NO173784B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO173784B NO173784B NO90901070A NO901070A NO173784B NO 173784 B NO173784 B NO 173784B NO 90901070 A NO90901070 A NO 90901070A NO 901070 A NO901070 A NO 901070A NO 173784 B NO173784 B NO 173784B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- triazolo
- thieno
- diazepine
- group
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye derivater av tieno-triazolo-diazepin-derivater som er særlig interessante som anti-astmatiske, anti-allergiske midler og som gastrointestinale
beskyttelsesmidler.
Oppfinnelsen angår mer spesielt fremstillingen av tieno-triazolo-diazepinderivater med formel I:
hvor Y står for oksygen eller svovel og R står for
- en lavere rett alkenylgruppe opp til C5,
- en rett eller forgrenet alkylgruppe opp til Czo, eller cykloalkylgruppe opp til C6,
- en fenyl-substituert rettkjedet alkylgruppe
opp til C5, hvor fenylgruppen eventuelt kan være metyl-substituert,
- en kinolyl- eller furfurylgruppe,
- en fenylgruppe som er substituert med én til tre alkyl-grupper eller lavere alkoksygrupper opp til C5, en fenoksy-gruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe opp til C5, eller ett eller to fluor- eller kloratomer eller
trifluormetylgrupper eller,
- og en sulfonylgruppe substituert med fenyl eller med furyl, tienyl, pyrrolyl, pyridiyl, kinolyl eller morfolinyl, og terapeutisk akseptable salter derav.
Oppfinnelsen angår mer spesielt en fremgangsmåte for fremstilling av de nevnte forbindelser som består i under nitrogensirkulasjon, å omsette et overskudd av tieno-triazolo-diazepinforbindelser med formel II:
med det passende R-N=C=Y-derivat, hvor R og Y er som definert ovenfor, i et aprotisk oppløsningsmiddel og ved en temperatur mellom romtemperatur og ca. 70°C. I alminnelighet starter reaksjonen ved romtemperatur, men 1/2 til 3 timer ved 60-70°C kan være nødvendig for å fullføre omsetningen.
Hva som tidligere er kjent på dette felt, kan illustreres gjennom US-patent 4 621 083 (eller E.P. 176 927) hvor tieno-triazolo-diazepin medPAF-antagonistisk aktivitet er omtalt. De nye forbindelsene har imidlertid en PAF-antagonistisk virkning som er fra ti til tusen ganger høyere enn virkningen av diazepiner omtalt i ovennevnte patent, og har også en mer potent effektivitet.
Utgangsmaterialene kan oppnås etter følgende reaksjonstrinn (fremstillingseksempler fra I til X).
I - ( 2- klor) benzoylmetyl- cyanid
I en passende reaktor ble det under nitrogensirkulasjon ved -70°C tilsatt 7 liter vannfri THF og 115,9 g (1,36 mol) tørket cyaneddiksyre. Blandingen ble deretter dråpevis tilsatt 1715 ml (2,74 mol) av en 1,6M oppløsning butyllitium i heksan, hvorunder temperaturen fikk stige fra -70°C til 0°C. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i en time. Deretter ble reaksjonsblandingen på nytt avkjølt til -70°C og dråpevis tilsatt en oppløsning av 120 g (0,685 mol) 2-klorbenzoylklorid i 1 liter vannfri THF.
Etter omrøring i en time ved konstant -70°C fikk temperaturen i løpet av en time anta 0°C. Reaksjonsblandingen ble deretter dråpevis tilsatt 3 liter IN HCl-oppløsning, og ble etter omrøring noen minutter ekstrahert med kloroform. Den organiske fase ble vasket med en 10% vandig natriumbikarbonat-oppløsning, deretter med en mettet natriumkloridoppløsning og deretter tørket og filtrert, hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet for å gi 135 g residuum. Krystallisasjonen ble foretatt ved tilsetning av diisopropyleter, hvorpå produktet ble frafiltrert og vasket med heksan'for å gi 97,2 g av tittelforbindelsen (utbytte 79%).
