NO175185B - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk aktiv, homogen tablett eller tablettlag med langvarig frigivningsvirkning. Det oppnås derved en farmasøytisk aktiv substans anbragt i en matrise dannet av granulater av aktiv substans blandet med inaktive pulverformige eksipienser pluss etylcellulose. Det anvendes en vandig alkoholisk oppløsning av povidon U.S.P. (polyvinylpyrrolidon -PVP) som granuleringsfluid, og granulatene tørkes, males, blandes med ytterligere inaktive pulverformige eksipienser, og deretter foretas sammenpressing til en

tablett.

Terapeutisk behandling med mange oralt administrerte farmasøytiske forbindelser og blandinger derav krever at en pasient inntar suksessive doser av forbindelsene hver 4. time. Nødvendigheten av et slikt doseringssystem er en funksjon av normal kroppsmetabolisme av de aktive bestanddeler i farmasøytiske forbindelser. F.eks. krever behandling med ibuprofen over en lang tidsperiode, f.eks. over 12 timer, at en pasient typisk tar en 200 mg tablett eller kapselformet tablett, en annen 4 timer senere og en tredje 4 timer etter dette. Ved å gjøre dette vil nivåene av ibuprofen i blodplasma nå toppnivåer kort etter at ibuprofentablettene er inntatt, og deretter vil plasmanivåene avta temmelig hurtig. Det er ønskelig å redusere antallet av topper og bunner for oppnåelse av en mer jevn frigivningshastighet av oralt administrerte farmasøytiske i blodplasma ledende til mer ensartede eller konstante konsentrasjoner av farmasøytisk aktiv substans i plasmaet. Ved anvendelse av foreliggende oppfinnelse kan f.eks. en enkelt 600 mg aktiv tablett eller kapselformet tablett formuleres og gis en langvarig frigivningshastighet av aktiv substans resulterende i meget jevnere plasmanivåer over 12 timer i motsetning til tre 200 mg tabletter eller kapselformede tabletter. I tillegg kan mengden av matrisen justeres opp eller ned til dannelse av tabletter for langvarig frigivning som har mer eller mindre enn 600 mg av farmasøytisk aktiv substans. F.eks., en tablett med en langvarig frigivning analog med 600 mg tabletten, men inneholdende 800 mg farmasøytisk aktiv substans, kan fremstilles fra den samme matrisesammensetningen ved på enkel måte å øke størrelsen og vekten på slutt-tabletten med et multiplum av 4/3. Foreliggende oppfinnelse kan anvendes for oppnåelse av farmasøytisk aktive tabletter med langvarig frigivende effekt av mange forskjellige tidsdoseringer, f.eks. en 800 mg tablett med langvarig frigivende effekt som resulterer i ønskede blodplasmanivåer over 12 timer, eller en 400 mg tablett ble et likt blodplasmanivå over en kortere tidsperiode, f.eks. 6 timer. Fra et praktisk synspunkt kan 12 timer være det mest ønskede intervall på grunn av pasienters normale metabolismehastigheter og sovecykler.

Foreliggende matrise kan anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater med langvarig frigivende effekt i sammenpresset tablettform. Matrisematerialene som benyttes sammenpresses til en formet tablett. Den heri benyttede betegnelse "tablett" inkluderer tabletter av en hvilken som helst form og inkluderer kapselformede tabletter.

Noen formuleringer for tabletter med regulert frigivning er kjente. Dunn et al., US-patent 4.308.251 (se eksempel 38) beskriver ibuprofentabletter med regulert frigivning inneholdende i nøye regulerte mengder, både et erosjon-promotormiddel, spesielt maisstivelse, og et frigivningsregulerende middel, spesielt celluloseacetatftalat. Den beskrevne fremgangsmåte går ut på intim blanding av ibuprofen med. maisstivelse og tilsetning til denne blandingen av en oppløsning av etanol og metylenklorid inneholdende celluloseftalat til dannelse av granuler som tørkes, blandes med kolloidalt silisiumdioksyd og sammenpresses til tabletter. Dunn et al.-patentet angir i spalte 5 at (1) mens det foretrukne frigivningsregulerende middel er celluloseftalat, så kan forskjellige andre egnede midler benyttes, inkludert etylcellulose, og (2) mens det foretrukne erosjonsfremmende middel er maisstivelse, så kan forskjellige andre egnede midler benyttes inkludert forskjellige vegetabilske stivel-ser, cellulosederivater og tverrbundet polyvinylpyrrolidon. Foreliggende oppfinnelse anvender lignende alternative bestanddeler, men en forskjellig måte. I foreliggende oppfinnelse blir etylcellulosen blandet med ibuprofen som et tørt pulver, mens et ikke-tverrbundet PVP, som er et materiale som er fullstendig forskjellig fra og har helt andre egenskaper enn det tverrbundede materialet i Dunn et al., blir oppløst i alkohol, som heller ikke læres i Dunn et al. Videre benyttes forskjellige andeler av bestanddeler for fremstilling av en annen type tablett med regulert frigivningseffekt enn Dunn et al.

