cm<5> metanol, settes 2,92 g 4-cyklo-propylanilin. Efter 20 timers omrøring ved ca. 20°C tilsettes 60 cm<5> destillert vann til reaksjonsblandingen; det uopp-løselige produkt separeres ved filtrering og vaskes 3 ganger med tilsammen 30 cm<5> destillert vann. Ved omkrystallisering fra 75 cm<J> etylacetat får man 3,8 g 4-klor-5-(4-cyklopropyl-fenylamino)-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 154°C.
EKSEMPEL 2
Til en suspensjon av 7 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og 3,7 g kaliumbikarbonat i 80 cm<5> metanol, settes 5,5 g 4-cyklobutylanilin. Efter 20 timers omrøring ved ca. 20°C tilsettes 80 c<*> destillert vann til reaksjonsblandingen; den tilveiebragte emulsjon ekstraheres to ganger med tilsammen 160 cm' metylenklorid. De organiske faser slås sammen, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40°C. Produktet oppløses derefter i 50 cm<5> metylenklorid og oppløsningen helles over på 300 g aluminiumgel I en kolonne med en diameter på 4,5 cm. Man eluerer først med 300 cm<5> metylenklorid; og eluatet fjernes. Man eluerer derefter med 500 cm<5> metylenklorid; eluatet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40°C. Ved omkrystallisering av den tilveiebragte rest i 18 cm<5> acetonitril får man 3,6 g 4-klor-5-(4-cyklobutylfenylamino)-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 100°C.
4-cyklobutylanilin kan fremstilles ved hydrogenolyse av 14 g 4-(l-hydroksycyklobutyl)anilin i oppløsning med 70 cm<5> etanol i nærvær av 4,3 g 10 %- lg palladium-på-kull ved et trykk på 310 kPa ved ca. 10° C i 20 timer. Efter f raf lltrering av katalysatoren konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40°C; det tilveiebragte produkt oppløses derefter I 20 cm<5> metylenklorid og oppløsningen helles over 300 g aluminiumoksydgel i en kolonne med en diameter på 3,4 cm. Man eluerer med 200 cm<5 >metylenkloridrcykloheksan i volumforholdet 70:30 og eluatet fjernes. Man eluerer derefter med 500 cm<5> av den samme blanding og eluatet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40oC. Man får 5,5 g 4-cyklobutylanilin i form av en brun olje [Rf = 0,5, med tynnsjiktskromatografi på aluminiumoksydgel, oppløsningsmiddel metylenkloridrcykloheksan i volumforholdet 70:30].
4-(1-hydroksycyklobutyl)anilin kan fremstilles på følgende måte: 31,6 g 4-brom-N,N-bis(trimetylsilyl)anilin oppløst i
100 cm<5> etyleter, behandles i 24 timer ved ca. 20°C med 62 cm<5> av en 1.6M oppløsning av butyllitium i heksan. Til den tilveiebragte oppløsning settes ved -10°C en oppløsning av 7 g cyklobutanon i 70 cm<*> etyleter, hvorefter man omrører i 2 timer ved ca. 20<*>C. Reaksjonsblandingen hydrolyseres med 210 cm<5> av en vandig oppløsning av 10% ammoniumklorid. Den organiske fase ekstraheres med 100 cm<5>av en vandig oppløsning av 2N saltsyre; den vandige fase vaskes to ganger med tilsammen 100 cm<5> etyleter og gjøres alkalisk til pH 8 ved tilsetning av 4N natriumhydroksyd. Emulsjonen som tilveiebringes ekstraheres med 10 cm<5>etyleter; den organiske fase vaskes to ganger med 200 cm<5> destillert vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40"C. Man får 14 g 4-(l-hydroksycyklobutyl)anilin i form av en brun olje [Rf = 0,36; tynnsjiktskromatografi på silikagel; oppløsningsmiddel metylenkloridtmetanol i volumforholdet 95:5].
EKSEMPEL 3
Man går frem som beskrevet i eksempel 1, men med utgangspunkt i 11,2 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og 10,6 g 4-cyklopentylanilin, og man får efter omkrystallisering fra etanol 14,8 g 4-klor-5-(4-cyklopentylfenylamino)-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 119°C.
4-cyklopentylanilin kan fremstilles ifølge P.V. Hei, N.P. Buu-Hoi og N.D. Xyong, "J. Org. Chem.", 23, 39 (1958).
EKSEMPEL 4
Man går frem som i eksempel 2, men med utgangspunkt i 5,6 g 4,5-diklor-l,3-ditiol-3-on og 3,9 g 3-cyklopentylanilin og får 9,8 g av et urenset, oljeaktig produkt. Dette produktet oppløses i 50 cm<5> metylenklorid og oppløsningen helles over på 200 g silikagel i en kolonne med en diameter på 3,8 cm. Man eluerer først med 600 cm<5> metylenklorid og eluatet fjernes. Man eluerer derefter med 1800 cm<5> metylenklorid og eluatet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk
(2,7 kPa) ved 40°C. Ved omkrystallisering av det tilveiebragte produkt fra etylacetat:isopropyloksyd i volumforholdet 1:2, får man 4 g 4-klor-5-(3-cyklopentylfenylamino)-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 74°C.
3- cyklopentylanilin kan fremstilles på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 2 for fremstilling av 4-cyklobutylanilin.
Med utgangspunkt i 34 g 3-brom-N,N-bis(trimetylsilyl)anilin og 9,1 g cyklopentanon får man 5 g 3-cyklopentylanilin i form av en gul farvet olje som benyttes som den er I syntesen beskrevet foran.
EKSEMPEL 5
Man går frem som i eksempel 1, men benytter 9,4 g 4,5-diklor-1,2-ditiol-3-on og 8,8 g 4-cykloheksylanilin, og får efter omkrystallisering fra acetonitril 11 g 4-klor-5-(4-cyklo-heksylfenylamino)-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 160°C.
EKSEMPEL 6
Man går frem som beskrevet i eksempel 1, men benytter 7,4 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og 7,5 g 4-cykloheptylanilin og får efter omkrystallisering fra acetonitril 7,4 g 4-klor-4-(4-cykloheptylfenylamino)-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 160°C.
4- cykloheptylanilin kan fremstilles på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 2 fra fremstilling av 4-cyklobutylanilin. Med utgangspunkt i 22,2 g 4-brom-N,N-bis(trimetyl-silyl )anilin og 7,9 g cykloheptanon, får man 9,7 g 4-cykloheptylanilin i form av en brun olje som benyttes som den er i syntesen beskrevet foran.
EKSEMPEL 7
Til en suspensjon av 15,6 g 4-klor-5-(4-cyklopentylfenyl-amino)-l,2-ditiol-3-on fremstilles som i eksempel 3, i 200 cm<5> acetonitril, settes 4,1 g natriummetyl, hvorefter den tilveiebragte suspensjon omrøres i en time ved ca. 20'C. Man tilsetter derefter 12,1 g metyljodid og omrører i 20 timer ved ca. 20°C. Reaksjonsblandingen helles derefter langsomt over 2000 cm<5> destillert vann og ekstraheres derefter en gang med 500 cm<5> og derefter to ganger med tilsammen 500 cm<5> etyleter. De organiske faser slås sammen og tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 60°C. Den oljeaktige resten oppløses i 30 cm<5> metylenklorid og oppløsningen helles over på 330 g silikagel I en kolonne med en diameter på 4,5 cm. Man eluerer først 500 cm<5> metylenklorid; og eluatet fjernes. Man eluerer derefter med 700 cm<*> metylenklorid og eluatet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40°C. Efter omkrystallisering av det tilveiebragte produkt i 50 cm<J> cykloheksan får man 4,9 g 4-klor-5-(N-metyl-4-cyklopentylfenylamino)-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 73°C.
EKSEMPEL 8
Man går frem som i eksempel 1, men med utgangspunkt i 9,4 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og 10,8 g 2-(4-aminofenyl)-l,3-ditiolan og får efter omkrystallisering fra dimetylform-amidrvann i volumforholdet 90:10, 10,1 g 4-klor-5-[4-(1,3-ditiolan-2-yl)fenylamino]-1,2-ditio-3-on som smelter ved 198°C.
2-(4-aminofenyl)-l,3-ditiolan kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 22,7 g 2-(4-nitrofenyl)-l,3-ditiolan og 42 g jernpulver I 250 cmJ etanol med 2056 vann, settes under omrøring ved 60°C 3 cm<5> konsentrert saltsyre (d = 1,19). Reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen filtreres varm og filtratet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 50°C. Resten oppløses i 250 cm<5> metylenklorid og oppløsningen
vaskes med 100 cm<5>av en vandig oppløsning av 0,3N natriumhydroksyd og derefter to ganger med tilsammen 100 cm<5 >destillert vann; den tørkes derefter over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 80°C. Man får 18 g 2-(4-aminofenyl)-l,3-ditiolan som smelter ved 69"C.
2-(4-nitrofenyl)-l,3^ditiolan kan fremstilles ved å varme opp til tilbakeløp ved en suspensjon av 75,5 g 4-nitrobenzaldehyd i 500 cm<3> metylcykloheksan som inneholder 65,8 g 1,2—ditiol-etan og 5 cm<5> bortrifluoreterat i 3,5 timer samtidig som man fjerner vann som dannes ved azeotrop destillasjon. Oppløs-ningen avkjøles derefter til ca. 20"C og det uoppløselige produkt separeres ved filtrering, vaskes to ganger med 100 cm<5>metylcykloheksan og oppløses derefter i 500 cm<5> metylenklorid. Oppløsningen vaskes to ganger med tilsammen 500 cm<5 >av en vandig oppløsning på IN natriumhydroksyd og derefter tre ganger med tilsammen 600 cm<5> destillert vann og tørkes derefter over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 80"C. Man får 112 g 2-(4-nitrofenyl)-l,3-ditiolan som smelter ved 78°C.
EKSEMPEL 9
Man går frem på tilsvarende måte som i eksempel 1, men med utgangspunkt i 66,1 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og 69,2 g 4—aminobenzaldehyd-semikarbazon og får efter omkrystallisering fra metanol 53,1 g 4-klor-5-(4-semikarbazonmetyl-fenylamino )-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 193°C.
4-aminobenzaldehyd-semikarbazon kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering av 104 g 4-nitrobenzaldehyd-semikarbazon i etanol i nærvær av 3% palladium-på-kull ved en temperatur på ca. 25°C under et trykk på ca. 100 kPa i 2 timer. Efter separering av katalysatoren ved filtrering, konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 60°C. Resten vaskes med 100 cm<5> etanol; efter
tørking ved redusert trykk (2,7 kPa) får man 69,3 g 4-aminobenzaldehyd-semikarbazon som smelter ved 124°C.