II - 2- amino- 3-( 2- klorbenzoyl)- 6-( etoksykarbonyl)- 4, 5, 6, 7-tetrahydro- pyrido[ 3, 4- b] tiofen
En 2-liter Erlenmeyer-kolbe forsynt med en kjøler, ble tilsatt 85,5 g (0,501 mol) N-karbetoksy-4-piperidon, 90 g (0,501 mol) av (I), 19,3 g (0,600 mol) svovelblomme og 44,4 g (0,501 mol) morfolin i 550 ml metanol. Blandingen ble tilbake-løpsbehandlet i 1 time. Etter fordampning av 250 ml opp-løsningsmiddel, ble den ønskede forbindelse utfelt, frafiltrert, vasket med etanol og deretter med dietyleter og tørket for å gi 155,4 g (85%) av tittelforbindelsen.
III - 2-( bromacetamido)- 3-( 2- klorbenzoyl)- 6-( etoksykarbonyl)-4, 5, 6, 7- tetrahydro- pyrido[ 3, 4- b] tiofen
En 5-liter reaktor forsynt med passende utstyr inklusiv dråpetrakt, ble tilsatt 2,5 liter kloroform og 146 g (0,400 mol) av (II).
Deretter ble 87,7 g (0,43 mol) bromacetylbromid som befant seg i dråpetrakten tilsatt dråpevis.'Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, deretter vasket med 300 ml isavkjølt vann, hvorpå den organiske fase ble tørket med vannfri magnesiumsulfat og filtrert. Kloroformen ble fordampet og residuet utgnidd med etanol. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, vasket med etanol, deretter med dietyleter og så tørket for å gi 184,6 g (95%) av tittelforbindelsen.
IV - 2-( aminoacetamido)- 3-( 2- klorbenzoyl)- 6-( etoksykarbonyl)-4, 5, 6, 7- tetrahydro- pyrido[ 3, 4- b] tiofen
En 5-liter reaktor forsynt med gassinnløp ble tilsatt 174,8 g (0,36 mol) av (III) og 3 liter THF. Suspensjonen ble avkjølt til 0°C og ammoniakkgass som på forhånd var tørket over kaliumhydroksyd, ledet inn i 8 timer. (60 g ammoniakk ble absorbert). Blandingen ble omrørt over natten ved 0°C og deretter ble 2 liter THF fordampet under redusert trykk, hvorpå 750 ml etylacetat ble tilsatt. Etter dekantering, ble den organiske fase vasket én gang med 300 ml 10% natriumklorid-oppløsning, tre ganger med 300 ml vann og deretter tørket med vannfri magnesiumsulfat. Etter filtrering, ble en del av oppløsningsmidlet fordampet i en rotasjonsfordamper. Bunnfallet fikk stå over natten i kjøleskap.
Etter filtrering, ble bunnfallet vasket med dietyleter og tørket for å gi 119 g av tittelforbindelsen. Den gjenværende organiske fase ble konsentrert og behandlet med en blanding av 1,5 liter dietyleter/THF (3:1 volumdeler) for å gi 14,6 g av tittelforbindelsen (totalutbytte 88%).
V - 5-( 2- klorfenyl)- 8-( etoksykarbonyl)- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 3H
pyrido[ 4', 3' :4, 5] tieno[ 3, 2- f] 1, 4- diazepin- 2- on
I en 2-liter reaktor forsynt med røreverk, kjøle- og oppvarmingsinnretninger ble det under nitrogensirkulasjon tilsatt 126,6 g (0,3 mol) (IV) og 800 ml pyridin. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer.
Etter kontroll av at alt utgangsmateriale var omsatt, ble en del av pyridinet fordampet i en rotasjonsfordamper under redusert trykk.
Den oppnådde (mørkebrune) olje ble oppløst i 1 liter etanol. Etter avkjøling i et isbad, ble det oppnådd et bunnfall som ble frafiltrert, vasket med etanol og diisopropyloksyd for å gi 101,3 g (83,6%) av tittelforbindelsen.
