NO174546B - Fremgangsmaate for fremstilling av antracyklinoner - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av antracyklinoner Download PDF

Info

Publication number
NO174546B
NO174546B NO913382A NO913382A NO174546B NO 174546 B NO174546 B NO 174546B NO 913382 A NO913382 A NO 913382A NO 913382 A NO913382 A NO 913382A NO 174546 B NO174546 B NO 174546B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
compound
vii
daunomycinone
Prior art date
Application number
NO913382A
Other languages
English (en)
Other versions
NO174546C (no
NO913382L (no
NO913382D0 (no
Inventor
Walter Cabri
Ilaria Candiani
Bernardinis Silvia De
Franco Francalanci
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of NO913382L publication Critical patent/NO913382L/no
Publication of NO913382D0 publication Critical patent/NO913382D0/no
Publication of NO174546B publication Critical patent/NO174546B/no
Publication of NO174546C publication Critical patent/NO174546C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/38—Quinones containing —CHO or non—quinoid keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av antracyklinoner med den generelle formel (I):
der R betyr et hydrogenatom eller en COOR^-gruppe der R^ kan være et hydrogenatom eller en rett eller forgrenet c^_^q" alkylgruppe, eventuelt substituert på et eller flere karbonatomer i kjeden med inerte grupper som en aryl-, alkoksy-, ester- eller amidogruppe.
Fremgangsmåten for fremstilling av de ovenfor angitte antracyklinoner med formel (I) karakteriseres ved at den omfatter:
(i)(a) omsetning av 4-demetyl-4-sulfonyl-7-deoksy-13-dioksolanyl-daunomycinon med formel (V):
der R' betyr en C^_^g-alkylgruppe, eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer eller en fenylgruppe, eventuelt substituert med halogen, metyl eller trihalogenmetyl, i en reduserende omgivelse, med en katalytisk mengde av en forbindelse med formel
(VIII):
der M betyr palladium eller nikkel og L og L', som kan være like eller forskjellige, hver betyr Cl~, CHsCOO., et oppløsningsmiddelmolekyl, et mono- eller difosfin, et fosfit eller et diamin, og n og m kan variere fra 0 til 4, for derved å oppnå en forbindelse med formel (VII):
der R betyr hydrogen; eller
(b) karbonylering av et 4-demetyl-4-sulfonyl-7-deoksy-13-dioksolanyl-daunomycinon med formel (V) som angitt ovenfor, med karbonmonoksyd i nærvær av en nukleofil R^OE, der R^ er som angitt ovenfor, en organisk eller uorganisk base og som katalysator en forbindelse med formel (VIII) som angitt ovenfor, for derved å oppnå en forbindelse med formel (VII) som vist ovenfor der R betyr en COOR^-gruppe; og (ii) å innføre en a-hydroksygruppe i 7-posisjon og å fjerne den 13-okso-beskyttende gruppe ved sur hydrolyse fra den resulterende forbindelse med formel (VII).
I disse definisjoner er en alkylgruppe som C1_1Q-alkyl karakteristisk C1_4~alkyl, for eksempel metyl. En arylgruppe er fortrinnsvis fenyl. En alkoksygruppe er karakteristisk C1_4~alkoksy. En estergruppe er for eksempel C1_4~alkoksy-karbonyl. Amidogruppen er generelt karbamoyl. Halogen omfatter F, Cl og Br. Karakteristisk er m+n minst 1, for eksempel 1, 2, 3 eller 4.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel (I) illustreres ved det følgende reaksjons-skjema. 1. Utgangsforbindelsen som der er vist, 4-demetyl-7-deoksy-daunomycinon (II), kan fremstilles ved total kjemisk syntese som beskrevet i TJS-A-4 046 878:
Mer hensiktsmessig kan (II) oppnås ved C4-0CH3-demetylering av det naturlig forekommende daunomycinon (III) fulgt av hydrogenolyse av 7a-hydroksylgruppen Forbindelse (II) blir så beskyttet på C-^-ketogruppen ved omsetning med etylenglykol for å oppnå (IV) og selektivt sulfonert i posisjon C4-OH (V):
Sulfoneringsmidlet er en sulfonylforbindelse med formel (VI):
der X kan være et halogenatom, en OSOR'-gruppe, et imida-zolid, et NH(C5H5)(R'SO2) eller en annen gruppe som er i stand til å reagere med en fenol for å gi sulfonat, og R' betyr en C1_1Q-alkylgruppe, halogen eller polyhalogenalkyl-gruppe eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen-, metyl- eller trihalogenmetylgrupper. Foretrukne
grupper som R' kan representere er trifluormetyl, 4-fluor-fenyl og 4-tolyl.