EKSEMPEL 10
Man går frem som i eksempel 9, hvorefter man frigjør aldehydfunksjonen fra beskyttelsesgruppen på følgende måte: En oppløsning av 36,4 g 4-klor-5-(4-semikarbazonmetylfenyl-amino)-l,2-ditiol-3-on og 138,2 g kobbersulfatpentahydrat i en blanding av 1850 cm<J> metanol, 1850 cm<5> tetrahydrofuran og 3700 cm<5> destillert vann, oppvarmes til tilbakeløp i 5 timer. Den tilveiebragte suspensjon helles over i 5000 cm<5> etylacetat og vannfasen dekanteres; den organiske fase vaskes med 3000 cm<5> destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 50°C. Man får 22,8 g av en rest som absorberes i 100 g silikagel; den tilveiebragte blanding overføres til 600 g silikagel på en kolonne med en diameter på 5,5 cm. Man eluerer først med 6000 cm<5> metylenklorid og eluatet fjernes; man eluerer derefter med 7000 cm<5> metylenklorid og eluatet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40°C. Ved omkrystallisering av resten fra acetonitril får man 6,5 g 4-klor-5-(4-formylfenyl-amino)-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 218°C med dekomponering.
EKSEMPEL 11
En suspensjon av 5,7 g 4-klor-4-(4-formylfenylamino)-l,2-ditiol-3-on i 600 cm<5> kloroform som inneholder 0,2 g paratoluensulfonsyre og 1,43 g etylenglykol oppvarmes til tilbakeløp i 3 timer, og vannet som dannes fjernes ved azeotrop destillasjon. Efter avkjøling til ca. 20°C vaskes reaksjonsblandingen med 100 cm<5> destillert vann, hvorefter den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40°C. Efter omkrystallisering av den tilveiebragte rest fra metanol får man 2,8 g 4-klor-5-[4-(1,3-dioksolan-2-yl )-fenylamlno]-1,2-ditlol-3-on som smelter ved 168°C.
EKSEMPEL 12
Man går frem som i eksempel 1, men benytter 4,88 g 4,5—diklor-1,2-dltiol-3-on og 4,8 g 4-amInodifenylamin og får efter omkrystallisering fra acetonitril, 4,9 g 4-klor-5-(4-fenylamino-fenylamino)-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 18b' C.
4-aminodifenylamin kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering av 6,8 g 4-nitrodifenylamin i etanol i nærvær av 0,3 g 10 #-Ig palladium-på-kull ved en temperatur på ca. 25°C ved et trykk på ca. 100 kPa i en time. Efter separering av katalysatoren ved filtrering, konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 50°C. Man får 5,8 g 4-aminodifenylamin i form av en fiolett olje (Rf = 0,50, tynnsjiktskromatografi på silikagel; elueringsmiddel metylenklorid:etylacetat i volumforholdet 90:10).
EKSEMPEL 13
Man går frem som i eksempel 1, men benytter 30 g 4,5-diklor-1,2-ditiol-3-on og 21 g 4-aminostyren og får efter omkrystallisering fra acetonitril 6,4 g 4-klor-5-(4-vinylfenyl-amino )-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 185°C.
4-aminostyren kan fremstilles efter fremgangsmåten beskrevet av A.M. Shur og N.A. Barba, "Chem. Abstr.", 64, P 3383 h.
EKSEMPEL 14
Man går frem som i eksempel 13, men erstatter 4-aminostyren med 4-(2-propen-yl)anilin og får efter omkrystallisering fra isopropyloksyd 4-klor-5-[4-(2-propen-yl)fenylamino]-1,2-ditiol-3-on som smelter ved 129°C.
EKSEMPEL 15
Man går frem som i eksempel 2, men benytter 65 g 4,5-diklor-1,2-ditlol-3-on og 57,6 g 4-(1-hydroksy-l-metyletyl)anilin og får 117 g av et urenset produkt i form av en rød olje. Produktet oppløses i 250 cm<5> metylenklorid og oppløsningen helles over i 2500 g silikagel i en kolonne med en diameter på 9 cm. Man eluerer først med 16 1 metylenkloridretylacetat i volumforholdet 85:15 og eluatene fjernes. Man eluerer derefter med 5 1 metylenkloridretylacetat i volumforholdet 70:30 og eluatet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40°C. Efter omkrystallisering fra acetonitril får man 5,1 g 4-klor-5-[4-(1-hydroksy-l-metyletyl )fenylamino]-1,2-ditiol-3-on som smelter ved 162"C.
4-(1-hydroksy-l-metyletyl)anilin kan fremstilles ved å tilsette en oppløsning av 54 g 4-aminoacetofenon i 1000 cm<J >tetrahydrofuran til 1000 cm<5> av en oppløsning av 1,2M metylmagnesiumjodid i tetrahydrofuran som holdes ved en temperatur på ca. 5°C. Suspensjonen omrøres derefter over natten ved ca. 20°C og helles derefter over i 5000 cm<5> av en vandig, mettet oppløsning av ammoniumklorid. Den organiske fase separeres ved dekantering, vannfasen ekstraheres tre ganger med 3000 cm<J> etyleter. De organiske faser slås sammen og tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40°C. Man får 57,6 g 4-( 1-hydroksy-l-metyletyl )anilin i form av en brun olje [Rf = 0,37; tynnsjiktskromatografi på silikagel; elueringsmiddel metylenkloridretylacetat i volumforholdet 50:50] .
EKSEMPEL 16
Man går frem som i eksempel 1, men benytter 13,1 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og 9,6 g 4-aminobenzylalkohol og får efter omkrystallisering fra acetonitril 4,5 g 4-klor-5-(4-hydroksymetyl-fenylamino)-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 168°C.
EKSEMPEL 17
Til en suspensjon av 6 g kaliumbikarbonat og 10,1 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on i 75 cm<5> metanol settes 8,2 g 2—(4-aminofenyl)etanol. Man omrører reaksjonsblandingen ved ca. 20° C i 20 timer og tilsetter 75 cm<5> destillert vann. Emulsjonen ekstraheres med 75 cm<5> metylenklorid og den organiske fase vaskes derefter med 20 cm<5> destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40°C. Efter omkrystallisering av produktet fra etylacetat:isopropyloksyd i volumforholdet 50:50 får man 5,3 g 4-klor-5-[4-(2-hydroksy-etyl)fenylamino]-1,2-ditiol-3-on som smelter ved 99°C.
2-(4-aminofenyl)etanol kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering av 10 g 2-(4-nitrofenyl)etanol i 300 cm<5> etanol i nærvær av 0,9 g 3 ig palladium-på-kull under et trykk på ca. 100 kPa i 14 timer ved ca. 20° C. Efter separering av katalysatoren ved filtrering, konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40°C. Man får 8,2 g 2-(4-aminofenyl )etanol som smelter ved 109°C.
EKSEMPEL 18
Man går frem som i eksempel 2, men benytter 10 g 4,5-diklor-1,2-ditiol-3-on og 11,35 g 3-trifluormetyltio-anilin og får efter omkrystallisering fra isopropyloksyd:etylacetat i volumforholdet 60:40 3,6 g 4-klor-5-(3-trifluormetyltio-fenylamino)-l,2-dltiol-3-on som smelter ved 160°C.
EKSEMPEL 19
Man går frem som i eksempel 2, men benytter 7,5 g 4,5—diklor-1,2-ditiol-3-on og 10,9 g (4-aminobenzyl)fenylsulfon og får efter omkrystallisering fra acetonitril 2,2 g 4-klor-[5-(4-fenylsulfonylmetyl)fenylamino]-1,2-ditiol-3-on som smelter ved 186°C.
(4-aminobenzyl)fenylsulfon kan fremstilles som beskrevet av W.R. Waldron og E.E. Reid, "J. Am. Chem. Soc", 45, 2399
(1923).
EKSEMPEL 20
En oppløsning av 20,5 g 3-[(4-klor-3-okso-l,2-ditiol-5-yl)-4-aminofenyl]-etylbutyrat I 360 cm<J> eddiksyre som inneholder 57,5 cm<5> av en vandig oppløsning av 18N svovelsyre, oppvarmes til tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles til ca. 20°C og helles over i 1200 cm<5> destillert vann. Det uoppløselige produkt separeres ved filtrering og tørkes i luft ved ca. 20°C. Efter omkrystallisering fra etanol, får man 10,1 g 3-[(4-klor-3-okso-l,2-ditiol-5-yl)-4-aminofenyl]-smørsyre som smelter ved 210°C.
3-[ ( 4-klor-3-okso-l, 2-di tiol-5-yl)-4-aminofenyl] etylbutyrat kan fremstilles ved å gå frem som i eksempel 1, men ved å benytte 18,7 g 4,5-diklor-lf2-ditiol-3-on og 22,8 g 3-(4-aminofenyl)etylbutyrat og man får 31,1 g 3-[(4-klor-3-okso-1,2-ditiol-5-yl)-4-aminofenyl]etylbutyrat som smelter ved 98°C.
3-(4-aminofenyl)etylbutyrat kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering av 95,8 g 3-(4-nitrofenyl)etyl-2-butenoat i 3200 cm<5> etanol i nærvær av 3,7 g 10 %- lg palladium-på-kull
under et trykk på ca. 100 kPa ved ca. 25"C I 45 minutter. Efter separering av katalysatoren ved filtrering, konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 50°C, og man får 83,4 g 3-(4-aminofenyl )etylbutyrat i form av en brun olje [Rf = 0,47; tynnsjiktskromatografi på silikagel; elueringsmiddel metylenkloridretylacetat i volumforholdet 90:10].
3-(4-nitrofenyl)etyl-2-butenoat kan fremstilles ved dråpe for dråpe å tilsette 134,4 g dietylfosfonoetylacetat i oppløsning med 200 cm<5> 1,2-dimetoksy-etan til en suspensjon på 14,4 g natriumhydrid i 300 cm<5> 1,2-dimetoksyetan ved ca.
10°C. Man tilsetter derefter dråpevis ved ca. 10°C en oppløsning v 99 g 4-nitroacetofenon i 500 cm<5> 1,2-dimetoksy-etan, omrører derefter i 3 timer ved ca. 20 °C. Reaksjonsblandingen helles derefter over i 3000 cm<5> destillert vann og man ekstraherer tre ganger med tilsammen 1500 cm<5> metylenklorid; de organiske faser slås sammen og vaskes med 500 cm' destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40'C. Resten oppløses i 100 cm<*> metylenklorid og oppløsningen helles over på 1500 g silikagel i en kolonne med en diameter på 7,5 cm. Man eluerer først med 3400 cm<5> metylenklorid og eluatet fjernes; man eluerer derefter med 5000 cm<5> metylenklorid og eluatet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40°C. Man får 95,8 g 3-(4-nitrofenyl )-etyl-2-butenoat i form av en brun olje (IR-spektrum (maks. i cm-<1>: 1720 og 1130 (COOC2H5), 1525 og 1345 (aromatisk -NO2), 1635 (konjugert dobbeltbinding)).