VI - 5-( 2- klorfenyl)- 8-( etoksykarbonyl)- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 3H-pyrido[ 4', 3' :4, 5] tieno[ 3, 2- f]- l, 4- diazepin- 2- tion
I en 3-liter reaktor forsynt med passende hjelpeanordninger, ble det tilsatt 93 g (0,230 mol) av (V) og 1,75 liter pyridin. Etter oppløsning ble 56,3 g (0,25 mol) fosforpentasulfid tilsatt og reaksjonsblandingen deretter omrørt i 3 timer ved 80-85°C. Pyridinet ble deretter fordampet og det oppnådde residuum behandlet med isvann. Blandingen ble deretter ekstrahert med metylenklorid, tørket med vannfri magnesiumsulfat, filtrert, inndampet og behandlet med dietyleter. Det resulterende produkt ble frafiltrert og behandlet med 700 ml acetonitril. Suspensjonen ble oppvarmet til 60°C i 30 minutter, hvorpå den fikk avkjøles.
, Etter filtrering og vasking med acetonitril og deretter med dietyleter, ble residuet tørket for å gi 80,2 g (83%) av tittelforbindelsen.
VII - 5-( 2 klorfenyl)- 8-( etoksykarbonyl)- 2- hydrazino- 6, 7, 8, 9-tetrahydro- 3H- pyrido[ 4', 3' :4, 5] tieno[ 3, 2- f]- l, 4- diazepin
En 2-liter reaktor forsynt med passende hjelpeanordninger inklusiv skilletrakt ble tilsatt 73,5 g (0,175 mol) av (VI) og 1 liter metanol. Deretter ble 26,4 ml (0,525 mol) hydrazin-hydrat som befant seg i skilletrakten, tilsatt ved romtemperatur og blandingen omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble 1/7 av metanolen fordampet ved 30°C, hvorpå residuet fikk krystallisere over natten i kjøleskap. Etter filtrering, vasking med dietyleter og tørking, ble det oppnådd 65,1 g av tittelforbindelsen (utbytte 89%).
VIII - 5-( 2- klorfenyl)- 8-( etoksykarbonyl)- 2- acetamidoamino-6, 7, 8, 9- tetrahydro- 3H- pyrido[ 4', 3' :4, 5] tieno[ 3, 2- f]- l, 4-diazepin
I en 2 liter reaktor forsynt med kjøleanordninger ble det under nitrogensirkulasjon anbragt 58,5 g (0,140 mol) av VII og 1 liter tetrahydrofuran. Deretter ble 11 g (0,140 mol) acetyl-klorid og 150 ml tetrahydrofuran tilsatt. Tilsetningen ble utført i løpet av 30 minutter ved 0°C. Oppløsningen ble rød etter omrøring i 45 minutter. Tetrahydrofuranet ble deretter fordampet og det resulterende residuum behandlet med is-vann. Deretter ble 17,5 g natriumbikarbonat tilsatt, hvorpå blandingen ble ekstrahert med 1 liter metylenklorid. Den organiske fase ble vasket én gang med vann og tørket med vannfri magnesiumsulfat. Etter filtrering, ble oppløsningsmidlet fordampet og det resulterende residuum behandlet med dietyleter, filtrert og tørket for å gi 54,1 g (84%) av tittelforbindelsen.
IX - 6-( 2- klorfenyl)- 9-( etoksykarbonyl)- 7, 8, 9, 10- tetrahydro-l- metyl- 4H- pyrido[ 41, 3' :4, 5] tieno[ 3, 2- f]- 1, 2, 4-triazolo[ 4, 3- a]- l, 4- diazepin
I en 2 liter reaktor forsynt med passende hjelpeanordninger ble det under nitrogensirkulasjon anbragt 750 ml eddiksyre og 46,9 g (0,102 mol) VIII. Den (røde) oppløsningen ble langsomt oppvarmet i løpet av 1 time til kokepunktet og tilbakeløps-behandlingen fortsatt i 15 minutter. Den (gule) oppløsningen ble deretter konsentrert på en rotasjonsfordamper ved en badtemperatur som ikke oversteg 35°C, hvorpå eddiksyren ble ekstrahert fra med 700 ml toluen. Residuet ble deretter behandlet med dietyleter, filtrert, vasket med dietyleter og tørket for å gi 42,8 g (95%) av tittelforbindelsen.