Bhutani, US-patent 4.684.516 beskriver farmasøytiske

tabletter med langvarig frigivende effekt fremstilt ved sammenpressing av et agglomerat av forskjellige sett av belagte aktive partikler med tidsbestemt frigivende effekt. Aktive partikler blir f.eks. brutt opp i tre forskjellige sett og hvert sett belegges med en foreskreven mengde belegningsmateriale med tidsbestemt frigivning for tilveiebringelse av tre separate frigivningstider for de aktive materialene. De tre settene av belagte partiklene presses deretter sammen til en enkelt pille for oppnåelse av en tidsintervallavpasset frigjøringseffekt for det aktive materialet. "Aggiomereringen" i Bhutani-patentet gir ikke en gradvis og konstant langvarig frigjøring av aktiv substans, men i steden en ujevn frigivning av aktiv substans over et bestemt antall intervaller. Metoden av Bhutani-typen av separat belegning av partikler er dessuten tungvint og kostbar og gir piller av høy masse med ufordelaktig lave forhold for legemiddel/inaktiv eksipiens.

Etylcellulose benyttes ofte som et belegg for partikler eller i kombinasjon med en annen polymer. Etylcellulose og PVP har blitt benyttet sammen i matvaretilsetninger, f.eks. beskriver DE off.skrift 3.331.262A1 publisert 1. mars 1984, aminosyre-næringsmiddelsupplement belagt med PVP og etylcellulose. PVP og etylcellulosebelegget derpå virker som en barriere mot frigivning og fordøyelse av næringsmiddelsupplementet i visse deler av mage/tarmkanalen og sikrer frigjøring ved et senere tidspunkt i et målområde i mage/tarmkanalen. Dette produktet gir ikke en gradvis og ensartet frigjøring av næringsmiddelmaterialer, men snarere en forsinket og samtidig frigjøring av næringsmiddelmaterialer ved et ønsket sted i kroppen.

Det er derfor et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en ny fremgangsmåte og matrise for langvarig, gradvis og ensartet frigivning av farmasøytiske aktive bestanddeler i en homogen form av liten masse.

Dette formål med tilveiebringelse av en ny fremgangsmåte for fremstilling av en matrise for farmasøytisk aktive preparater med langvarig frigivende effekt har nå blitt oppnådd ved bruk av en homogen legemiddel/bindemiddelmatrise i overensstemmelse med de preparater og fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen som er beskrevet heri.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk aktiv homogen tablett eller tablettlag med lagvaring frigjørings-virkning hvorved det oppnås en langvarig langsom og relativt regelmessig inkrementell frigjøring av den farmasøytisk aktive bestanddel ved administrasjon, karakterisert ved følgende trinn: A) dannelse av et granuleringsmiddel ved oppløsning av 5-30 deler, beregnet på vekt av totale ikke-aktive komponenter i tabletten, av povidon i alkohol eller en alkohol-vann-blanding; B) sammenblanding av følgende bestanddeler i tørr pulverform: en effektiv mengde av farmasøytisk aktiv bestanddel som er

tilstrekkelig til å omfatte fra ca. 66 til 96 vekt-# av den totale tablettsammensetning; og følgende område for mengder av ikke-aktive bestanddeler gitt i et vektdel-område for de totale ikke-aktive komponentene i tabletten:

C) tilsetning av granuleringsmidlet fra trinn A til de blandede pulvere fra trinn B, og dannelse av et fuktig granulat; D) tørking av det fuktige granulatet i trinn C; E) maling av det tørkede granulatet fra trinn D; F) grundig blanding av det malte, tørkede granulatet fra trinn E med følgende bestanddeler i tørr pulverform: G) sammenpressing av sluttgranulatet fra trinn F til en tablett eller tablettlag hvori forholdet for aktiv komponent til ikke-aktiv komponent er minst ca. 2:1.

Granuleringsmidlet og eksipiensene vil innbefatte en kombinasjon av to polymerer, etylcellulose og povidon, og hvor den totale mengde av granuleringsmiddel og eksipienser er tilstrekkelig til på effektiv måte å tilveiebringe en fast matrise med langvarig frigivende virkning, men generelt mer enn 4%, men mindre enn 1/3 og fortrinnsvis fra 10 til 20 vekt-# av nevnte preparat.