EKSEMPEL 21
Man går frem som i eksempel 1, men benytter 6,7 g 4,5-diklor-1,2-ditiol-3-on og 6,5 g 3-(4-aminofenyl)-l-metoksybutan og får efter omkrystallisering fra cykloheksan 7,5 g 4-klor-5-[4-(l-metoksy-3-butyl)fenylamino]-1,2-ditiol-3-on som smelter ved 95<0>C.
3-(4-aminofenyl)-l-metoksybutan kan fremstilles på følgende måte: Man omrører en suspensjon av 17,3 g l-metoksy-3-(4-tritylaminofenyl)butan i 350 cm<5> metanol som Inneholder 5,3 cm<5> konsentrert saltsyre (d = 1,19) ved ca. 20"C i 20 timer. Reaksjonsblandingen helles over i 1500 cm<5> destillert vann og blandingen surgjøres til pH 2 ved tilsetning av 4N saltsyre, hvorefter den ekstraheres tre ganger med tilsammen 750 cm<5 >etyleter. Vannfasen gjøres alkalisk til pH 9 ved tilsetning av 4N NaOH og ekstraheres derefter to ganger med tilsammen 400 cm<5> etyleter. De organiske fasene slås sammen, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40°C. Man får 6,6
g 3-(4-aminofenyl)-l-metoksybutan i form av en oransjefarvet olje. [Rf = 0,5; tynnsjiktskromatografI på silikagel; elueringsmiddel metylenkloridretylacetat i volumforholdet 90:10].
l-metoksy-3-(4-trietylaminofenyl)butan kan fremstilles ved at man tilsetter 1,8 g natriumhydrid til en oppløsning av 27,7 g 3(4-trietylaminofenyl)butanol og 11,4 g metyljodid i 40 cm<5 >1,2-dimetoksyetan ved ca. 20°C. Reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved ca. 20°C og konsentreres til tørr tilstand ved et trykk på 100 kPa ved ca. 100"C. Det faste stoff vaskes fire ganger med tilsammen 400 cm<J> destillert vann, tørkes i luft ved ca. 20° C og omkrystalliseres fra isopropyloksyd: etylacetat i volumforholdet 75:25. Man får 17,3 g 1—metoksy-3-(4-trietylaminofenyl)butan som smelter ved 141°C.
3-(trietylaminofenyl)butanol kan fremstilles på følgende måte: Dråpevis tilsettes en oppløsning av 35,2 g 3-(4-trietylaminofenyl)etylbutyrat i 60 cm<5> tetrahydrofuran til en suspensjon av 5,1 g kaliumborhydrid og 4 g litiumklorid i 80 cm<5> tetrahydrofuran ved ca. 20°C. Reaksjonsblandingen omrøres under tilbakeløp i 6 timer, og avkjøles til en temperatur på ca. 10°C. Man tilsetter derefter 70 cm<5> destillert vann, surgjør blandingen til pH ca. 3 ved tilsetning av 10 cm<5 >konsentrert saltsyre (d = 1,19), hvorefter den gjøres alkalisk med tilsetning av 15 cm<5> 3,3N natriumhydroksyd. Den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40°C. Efter vasking av resten med 120 cm' petroleter og tørking under redusert trykk (2,7 kPa) får man 27,7 g 3-(4-trietylaminofenyl)butanol som smelter ved 114°C.
3-(4-trietylaminofenyl)etylbutyrat kan fremstilles på følgende måte: Dråpevis tilsettes en oppløsning av 10,1 g trietylamin i 20 cm<5> dimetylformamid til en oppløsning av 20,7 g 3-(4-aminofenyl)etylbutyrat og 28,8 g trifenylmetyl i 80 cm<5> dimetylformamid ved ca. 30°C. Reaksjonsblandingen
omrøres i 3 timer ved ca. 20° C og helles over i 1000 cm<5 >destillert vann; den tilveiebragte emulsjon ekstraheres med 350 cm<5> kloroform, den organiske fasen vaskes med 50 cm<5 >destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk (0,7 kPa) ved 60°C. Efter vasking av resten med 60 cm<5> metanol og tørking får man 35,2 g 3-(4-trietylaminofenyl)etylbutyrat som smelter ved 130°C.
EKSEMPEL 22
Man går frem som i eksempel 17, men benytter 12,9 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og 15,3 g tert-butyl-4-amino-benzylkarbamat og får 25,3 g 4-[(4-klor-3-okso)-l,2-ditiol-5-ylamino]-tert-butyl-benzylkarbamat som smelter ved 80°C.
For å frigjøre aminfunksjonen fra beskyttelsesgruppen går man frem på følgende måte: Man tilsetter dråpevis i løpet av 30 minutter 250 cm<5> av en 2N oppløsning av klorhydrogengass i eddiksyre til 4-[(4-klor-3-okso-l,2-ditiol-5-yl)-4-amino]ert-butylbenzylkarbamat tilveiebragt foran. Suspensjonen omrøres 1 6 timer ved ca. 20° C og produktet som er uoppløselig separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med 1120 cm<5 >isopropyleter og tørkes derefter under redusert trykk (2,7 kPa). Efter omkrystallisering fra vann får man 5,4 g 5-(4-aminometylfenylamino)-4-klor-l,2-ditiol-3-on-klorhydrat som smelter ved 291°C.
4-amino-tert-butylbenzylkarbamat kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering av 18,1 g (4-nitrobenzyl)tert-butylkarbamat i 650 cm<J> etanol i nærvær av 0,75 g 10 %— lg palladium-på-kull, under et trykk på ca. 105 kPa ved ca. 25°C i 45 minutter. Efter separering av katalysatoren ved filtrering, konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40°C får man 15,4 g 4-amino-tert-butylbenzylkarbamat som smelter ved 77°C.
(4-nitrobenzyl)tert-butylkarbamat kan fremstilles ved i løpet av 30 minutter å tilsette 14,2 g ditertiobutyldikarbonat i
oppløsning med 35 cm<5> etylacetat til en suspensjon av 12,3 g 4-nitrobenzylaminklorhydrat i 65 cm<5> etylacetat som inneholder 6,6 g trietylamin. Reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer ved ca. 20°C og helles derefter over i 100 cm<5> destillert vann; den organiske fase dekanteres, vaskes tre ganger med tilsammen 150 cm<3> destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40°C. Man får 15,7 g (4-nitro-benzyl )tert-butylkarbamat som smelter véd 110°C.
EKSEMPEL 23
Man går frem som i eksempel 1, men benytter 104,5 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on <p>g 132,2 g 2-(4-aminofenyl)tert-butyletylkarbamat og får 150,6 g 2-[(4-klor-3-okso-l,2-ditiol-5-yl)-4-aminofenyl]tert-butyl-etylkarbamat som smelter ved 147<6>C.
For å frigjøre aminfunksjonen fra beskyttelsesgruppen, går man frem som beskrevet i eksempel 22, men benytter 38,6 g 2-[ ( 4-klor-3-okso-l, 2-di tiol-5-yl)-4-aminofenyl] tert-butyl-etylkarbamat. Man får efter omkrystallisering fra metanol :etanol i volumforholdet 50:50 23 g 5-[4-(2-aminoetyl)-fenylamino]-4-klor-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 164°C.
2-(4-aminofenyl)tert-butyl-etylkarbamat kan fremstilles ved i løpet av en time å sette en oppløsning av 122 g tert-butoksykarboksylsyreanhydrid i 920 cm<3> etylacetat til en oppløsning av 76,1 g 4-(2-aminoetyl )anilin i 200 cm<3> etylacetat. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved ca. 20°C og konsentreres derefter til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40°C. Man får 118 g 2-(4-aminofenyl )-tert-butyl-etylkarbamat som smelter ved 71°C.
4-(2-aminoetyl)anilin kan fremstilles på følgende måte: Dråpevis settes en oppløsning av 200 g aluminiumklorid i 2000 cm<3> tetrahydrofuran til en suspensjon av 57 g litiumhydrid og aluminium i 1500 cm<3> tetrahydrofuran ved ca. 15° C. Man
tilsetter dråpevis ved en temperatur på ca. 20° C I en oppløsning på 99 g (4-aminofenyl)acetonitril i 500 cm<5 >tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres ved 20°C i 20 timer og avkjøles til ca. 5°C. Man tilsetter derefter dråpevis og gradvis 128 cm<5> destillert vann, 98 cm<*> av en vandig oppløsning av 6N natriumhydroksyd, 450 cm<5> destillert vann og endelig 340 cm<5> av en vandig oppløsning av 10N natriumhydroksyd. Utfellingen som dannes separeres ved filtrering; filtratet tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 50°C. Ved destillasjon av resten under redusert får man 83,3 g 4-(2-aminoetyl )anilin i form av en ufarvet olje som koker ved 138-142°C ved 0,47 kPa.
(4-aminofenyl)acetonitril kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering av 121,6 g (4-nitrofenyl)acetonitril i 2000 cm<5 >etanol i nærvær av 7,5 g 5 %- ig palladium-på-kull ved et trykk på 100 kPa ved ca. 30°C i 1 time. Efter separering av katalysatoren ved filtrering, konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40° C og man får 98,9 g (4-aminofenyl )acetonitril som smelter ved 42°C.
EKSEMPEL 24
Til en oppløsning av 59,4 g 2-[(4-klor-3-okso-l^-ditiol-S-yl )-4-aminof enyl] -tert-butyl-etylkarbamat , fremstilt som i eksempel 24, i 475 cm<5> tetrahydrofuran, ved ca. 15°C, settes dråpevis 49 g tributyltinnhydrid. Reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved ca. 20°C og helles derefter over i 1500 cm<5 >destillert vann. Man tilsetter 200 cm<5> metylenklorid og dekanterer vannfasen. Den ekstraheres på ny med 200 cm<5 >metylenklorid; de organiske faser slås sammen, vaskes med tilsammen 200 cm<5> destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 50°C. Resten oppløses i 100 cm' metylenklorid og oppløsningen helles over i 1500 cm<5 >silikagel på en kolonne med en diameter på 7,5 cm. Man eluerer først med 10 1 metylenkloridretylacetat i volumforholdet 93r7 og derefter med 10 1 metylenkloridretylacetat I volumforholdet 88r 12; hvorved eluatene kastes. Man eluerer derefter med 11 1 metylenkloridretylacetat I volumforholdet 85 r 15 og eluatet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40° C. Man får 29,3 g 2-[(3-okso-1,2-ditiol-5-yl)-4-aminofenyl]tert-butyl-etylkarbamat i form av en brun olje [Rf = 0,28; tynnsjiktskromatografi på silikagel; elueringsmiddel metylenkloridretylacetat i volumforholdet 80 r 20].