X - 6-( 2- klorfenyl)- 7, 8, 9, 10- tetrahydro- l- metyl- 4H-pyrido[ 4', 3' :4, 5] tieno[ 3, 2- f]- l, 2, 4- triazolo[ 4, 3- a]-1, 4- diazepin
I en 1 liter reaktor forsynt med passende hjelpeanordninger ble det anbragt 500 ml av en blanding av hydrogenbromidsyre/eddiksyre (30 volum% hydrogenbromidsyre). Deretter ble 35,8 g (0,081 mol) av IX porsjonsvis tilsatt ved 5°C, hvorpå blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 dager (CCM-analyse viste spor av utgangsmateriale). Deretter ble 250 ml eddiksyre fordampet og forbindelsen utfelt. Blandingen ble deretter tilsatt 250 ml dietyleter og omrørt i 30 minutter. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med dietyleter og hellet over i en 1 liter kolbe som var tilsatt 500 ml is-vann. pH ble justert til 9,5 ved tilsetning av 40% vandig natriumhydroksydoppløsning. Temperaturen i reaksjonsblandingen ble holdt lavere enn 20°C. Etter ekstraksjon med diklormetan blé den organiske fase tørket med vannfri magnesiumsulfat, filtrert og diklormetanet delvis fordampet. Deretter ble 120 ml etylacetat tilsatt under omrøring. Etter utfelling ble 160 ml dietyleter tilsatt og blandingen, hvoretter blandingen fikk krystallisere over natten i kjøleskap. Etter filtrering og vasking med dietyleter, ble det oppnådd 28,1 g av tittelforbindelsen (utbytte 93,6%).
Oppfinnelsen vil bli ytterligere illustrert gjennom de etterfølgende eksempler: Eksempel 1
6-(2-klorfenyl)-9-isopropyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',31:4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a] - 1,4-diazepin
Y=SR= -isopropyl-
I en 1 liter reaktor ble det under nitrogensirkulasjon anbragt 650 ml ren benzen, 26,85 g (172 mmol) 6-(2-klorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin og deretter dråpevis en oppløsning av 7,6 g (75 mmol) isopropylisotiocyanat, oppløst i 25 ml ren benzen. Tilsetningen ble foretatt i ca. 15 minutter og temperaturen steg fra 15°C til 25°C. Etter omrøring i 3 timer ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 60-70°C og deretter tilbakeløpsbehandlet i 15 minutter. Etter avkjøling, filtrering, vasking med benzen og vasking to ganger med dietyleter, ble forbindelsen tørket og deretter oppløst i 250 ml aceton og tilbakeløpsbehandlet i ca. 15 minutter. Etter filtrering under kjøling, vasking to ganger med aceton og to ganger med dietyleter, ble forbindelsen fraskilt og tørket over natten ved 60°C under redusert trykk. Det ble oppnådd 34 g av tittelforbindelsen (utbytte 91%). Smp. 205-206°C (Tottoli); hvitt pulver.
De følgende forbindelser ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 1, men ved å gå ut fra det passende karbamoyl-derivat.
Eksempel 2: 6-(2-klorfenyl)-9-isopropylkarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-l,4-diazepin
Y = 0 R = isopropyl-
Eksempel 3 : 6-(2-klorfenyl)-9-tert-butylkarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = 0 R = tert-butyl-
Eksempel 4: 6-(2-klorfenyl)-9-tert-butyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = tert-butyl-
Eksempel 5: 6-(2-klorfenyl)-9-heksadecyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = heksadecyl-
Eksempel 6: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-metoksy)fenylkarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = 0 R = (4-metoksy)fenyl
Eksempel 7: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-metoksy)fenyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-l,4-diazepin
Y = S R = (4-metoksy)fenyl-
Eksempel 8: 6-(2-klorfenyl)-9-(3,4,5-trimetoksy)fenylkarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = 0 R = (3,4,5-trimetoksy)fenyl-
Eksempel 9: 6-(2-klorfenyl)-9-(3,4,5-trimetoksy)fenyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = (3,4,5-trimetoksy)fenyl-
Eksempel 10: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-tert-butyl)fenylkarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = 0 R = (4-tert-butyl)fenyl-
Eksempel 11: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-tert-butyl)fenyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = (4-tert-butyl)fenyl-
Eksempel 12: 6-(2-klorfenyl)-9-(2-trifluormetyl)fenyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = (2-trifluormetyl)fenyl