Det terapeutiske preparatet kan være et formet og sammenpresset tolags preparat med umiddelbar og langvarig frigivende effekt innbefattende et terapeutisk aktivt legemiddel i begge lag. Laget med umiddelbar frigivning omfatter da legemidlet og farmasøytisk akseptable eksipienser og laget med langvarig frigivning innbefatter et granuleringsmiddel og eksipienser kombinert i en matrise. Ved administrasjon av preparatet oppnås en kjennetegnet ved en langvarig langsom og relativt regelmessig inkrementell frigivning av legemiddel. Granuleringsmidlet og eksipiensene inkluderer en kombinasjon av to polymerer, etylcellulose og povidon, og hvor den totale mengde av granuleringsmiddel og eksipienser er mindre enn 1/3 av vekten av laget med langvarig frigivende effekt i nevnte formede og sammenpressede tolags preparat.

Flerlags preparater kan omfatte ett eller flere preparatlag med umiddelbar frigivningseffekt og ett eller flere preparatlag med langvarig frigivningseffekt.

Den medfølgende tegning er en grafisk illustrasjon av konsentrasjonen av ibuprofen i blodplasmaet til testpersoner over en periode på 12 timer.

Foretrukne utførelser.

Farmasøytiske matrisetablettene med langvarig frigivningseffekt tilberedes ved tilsetning av granuleringsfluid til en tørr pulverblanding av aktivt legemiddel og inaktive eksipienser til dannelse av våte granulater, som deretter tørkes og findeles, f.eks. ved maling til pulverform og deretter blanding med ytterligere inaktive formige eksipienser og sammenpresses til tabletter. De kan lett fremstilles ved bruk av konvensjonell tabletteringsapparatur.

Tablettene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har mange fordelaktige trekk. De er bioeroderbare når de svelges, og etterlater ingen uoppløselig tablettformet anordning som skal utskilles eller fjernes fra kroppen. Matrisen med langvarig frigivningseffekt benytter etylcellulose (etylcellulose NF) og povidon (povidon USP, f.eks. Plasdone<*> K29/32) som matrise-bindingsmidler for oppnåelse av den langvarige frigivningseffekten. Den unike kombinasjon av to relativt, billige farmasøytisk akseptable polymerer i de relative mengdeforhold og på den måte som er benyttet heri, represen-terer et nytt hovedtrekk ved foreliggende oppfinnelse. I de fleste foretrukne utførelser av oppfinnelsen er mengden av benyttet etylcellulose av generell størrelsesorden på 2$ eller mindre av mengden av farmasøytisk aktiv substans, mens mengden av povidon er av generell størrelsesorden på 4$ eller mindre av mengden av benyttet farmasøytisk aktiv substans. Dette betyr at matrisen med langvarig frigivningseffekt er i stand til å avgi doseringsformer som har meget høye forhold for legemiddel/matrisebindingsmiddel.

Foreliggende fremgangsmåte tilveiebringer tabletter med langvarig frigivningseffekt med en generelt konstant erosjons- og frigivningshastighet av aktiv bestanddel i en form med overraskende lav masse. Tablettene har høye forhold for legemiddel til bindingsmatrise hvilket kan gi virknings-fulle tabletter av en gunstig og svelgbar størrelse. Det er derfor nå mulig å tilveiebringe opptil 800 mg aktiv bestanddel i en enkelt tablett med langvarig f rigivningseffekt som lett kan svelges. Fordeler med en enkelt tablett, tatt en gang pr. dag, som gir en profil av aktiv bestanddel i blodet som er lik eller overlegen i forhold til den som oppnås ved inntagelse av mindre doser av legemidler 3 til 6 dager daglig, er mange. Økonomisk; administrasjon av tabletter av helsepersonell til invalider, barn og lignende, kan skjæres ned fra 3 til 6 dager pr. dag til 1 gang pr. dag. Ytterligere fordeler ligger i geriatrisk behandling hvor inntagelse av 1 tablett pr. dag er lettere og greie å huske enn å innta så mange som 3 til 6 tabletter flere ganger pr. dag. Videre, menneskenaturen synes å bevirke en ulyst til inntagelse av for mange piller for mange ganger pr. dag og de ifølge oppfinnelsen fremstilte tabletter med langvarig frigivningseffekt vil bidra til å avhjelpe pasienters problemer med hensyn til ikke å ønske inntagelse av for mange piller og således de korrekte mengder av daglig medikering.