For å frigjøre aminet fra beskyttelsesgruppen går man frem som i eksempel 22, men benytter 12 g 2-[(3-okso-l^-ditiol-S-yl )-4-aminofenyl] tert-butyl-etylkarbamat . Man får efter omkrystallisering fra etanol, 2,5 g 5-[4-(2-aminoetyl)-fenylamino]-1,2-ditiol-3-on-klorhydrat som smelter ved 228°C.
EKSEMPEL 25
Man går frem som i eksempel 17, men benytter 96,5 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og 137 g [2-(4-aminofenyl)propyl]-tert-butylkarbamat, og får 206 g 2-[(4-klor-3-okso-l,2-ditiol-5-yl)-4-aminofenyl]tert-butyl-propylkarbamat.
[Rf = 0,32, tynnsjiktskromatografi på silikagel; elueringsmiddel metylenkloridretylacetat i volumforholdet 90rl0].
For å frigjøre amin fra sin beskyttelsesgruppe går man frem som beskrevet i eksempel 22, men benytter 110 g 2-[(4-klor-3-okso-1 ,2-ditiol-5-yl)-4-aminofenyl]tert-butylpropylkarbamat. Man får efter omkrystallisering fra metanol 41 g 5-[4-(l-amino-2-propyl )fenylamino]-4-klor-l,2-ditiol-3-on-klorhydrat som smelter ved 194°C.
[2-(4-aminofenyl)propyl]tert-butylkarbamat kan fremstilles som i eksempel 23. Man benytter 28,5 g 2-(4-aminofenyl)-propylamin og 111 g tert-butoksykarboksylsyreanhydrid og får 135,7 g (4-amino-2-fenylpropyl)tert-butylpropylkarbamat i
form av en brun olje [Rf = 0,20; tynns j iktskromatograf i på silikagel; elueringsmiddel metylenkloridretylacetat i volumforholdet 90 r 10].
2-(4-aminofenyl)propylamin kan fremstilles som beskrevet i eksempel 24. Man benytter 80,3 g 2-(4-aminofenyl)propionitril og får 75,2 g 2-(4-aminofenyl )propylamin i form av en brun olje. [Rf = 0,50; tynnsjiktskromatografi på silikagel; elueringsmiddel metanolrkonsentrert ammoniakk (d = 0,92) i volumforholdet 99ri].
2-(4-aminofenyl)propionitril kan fremstilles som beskrevet i eksempel 23. Man benytter 185 g 2-(4-nitrofenyl )propionitril og får 155 g 2-(4-aminofenyl )propionitril i form av en brun olje. [Rf = 0,26; tynnsjiktskromatografi på silikagel; elueringsmiddel metylenklorid]. 2-(4-nitrofenyl)propionitril kan fremstilles som beskrevet av S. Opolski, Z. Kowalski og J. Pilewski, "Chem. Ber.", 49, 2276 (1916).
EKSEMPEL 26
En suspensjon av 11,8 g 5-(4-aminofenylamino)-4-klor-l,2-ditiol-3-on i 30 cm<5> dimetylformamid-dimetylacetal omrøres i 3 timer ved ca. 25°C. Det uoppløselige produkt separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med 75 cm<5> isopropyleter og tørkes under redusert trykk (2,7 kPa). Produktet oppløses i 300 cm<5> etanol; man tilsetter til denne oppløsningen 10 cm<J >av en oppløsning av 3N gassformet HC1 i etyleter. Det uoppløselige produkt separeres ved filtrering, vaskes to ganger med 30 cm<J> etanol og tørkes under redusert trykk (2,7 kPa). Efter omkrystallisering fra vann rdimetylformamid 50 r 50 får man 2,2 g 4-klor-5-(4-dimetylainometylenaminofenylamino)-1,2-ditiol-3-on-klorhydrat som smelter ved 270°C.
5-(4-aminofenylamino)-4-klor-l,2-ditiol-3-on kan fremstilles efter fremgangsmåten i FR-PS 1 498 374.
EKSEMPEL 27
Man går frem som beskrevet i eksempel 26, men benytter 4,1 g 5-(4-aminometyl-fenylamino)-4-klor-l,2-ditiol-3-on og får efter omkrystallisering fra metanol:isopropyleter i volumforholdet 70:30 1,45 g 4-klor-5-(4-dimetylamino-metylenamino-metyl-fenylamino)-l,2-ditiol-3-on-klorhydrat som smelter ved 155°C.
5-(4-aminometyl-fenylamino)-4-klor-l,2-ditiol-3-on kan fremstilles som i eksempel 22.
EKSEMPEL 28
Man går frem som beskrevet i eksempel 2, men benytter 63,5 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og 89,8 g 2-(4-aminofenyl)-tert-butylkarbamat og får 80,5 g 2-[(4-klor-3-okso-l,2-ditiol-5-yl)-4-aminofenyl]-tert-butyl-butylkarbamat i form av en rødfarvet olje. [Rf = 0,47; tynnsjiktskromatografi på silikagel; elueringsmiddel metylenklorid:etylacetat i volumforholdet 90:10].
For å frigjøre aminet fra sin beskyttelsesgruppe går man frem som i eksempel 22, men benytter 80 g 2-[(4-klor-3-okso-l,2-ditiol-5-yl)-4-aminofenyl]tert-butyl-butylkarbamat. Man får efter omkrystallisering fra etanol 24,5 g 5-[4-(l-amino-2-butyl)fenylamino]-4-klor-l,2-ditiol-3-on-klorhydrat som smelter ved 230°C.
2-(4-aminofenyl)-tert-butyl-butylkarbamat kan fremstilles som beskrevet i eksempel 23. Man benytter 56,5 g 2-(4-aminofenyl)butylamin og 74,7 g tert-butoksykarboksylsyreanhydrid og får 89,8 g 2-(4-aminofenyl)tert-butyl-butyl-karbamat i form av en rød olje. [Rf = 0,22; tynnsjiktskroma-tograf i på silikagel; elueringsmiddel metylenklorid:etylacetat i volumforholdet 90:10].
2-(4-aminofenyl)butylamin kan fremstilles som beskrevet i eksempel 23. Man benytter 64 g 2-(4-aminofenyl)-butyronitril
og får 56,5 g 2-(4-aminofenyl )butylamin i form av en brun olje. [Rf - 0,25; tynnsjiktskromatografi på silikagel; elueringsmiddel metanol:konsentrert ammoniakk (d =0,92) i volumforholdet 99:1].
2-(4-aminofenyl)butyronitril kan fremstilles som beskrevet i eksempel 23. Man benytter 149 g 2-(4-nitrofenyl)butyronitril og får 127 g 2-(4-aminofenyl)butyronitril i form av en gulfarvet olje. [Rf = 0,21; tynnsjiktskromatografi på silikagel; elueringsmiddel metylenklorid].
2-(4-nitrofenyl)butyronitril kan fremstilles efter fremgangsmåten beskrevet av E. Fourneau og G. Sandulesco, "Bull. Soc. Chim. France", 41, 450 (1927).
EKSEMPEL 29
Man går frem som beskrevet i eksempel 24, men benytter 61,7 g 2 - [ ( 4-klor-3-okso-l ,2-ditiol-5-yl)-4-aminofenyl]-1-propyl-tert-butylkarbamat og 49 g tributyltinnhydrid og får 14,2 g 2- [ ( 3-okso-l ,2-ditiol-5-yl)-4-aminofenyl]-tert-butyl-propyl-karbamat i form av en brun olje. [Rf = 0,41; tynnsjiktskroma-tograf i på silikagel; elueringsmiddel metylenklorid:etylacetat i volumforholdet 80:20].
For å frigjøre aminet fra beskyttelsesgruppen går man frem som i eksempel 22, men benytter 14,2 g 2-[(3-okso-l,2-ditiol-5-yl)-4-aminofenyl]tert-butyl-propylkarbamat. Man får 6,7 g 5-[4-(l-amino-2-propyl)fenylamino]-1,2-ditiol-3-on-klorhydrat som smelter ved 148°C.
EKSEMPEL 30
Man går frem som beskrevet i eksempel 1, men benytter 12,8 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og 16,8 g [l-(4-aminofenyl )-2-propyl]tert-butylkarbamat og får 14,7 g l-[4-(4-klor-3-okso-1,2-ditiol-5-yl)aminofenyl]-2-propyl-tert-butylkarbamat som smelter ved 155°C.
For å frigjøre aminet fra beskyttelsesgruppen går man frem som beskrevet i eksempel 27, men benytter 14,2 g l-[(4-klor-3-okso-l,2-ditiol-5-yl )-4-aminof enyl]-2-propyl-tert-butyl-karbamat. Man får efter triturering i isopropyloksyd 9,5 g av 5-[4-(2-aminopropyl)fenylamlno]-4-klor-1,2-ditiol-3-on-klorhydrat som smelter ved 149°C.
[l-(4-aminofenyl)-2-propyl]tert-butylkarbamat kan fremstilles som i eksempel 23. Man benytter 18,4 g l-(4-aminofenyl)-2-propylamin og 26,7 g tert-butoksykarboksylsyreanhydrid og får 20 g [l-(4-aminofenyl)-2-propyl]-tert-butylkarbamat i form av en rødfarvet olje. [Rf = 0,20; tynnsjiktskromatografi på silikagel; elueringsmiddel metylenkloridretylacetat i volumforholdet 90 r 10]. l-(4-amino-l-fenyl)-2-propylamin kan fremstilles på følgende måter Dråpevis settes til en oppløsning av 26,3 g av en blanding av l-(4-aminofenyl)-2-nitro-l-propen og l-(4-aminofenyl)-2-nitropropan i 200 cm<5> 1,2-dimetoksyetan til 440 cm<5> av en toluenisk oppløsning av aluminium og natrium-bis(2-metoksyetoksy)hydrid. Reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakeløp i en time og avkjøles derefter til ca. ICC. Man tilsetter derefter dråpevis 250 cm<*> destillert vann, og derefter 250 cm<5> etyleter. Det uoppløselige produkt separeres ved filtrering, filtratet dekanteres og vannfasen ekstraheres tre ganger med tilsammen 900 cm<5> kloroform. De organiske faser slås sammen, tørkes over kaliumkarbonat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 50"C. Man får 18,4 g l-(4-aminofenyl)-2-propylamin i form av en brun olje [Rf = 0,12; tynns j iktskromatograf i på silikagel; elueringsmiddel metanolrkonsentrert ammoniakk (d = 0,92), 99ri i volumforhold].