I henhold til oppfinnelsens fremgangsmåte blir forbindelsen med formel (V) omdannet til formel (VII): ved behandling i et egnet oppløsningsmiddel med en forbindelse med formel (VIII) (heretter kalt katalysator):
der M betyr et overgangsmetallatom, L og L', like eller forskjellige, kan være et anion som Cl- eller CH3COO- eller et nøytralt molekyl som et oppløsningsmiddelmolekyl, et mono-eller difosfin, et fosfitt eller et diamin; og n og m kan variere fra 0 til 4. Foretrukne grupper som kan representeres ved L og/eller L' er triarylfosfiner som trifenylfosfin og tritolylfosfin eller chelaterende difosfiner som 2,3-difenylfosfinpropan og 1,1'-bis-(difenylfosfin)ferrocen.
Spesielt kan 4-demetoksy-7-deoksy-13-dioksolanyl-daunomycinon ((VII), R=H) oppnås ved behandling av (V) under en inert atmosfære med katalysatoren, enten dannet på forhånd eller dannet in situ fra egnede forløpere, i nærvær av et reduserende system som er i stand til å virke som en formal-hydriddonor. Et egnet reduserende system under oppfinnelsens betingelser er et trialkylammoniumformat som dannes in situ ved tilsetning av maursyre og et trialkylamin. Reaksjonen skjer karakteristisk ved 60°C.
Alternative forbindelser med formelen ((VII), R=COOR^), oppnås ved behandling av (V) under karbonmonoksydatmosfære med katalysatoren, enten dannet på forhånd eller dannet in situ fra egnede forløpere, i nærvær av en nukleofil R^OH der Ri er som angitt ovenfor, og en base. Dannede baser er trialkylaminer og alkali- og jordalkalimetallkarbonater eller
—hydroksyder.
Temperaturen ved reaksjonen er karakteristisk fra 0 til 150°C. Katalysatoren (VIII) benyttes generelt i et molforhold med henblikk på (V) fra 1:1 til 1:10000, fortrinnsvis mellom 1:20 og 1:1000. C0-trykket kan variere fra 0 til 100 atmosfærer, fortrinnsvis fra 1 til 10 atmosfærer.
7aThydroksylgruppen blir så innført i forbindelsene med formel (VII) og ketalgruppen fjernet for å sluttforbindelsene med formel (I). Innføringen av 7a-hydroksylgruppen kan gjennomføres i henhold til den metode som er beskrevet av CM. Wong et al. i "Can. J. Chem.", 51, 446, (1973 ), bromering av forbindelsene (VII) i Cy-posisjon og hydroly-sering av 7-brom- og 13-ketalgruppene for derved å oppnå forbindelsene med formel (I).
Karakteristisk blir oc-hydroksygruppen innført i 7-posisjon i forbindelsen med formel (VII), den 13-dioksolanyl-beskyttende gruppen fjernes ved sur hydrolyse ved 0°C med trifluoreddiksyre og det oppnådde råprodukt renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved bruk av kloroform-aceton som elueringsmiddelsystem. Når R er hydrogen, kan eluerings-systemet være kloroform:aceton i volumforholdet 9:1. For R lik COOR^ kan systemet være kloroform:aceton i volumforholdet 95:5.
Selv om bruken av overgangsmetallkatalyse både for hydrogenolyse og karbonylering av arylsulfonater har vært kjent i mange år er det nytt i antracyklinkjemien. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som starter fra et vanlig sulfonat med formel (V) tillater at flere verdifulle mellomprodukter med den generelle formel (I) kan syntetiseres, slike som ellers kun er tilgjengelige ved individuell totalsyntese. Når i tillegg utgangsmaterialet (II) oppnås fra det naturlig forekommende daunomycinon (V), tillater foreliggende oppfinnelse at målmolekylene med den generelle formel (I) kan syntetiseres i høyt utbytte og uten optiske oppløsningstrinn. Forbindelsene med formel (I) er mellomprodukter ved fremstilling av antitumor-antracyklinglukosider.
Oppfinnelsen skal illustreres nærmere ved hjelp av de følgende ikke-begrensende eksempler.
Eksempel 1
4- dernetyl- 7- deoksy- 13- dioksolanyl- daunomycinon (IV)
Til en suspensjon av 13 g (35,3 mmol) 4-demetyl-7-deoksy-daunomycinon i 400 ml benzen ble det satt 300 ml etylenglykol og 0,3 g para-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp med azeotrop fjerning av vann i ca. 6 timer, derefter avkjølt til romtemperatur. Faststoffet ble gjenvunnet ved filtrering og vasket med vann og etanol og man oppnådde etter tørking 13,1 g (IV). Produktet viste seg ved HPLC-analyse å ha en renhet på 98,6$.
HPLC-analyse:
Kolonne: Merck RP 18/7 pm (250 x 4,2 mm),
Mobil fase:
Gradient: fra 20$ B til 70$ B i løpet av 25 minutter, Strømningshastighet: 1,5 ml/min.
Detektor: UV ved 254 nm.