De fremstilte tabletter kan også gi terapeutiske nyttevirk-ninger for administrasjon av farmasøytisk aktive bestanddeler som fordelaktig absorberes av legemet på en langsom (lang dosering/tid), men kontinuerlig måte. Eksempler på farmasøy-tika som best gis ved lav dosering/tid er de som kan være toksiske dersom plasmanivåer overskrider akseptable sikre nivåer, f.eks. aminofyllin, teofyllin.

En fordel ved det fremstilte produkt er at matriseerosjonshastigheten når tabletten er svelget kan modifiseres slik at graden og/eller lengden av den langvarige frigivningseffekten til matrisen lett kan modifiseres ved på enkel måte å forandre nivåene av de andre eksipiensene, bortsett fra etylcellulosen og povidon (PVP). Således kan frigivningshastigheten av farmasøytisk aktiv substans fra tabletten for absorpsjon i blodstrømmen modifiseres til å avpasses til den ønskede profil for blodplasmakonsentrasjon mot tid ved å øke de relative mengder av middel med vekeeffekt og/eller erosjonspromotor for å øke frigivning over tid eller ved å nedsette de relative mengder av disse bestanddelene for å nedsette frigivningshastigheten. Omvendt kan frigivningshastigheten av de aktive bestanddeler økes ved å nedsette de relative mengder av etylcellulose og/eller PVP eller hastigheten kan nedsettes ved å øke de relative mengder av etylcellulose og/eller PVP i bindemiddelmatrisen.

Matrisen med langvarig frigivende virkning er pH-uavhengig. Hydratisering av matrisen av fluider i mage/tarmkanalen bioeroderer matrisen hvilket gjør at den farmasøytisk aktive bestanddel kan eksponeres gjennom bioerosjon. Erosjonshastigheten og således oppløsningshastigheten regulerer absorp-sjonen av den farmasøytisk aktive bestanddel og de resulterende profiler for plasmakonsentrasjon mot tid. Bare endring av mengden av hvilke som helst av bestanddelen som benyttes for erosjonsfremmende virkning vil resultere i en endring av erosjonshastigheten for den sluttelige tabletten.

Matriseerosjonshastigheten og således den effektive frigiv-ningstiden av den farmasøytisk aktive bestanddel i en pasients legeme kan manipuleres over et bredt tidsområde. Den fullstendige frigivningstid for aktive materialer kan være en Vi time eller mindre, opptil 12 timer eller mer. Det er aktuelt at den fullstendige frigivningstid skal være justerbar i overensstemmelse med den ønskede kjemoterapeutiske dosering/tid-behandling som er foreskrevet. Generelt er tider over 12 timer ikke foretrukket, fordi en uoppløst del av matrisen kan utskilles fra kroppen ved normale kropps-metabolismefunksjoner over tidsperioder i overkant av 12 timer. Matrisen med langvarig frigivningseffekt kan anvendes alene som en tablett (eller kapselformet tablett), eller som en del av en flerlags tablett. Enkelte ganger er det ønskelig å ha en flerlags tablett med et lag med umiddelbar eller hurtig frigivning for på relativt hurtig måte å begynne å heve blodnivåene av farmasøytisk aktiv bestanddel inntil tablettens del som har langvarig frigivningsvirkning kan begynne å overta effekten. Man kan således benytte foreliggende oppfinnelse for å fremstille tabletter med to eller flere lag, hvert med en signifikant forskjellig frigjørings-hastighet av den samme komponenten eller forskjellige komponenter hvor en kombinasjon av legemidler er ønsket.

Farmasøytisk aktive substanser som kan benyttes i foreliggende oppfinnelse innbefatter alle de som med fordel administreres på en gradvis måte og/eller på en måte med langvarig frigivende virkning. Slike kjemoterapeutika inkluderer, men er ikke begrenset til, analgetika, (f.eks. ibuprofen, kodein), antidepressiva (f.eks. amitriptylin), apetittundertrykkende midler (f.eks. fenylpropanolamin), antiartrittmidler (f.eks. naproksen, indometacin), anti-histaminer (f.eks. klorfeniraminmaleat), anti-inflammatoriske midler (f.eks. tolmetin), antiulcusmidler (f.eks. cimetidin), antihostemidler (f.eks. dekstrometorfan), dekongestionsmidler (f.eks. pseudoefedrin), antiastmatiske midler (f.eks. aminofyllin), antianginale midler (f.eks. isosorbiddinitrat), antibiotika (f.eks. ampicillin), antipsykotika (f.eks. tioridazin) og farmasøytisk akseptable salter derav.