Blandingen av l-(4-aminofenyl)-2-nitro-l-propen og l-(4-aminofenyl)-2-nitropropan kan oppnås ved katalytisk hydrogenering av 47 g 2-nitro-l-(4-nitrofenyl)-l-propen i 1500 cm<5 >etanol i nærvær av 5 g 5 %- lg palladium-på-kull ved et trykk på ca. 100 kPa ved ca. 50°C 1 1,5 timer. Efter separering av katalysatoren ved filtrering, konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk (2,7 kPa) ved 50°C. Man får 30 g av en blanding av l-(4-aminofenyl)-2-nitro-2-propen og l-(4-aminofenyl )-2-nitropropan i form av en brun olje. [Rf = 0,81 og 0,54; tynnsjiktskromatografi på silikagel; elueringsmiddel metylenkloridretylacetat i volumforholdet 50:50].
2-nitro-l-(4-nitrofenyl)-l-propen kan fremstilles efter fremgangsmåten beskrevet av B. Priebs, "Liebig's Ann.", 225, 319 (1884).
EKSEMPEL 31
Man går frem som i eksempel 2, men benytter 5 g 4,5-diklor-1,2-ditiol-3-on og 8,6 g 2-(4-metylaminofenyl)tert-butyl-propylkarbamat og får 6,7 g 2-[N-N-(4-klor-3-okso-l,2-ditiol-5-yl)-4-metylaminofenyl]tert-butyl-propylkarbamat i form av en gulfarvet olje. [Rf = 0,59; tynnsjiktskromatografi på silikagel; elueringsmiddel metylenkloridretylacetat i volumforholdet 90:10].
For å frigjøre aminet fra beskyttelsesgruppen går man frem på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 22, men benytter 6,8 g 2-[N,N-(4-klor-3-okso-l,2-ditiol-5-yl)-4-metylamino-fenyl]-tert-butyl-propylkarbamat. Man får efter triturering fra isopropyloksyd 4 g N,N-[4-(l-amino-3-propyl)fenyl]-5-metylamino-4-klor-l,2-ditiol-3-on-klorhydrat som smelter ved 190°C.
2-(4-metylaminofenyl)-tert-butyl-propylkarbamat kan fremstilles som beskrevet i eksempel 23. Man benytter 9,9 g 2-(4-metylaminofenyl)propylamin og 11,5 g tert-butoksy-karboksyl-syreanhydrid og får 8,6 g [2-(4-metylaminofenyl)propyl]-tert-butylkarbamat i form av en gulf arvet olje. [Rf = 0,5; tynnsjiktskromatografi på silikagel; elueringsmiddel metylenklorid:etylacetat i volumforholdet 90:10].
2-(4-metylaminofenyl)propylamin kan fremstilles på følgende måte: Dråpevis settes en oppløsning av 13,9 g 2-(4-formyl-aminofenyl)-propionitril i 20 cm<5> tetrahydrofuran til en suspensjon av 12,2 g litium og aluminiumhydrid i 120 cm' tetrahydrofuran ved ca. 65°C. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur, derefter 16 timer ved ca. 20°C. Man tilsetter derefter dråpevis 12 cm' destillert vann, 24 cm' av en vandig oppløsning av 4N NaOH og derefter 48 cm' destillert vann. Det uoppløselige produkt separeres ved filtrering og filtratet helles over i en blanding av 100 cm' av en vandig oppløsning av 4N saltsyre og 100 cm' metylenklorid. Den organiske fase dekanteres; vannfasen vaskes med 100 cm' metylenklorid, gjøres alkalisk med tilsetning av 50 cm' av en vandig 10N oppløsning av natriumhydroksyd. Emulsjonen ekstraheres tre ganger med tilsammen 300 cm' metylenklorid; de organiske faser slås sammen, tørkes over kaliumkarbonat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 50°C. Man får 10,4 g 2-(4-metylaminofenyl )propylamin i form av en brun olje.
[Rf = 0,50; tynnsjiktskromatografi på silikagel; elueringsmiddel metanol:ammoniakk i volumforholdet 99:1].
2-(4-formylaminofenyl)propionitril kan fremstilles på følgende måte: I 2 timer oppvarmes en blanding av 5,7 cm' maursyre og 14,2 cm' eddiksyreanhydrid til ca. 55°C, hvorefter man, efter avkjøling til ca. 25°C, dråpevis tilsetter 14,6 g 2-(4-aminofenyl)propionitril. Reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved ca. 20°C og man tilsetter derefter 30 cm' metylenklorid, hvorefter blandingen vaskes to ganger med tilsammen 60 cm' destillert vann, to ganger med tilsammen 60 cm' av en vandig oppløsning mettet med natriumbikarbonat og tørkes derefter over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk (2,7 kPa) ved 50°C. Man får 14,4 g 2-(4-formylaminofenyl)propionitril i form av en rødfarvet olje. [Rf = 0,50; tynnsjiktskromatografi på silikagel; elueringsmiddel metylenklorid:etylacetat i volumforholdet 50:50].
EKSEMPEL 32
Man går frem som beskrevet i eksempel 1, men benytter 39,5 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og 34,6 g 2-(4-aminofenyl)-propionamid og får efter omkrystallisering fra acetonitril :etylacetat i volumforholdet 75:25, 32,8 g 2-[(4-klor-3-okso-l,2-ditiol-5-yl)-4-aminofenyl]-propionamid som smelter ved 195°C.
2-(4-aminofenyl)propionamid kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering av 51,4 g 2-(4-nitrofenyl)propionamid i 700 cm<* >etanol i nærvær av 2,2 g 5%- lg palladium-på-kull ved ca. 35°C under et trykk på ca. 100 kPa i en time. Efter separering av katalysatoren ved filtrering, konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40°C. Den tilveiebragte resten vaskes to ganger med tilsammen 200 cm<5> isopropyloksyd og tørkes i luft ved ca. 20°C. Man får 34,6 g 2-(4-aminofenyl)propionamid som smelter ved 126"C.
2-(4-nltrofenyl)propionamid kan fremstilles på følgende måte: Man koker en suspensjon av 52,8 g 2-(4-nitrofenyl)-propionitril I 150 cm<5> saltsyre (d = 1,19) i 1,5 timer ved 60°C. Oppløsningen avkjøles til ca. 10°C, hvorefter man tilsetter 150 cm<5> destillert vann. Utfellingen separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med 300 cm<5> destillert vann, to ganger med tilsammen 300 cm<J> av en vandig oppløsning mettet med natriumbikarbonat, to ganger med tilsammen 200 cm<5 >destillert vann, og tørkes derefter i luft ved ca. 20°C. Man får 48,8 g 2-(4-nitrofenyl)propionamid som smelter ved 117"C.
EKSEMPEL 33
Til en oppløsning av 16,8 g 5-[4-(l-amino-2-propylJfenyl-amino] ~4-klor-l ,2-ditiol-3-on i 100 cm<5> pyridin, settes ved
-5°C 3,6 cm<5> acetylklorid. Reaksjonsblandingen holdes på ca. 0°C i 10 minutter. Man tilsetter derefter, ved denne temperatur, 7 cm<5> trletylamin i 50 cm' pyridin. Reaksjonsblandingen holdes ved ca. 20°C i 45 minutter. Man tilsetter 450 cm<5> dietyleter og separerer ovenstående væske ved
dekantering fra den uoppløselige fraksjon. Den organiske fase vaskes med 100 cm<5> destillert vann, behandles med 1 g aktivt kull, tørkes over natriumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa). Ved omkrystallisering av resten i 10 cm5 acetonitril får man 4,9 g 4-[4-(l-acetylamino-2-propyl )fenylamino] -4-klor-l ,2-ditiol-3-on som smelter ved 179° C. [Rf = 0,4; tynnsj iktskromatograf i på silikagel; elueringsmiddel kloroform:metanol i volumforholdet 80:20] .
EKSEMPEL 34
Man går frem som i eksempel 33, men benytter 10,1 g 5-[4-(l-amino-2-propyl)fenylamino]-4-klor-l,2-ditiol-3-on-klorhydrat og 2,9 cm<5> etylklorformiat og får 7,5 g brun olje. Denne oljen oppløses i 40 cm<5> metylenklorid, og oppløsningen helles over 150 g silikagel i en kolonne med en diameter på 2,5 cm. Man eluerer først med 500 cm<5> metylenklorid og eluatet fjernes. Man eluerer derefter med 1400 cm<5> metylenklorid og eluatet fordampes til tørr tilstand under redusert trykk ved en temperatur på ca. 40"C. Resten oppløses i 50 cm<5> metylenklorid og oppløsningen vaskes med en blanding av 20 cm<J> vann og 4 cm<5> av en vandig oppløsning av 0,1N saltsyre og derefter med 20 cm<5> vann. Den organiske fase separeres ved dekantering, tørkes over natriumsulfat, filtreres og fordampes til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved ca. 60°C.
Man får 3,7 g 2-[(4-klor-3-okso-l,2-ditiol-5-yl)-4-aminofenyl]-etylpropylkarbamat i form av et gulfarvet stoff.
[Rf = 0,5; tynnsjiktskromatografi på silikagel; elueringsmiddel kloroform:metanol i volumforholdet 80:20].
EKSEMPEL 35
En suspensjon av 12,0 g 5-[4-(l-amino-2-propyl)fenylamino]-4-klor-1,2-ditiol-3-on i 300 cm<5> metylformiat omrøres ved ca. 25° C i 75 timer. Reaksjonsblandingen filtreres og det uoppløselige materialet vaskes med 150 cm<J> metylformiat. filtratene slås sammen og den organiske oppløsning fordampes til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved ca. 40°C. Ved omkrystallisering fra 60 cm<5> acetonitril, får man 5 g 4-klor-5-[4-(l-formylamino-2-propyl)fenylamino]-1,2-ditiol-3-on som smelter ved 143"C.
[Rf - 0,4; tynnsjiktskromatografi på silikagel; elueringsmiddel kloroformrmetanol i volumforholdet 80:20]. 5 - [4 - (l-amino-2-propyl)-f enylamino] - 4-klor-l ,2-ditiol-3-on fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 10,1 g 5—[4-( l-amino-2-propyl )f enylamino] -4-klor-l,2-ditiol-3-on-klorhydrat i 90 cm' settes ved ca. 20° C 25 cm<5> av en oppløsning av IN natriumhydroksyd. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med 90 cm<5> vann og tørkes i omgivende luft i 24 timer. Man får 7,2 g 5-[4-(l-amino-2-propyl)fenylamino]-4-klor-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 120'C. [Rf = 0,3; tynnsjiktskromatografi på silisiumdioksyd; man eluerer med kloroform:metanol i volumforholdet 80:20].