<1->E-NMR, 300 MEz (i CDC13) S: 1,46 (3H, s),
1,50-2,20 (3E, m), 2,71-3,22 (4E, m), 4,08 (4H, s), 7,28 (1H, dd, J=8,2, l,2Ez), 7,67 (1E, t, J=8,2Ez),
7,86 (1E, dd, J=8,2, l,2Ez), 12,31 (1E, s),
12,84 (1E, s), 13,67 (1E, s).
M.S.: m/z = 412 (M<+>, basistopp).
[a]J° (c = 0,1 1 dioksan) = -76°
U.V. (i EtOE): X = 528, 514, 492, 293, 255, 236, 204 nm;
xmaks = 255 nm-
I.R. (nujol mull): 3420, 1590, 1518 cm-<1>
TLC på kiselgelplate F 254 (Merck) ved bruk av kloroform:aceton 1 volumforholdet 9:1: Rf = 0,62.
Eksempel 2
4- demetoksy- 4- trifluormetansulfonyl- 7- deoksy- 13- dioksolanyl-daunomyclnon (V; R' = CF3)
TII en oppløsning i 110 ml pyridin av 1,1 g (2,7 mmol) (IV), 2,3 ml (13,2 mmol) diisopropyletylamin og 0,33 g (2,7 mmol) 4-dimetylaminopyridin, avkjølt til 0°C, ble det satt 1,4 ml (8,3 mmol) trifluormetansulfonylanhydrid og reaksjonsblandingen ble omrørt i en time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til CC og det ble tilsatt 500 ml metylenklorid og 300 ml 10 #-ig saltsyre. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og oppløs-ningsmidlet fordampet under redusert trykk hvorved man oppnådde et faststoff som ble kokt under tilbakeløp i 15 minutter i 35 ml metanol og filtrert, hvorved man oppnådde 0,95 g (65$ fra IV) av (V; R' = CF3) , (EPLC: 94$, betingelser som beskrevet i eksempel 1).
<1>-H-NMR, 200 MHz (i CDC13) 5: 1,46 (3E, s),
1,50-2,20 (3H, m), 2,68-3,27 (4H, m), 4,08 (4H, s), 7,60 (1H, d, J=8,lHz), 7,88 (1H, t, J=8,0Hz),
8,48 (1H, dd, J=l,2, 8,0Hz), 13,45 (2H, s).
M.S.: m/z = 544 (M<+>, basistopp).
U.V. (i EtOH): X = 531, 496, 255, 206 nm;
xmaks = 255 nm-
I.R. (nujol mull) v: 3525, 1615, 1585 cm-<1>
[a]g° (c = 0,1 i dioksan) = -62,5°
TLC på kiselgelplate F 254 (Merck) ved bruk av kloroformraceton 1 volumforholdet 9:1: Rf = 0,58.
Eksempel 3
4 - derne toks v- 4 - ( 4 ' - f luo r benzen sul f onyl )- 7- deoksy- 13- diokso-1 anvl- daunomvcinon (V; R' = 4-F(C£,H4))
TII en oppløsning i 110 ml pyridin av 1,1 g (2,7 mmol) (IV), 2,3 ml (13,2 mmol) diisopropyletylamin og 0,33 g (2,7 mmol) 4-dimetylaminopyridin, avkjølt til 0°C, ble det satt 0,58 g (3,0 mmol) 4-fluorbenzensulfonylklorid og reaksjonsblandingen ble omrørt i en time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til 0°C og det ble tilsatt 500 ml metylenklorid og 300 ml 10 #-ig saltsyre. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og oppløsnings-midlet fordampet under redusert trykk. Resten ble kromatografert på silikagel med toluen:aceton i volumforholdet 8:2 som elueringsmiddel, hvorved man oppnådde 1,0 g (70,0$ fra IV) av (V; R' = 4-F(C6H4)), (HPLC: 98,3#);
^•H-NMR, 300 MHz (i CDCI3) S: 1,46 (3H, s),
1,50-1,87 (2H, m), 2,05 (1H, dd, J=2,4, 6,1Hz), 2,70-3,18 (4H, m), 4,08 (4H, s), 7,10-7,25 (2H, m), 7,63 (1H, d, J=8,0Hz), 7,78 (1H, t, J=8,0Hz),
7,95-8,01 (2H, m), 8,37 (1H, dd, J=l,3, 7,8Hz),
13,39 (1H, s), 13,45 (1H, s).
M.S.: m/z = 570 (M<+>, basistopp).
[a]<g>° (c = 0,1 i dioksan) = -34,4°
U.V. (i EtOH): X = 528, 493, 254, 206 nm;
xmaks = 254 nm-
I.R. (nujol mull) v: 3500, 1610, 1580 cm-<1>
TLC på kiselgelplate F 254 (Merck) ved bruk av kloroform:aceton i volumforholdet 9:1: Rf = 0,61.