I tillegg til de ovenfor omtalte etylcellulose- og PVP-polymerer som er matrisebindingsmidler, inkluderer de vanlig benyttede eksipiensene som granuleres med den farmasøytisk aktive bestanddel, et middel med vekeeffekt (for med vekevirkning å lede fluider inn i matrisen) slik som mikrokrystallinsk cellulose og en "erosjonspromotor" slik som forgelatinert stivelse. Midlet med vekevirkning og erosjons-promotoren samvirker for å gjøre erosjon av den faste matrisen og frigivning av farmasøytisk aktiv substans dispergert deri lettere. Ytterligere eksipienser som tilsettes til de granulerte og tørkede bestanddelene innbefatter et smøremiddel slik som magnesiumstearat og et flytefremmende middel slik som kolloidalt silisiumdioksyd. Smøremidlet og det flytefremmende midlet kan eventuelt sløyfes, men er for tiden foretrukne bestanddeler som er nyttige i fremgangsmåten for fremstilling av de formede og sammenpressede tablettpreparatene.

I aktuelle foretrukne utførelser inneholder matrisetablettene med langvarig frigivningseffekt ca. 1,4$ etylcellulose og ca. 2,8$ PVP, idet resten består av forskjellige farmasøytisk akseptable, vanlige eksipienser. De fremstilte tablettene har et meget høyt forhold for legemiddel til eksipienser av størrelsesorden på minst 2:1 farmasøytisk aktiv bestanddel til eksipienser beregnet på vekt og fortrinnsvis ved minst 5:1, men opptil mer enn 10:1 av farmasøytisk aktiv bestanddel til eksipienser beregnet på vekt. Det foretrukne forhold vil forandre seg for forskjellige farmasøytisk aktive bestanddeler som har forskjellige tabletteringsegenskaper, eller for meget sterktvirkende farmasøytisk aktive substanser som bare krever små doseringsmengder slik som f.eks. teofyllin. Disse forholdene kan også manipuleres som beskrevet ovenfor for fremstilling av preparater med spesielle dosering/tid-profiler.

For hver av bestanddelene som benyttes i matrisen med langvarig frigivningseffekt, bortsett fra den farmasøytisk aktive substans, etylcellulosen og PVP-materialet, så forekommer det mindre foretrukne alternative eller ekvivalente materialer som kan benyttes i steden. Følgende tabell 1 angir: hver av de forskjellige foretrukne bestanddeler, formålet med bestanddelen, det foretrukne brukbare vektområdet for den foretrukne bestanddel, andre mindre foretrukne alternativer eller ekvivalenter som kan benyttes istedenfor den foretrukne bestanddel og det foretrukne brukbare vektområdet for en slik alternativ bestanddel for et lag med langvarig frigivningseffekt inneholdende 440 mg farmasøytisk aktiv bestanddel. For tabletter (kapsler med tablettform) med høyere eller lavere nivå av farmasøytisk aktiv bestanddel vil de ønskede vektområder eller mengdene av bestanddeler og deres områder bli proporsjonalt øket eller minsket.

Bestanddelene er angitt i tabell 1 under del I eksipienser, del II granuleringsmiddel, og del II eksipienser, fordi de er benyttet på denne måten i den foretrukne fremgangsmåte ved hjelp av hvilken tablettene fremstilles. Den i det nedenstående benyttede betegnelse "stivelse NF" omfatter mais-, hvete- og potetstivelse dersom ikke annet er angitt. Den foretrukne fremgangsmåte som anvendes for fremstilling av den mest foretrukne matrisen med langvarig frigjøringseffekt er å sammenblande det tørre pulverformige aktive legemidlet, den tørre pulverformige matrise-bindingspolymeren, etylcellulose, og de tørre pulverformige eksipiensene, mikrokrystallinsk cellulose og forgelatinert stivelse i en blander/granulator. Et granuleringsmiddel (fluid eller oppløsning) dannes ved blanding av alkohol (etanol) og vann for oppnåelse av en l:l-blanding hvori povidon oppløses til oppnåelse av en 12, 25% vekt/vekt-oppløsning. Det resulterende granuleringsmiddel sprøytes på ovennevnte sammenblandede pulvere, mens de blandes i blander/granulatoren for dannelse av et fuktig granulat. Det således oppnådde fuktige granulat tørkes og males. Ved dette punkt blir en liten mengde tørre pulverformige eksipienser slik som forgelatinert stivelse, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat og kolloidalt silisiumdioksyd tilsatt og blandet med det malte granulatet, hvoretter de sammenpresses for derved å danne matrisen med langvarig frigivningseffekt.