Eksempel 13: 6-(2-klorfenyl)-9-(3-trifluormetyl)fenyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = (3-trifluormetyl)fenyl-
Eksempel 14: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-trifluormetyl)fenylkarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = 0 R = (4-trifluormetyl)fenyl-
Eksempel 15: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-trifluormetyl)fenyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = (4-trifluormetyl)fenyl-
Eksempel 16: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-fluor)fenyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4<!>,3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = (4-fluor)fenyl-
Eksempel 17: 6-(2-klorfenyl)-9-(2,3-diklor)fenylkarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = 0 R = (2,3-diklor)fenyl-
Eksempel 18: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-fenoksy)fenylkarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = 0 R = (4-fenoksy)fenyl-
Eksempel 19: 6-(2-klorfenyl)-9-(a-metyl)fenetyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = (a-metylfenetyl-
Eksempel 20: 6-(2-klorfenyl)-9-(p-metyl)fenetyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3 *:4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = (p-metyl)fenetyl-
Eksempel 21: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-metylsulfonyl)fenyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4{5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = (4-metylsulfonyl)fenyl-
Eksempel 22: 6-(2-klorfenyl)-9-(2,4-di-tert-butyl)fenyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4<1>,3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = (2,4-di-tert-butyl)fenyl-
Eksempel 23: 6-(2-klorfenyl)-9-benzylkarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = 0 R = benzyl-
Eksempel 24: 6-(2-klorfenyl)-9-(2-furfuryl)tiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-l,4-diazepin
Y = S R = (2-furfuryl)-
Eksempel 25: 6-(2-klorfenyl)-9-(3-kinolyl)tiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = s R = (3-kinolyl)-
Eksempel 26: 6-(2-klorfenyl)-9-cykloheksyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = cykloheksyl-
Eksempel 27 : 6-(2-klorfenyl)-9-cykloheksylkarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = 0 R = cykloheksyl-
Eksempel 28: 6-(2-klorfenyl)-9-allyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = allyl-
Eksempel 29: 6-(2-klorfenyl)-9-(2,4-difluor)fenylkarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = o R = (2,4-difluor)fenyl-
Eksempel 30: 6-(2-klorfenyl)-9-(fenylsulfonyl)tiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = s R = fenylsulfonyl-
Eksempel 31: 6-(2-klorfenyl)-9-(2-furylsulfonyl)tiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = 2-(furyl)sulfonyl-
Eksempel 32: 6-(2-klorfenyl)-9-(2-tienylsulfonyl)karbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-l,4-diazepin
Y = 0 R = 2-(tienyl)sulfonyl-
Eksempel 33: 6-(2-klorfenyl)-9-(2-pyrrolylsulfonyl)tiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = 2-(pyrrolyl)sulfonyl-
Eksempel 34: 6-(2-klorfenyl)-9-(3-pyridylsulfonyl)karbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = 0 R = 3-(pyridyl)sulfonyl-
Eksempel 35: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-kinolylsulfonyl)tiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = 4-(kinolyl)sulfonyl-
Eksempel 36: 6-(2-klorfenyl)-9-(4-morfolinylsulfonyl)karbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = 0 R = 4-(morfolinyl)sulfonyl-
Toksisitet
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er ikke giftige for mus ved oral dosering av 1 g/kg. Ved i.p. administrasjon til mus hadde bare forbindelsene i Eksemplene 10, 17, 18 og 33 en LD50-verdi som utgjorde mellom 0,4 og 1 g/kg, mens alle øvrige var uten toksisk virkning ved 1 g/kg.
Farmakologi
Forskjellige farmakologiske bestemmelser, som er omtalt i det følgende, er foretatt på disse forbindelsene:
1) Hemming av blodplateaggregasjon indusert av PAF.
Dette forsøk ble foretatt etter fremgangsmåten til R. Kinlough. Rathbone, J.P. Cazenave, M. Packham og F. Mustard, Lab. Invest. 48, 98, 1980. I denne undersøkelse ble det benyttet New Zealand-kaniner (New Zealand-hannkaniner med en gjennomsnittsvekt på 5 kg).