Eksempel 4
4- demetyl- 4-( 4'- toluensulfonyl)- 7- deoksy- 13- dioksolanvl-daunomycinon (V; R' = 4-CH3(C6H4))
Syntesen ble utført som beskrevet i eksempel 3 bortsett fra at 4-toluensulfonylklorid ble benyttet som sulfonerings-middel. Reaksjonsråproduktet ble kromatografert på silikagel med toluen:aceton i volumforholdet 8:2 som elueringsmiddel, hvorved man oppnådde 1,0 g ( 67, 0% fra IV) av (V, R' = 4-CH3(<C>6H4)), (HPLC: 97,5#).
<i>H-NMR, 300 MHz (i CDC13) S: 1,46 (3H, s),
1,50-1,85 (2H, m), 2,05 (1H, dd, J=2,4, 6,1Hz),
2,40 (3H, s), 2,70-3,14 (4H, m), 4,08 (4H, s),
7,30 (2H, d, J=8,4Hz), 7,59 (1H, d, J=7,5Hz),
7,76 (1H, t, J=7,9Hz), 7,80 (2H, d, J=8,4Hz),
8,36 (1H, dd, J-1,2, 7,8Hz), 13,40 (1H, s),
13,42 (1H, s).
M.S.: m/z = 566 (M<+>, basistopp).
[a]J° (c = 0,1 i dioksan) = -68,1°
U.V. (i EtOH): X = 528, 493, 254, 228, 206 nm;
xmaks = 254 nm-
I.R. (nujol mull) v: 3430, 1610, 1575 cm-<1>
TLC på kiselgelplate F 254 (Merck) ved bruk av kloroform:aceton i volumforholdet 9:1: Rf = 0,57.
Eksempel 5
4- demetoksy- daunomyc inon (I, R = H)
Til en oppløsning av 2 g (V; R' = CF3) (3,6 mmol) i 50 ml dimetylformamid under en inert atmosfære ble det suksessivt satt 2 ml trietylamin, 0,6 ml maursyre, 110 mg l,l'-bis-(difenylfosfin)ferrocen (0,178 mmol) og 40 mg palladiumacetat (0,178 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved 60" C, så avkjølt til 0°C, surgjort med 10$ saltsyre og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble fordampet til tørr tilstand og resten ble kromatografert på silikagel med toluen:aceton i volumforholdet 8:2 som elueringsmiddel, hvorved man oppnådde 1,24 g (86, 9%) 4-demetoksy-7-deoksy-13-dioksolanyl-daunomycinon (VII; R = H), (HPLC: 98,456).
%-NMR, 200 MHz (i CDC13) S: 1,45 (3H, s),
1,6-2,15 (3H, m), 2,70-3,16 (4H, m), 4,08 (4H, s), 7,76-7,85 (2H, m), 8,3-8,36 (2H, m), 13,52 (1H, s), 13,54 (1H, s).
M.S.: m/z = 396 (M<+>, basistopp).
[a]<g>° (c = 0,1 i dioksan) = -52,5"
TJ.V. (i EtOH): X = 516, 482, 252, 204 nm;
xmaks = 252 nm-
I.R. (nujol mull) v: 3415, 1612, 1580 cm-<1>
TLC på kiselgelplate F 254 (Merck) ved bruk av kloroformraceton i volumforholdet 9:1: Rf = 0,59.
Forbindelsen som beskrevet ovenfor (VII, R = H), (lg, 2,5 mmol) ble oppløst i 160 karbontetraklorid, oppvarmet til tilbakeløpstemperatur og det ble tilsatt 0,55 g 2,2'-azo-isobutyronitril og 160 ml vann. Til reaksjonsblandingen ble det under heftig omrøring dråpevis og i løpet av 30 minutter tilsatt 4,8 ml av en 0,6M oppløsning av brom i karbontetraklorid. Efter en time ble blandingen avkjølt og den organiske fase vasket med vann og ekstrahert med IN natriumhydroksyd. pE-verdien for den vandige alkaliske oppløsning ble justert til 8,2 med 2N saltsyre og blandingen ekstrahert med metylenklorid. Oppløsningen ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i 30 ml trifluoreddiksyre og 3 ml vann ble 0°C og omrørt i en time, derefter ble reaksjonsblandingen fortynnet med 50 ml vann og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat og vann og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten kromatografert over silikagel med kloroform:aceton i volumforholdet 9:1 som elueringsmiddel, hvorved man oppnådde 0,52 g (56,5% fra VII, R = H) av (I, R = H), (HPLC: 99,1%).
<1->H-NMR, 300 MHz (i CDC13) S: 2,19 (1H, dd, J=4,8, 14,5Hz),
2,37 (1H, ddd, J=2,0, 2,0, 14,5Hz), 2,43 (3H, s),
2,95 (1H, d, J=18,6Hz), 3,20 (1H, dd, J=2,0, 18,6Hz), 3,83 (1H, d, J=4,8Hz), 4,55 (1H, s),
5,32 (1H, ddd, J=2,0, 4,8, 4,8Hz), 7,84-7,86 (2H, m), 8,33-8,36 (2H, m), 13,30 (1H, s), 13,60 (1H, s).