Om ønsket kan et ønsket farmasøytisk akseptabelt fargestoff tilsettes til ett eller flere av tablettens lag. En måte å gjøre dette på er å tilsette et tørt pulverformig substrat-pigment til del III av tabletten med langvarig frigivningsvirkning.

Om ønsket kan den sammenpressede tabletten belegges med et farmasøytisk akseptabelt polymer-, gelatin- eller sukker-belegg. Kaffein eller andre forenelige additiver kan også innbefattes i tablettmatrisen.

Mens forskjellige bestanddeler som er angitt heri har suffikset "U.S.P." (United States Pharmacopia) eller "NF"

(National Formulary), så er dette kun ment for bedre å identifisere bestanddelen eller dens renhet, og ikke for å begrense oppfinnelsen på noen måte til anvendelse av bestanddeler som er merket på denne måten, fordi identiske

materialer er tilgjengelige under andre betegnelser, f.eks. i andre land.

De følgende eksempler illustrerer de mest foretrukne utførelser av foreliggende oppfinnelse. Hvilke som helst av de alternative eller ekvivalente bestanddeler som er vist i tabell 1 kan om ønsket benyttes isteden.

EKSEMPLEB

Eksempel I - Tolags ibuprofentablett med langvarig

frigivningseffekt.

Dette eksempel illustrerer en tolags tablett hvori det både er et lag med umiddelbar frigivningsvirkning og et lag med langvarig frigivningsvirkning. Laget med umiddelbar frigivningsvirkning har analog sammensetning og fremstillingsmåte som for tiden tilgjengelige ibuprofentabletter med ikke langvarig f rigivningsef fekt og som kan fås kjøpt over disk, men unntagelse av at mengden av ibuprofen i dette laget i eksemplet er 160 mg istedenfor 200 mg. Det er laget med langvarig frigivningsvirkning som benytter den fremstilte matrisen.

Tolags tabletten benytter følgende bestanddeler:

B. Lag med langvarig frigivningsvirkning

De ovenfor angitte bestanddeler benyttes for fremstilling av en tolags tablett i overensstemmelse med nedenstående arbeidsretningslinjer:

ARBEIDSRETNINGSLINJER

A. Lag med - umiddelbart frigivningsvirkning

1. Vei komponentene i del I og forbland dem i en blander med høy skjaervirkning (Fielder: propellhastighet på ca. 118 omdr./min. i 3 minutter). 2. Fremstill granuleringsmidlet (del II) ved oppløsning av hydroksypropylmetylcellulose 2910 USP i det rensede vannet USP (et forhold på 3,2 g hydroksypropylmetylcellulose til 200 g vann). 3. Tilfør granuleringsmidlet til pulvrene i del II, i blanderen med høy skjaervirkning. Granuler blandingen i 20 minutter (Fielder: propellhastighet ca. 118 omdr./min. ). 4. Fjern det fullførte fuktige granulat fra blanderen med høy skjaervirkning og anbring det i produktskålen i et virvelsjiktapparat (f.eks. Aeromatic eller Glatt). Med en innløpslufttemperatur på ca. 60°C, tørk granulatet til et fuktighetsnivå på 0,5-1,1% som bestemt ved tap ved tørking (f.eks. Computrac). Det våte granulatet kan også tørkes på brett i tørkeovner. 5. Sikt det tørkede granulatet (f.eks. Glatt Quick Sieve: Stator nr. 3, sikt nr. 1,5 mm, 1000 omdr./min.). Annen apparatur slik som Fitzpatrick-findelingsmølle kan benyttes. 6. Bland det siktede og tørkede granulatet med pulvrene i del III ved bruk av en egnet blandeanordning slik som en heliks- eller planetblander med dobbelt kappe.