EKSEMPEL 36
Til en suspensjon av 6,0 g 5-[4-(l-amino-2-propyl)fenyl-amino]-4-klor-l,2-ditiol-3-on i 100 cm<5> metylenklorid settes ved ca. 20°C en oppløsning av 1,1 g metylisocyanat i 25 cm<5 >metylenklorid. Reaksjonsblandingen holdes 30 minutter på ca. 20° C. Utfellingen separeres ved filtrering og vaskes tre ganger med 50 cm<5> metanol og tørkes derefter i omgivende luft I 16 timer. Ved omkrystallisering av det faste stoff fra 60 cm<5> etanol får man 3,4 g N-2-[(4-klor-3-okso-l,2-ditiol-5-yl )-4-aminofenyl]-N'-metylpropylurea som smelter ved 176°C.
[Rf = 0,4; tynnsjiktskromatografi på silisiumdioksyd; elueringsmiddel kloroform:metanol i volumforholdet 80:20].
EKSEMPEL 37
Man går frem som i eksempel 24, men benytter 28,6 g 4-klor-5-(4-isopropyl-fenylamino)-l,2-ditiol-3-on og 32 g tributyltinnhydrid og får efter omkrystallisering fra isopropyleter:etylacetat i volumforholdet 70:30, 6,3 g 5-(4-isopropyl-fenylamino)-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 114"C.
4-klor-5-(4-isopropyl-fenylamino)-l,2-ditiol-3-on fremstilles efter fremgangsmåten beskrevet i FR-PS 1 498 374.
EKSEMPEL 38
Til en oppløsning av 13,5 g 4-klor-5-(4-isopropyl-fenyl-amlno)-l,2-ditiol-3-on i 165 cm<5> pyridin settes i løpet av 10 minutter, 31,2 g av et blandet hydrid av eddiksyreanhydrid og maursyreanhydrid ved en temperatur på ca. 5°C. Reaksjonsblandingen omrøres ved denne temperaturen i ca. 3 timer og helles over i 1650 cm<5> destillert vann. Emulsjonen ekstraheres to ganger med tilsammen 500 cm<5> metylenklorid. De organiske faser slås sammen og vaskes med 100 cm<5> destillert vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 60°C. Resten tas opp i etyleter:isopropyleter i volumforholdet 50:50 og de tilveiebragte krystaller separeres ved filtrering og omkrystalliseres fra isopropyleter. Man får 8,9 g 4-klor-N-formyl-N-5-[(4-isopropylfenyl)amino]-l,2-ditiol-5-on som smelter ved 72°C.
EKSEMPEL 39
I 20 timer omrøres en suspensjon av 13,8 g kaliumkarbonat i en oppløsning av 18,7 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og 13,2 g 4-isopropylfenol og 0,5 g 4-dimetylaminopyridin i 150 cm<* >dimetylformamid ved ca. 20°C. Reaksjonsblandingen helles derefter over i 1500 cm<5> av en vandig oppløsning av 5% ammoniumklorid og den tilveiebragte emulsjon ekstraheres en gang med 400 cm<5> og derefter tre ganger med tilsammen 300 cm<5 >metylenklorid. De organiske faser slås sammen og vaskes to ganger med tilsammen 500 cm<5> destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 70°C. Resten oppløses i 100 cm<5> metylenklorid og oppløsningen helles over i 650 g silikagel i en kolonne med en diameter på 5,5 cm. Man eluerer først med 1400 cm<J> metylenklorid og fjerner eluatet og eluerer derefter med 1200 cm<5> metylenklorid og konsentrerer eluatet til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40°C. Efter omkrystallisering fra isopropyleter får man 11,7 g 4-klor-5-(4-isopropylfenoksy)-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 94'C.
EKSEMPEL 40
Til en oppløsning av 18,8 g 3-aminopyridin og 38,2 g tris-nitrilo(2-propanol) i 1000 cm' aceton ved ca. Q°C settes 37,4 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og reaksjonsblandingen omrøres ved ca. 0°C i 16 timer. Det uoppløselige produkt separeres ved filtrering og vaskes to ganger med tilsammen 100 cm<*> aceton. De organiske faser slås sammen, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40"C. Resten tilføres 750 g silikagel i en kolonne med en diameter på 6,5 cm. Man eluerer først med 2,4 1 av etylacetat:metanol i volumforholdet 95:5, og eluatet kastes. Man eluerer derefter med 800 cm<5> etylacetat:metanol i volumforholdet 95:5 og eluatet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40° C. Resten tas opp i 500 cm<*> acetonitril og det uoppløselige produkt separeres ved filtrering. Efter omkrystallisering fra 470 cm<*> metylisobutylketon får man 4,65 g 4-klor-5-(3-pyridylamino)-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 235°C.
EKSEMPEL 41
Til en oppløsning av 28,2 g 2-aminopyridin, 57,3 g tris-nitrilo-(2-propanol) og 1,5 g 4-dimetylaminopyridin i 1200 cm<*> aceton ved ca. 0°C, settes under omrøring 56,1 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on. Reaksjonsblandingen omrøres ved ca. 0°C i 17 timer og det uoppløselige produkt separeres ved filtrering og vaskes to ganger med tilsammen 100 cm<*> aceton. De organiske faser slås sammen, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40°C. Resten bringes på 1500 g silikagel i en kolonne med en diameter på 10 cm. Man eluerer først med 12,6 1 metylenklorid og eluatet fjernes. Man eluerer derefter med 1200 cm' metylenklorid:etylacetat i volumforholdet 90:10 og eluatet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40'C. Ved omkrystallisering fra 170 cm<* >eddiksyre får man 2,84 g 4-klor-5-(2-pyridylamino)-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 248"C.
EKSEMPEL 42
Til en oppløsning av 28,8 g 6-aminokinolin og 38,2 g tris-nitrilo-(2-propanol) i 1000 cm<5> aceton ved ca. 5°C settes 37,4 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og reaksjonsblandingen omrøres ved ca. 5"C i 70 timer. Reaksjonsblandingen fordampes til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 70"C og resten tas opp i en blanding av 2000 cm<5> metylenklorid og 2000 cm<5> destillert vann. Suspensjonen omrøres i en time ved ca. 20° C og det uoppløselige produkt separeres ved filtrering. Filtratet dekanteres og den organiske fase vaskes med 1500 cm<5> destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat i nærvær av aktivt kull, filtreres og fordampes til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40<e>C. Resten bringes på 800 g silikagel i en kolonne med en diameter på 6 cm. Man eluerer først med 7200 cm<5> metylenkloridretylacetat i volumforholdet 90:10 og eluatet fjernes. Man eluerer derefter med 2400 cm<5> metylenklorid:etylacetat i volumforholdet 75:25 og eluatet fjernes. Man eluerer derefter med 16000 cm<5 >metylenklorid:etylacetat i volumforholdet 60:40 og eluatet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk ved 40"C. Efter omkrystallisering av resten fra 3000 cm<5> acetonitril :metylenklorid i volumforholdet 80:20 får man 15 g 4-klor-5-(6-kinolylamino)-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 232-234°C.
EKSEMPEL 43
Til en oppløsning av 28,8 g 5-aminoisokinolin og 38,2 g tris-nitrilo-(2-propanol) i 1000 cm<5> aceton settes ved 5°C 37,4 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og reaksjonsblandingen omrøres ved 5°C i 48 timer. Det uoppløselige produkt separeres ved filtrering og vaskes tre ganger med tilsammen 600 cm<5> aceton. De organiske filtrater slås sammen og konsentreres under redusert trykk ved 40°C. Resten bringes på 800 g silikagel i en kolonne med en diameter på 6 cm. Man eluerer først med 11 1 metylenkloridretylacetat 1 volumforholdet 80:20 og eliminerer eluatet. Man eluerer derefter med 3,6 1 metylenklorid:etylacetat i volumforholdet 80:20 og derefter med 1800 cm<»> metylenklorid:etylacetat i volumforholdet 70:30 og til slutt med 6,4 1 metylenklorid etylacetat i volumforholdet 50:50; eluatene slås sammen og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40<*>C. Efter omkrystallisering av resten fra 900 cm<5 >eddiksyre får man 10,5 g 4-klor-5-(5-isokinolylamino)-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 251-253°C med dekomponering.
EKSEMPEL 44
Til en oppløsning av 18,8 g 8-aminokinolin og 24,8 g tris-nitrilo-(2-propanol) i 650 cm<J> aceton ved ca. 6°C, settes 24,4 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og reaksjonsblandingen omrøres ved 5°C i 24 timer. Det uoppløselige produkt separeres ved filtrering, vaskes med 50 cm<5> aceton og tørkes I luft ved ca. 20°C. Dette produktet opptas i en blanding av 1000 cm<5> etanol og 2000 cm<5> metylenklorid og suspensjonen omrøres ved ca. 20°C i en time. Det uoppløselige produkt separeres ved filtrering og tørkes i luft ved ca. 20°C. Efter omkrystallisering I 900 cm<5> eddiksyre får man 10,0 g 4-klor-5-(8-kinolylamino)-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 230°C.
EKSEMPEL 45
Til en oppløsning av 34 g 5-aminokinolin, 45 g tris-nitrilo-(2-propanol) og 1 g 4-dimetylaminopyridin i 1000 cm<5> aceton ved ca. 0°C, settes 44,1 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 88 timer. Det uoppløse-lige produkt separeres ved filtrering og vaskes tre ganger med tilsammen 15 cm<5> aceton. Produktet bringes på 1500 g silikagel i en kolonne med en diameter på 10 cm. Man eluerer først med 8 1 metylenklorid:etylacetat i volumforholdet 80:20 og eluatet fjernes. Man eluerer derefter med 9 1 metylenklorid:etylacetat i volumforholdet 80:20 og derefter med metylenklorid:etylacetat i volumforholdet 40:60 og eluatene slås sammen og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40°C. Efter omkrystallisering fra 220 cm<» >eddiksyre får man 11,8 g 4-klor-5-(5-kinolylamino)-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 241-242<*>C med dekomponering.
EKSEMPEL 46
Til en oppløsning av 8 g 5-amino-Indan og 11,2 g 4,5-diklor-1,2-ditiol-3-pn i 300 cm<5> metanol settes 6,6 g natriumbikarbonat og reaksjonsblandingen omrøres i 24 timer ved 20°C. Det uoppløselige produkt separeres ved filtrering og vaskes med destillert vann, inntil klorionene forsvinner fra det vandige filtrat, hvorefter det tørkes i luft ved 20°C. Filtratet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40°C og resten tas opp i 250 cm<5> metylenklorid. Oppløsningen vaskes fire ganger med tilsammen 600 cm<5 >destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat i nærvær av aktivt kull, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40°C. Resten slås sammen med det uoppløselige produkt, separeres som angitt ovenfor, og omkrystalliseres fra 190 cm<5> acetonitril. Man får 14,0 g 4-klor-5-(5-indanylamino)-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 150-152'C.