U.V. (i EtOH): X = 208, 252, 257, 285, 480, 500, 514 nm;
xmaks = 252 nm-
I.R. (KBr-pellet) v: 3450, 1715, 1652, 1585 cm-<1>
[a]<g>° (c = 0,1 i dioksan) = +159°
M.S.: m/z = 368 (M<+>, basistopp).
TLC på kiselgelplate F 254 (Merck) ved bruk av kloroform:aceton i volumforholdet 8:2: Rf = 0,70.
Eksempel 6
4- demetoksy- daunomycinon (I; R = E)
Reaksjonen ble gjennomført som beskrevet i eksempel 5 bortsett fra at 50 ml dioksan ble benyttet som oppløsnings-middel og 75 mg (0,178 mmol) 1,3-difenylfosfinpropan som ligand for palladium.
Efter en time ved 60° C ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 5 og man oppnådde 1,17 g (82,0%) 4—demetoksy-7-deoksy-13-dioksolanyl-daunomycinon (VII; R E). (EPLC: 99,1%).
Forbindelse (VII; R = E) ble så omdannet til 4-demetoksy-daunomycinon (I; R = E) som beskrevet i eksempel 5.
Eksempel 7
4- demetoksy- daunomycinon (I; R = E)
Reaksjonen ble gjennomført som beskrevet i eksempel 5 bortsett fra at 108 mg (0,356 mmol) tri-p-tolylfosfin ble benyttet som ligand for palladium.
Efter en time ved 60° C ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 5 og man oppnådde 1,21 g (84,0%) 4-demetoksy-7-deoksy-13-dioksolanyl-daunomycinon (VII; R H). (EPLC: 98,9%).
Forbindelse (VII; R = E) ble så omdannet til 4-demetoksy-daunomycinon (I; R = E) som beskrevet i eksempel 5.
Eksempel 8
4- dernetoksv- daunomvcInon (I; R = E)
Reaksjonen ble gjennomført som beskrevet i eksempel 5 bortsett fra at 2,07 g (3,6 mmol) 4-demetyl-4-(4'-fluor-benzensulfonyl)-7-deoksy-13-dioksolanyl-daunomycinon (V; R' = 4-F(C5E4)) ble benyttet som substrat. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 7 timer ved 90°C og så opparbeidet som beskrevet i eksempel 5 hvorved man oppnådde 1,05 g (73,6%) 4-demetoksy-7-deoksy-13-dioksolanyl-daunomycinon (VII; R = E); (EPLC: 98,7%).
Forbindelsen (VII; R = H) ble så omdannet til 4-demetoksy-daunomycinon (I; R = E) som beskrevet i eksempel 5.
Eksempel 9
4- dernetoksv- daunomvcinon (I; R = E)
Reaksjonen ble gjennomført som beskrevet i eksempel 5 bortsett fra at 2,04 g (3,6 mmol) 4-demetyl-4-(4'-toluensul-fonyl )-7-deoksy-13-dioksolanyl-daunomycinon (V; R' = 4-CE3(CfcE4)) ble benyttet som substrat, 50 ml dioksan som oppløsningsmiddel og 74 mg, (0,178 mmol) 1,3-difenylfosfinpropan som ligand for palladium. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 7 timer ved 90° C og derefter opparbeidet som beskrevet i eksempel 5 hvorved man oppnådde 1,0 g (70%) av 4-demetoksy-7-deoksy-13-dioksolanyl-daunomycinon (VII; R = E), (EPLC: 99,0%).
Forbindelsen (VII; R = E) ble så omdannet til 4-demetoksy-daunomycinon (I; R = H) som beskrevet i eksempel 5.
Eksempel 10
4- dernetoksy- 4- metoksykarbonvl- daunomycinon (I; R = COOCE3)
Til en oppløsning av 2 g (V; R ' = CF3), (3,6 mmol) i 50 ml dioksan under en karbonmonoksydatmosfære ble det suksessivt tilsatt 1 ml trietylamin, 3 ml metanol, 74 mg 1,3-difenylfosfinpropan (0,178 mmol) og 40 mg palladiumacetat (0,178 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60" C inntil CO-absorpsjonen stanset, derefter avkjølt til 0°C, surgjort med 10% saltsyre og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble fordampet til tørr tilstand og man oppnådde 1,44 g (88,1%) urent 4-demetoksy-4-metoksykarbonyl-7-deoksy-13-dioksolanyl-daunomycinon (VII; R = C00CH3), (HPLC: 95,1%).
ifl-NMR, 300 MHz (i CDCI3) S: 1,46 (3H, s),
1,58-1,90 (2H, m), 2,00-2,08 (1E, m), 2,75-3,12 (4H, m), 4,02 (3E, s), 4,06 (4E, s), 7,68 (1E, dd, J=7,5, 1,3Hz), 7,82 (1E, t, J=7,6Ez), 8,41 (1E, J=7,8, l,3Ez),
13,07 (1E, s), 13,40 (1E, s).