B. Lag med langvarig frigivningsvirkning

1. Vei komponentene i del I og forbland dem i en blander med høy skjaervirkning (Fielder: propellhastighet på ca. 250 omdr./min. i 1 minutt). 2. Fremstill granuleringsmidlet (del II) ved oppløsning av povidon USP i en l:l-blanding av alkohol USP og renset vann USP (et forhold på 12,25 g povidon til 100 g alkohol/vann). 3. Sprøyt granuleringsmidlet ved en hastighet på 600 ml/min. på del I i blanderen med høy skjaervirkning. Granuler blandingen i 1 minutt etter tilsetningen av del II (Fielder: propellhastighet ca. 250 omdr./min.). 4. Fjern det ferdige våte granulatet fra blanderen med høy skjaervirkning og anbring det i produktskålen i et virvelsjiktapparat (f.eks. Aeromatic eller Glatt). Med en innløpslufttemperatur på ca. 60°C, tørk granulatet til et fuktighet sn i vå på 0,3-0,8% som bestemt ved tap ved tørking (f.eks. Computrac). Det våte granulatet kan også tørkes på brett i tørkeovner. 5. Sikt det tørkede granulatet (Fitzpatrick-findelings-mølle, modell D6: middels hastighet, kniver fremover, 0,093 sikt). Annen apparatur slik som Glatt Quick Sieve kan også anvendes. 6. Bland det siktede og tørkede granulatet med pulvrene i del III ved bruk av en egnet blander slik som en heliks- eller planetblander med dobbelt kappe. C. Sammenpressing av tabletter eller tabletter med kapselform 1. Anbring granulatet av laget med umiddelbar frigivningsvirkning i en trakt og granulatet av laget med langvarig frigivningsvirkning i den andre trakten i en tolags tabletteringsmaskin (f.eks. Stokes Versapress). Sammenpress tabletter ved bruk av 0,749 x 0,281 x 0,060 ekstra dypt, konkavt, kapselformet verktøy (tablett-verktøy av andre former slik som oval eller rund kan også benyttes). Laget med langvarig frigivningsvirkning har en målverdi på 523,3 mg og laget med umiddelbar frigivningsvirkning har en målverdi på 250,4 mg. Ideell tabletthardhet umiddelbart etter sammenpressing er 11-12 Kp. Tablettene i eksempel I ble testet av tolv voksne menn og sammenlignet med tabletter av ikke-langvarig frigivningsvirkning (kun umiddelbar frigivningsvirkning) i et "cross-over"-system. En enkelt tablett fra eksempel I, som inneholdt 600 mg ibuprofen, ble dosert ved tid = 0 timer. Tabletter med ikke-langvarig frigivningsvirkning, hver inneholdende 200 mg ibuprofen, ble dosert ved tid = 0 timer, 4 timer og 8 timer. Personer ble fastet i 8 timer før administrasjon av den første dosen. Blodprøver ble tatt fra hver person, i hvert doseringssystem ved 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 5,5, 6, 8, 9, 9,5, 10, 12, 16 og 24 timer. Plasma ble separert fra blodet og konsentrasjonen av ibuprofen i hver prøve ble bestemt. Resultatene er vist numerisk i tabellene 2a og 2b og grafisk på tegningen. Resultatene viser at en tolags tablett i eksempel I reduserer antall topper og bunner i profilen for plasmakonsentrasjonen mot tid og gir ekvivalent areal under kurven (AUC) sammenlignet med tre tabletter med ikke-langvarig frigivningsvirkning, hver inneholdende 200 mg ibuprofen.

Eksempel II - Tolags ibuprofentablett med langvarig frigivningsvirkning inneholdende et totale av 800 mg

ibuprofen

Dette eksemplet illustrerer en tolags tablett som er analog med tabletten beskrevet i eksempel I med unntagelse for at alle mengder av bestanddeler pr. tablett og sluttvekten av tabletten er 4/3 ganger mengdene og sluttvekten i eksempel I. Arbeidsretningslinjene for laget med umiddelbar frigivningsvirkning og laget med langvarig frigivningsvirkning er analoge med retningslinjene beskrevet i eksempel I. Tabletter kan sammenpresses ved bruk av kapselformet, ovalt, rundt eller annet passende formet verktøy. Laget med langvarig frigivningsvirkning har en målverdi på 697,8 mg og laget med umiddelbar frigivningsvirkning har en målverdi på 333,8 mg.

Eksempel III - Ibuprofentablett med langvarig frigivningsvirkning inneholdende 600 mg ibuprofen 1

matriseform

Dette eksempel illustrerer en monolag (fullstendig matrise)-tablett hvori det bare et lag med langvarig frigivningsvirkning. Arbeidsretningslinjene er analoge med arbeidsretningslinjene for laget med langvarig frigivningsvirkning beskrevet i eksempel I med unntagelse for at mengdene av alle bestanddeler er proporsjonalt forøket slik at slutt-tabletten inneholder 600 mg ibuprofen. Tabletter kan sammenpresses ved bruk av kapselformet, ovalt, rundt eller annet passende formet verktøy. Den sluttelig målvekten for den sammenpressede tabletten er 713,6 mg.

Eksempel IV - Ibuprofentablett med langvarig frigivningsvirkning inneholdende 800 mg Ibuprofen 1

matriseform.

Dette eksemplet illustrerer en monolag (fullstendig matrise)-tablett hvori det bare et lag med langvarig frigivningsvirkning. Arbeidsretningslinjene er analoge med de for laget med langvarig frigivningsvirkning i eksempel I med unntagelse for at mengdene av alle bestanddeler er proporsjonalt forøket slik at slutt-tabletten inneholder 800 mg ibuprofen.