Bestemmelsene ble foretatt med et chrono-log Coultronics aggregometer ved 57°C, forbundet med en skriver. Resultatene av disse undersøkelsene (i molare konsentrasjoner) er angitt i Tabell I i den midtre kolonne.
2) Hemming av bindingen til benzodiazepinreseptorer
Interessen i tidligere forsøk bygger på resultater oppnådd gjennom følgende: når en forbindelse fremstillet i henhold til oppfinnelsen har en benzodiazepin-lignende struktur, er det viktig å undersøke hvorvidt den spesifikke benzodiazepin-aktivitet ikke skulle fremkomme ved doser som hindret blodplateaggregasjon.
Forsøket er foretatt etter fremgangsmåten til Mohler H. & Richard J.G. "Agonist and antagonist benzodiazepine receptor interaction in vitro", Nature, vol. 294, 763-765, 1981.
Forsøket er utført på rottehjerner inkubert i 1,5 timer
ved 4°C under bruk av 3H-RO-15-1788 og<3>H-RO-5-4864 (NEN) som tracere og RO-15-4788 og RO-5-4864 som referanse-antagonister.
Resultatene i molkonsentrasjoner er angitt i høyre kolonne
i Tabell I.
3) Virkning på PAF- induserte bronkospasmer
Intravenøs injeksjon av PAF i anestetiserte marsvin induserer en bronkokonstriksjon med en leukopeni og trombocyto-peni, i henhold til fremgangsmåten beskrevet i S. Desquand, C. Touvay, J. Randon, V.Lagente, B. Vilain, I. Maridonneau-Parini, A. Etienne, J. Lefort, P. Braquet & B. Vargaftig. "Interference of BN 52021 (Ginkolide B) with the bronchopulmonary effeets of PAF-acether in the guinea-pig" Eur. J. Pharmacol.
127 : 83-95, 1986.
Hartley hann-marsvin (400-450 g)(Charles River) anestetisert med uretan (2 g/kg i.p.), ble deretter trakeotomert og gitt kunstig åndedrett med en pumpe som ga 70-80 slag/min. 1 ml luft/100 g per slag. Et kateter for injeksjon ble ført inn i vena jugularis, og et annet for blodprøvetakning innført i arteria carotis. Startmotstanden ble holdt konstant under et trykk på 10 cm vannsøyle i henhold til fremgangsmåten av Konzett & Rossler, og overskuddsluften ble målt med en bronko-spasme-transducer (UGO Basile) sammen med en registrerings-anordning (Gemini). Forsøksdyrene ble på forhånd gitt en i.v. injeksjon av pancuronium (Pavulon) for å hemme deres spontane respirasjon.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen og referanseforbindelsen WEB 2086 (se ovennevnte Boehringer-patent) ble fremstillet som suspensjoner i "gummi-vann" og gitt oralt 1 time før stimulering med PAF.
Bronkokonstriksjonen ble vurdert ved beregning av A x 100
B
hvor A står for indusert bronkokonstriksjon i millimeter og B står for maksimal bronkokonstriksjon i millimeter. Resultatene er angitt i Tabell II.
Presentasjon - Posologi
Ved humanterapeutisk anvendelse administreres de nye forbindelser fortrinnsvis per os. Foretrukne administrasjons-former innbefatter tabletter, gelatinkapsler og lignende. Vanlig dosering er fra 50 mg til 500 mg per dag, avhengig av tilfellet.