U.V. (i EtOE): X = 523, 489, 256, 206 nm;
xmaks = 206 nm-
I.R. (Nujol mull) v: 3490, 1725, 1615, 1570 cm-<1>
[a]<g>° (c = 0,1 i dioksan) = -51°
M.S.: m/z = 454 (M<+>, basistopp).
TLC på kiselgelplate F 254 (Merck) ved bruk av kloroform:aceton i volumforholdet 9:1: Rf = 0,54.
Den ovenfor beskrevne forbindelse (VII; R = COOCE3), (1,4 g, 3,08 mmol) ble oppløst i 200 ml karbontetraklorid, oppvarmet til tilbakeløpstemperatur og det ble tilsatt 0,68 g 2,2'-azo-isobutyronitril og 200 ml vann. Til reaksjonsblandingen ble det under heftig omrøring dråpevis og i løpet av 30 minutter satt 5,9 ml av en 0,6M oppløsning av brom i karbontetraklorid. Efter en time ble blandingen avkjølt og den organiske fase ble vasket med vann og ekstrahert med IN natriumhydroksyd. pE-verdien i den vandige alkaliske oppløsning ble justert til 8,2 med 2N saltsyre og blandingen ekstrahert med metylenklorid. Oppløsningen ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet fordampet under vakuum. Resten ble oppløst i 37 ml trifluoreddiksyre og 4 ml vann ved 0"C og omrørt i en time; reaksjonsblandingen ble så fortynnet med 60 ml vann og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat og vann og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten kromatografert over silikagel med kloroformraceton i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel, hvorved man oppnådde 0. 71 g (54,1% fra VII; R = C00CH3) av (I; R = COOCH3), (HPLC: 98,7%).
<1->H-NMR, 300 MHz (i CDCI3) å: 2,04 (1H, dd, J=14,5, 4,7Hz),
2,32 (1H, d, J=14,5Hz), 2,45 (3H, s),
2,87 (1H, d, J=19Hz), 3,08 (1E, dd, J=19, 1,8Hz),
4,02 (3E, s), 4,21 (1E, bs), 4,76 (1E, s),
5,21 (1E, bs), 7,71 (1E, dd, J=7,7, l,2Ez), .7,87 (1H, t, J=7,7Ez), 8,38 (1E, dd, J=7,7, l,2Ez), 12,88 (1E, s), 12,98 (1E, s).
U.V. (i EtOE): X = 522, 489, 461, 285, 253, 206 nm;
xmaks = 253 nm-
1. R. (Nujol mull) v: 3440, 1735, 1713, 1622, 1576 cm-<1>
[oc]§° (c = 0,1 i dioksan) = +145°
M.S.: m/z = 426 (M<+>, basistopp).
TLC på kiselgelplate F 254 (Merck) ved bruk av kloroform:aceton i volumforholdet 9:1: Rf = 0,40.
Eksempel 11
4- dernetoksy- daunomycinon- 4- karboksylsyre (I; R = C00E) Reaksjonen ble gjennomført som beskrevet i eksempel 10 bortsett fra at 4-metoksybenzylalkohol (9,8 g, 72 mmol) ble benyttet i stedet for metanol. Efter at CO-absorpsjonen ga seg, ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 10 og man oppnådde 1,65 g (81,8%) urent 4-demetoksy-4 - ( 4'-metoksybenzyl)karbonyl-7-deoksy-13-di oksolany1-daunomycinon (VII; R = COOCH2(C6H4)0CH3), (HPLC: 96,3%).
<i>H-NMR, 300 MHz (i CDC13) S: 1,45 (3H, s),
1,60-2,10 (3H, m), 2,75-3,22 (4H, m), 3,95 (3H, s), 4,08 (4H, s), 5,23 (2H, s), 6,86 (2H, d, J=8,7Hz),
7,39 (2H, d, J=8,7Hz), 7,69 (1H, dd, J=7,5, 1,3Hz),
7,81 (1H, t, J=7,6Hz), 8,38 (1H, dd, J=7,8, 1,3Hz), 13,03 (1H, s), 13,42 (1H, s).
U.V. (i EtOH): X = 522, 488, 257, 206 nm;
xmaks = 206 nm-
I.R. (Nujol mull) v: 3400, 1730, 1610, 1570 cm-<1>
[a]2j° (c = 0,1 i dioksan) = -58°
M.S.: m/z = 560 (M<+>, basistopp).
TLC på kiselgelplate F 254 (Merck) ved bruk av kloroform:aceton i volumforholdet 9:1: Rf = 0,55.