EKSEMPEL 47
Til en oppløsning av 17,4 g 6-aminokinoksalin og 22,9 g tris-nitrilo-(2-propanol) i 600 cm<5> aceton ved 5°C settes 22,5 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og reaksjonsblandingen omrøres ved 5°C i 48 timer. Reaksjonsblandingen fordampes til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 70°C og resten vaskes med destillert vann inntil klorionene forsvinner fra filtratet og tørkes i luft ved ca. 20°C. Dette produktet bringes på 1000 g silikagel i en kolonne med en diameter på 8 cm. Man eluerer suksessivt med 6000 cm<5> metylenklorid; 4200 cm<5> metylenklorid:etylacetat i volumforholdet 95:5; 4000 cm<5 >I volumforholdet 90:10; 2000 cm<5> i volumforholdet 85:15; 2250 cm<5> i volumforholdet 80:20; og endelig med 2000 cm<J> metylenklorid:etylacetat i volumforholdet 75:25 og alle eluater fjernes. Man eluerer derefter med 7200 cm<5> metylen-klorld:etylacetat i volumforholdet 60:40, og derefter med 2600 cm<5> metylenklorid:etylacetat 1 volumforholdet 50:50. Eluatene slås sammen og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40°C. Efter omkrystallisering av resten fra 400 cm<5> eddiksyre får man 10 g 4-klor-5-(6-kinoksalinylamino)-l,2-ditiol-3-on som smelter ved 244"C.
EKSEMPEL 48
Man går frem som i eksempel 1, men benytter 5,46 g 4,5-diklor-1,2-ditiol-3-on og 6,7 g 2-(4-aminofenyl)butyramid, og man får efter omkrystallisering fra metanol 2 g 2-[(4-klor-3-okso-1,2-ditiol-5-yl)-4-aminofenyl]-butyramid i form av blekgule krystaller som smelter ved 196°C.
2-(4-aminofenyl)butyramid kan fremstilles som beskrevet i eksempel 32 for fremstilling av 2-(4-aminofenyl)-propionamid, men med utgangspunkt i 6,95 g 2-(4-nitrofenyl)butyramid og man får 6,7 g 2-(4-aminofenyl )butyramid i form av et hvitt pulver som smelter ved 126"C.
2-(4-nitrofenyl)butyramid kan fremstilles som i eksempel 32 for fremstilling av 2-(4-nitrofenyl)propionamid, men med utgangspunkt i 19 g 2-(4-nitrofenyl)butyronitril, og man får 6,95 g 2-(4-nitrofenyl)butyramld i form av beigefarvede krystaller som smelter ved 139°C.
2-(4-nitrofenyl)butyronitril kan fremstilles efter fremgangsmåten beskrevet av E. Fourneau og G. Sandulesco, "Bull. Soc. Chim. France", 41, 450 (1927).
EKSEMPEL 49
Man går frem som beskrevet i eksempel 1, men benytter 12,7 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og 10,3 g (4-aminofenylAceto-nitril og man får efter omkrystallisering fra eddiksyre 12,7 g 4-[(4-klor-3-okso-l,2-ditiol-5-yl)amino]fenylacetamid i form av gule krystaller som smelter ved 230°C.
(4-aminofenyl)acetonitril kan fremstilles som beskrevet i eksempel 32 for fremstilling av 2-(4-aminofenyl)propionamid, men med utgangspunkt i 18 g (4-nitrofenyl )acetamid. Man får 11 g (4-aminofenyl)acetamid i form av beigefarvede krystaller som smelter ved 156°C.
EKSEMPEL 50
Man går frem som beskrevet i eksempel 1, men benytter 7,13 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og 6,26 g 3-(4-aminofenyl)propion-amid og man får efter omkrystallisering fra dioksan, 2,85 g 3-[( 4-klor-3-okso-l,2-ditiol-5-yl)-4-aminofenyl]-propionamid I form av et gulfarvet pulver som smelter ved 197°C.
3- (4-aminofenyl)propionamid kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering av 30,4 g 4-nitro-cinnamamid i 450 cm<5> etanol i nærvær av 1,6 g 5 %— ig palladium-på-kull ved ca. 30<*>C ved et trykk på ca. 100 kPa i 3 timer. Efter separering av katalysatoren ved filtrering, konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under redusert trykk (2,7 kPa) ved 40°C. Man får 24,8 g 3-(4-aminofenyl)propionamid i form av hvite krystaller som smelter ved 134°C.
4- nitro-cinnamamid kan fremstilles efter fremgangsmåten beskrevet av L. Chiozza, "Ann. Chim. Phys." (3) 39, 196
(1853).
EKSEMPEL 51
Man går frem som beskrevet i eksempel 1, men benytter 8,9 g 2-N,N-(4-aminofenyl)-dimetylacetamid og man får efter omkrystallisering fra etylacetat:etanol i volumforholdet 83:17 4,7 g 2-N,N-[(4-klor-3-okso-l,2-ditiol-5-yl)-4-aminofenyl]-dimetylacetamid i form av et gulfarvet pulver som smelter ved 165°C.
2-N,N-(4-aminofenyl)-dimetylacetamid kan fremstilles efter fremgangsmåten fra eksempel 32 for fremstilling av 2-(4-aminofenyl)propionamid, men med utgangspunkt i 10,2 g N,N-dimetyl-2-(4-nitrofenyl)acetamid; og man får 8,6 g 2-N,N-(4-aminofenyl)dimetylacetamid i form av et brunfarvet pulver som smelter ved 103°C.
2-N,N-dimetyl-(4-nitrofenyl)acetamid kan fremstilles efter fremgangsmåten beskrevet av H.J. Taverne, "Ree. Trav. Chim. des Pays-Bas", 16, 38 (1897).
EKSEMPEL 52
Man går frem som beskrevet i eksempel 1, men benytter 11,4 g 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on og 10,9 g 2-(4-fenylamino)-2-metyl-propionamid og får efter omkrystallisering fra eddiksyre 6,2 g 2-[(4-klor-3-okso-l,2-ditiol-5-yl)-4-aminofenyl]-2-metyl-propionamid i form av et gulfarvet pulver som smelter ved 193°C.
2-(4-aminofenyl)-2-metyl-propionamid kan fremstilles som beskrevet i eksempel 32 for fremstilling av 3-(4-aminofenyl)-propionamid, men med utgangspunkt i 28,4 g 2-metyl-2-(4-nitrofenyl)propionamid og man får 23,9 g 2-(4-aminofenyl)-2-metylpropionamid i form av et pulver som smelter ved 124°C.
2-metyl-2-(4-nitrofenyl)propionamid kan fremstilles som beskrevet i eksempel 32 for fremstillingen av 2-(4-nitrofenyl)propionamid, men med utgangspunkt i 39,3 g 2-metyl-(4-nitrofenyl)propionnitril; man får 28,8 g 2-metyl-2-(4-nitrofenyl)propionamid i form av hvite krystaller som smelter ved 104°C.
2-metyl-(4-nitrofenyl)propionnitril kan fremstilles på følgende måte: Til 180 cm<5> av en vandig oppløsning på 93% salpetersyre ved 0°C settes dråpevis i løpet av 50 minutter ca. 39,6 g 2-metyl-2-fenyl-propionitril. Reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved ca. 20° C og helles over 12 1
isavkjølt vann; utfellingen separeres ved filtrering, vaskes fem ganger med 100 cm<5> destillert vann og tørkes; og man får 40,5 g 2-metyl-(4-nitrofenyl )propionitril I form av et hvitt pulver som smelter ved 78°C.
2-metyl-2-fenyl-propionitril kan fremstilles efter fremgangsmåten beskrevet av L.B. Taranko og R.H. Perry, jr., "J. Org. Chem.", 34, 226 (1969).
EKSEMPEL 53
Man går frem som i eksempel 39, men benytter 9 g 4,5-diklor-1,2-ditiol-3-on og 7,3 g 2-(4-hydroksyfenyl)acetamid og får efter omkrystallisering fra acetonitril 3,5 g 2-[(4-klor-3-okso-1,2-ditiol-5-yl)-4-oksyfenyl]-acetamid i form av et gult pulver som smelter ved 168°C.
2-(4-fenylhydroksy)acetamid kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet av H. Salkowski, "Chem. Ber.", 22, 2137
(1889).
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen ble prøvet med henblikk på sin toksisitet ved måling av makrofag-aktiviteten in vitro.
I steriliserte Petri-skåler for vanlig bruk for cellekulturer anbringes 2*10^ stimulerte museperitoneale makrofager. Efter adherens av cellene i ca. 2 timer gjennomføres to vaskinger med en isotonisk fosfatbuffer for å fjerne ikke-adherende celler og derefter tilsettes 2 cm<5> DULBECCO medium inne-holdende 1556 neonatalt kalveserum SVN.
Man tilsetter derefter produktet som skal undersøkes, oppløst i 100 pl vann eller 5 pl dimetylformamid eller dimetylsulf-oksyd (i henhold til produktets oppløselighet) slik at oppløsningsmidlet utgjør 0,2556 reaksjonsmedium. Man lar det hele inkuberes ved 37 °C i 18 timer i en atmosfære inne-holdende 1056 C02.
Forbruket av glukose under aktiveringen via pentosefosfater ledsages av en frigjøring av <*>^C02 i mediet. ^CC^ som er oppløst i mediet settes fri og fanges opp for måling av radioaktiviteten ved hjelp av en scintillasjonsteller.