Den foretrukne enhetsdose er 50 mg i en tilberedning med passende bæremidler og hjelpestoffer.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater med formel:hvor Y står for oksygen eller svovel og R står for - en lavere rett alkenylgruppe opp til C5, - en rett eller forgrenet alkylgruppe opp til C20, eller cykloalkylgruppe opp til C6, - en fenyl-substituert rettkjedet alkylgruppe opp til Cs, hvor fenylgruppen eventuelt kan være metyl-substituert, - en kinolyl- eller furfurylgruppe, - en fenylgruppe som er substituert med én til tre alkyl-grupper eller lavere alkoksygrupper opp til C5, en fenoksy-gruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe opp til C5, eller ett eller to fluor- eller kloratomer eller trifluormetylgrupper eller, - og en sulfonylgruppe substituert med fenyl eller med furyl, tienyl, pyrrolyl, pyridiyl, kinolyl eller morfolinyl,karakterisert vedat et overskudd av en tieno-triazolo-diazepinforbindelse med formel under nitrogensirkulasjon, omsettes med det passende R-N=C=Y-derivat, hvor R og Y er som definert ovenfor, i et aprotisk oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom romtemperatur og ca. 70°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898907256A GB8907256D0 (en) | 1989-03-31 | 1989-03-31 | New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO901070D0 NO901070D0 (no) | 1990-03-07 |
| NO901070L NO901070L (no) | 1990-10-01 |
| NO173784B true NO173784B (no) | 1993-10-25 |
| NO173784C NO173784C (no) | 1994-02-02 |
Family
ID=10654231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO901070A NO173784C (no) | 1989-03-31 | 1990-03-07 | Anaslogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-tri-azolo-diazepinderivater |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5492906A (no) |
| JP (1) | JPH07103127B2 (no) |
| KR (1) | KR900014396A (no) |
| AT (1) | AT394561B (no) |
| AU (1) | AU622007B2 (no) |
| BE (1) | BE1003699A3 (no) |
| CA (1) | CA2013518C (no) |
| CH (1) | CH680365A5 (no) |
| DE (1) | DE4010316C2 (no) |
| DK (1) | DK80890A (no) |
| ES (1) | ES2019243A6 (no) |
| FI (1) | FI95036C (no) |
| FR (2) | FR2645022B1 (no) |
| GB (2) | GB8907256D0 (no) |
| GR (1) | GR1000394B (no) |
| HK (1) | HK95192A (no) |
| IE (1) | IE64564B1 (no) |
| IN (1) | IN174015B (no) |
| IT (1) | IT1240350B (no) |
| LU (1) | LU87710A1 (no) |
| MA (1) | MA21790A1 (no) |
| MY (1) | MY105538A (no) |
| NL (1) | NL194827C (no) |
| NO (1) | NO173784C (no) |
| NZ (1) | NZ233011A (no) |
| OA (1) | OA09442A (no) |
| PT (1) | PT93629B (no) |
| SE (1) | SE505417C2 (no) |
| TN (1) | TNSN90042A1 (no) |
| ZA (1) | ZA901765B (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| US5221671A (en) * | 1988-10-31 | 1993-06-22 | Eisai Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals |
| US5304553A (en) * | 1988-10-31 | 1994-04-19 | Eisai Co., Ltd. | 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use |
| US5382579A (en) * | 1988-10-31 | 1995-01-17 | Eisai Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals |
| DE4027470A1 (de) * | 1990-08-30 | 1992-03-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue hetrazepinoide amide |
| ES2061406B1 (es) * | 1993-05-07 | 1995-06-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica. |
| FI101989B1 (fi) * | 1996-11-22 | 1998-09-30 | Enso Oy | Menetelmät neste- ja kaasutiiviin pakkauskartongin sekä pakkauksen valmistamiseksi sekä menetelmien mukaisesti valmistetut tuotteet |
| CA2294139A1 (en) | 1997-06-25 | 1998-12-30 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine compounds and medicinal composition containing the same |
| FR2779652B1 (fr) * | 1998-06-15 | 2001-06-08 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation de diazepines pour la preparation de medicaments destines a traiter les etats pathologiques ou les maladies dans lesquels un des recepteurs de la somatostatine est implique |
| WO2001083440A2 (en) * | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Synthesis and use of thienotriazolodiazepines |
| EA009646B1 (ru) * | 2003-05-30 | 2008-02-28 | Рэнбакси Лабораториз Лтд. | Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa |
| JP2009514851A (ja) * | 2005-11-08 | 2009-04-09 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法 |
| TW200744583A (en) * | 2006-03-14 | 2007-12-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Statin stabilizing dosage formulations |
| BRPI0714361A2 (pt) * | 2006-07-14 | 2013-03-26 | Ranbaxy Lab Ltd | polimorfo cristalino, composiÇço farmacÊutica contendo o mesmo, mÉtodo para sua preparaÇço e mÉtodo de tratamento |