Den ovenfor beskrevne forbindelse (VII; R = C00CH2(C5H4)0CH3) ble så omdannet til 4-demetoksy-daunomycinon-4-karboksylsyre (I; R = C00H) som beskrevet i eksempel 10.
%-NMR, 300 MHz (i DMSO d6) S: 1,90-2,08 (1H, m),
2,20-2,28 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,96 (1H, d, J=18,7Hz), 3,08 (1H, d, J=18,7Hz), 5,10 (1H, bs),
5.38 (1H, d, J=6,6Hz), 6,17 (1H, bs),
7,94 (1H, d, J=7,3Hz), 8,07 (1H, t, J=7,6Hz),
8.39 (1H, d, J=7,5Hz), 13,15 (1H, s), 13,25 (1H, s), 13,40 (1H, bs).
TJ.V. (i EtOH): X « 486, 287, 251, 205 nm;
xmaks - 251 nnu
I.K. (Nujol mull) v: 3440, 1695, 1610, 1565 cm"<1>
[a]<g>° (c - 0,1 i dioksan) - +146'
M.S.: m/z - 412 (Tyl+, basistopp).

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et antracyklinon med formel (I): der R betyr et hydrogenatom eller en COOR^-gruppe der R^ er et hydrogenatom eller en rett eller forgrenet C^^g-alkylgruppe, eventuelt substituert på et eller flere karbonatomer i kjeden med en inert gruppe, karakterisert ved at den omfatter: (i)(a) omsetning av 4-demetyl-4-sulfonyl-7-deoksy-13-dioksolanyl-daunomycinon med formel (V): der R' betyr en C1_10-alkylgruppe, eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer eller en fenylgruppe, eventuelt substituert med halogen, metyl, eller trihalogenmetyl, i en reduserende omgivelse, med en katalytisk mengde av en forbindelse med formel (VIII): der M betyr palladium eller nikkel og L og L' , som kan være like eller forskjellige, hver betyr Cl", - CE3C00_, et oppløsningsmiddelmolekyl, et mono- eller dif osf in, et f osf it eller et diamin, og n og m kan variere fra 0 til 4, for derved å oppnå en forbindelse med formel (VII): der R betyr hydrogen; eller (b) karbonylering av et 4-demetyl-4-sulfonyl-7-deoksy-13-dioksolanyl-daunomycinon med formel (V) som angitt ovenfor, med karbonmonoksyd i nærvær av en nukleofil RjOH, der R^ er som angitt ovenfor, en organisk eller uorganisk base og som katalysator en forbindelse med formel (VIII) som angitt ovenfor, for derved å oppnå en forbindelse med formel (VII) som vist ovenfor der R betyr en COOR^-gruppe; og (ii) å innføre en a-hydroksygruppe i 7-posisjon og å fjerne den 13-okso-beskyttende gruppe ved sur hydrolyse fra den resulterende forbindelse med formel (VII).
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at daunomycinonet med formel (V) i trinn (i)(a), oppløst i et egnet oppløsningsmiddel og under en inert atmosfære, omsettes ved 60°C med et reduserende system bestående av et trialkylammoniumformat dannet in situ ved tilsetning av maursyre og et trialkylamin.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at trykket for karbonmonoksydet som benyttes for karbonyleringen i trinn (i)(b) innstilles til 1 til 100 atmosfærer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at trykket innstilles til 1 til 10 atmosfærer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som base i trinn (i)(b) benyttes et trialkylamin eller et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat eller —hydroksyd.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at m og n i katalysatoren med formel (VIII) kan variere fra 1 til 4.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at katalysatoren med formel (VIII) benyttes i et molforhold på 1:1 til 1:10000, beregnet på utgangsmaterialet med formel (V).
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at katalysatoren benyttes i et molforhold fra 1:20 til 1:1000.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at a-hydroksygruppen innføres i 7-posisjon i forbindelsen med formel (VII), at den 13-dioksolanyl-beskyttende gruppe fjernes ved syrehydrolyse ved 0°C med trifluoreddiksyre og at det oppnådde råprodukt renses ved kromatografi over en silikagelkolonne ved bruk av kloroform: aceton som elueringsmiddelsystem.