Man benytter fem Petri-skåler pr. dose av produktene som skal studeres og bestemmer, i forhold til sammenlignningskulturer gjennomført under de samme betingelser, prosent inhibering av aktiviteten ved pentoseveien for makrofagene i henhold til følgende formel:
der I % = prosentual inhibering
dpm = desintegreringer/minutt
X = middelverdi for prøvene av produktet som skal
studeres ved en gitt konsentrasjon
T = middelverdien for sammenligningsprøve
Z = middelverdien for prøver behandlet med kun zymosan
Man bestemmer som topptoksisiteten hos mus den dose av produktet som, administrert til mus oralt, gir 5056 dødelig-het, altså DL5Q. Det fremgår av disse verdier at forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen enten er atoksiske ved doser på 900 mg/kg pr. oralt eller derover, eller, i sjeldne tilfeller, oppviser en DL50-verdi på 300-900 mg/kg.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive 1,2-ditiol-3-on-derivater med den generelle formel:
    hvor
    enten R er et hydrogenatom eller et kloratom, A er et
    oksygenatom eller amino, alkylamino eller formylamino og Ar er fenyl substituert med cykloalkyl hvor alkyldelen inneholder 3-7 karbonatomer, alkenyl som inneholder 2-4 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede, anilino, formyl, semikarbazonmetyl, 1,3-ditiolan-2-yl, 1,3—diokso-lan-2-yl, dialkylaminometylenamino, trifluormetyltio, alkylkarbonyloksy eller alkyl substituert med hydroksy, alkyloksy, karboksy, amino, alkylkarbonylamino, alkyloksykarbonylamino, dialkylaminometylenamino, formamido, alkylureldo, fenylsulfonyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl, eller Ar er pyridyl, kinolyl, isokinolyl, indanyl eller kinoksolinyl,
    R er et hydrogenatom, A er et oksygenatom eller amino,
    alkylamino eller formylamino og Ar er fenyl substituert med alkyl,
    eller R er et kloratom, A er et oksygenatom eller
    alkylkarbonylamino eller formylamino og Ar er fenyl substituert med alkyl, hvor det er underforstått at alle alkylradikaler og alkyldeler inneholder, dersom ikke annet er nevnt, 1-4 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede, og likeledes, om disse finnes, addisjonssalter med syrer, metallsalter og addisjonssalter med organiske baser, karakterisert ved at man a) for fremstilling av et produkt med den generelle formel (I) hvor A er et oksygenatom eller amino eller alkylamino, R er et kloratom og Ar er definert som foran, men unntak av å representere fenyl substituert med dialkylaminometylenamino eller alkyl substituert med dialkylaminometylenamino, omsetter et produkt med den generelle formel:
    hvor Ar og A er som definert foran, med 4,5-diklor-l,2-ditiol-3-on med formelen:
    for derefter å isolere produktet som tilveiebringes og, eventuelt, omdanne dette til et addisjonssalt med en nitrogenbase eller ved at mand) for fremstilling av et produkt med den generelle formel (I) hvor A er alkylamino og de andre symboler er som definert foran, omsetter et produkt med den generelle formel:
    hvor Ri er alkyl og X er et halogenatom eller en rest av en reaktiv ester som mesyloksy eller tosyloksy, med et produkt med den generelle formel (I) hvor A er amino og de andre symboler er som definert foran, det vil si et produkt med den generelle formel:
    for derefter å isolere det tilveiebragte produkt, og eventuelt omdanne dette til et addisjonssalt med en syre, et metallsalt eller et addisjonssalt med en organisk base. c) for fremstilling av et produkt med den generelle formel (I) hvor A er formylamino og de andre symboler er som definert foran, omsetter et blandet anhydrid med den generelle formel:
    hvor R2 er et hydrogenatom eller alkyl med et produkt med den generelle formel (I), hvor A er amino og de andre symboler er som definert foran, det vil si et produkt med den generelle formel:
    for derefter å isolere det tilveiebragte produkt og, eventuelt, omdanne dette til et addisjonssalt med en syre til et metallsalt eller et addisjonssalt med en nitrogenbase eller ved at man d) for fremstilling av et produkt med den generelle formel (I) hvor R er et hydrogenatom og de andre symboler er som definert foran, deklorerer et produkt med den generelle formel (I), hvor R er et kloratom og de andre symboler er som definert foran, det vil si et produkt med den generelle formel:
    for derefter å isolere det tilveiebragte produkt, og, eventuelt, omdanne dette til et addisjonssalt med en syre, til et metallsalt eller et addisjonssalt med en nitrogenbase eller ved at man e) for fremstilling av et produkt med den generelle formel (I) hvor Ar er fenyl substituert med 1,3-ditiolan-2-yl, eller 1,3-dioksolan-2-yl og de andre symboler er som definert foran, omsetter et produkt med den generelle formel:
    hvor symbolene Y begge er svovel- eller oksygenatomer med et produkt med den generelle formel (I) hvor Ar er fenyl substituert med formyl, det vil si et produkt med den generelle formel:
    hvor Q er en valensforbindelse og de andre symboler er som definert foran, for derefter å isolere det tilveiebragte produkt, eller ved at man f) for fremstilling av et produkt med den generelle formel (I) hvor Ar er fenyl substituert med dialkylaminometylenamino eller andre med alkyl substituert med dialkylaminometylenamino og de andre symboler er som definert foran, omsetter et produkt med den generelle formel:
    hvor R3, R4, R5 og R(, er alkyl med et produkt med den generelle formel (I), hvor År er fenyl substituert med amino eller med alkyl substituert med amino, det vil si et produkt med den generelle formel:
    hvor 0 er en valensforbindelse eller alkylen som inneholder 1-4 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede og de andre symboler er som definert foran, for derefter å isolere produktet, og, eventuelt omdanne dette til et addisjonssalt med en syre eller ved at man
    I for fremstilling av et produkt med den generelle formel (I) hvor År er fenyl substituert med alkyl som selv er substituert med alkylkarbonylamino eller alkyloksykarbonylamino når de andre symboler er som definert foran, omsetter et produkt med den generelle formel:
    hvor R7 er alkylkarbonyl eller alkyloksykarbonyl og X^ er et halogenatom med et produkt med den generelle formel (I), hvor Ar er fenyl substituert med alkyl substituert med amino og de andre symboler er som definert foran, det vil si et produkt med den generelle formel:
    hvor 0' er alkylen som inneholder 1-4 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede og de andre symboler er definert som foran for derefter å isolere det tilveiebragte produkt eller ved at man h) for fremstilling av et produkt med den generelle formel (I) hvor Ar er fenyl substituert med alkyl substituert med formamido og de andre symboler er definert som foran, omsetter et alkylformidat med den generelle formel:
    hvor Rg er alkyl, med et produkt med den generelle formel (I), hvor Ar er fenyl substituert med alkyl som selv er substituert med amino, det vil si et produkt med den generelle formel:
    hvor 0<*> er alkylen som inneholder 1-4 karbonatomer og som kan være rett eller forgrenet og hvor de andre symboler er definert som foran for derefter å isolere produktet eller ved at man i) for fremstilling av et produkt med den generelle formel (I) hvor Ar er alkyl substituert med ureido og de andre symboler er som definert foran, omsetter et isocyanat med den generelle formel:
    hvor R9 er alkyl med et produkt med den generelle formel (I), hvor Ar er fenyl substituert med alkyl som selv er substituert med amino, det vil si et produkt med den generelle formel:
    hvor Q' er alkylen som inneholder 1-4 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede og de andre symboler som er definert som foran, for derefter å isolere det tilveiebragte produkt.
NO840697A 1983-02-24 1984-02-23 Fremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutiske aktive1,2-ditol-3-oner NO169488C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8303004A FR2541679B1 (fr) 1983-02-24 1983-02-24 Nouveaux derives de la dithiole-1,2 one-3, leur preparation et les compositions medicinales qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO840697L NO840697L (no) 1984-08-27
NO169488B true NO169488B (no) 1992-03-23
NO169488C NO169488C (no) 1992-07-01

Family

ID=9286217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO840697A NO169488C (no) 1983-02-24 1984-02-23 Fremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutiske aktive1,2-ditol-3-oner

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0119895B1 (no)
JP (1) JPS59163384A (no)
KR (1) KR840008011A (no)
AT (1) ATE25253T1 (no)
AU (1) AU567543B2 (no)
CA (1) CA1227208A (no)
DE (1) DE3462260D1 (no)
DK (1) DK158734C (no)
ES (1) ES529985A0 (no)
FR (1) FR2541679B1 (no)
GR (1) GR79526B (no)
HU (1) HU199820B (no)
IE (1) IE56921B1 (no)
NO (1) NO169488C (no)
NZ (1) NZ207245A (no)
SU (2) SU1480769A3 (no)
ZA (1) ZA841275B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2805537A1 (fr) * 2000-02-24 2001-08-31 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de l'acide lipoique, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
CZ20023105A3 (cs) * 2000-03-16 2003-02-12 Société De Conseils De Recherches Et D'application Nové heterocyklické nebo benzenové deriváty kyseliny lipoové, jejich příprava a jejich použití jako léčiv

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1528170A (fr) * 1965-06-18 1968-06-07 Agripat Sa 3-oxo-1, 2-dithioles, leur préparation et leur application comme agents de lutte contre les micro-organismes

Also Published As

Publication number Publication date
NO840697L (no) 1984-08-27
DK93784A (da) 1984-08-25
FR2541679B1 (fr) 1985-06-14
ZA841275B (en) 1984-09-26
IE840419L (en) 1984-08-24
EP0119895B1 (fr) 1987-01-28
NO169488C (no) 1992-07-01
SU1480769A3 (ru) 1989-05-15
NZ207245A (en) 1986-12-05
SU1286107A3 (ru) 1987-01-23
IE56921B1 (en) 1992-01-29
DK93784D0 (da) 1984-02-23
ES8500930A1 (es) 1984-11-01
HU199820B (en) 1990-03-28
FR2541679A1 (fr) 1984-08-31
HUT35664A (en) 1985-07-29
DK158734C (da) 1990-11-19
ES529985A0 (es) 1984-11-01
AU2485684A (en) 1984-08-30
KR840008011A (ko) 1984-12-12
JPS59163384A (ja) 1984-09-14
EP0119895A1 (fr) 1984-09-26
DE3462260D1 (en) 1987-03-05
CA1227208A (fr) 1987-09-22
GR79526B (no) 1984-10-30
ATE25253T1 (de) 1987-02-15
DK158734B (da) 1990-07-09
AU567543B2 (en) 1987-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU729320B2 (en) Novel para-terphenyl compounds
US4360522A (en) Purine derivatives
CA1305157C (en) Pyrazol-3-amines
AU773504B2 (en) Derivatives of pyrimido(6,1-a)isoquinolin-4-one
NZ242738A (en) 4,4-diphenylperhydrothiopyrano[2,3-c]pyrrole derivatives
EP0275997B1 (en) 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and antagonistic agent against srs-a containing it
IE83508B1 (en) Quinoxalines, processes for their preparation, and their use
CA2671766A1 (en) Modulators of c3a receptor and methods of use thereof
US4829058A (en) Substituted bis-(4-aminophenyl)-sulfones
CA1277659C (en) Tricyclic pyridine derivatives
US4146625A (en) Quinolonecarboxylic acids for control of bacterial diseases in plants
CN101293876A (zh) 苯并噁唑酮类衍生物及其制备方法
CA1119174A (en) N-(benzothienopyrazol)amide antirhinoviral agents
EP0053789B1 (en) 2-pyridinecarboxamide derivative, process for preparing same and pharmaceutical composition, useful as an anti-allergic agent
NO173061B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-benzotiazoliner
US4027025A (en) 8-Azapurine derivatives
CA1075237A (en) Purine derivatives
CA1053674A (en) Fused pyridine-4-(3h)-ones and preparation thereof
US5281708A (en) 9-Substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors of PNP
CA1113102A (en) Derivatives of cysteine
NO154052B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolon-derivater.
CA1129866A (en) Cycloalkenochromone
NZ207245A (en) 1,2-dithiol-3-one derivatives and pharmaceutical compositions
CA2295626A1 (en) Novel compounds
US4165365A (en) Substituted 2H-pyran-2,6(3H)-dione derivatives