Tabletter kan sammenpresses ved bruk av kapselformet, ovalt, rundt eller annet passende formet verktøy. Den totale tablettvekten for den sammenpressede tabletten er 951,5 mg.

Eksempler V - XII

Eksempler V - XII fremstilles ifølge arbeidsretningslinjene beskrevet i eksempel I, men ved bruk av følgende kombinasjon av bestanddeler: Den fremstilte matrise kan benyttes med praktisk talt hvilken som helst farmasøytisk aktiv bestanddel eller kombinasjoner av slike. Andre additiver kan inkluderes i matrisesammensetningen med langvarig frigivningsvirkning slik som f.eks. smaksstoff eller andre additiver som kan øke tablettenes estetiske kvaliteter eller gi dem andre ønskede egenskaper.

Anvendelse av de fremstilte produkter fremstilt ved hjelp av disse er aktuelle på forskjellige områder slik det forstås av fagfolk på området. Bruk av disse produkter til medisinske anvendelser kan oppnås gjennom en hvilken som helst egnet terapeutisk metode og teknikk slik som den kjemoterapeutiske fagmann kjenner til.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk aktiv, homogen tablett eller tahlettlag med langvarig frigjørings-virkning, hvorved det oppnås en langvarig langsom og relativt regelmessig inkrementell frigjøring av den farmasøytisk aktive bestanddel ved administrasjon, karakterisert ved følgende trinn: A) dannelse av et granuleringsmiddel ved oppløsning av 5-30 deler, beregnet på vekt av totale ikke-aktive komponenter i tabletten, av povidon i alkohol eller en alkohol-vann-blanding; B) sammenblanding av følgende bestanddeler i tørr pulverform: en effektiv mengde av farmasøytisk aktiv bestanddel som er tilstrekkelig til å omfatte fra ca. 66 til 96 vekt-% av den totale tablettsammensetning; og følgende område for mengder av ikke-aktive bestanddeler gitt i et vektdel-område for de totale ikke-aktive komponentene i tabletten: C) tilsetning av granuleringsmidlet fra trinn A til de blandede pulvere fra trinn B, og dannelse av et fuktig granulat; D) tørking av det fuktige granulatet i trinn C; E) maling av det tørkede granulatet fra trinn D; F) grundig blanding av det malte, tørkede granulatet fra trinn E med følgende bestanddeler i tørr pulverform: G) sammenpressing av sluttgranulatet fra trinn F til en tablett eller tablettlag hvori forholdet for aktiv komponent til ikke-aktiv komponent er minst ca. 2:1.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det i trinn A anvendes en alkohol valgt fra gruppen bestående av etanol, dehydratisert etanol, og metylalkohol, og isopropyl- <;> alkohol; i trinn B anvendes et middel med vekeeffekt som er mikrokrystallinsk cellulose eller pulverformig cellulose og at det anvendes en erosjonspromotor som er forgelatinert stivelse eller mais-, hvete-, potet- eller risstivelse; og i trinn C dannes et fuktig granulat ved blanding i en granulator med høy skjaervirkning; og i trinn F anvendes en erosjonspromotor som er 3-20 vektdeler av enten forgelatinert stivelse eller mais-, hvete-, potet-eller risstivelse eller er 1-15 vektdeler natriumstivelses-glykolat eller croskarmellosenatrium eller crospovidon; smøremidlet som anvendes er magnesiumstearat eller stearin-syre; og det flytfremmende midlet som benyttes er kolloidalt silisiumdioksyd eller damputfelt silisiumdioksyd.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det i trinn A som alkohol anvendes etanol; i trinn B som middel med vekeeffekt anvendes mikrokrystallinsk cellulose, som erosjonspromotor forgelatinert stivelse; i trinn F som erosjonspromotor anvendes forgelatinert stivelse; som smøremiddel anvendes magnesiumstearat; og som flytefremmende middel anvendes kolloidalt silisiumdioksyd.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den farmasøytisk aktive bestanddel velges fra gruppen bestående av kodein, amitriptylin, fenylpropanolamin, klorfeniraminmaleat, naproksen, indometacin, ampicillin, tioridazin, cimetidin, teofyllin, aminofyllin, isosorbiddinitrat, tolmetin, pseudoefedrin, dekstrometorfan, ibuprofen og kaffein, og andre kombinasjoner derav.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at minst et ytterligere lag omfattende en farma-søytisk aktiv bestanddel kombineres med den homogene sammensetning med langvarig frigivelsesvirkning for dannelse av en flerlags tablett.