NO913382A 1989-03-02 1991-08-28 Fremgangsmåte for fremstilling av antracyklinoner NO174546C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898904794A GB8904794D0 (en) 1989-03-02 1989-03-02 Process for preparing anthracyclinones
PCT/EP1990/000334 WO1990009974A1 (en) 1989-03-02 1990-02-28 Process for preparing anthracyclinones

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO913382L NO913382L (no) 1991-08-28
NO913382D0 NO913382D0 (no) 1991-08-28
NO174546B true NO174546B (no) 1994-02-14
NO174546C NO174546C (no) 1994-05-25

Family

ID=10652605

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO913382A NO174546C (no) 1989-03-02 1991-08-28 Fremgangsmåte for fremstilling av antracyklinoner

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5180758A (no)
EP (1) EP0385354B1 (no)
JP (1) JP2717023B2 (no)
KR (1) KR0171047B1 (no)
CN (1) CN1028518C (no)
AT (1) ATE88173T1 (no)
AU (1) AU636134B2 (no)
CA (1) CA2047748C (no)
CZ (1) CZ278804B6 (no)
DE (1) DE69001312T2 (no)
DK (1) DK0385354T3 (no)
ES (1) ES2055189T3 (no)
FI (1) FI92687C (no)
GB (1) GB8904794D0 (no)
HU (1) HU207705B (no)
IE (1) IE63571B1 (no)
IL (1) IL93559A (no)
MY (1) MY105260A (no)
NO (1) NO174546C (no)
NZ (1) NZ232681A (no)
PT (1) PT93317B (no)
RU (1) RU2077526C1 (no)
SK (1) SK278225B6 (no)
WO (1) WO1990009974A1 (no)
YU (1) YU47556B (no)
ZA (1) ZA901542B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ319799A0 (en) * 1999-10-01 1999-10-28 Institute Of Drug Technology Australia Limited Chemical methods
JP4688315B2 (ja) * 2001-02-28 2011-05-25 メルシャン株式会社 ４−デメトキシダウノマイシノンの製造
US7053191B2 (en) * 2003-05-21 2006-05-30 Solux Corporation Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin
EP1781589B1 (en) * 2004-08-23 2010-04-14 Sicor Inc. Synthesis of idarubin aglycone
US8357785B2 (en) * 2008-01-08 2013-01-22 Solux Corporation Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins
US8846882B2 (en) 2011-04-29 2014-09-30 Synbias Pharma Ag Method of producing 4-demethoxydaunorubicin

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ224252A (en) * 1987-04-21 1991-09-25 Erba Carlo Spa An anthracycline glycoside and its preparation
GB8808475D0 (en) * 1988-04-11 1988-05-11 Erba Carlo Spa Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone
GB8818167D0 (en) * 1988-07-29 1988-09-01 Erba Carlo Spa Novel 4-substituted anthracyclinones & process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
CN1028518C (zh) 1995-05-24
US5180758A (en) 1993-01-19
CN1045259A (zh) 1990-09-12
PT93317B (pt) 1996-01-31
KR900014286A (ko) 1990-10-23
DE69001312T2 (de) 1993-07-22
NO174546C (no) 1994-05-25
SK278225B6 (en) 1996-04-03
HU902357D0 (en) 1991-11-28
EP0385354B1 (en) 1993-04-14
NO913382L (no) 1991-08-28
MY105260A (en) 1994-09-30
FI914053A0 (fi) 1991-08-28
IE900700L (en) 1990-09-02
ATE88173T1 (de) 1993-04-15
AU636134B2 (en) 1993-04-22
YU39990A (en) 1991-10-31
ZA901542B (en) 1990-12-28
JP2717023B2 (ja) 1998-02-18
CA2047748A1 (en) 1990-09-03
FI92687C (fi) 1994-12-27
FI92687B (fi) 1994-09-15
HU207705B (en) 1993-05-28
PT93317A (pt) 1990-11-07
GB8904794D0 (en) 1989-04-12
EP0385354A1 (en) 1990-09-05
CS9000958A2 (en) 1991-08-13
WO1990009974A1 (en) 1990-09-07
DK0385354T3 (da) 1993-05-17
IL93559A (en) 1994-06-24
HUT58033A (en) 1992-01-28
NZ232681A (en) 1991-04-26
RU2077526C1 (ru) 1997-04-20
YU47556B (sh) 1995-10-03
DE69001312D1 (de) 1993-05-19
IL93559A0 (en) 1990-11-29
JPH04503803A (ja) 1992-07-09
CZ278804B6 (en) 1994-07-13
ES2055189T3 (es) 1994-08-16
CA2047748C (en) 1999-05-18
KR0171047B1 (ko) 1999-03-30
AU5184890A (en) 1990-09-26
NO913382D0 (no) 1991-08-28
IE63571B1 (en) 1995-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5103029A (en) Process for preparing 4-demethoxydaunomycinone
EP0434960B1 (en) Chiral 1,5-diiodo-2-methoxy or benzyloxy intermediates
NO174546B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antracyklinoner
US5959088A (en) Process for producing erythromycin derivatives
EP0354995B1 (en) 4-substituted anthracyclinones and anthracycline glycosides and their preparation
EP0598383B1 (en) Process for the preparation of 5,6-diacetoxyindole
IL104961A (en) Preparation of Acids 4 - Demethoxydaunomycinone - 4 - Carboxyls and their esters
SI9010399A (sl) Postopek za pripravo antraciklinonov
JP3058934B2 (ja) Ｄｃ１１４−ｃ誘導体