| KR101675984B1 (ko) * | 2015-02-23 | 2016-11-14 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 티에노디아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| US5028603A (en) * | 1987-06-08 | 1991-07-02 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Ester-substituted thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof |
| FI95708C (fi) * | 1988-10-31 | 1996-03-11 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi |
| NL9000627A (nl) * | 1990-03-29 | 1991-10-16 | Scras | Werkwijze ter bereiding van nieuwe thienotriazolo-diazepines. |
-
1989
- 1989-03-31 GB GB898907256A patent/GB8907256D0/en active Pending
-
1990
- 1990-03-07 NO NO901070A patent/NO173784C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-03-07 IN IN220DE1990 patent/IN174015B/en unknown
- 1990-03-07 IE IE80690A patent/IE64564B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-07 ZA ZA901765A patent/ZA901765B/xx unknown
- 1990-03-08 GR GR900100165A patent/GR1000394B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-03-09 AT AT0056790A patent/AT394561B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-12 SE SE9000871A patent/SE505417C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-03-19 NL NL9000626A patent/NL194827C/nl not_active IP Right Cessation
- 1990-03-21 NZ NZ233011A patent/NZ233011A/xx unknown
- 1990-03-26 JP JP2073582A patent/JPH07103127B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-27 BE BE9000343A patent/BE1003699A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 CH CH1044/90A patent/CH680365A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 GB GB9007000A patent/GB2229723B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-29 LU LU87710A patent/LU87710A1/fr unknown
- 1990-03-30 TN TNTNSN90042A patent/TNSN90042A1/fr unknown
- 1990-03-30 AU AU52425/90A patent/AU622007B2/en not_active Ceased
- 1990-03-30 DK DK080890A patent/DK80890A/da not_active Application Discontinuation
- 1990-03-30 CA CA002013518A patent/CA2013518C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-30 IT IT19884A patent/IT1240350B/it active IP Right Grant
- 1990-03-30 MA MA22056A patent/MA21790A1/fr unknown
- 1990-03-30 FI FI901605A patent/FI95036C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-30 KR KR1019900004522A patent/KR900014396A/ko not_active Abandoned
- 1990-03-30 PT PT93629A patent/PT93629B/pt active IP Right Grant
- 1990-03-30 DE DE4010316A patent/DE4010316C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-30 ES ES9000912A patent/ES2019243A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-30 MY MYPI90000509A patent/MY105538A/en unknown
- 1990-03-30 OA OA59759A patent/OA09442A/xx unknown
- 1990-04-02 FR FR909004155A patent/FR2645022B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-02 FR FR909004156A patent/FR2645153B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-02-18 US US07/837,580 patent/US5492906A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-26 HK HK951/92A patent/HK95192A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO173784B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepinderivater | |
| CA1300148C (en) | 1,3-dihydro-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7- hydroxy-furo(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| JP4717210B2 (ja) | 男性の勃起機能障害の処置のための５−ヘテロシクリルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン | |
| NO173607B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater | |
| EP0318682A2 (de) | Tricyclische Thiazolderivate | |
| NO173606B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater | |
| RU2116308C1 (ru) | Триазолпиримидиновые производные и фармацевтическая композиция | |
| FI76810C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tiazolo-tieno-azepin- och tiazolo-tieno-pyridinderivat. | |
| NO173140B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater | |
| NL9000627A (nl) | Werkwijze ter bereiding van nieuwe thienotriazolo-diazepines. | |
| CA2013516C (en) | Preparation process of new thieno-triazolo-diazepine | |
| NO173504B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater | |
| IE900807A1 (en) | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| AT394562B (de) | Verfahren zur herstellung neuer thieno-triazolodiazepine | |
| FI95035B (fi) | Uusien tieno-triatsolo-diatsepiinien valmistusmenetelmä | |
| SE507189C3 (sv) | Framstaellningsfoerfarande foer nya tieno-triazolo-diazepin-foereningar | |
| DE4015136A1 (de) | Verfahren zur herstellung von thieno-triazolo-diazepinderivaten | |
| JPH0686458B2 (ja) | 新規なチェノ‐トリアゾロ‐ジアゼピン誘導体の製造法 | |
| FR2660311A1 (fr) | Procede de preparation des nouveaux derives de la thieno-triazolo-diazepine. | |
| e Biologiche | FAR | |
| IE901582A1 (en) | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |