NO175364B - Fysiologisk forenlige amidkomplekser, diagnostiske midler og anvendelse derav - Google Patents

Fysiologisk forenlige amidkomplekser, diagnostiske midler og anvendelse derav

Info

Publication number
NO175364B
NO175364B NO874031A NO874031A NO175364B NO 175364 B NO175364 B NO 175364B NO 874031 A NO874031 A NO 874031A NO 874031 A NO874031 A NO 874031A NO 175364 B NO175364 B NO 175364B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
bis
carboxymethyl
complex
gadolinium
physiologically compatible
Prior art date
Application number
NO874031A
Other languages
English (en)
Other versions
NO175364C (no
NO874031D0 (no
NO874031L (no
Inventor
Heinz Gries
Bernd Raduchel
Hans-Joachim Weinmann
Wolfgang Mutzel
Ulrich Speck
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19863633246 external-priority patent/DE3633246A1/de
Priority claimed from DE19863633245 external-priority patent/DE3633245A1/de
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO874031D0 publication Critical patent/NO874031D0/no
Publication of NO874031L publication Critical patent/NO874031L/no
Publication of NO175364B publication Critical patent/NO175364B/no
Publication of NO175364C publication Critical patent/NO175364C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
    • A61K51/048—DTPA (diethylenetriamine tetraacetic acid)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D265/33—Two oxygen atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Forbindelser med den generelle. formel I. hvor n betyr tallene 0, 1 eller 2, 1 2 R og R betyr hydrogenatomer, lavere alkylgrupper, fenylgrupper, benzylgrupper eller, når n står for tallet 0, sammen en trimethylen- eller en tetramethylengruppe, R betyr en mettet, umettet, lineær eller forgrenet eller cyklisk, alifat-isk hydrocarbonrest med opptil 16 C-atomer, eller, når R 4 er et hydrogenatom, en cycloalkyl- eller en aryl-eller aralkylgruppe som eventuelt er substituert med én eller flere C-Cg-dialkylamino- eller med én eller flere C-Cg-alkoxygrupper, R betyr et hydrogenatom, en mettet, umettet, lineær eller forgrenet eller cyklisk hydrocarbonrest med opptil 16 C-atomer, eller R^ eller Rsammen betyr en mettet eller umettet 5- eller 6-ring som eventuelt inneholder et ytterligere nitrogen-, oxygen-, svovelatom eller en carbonylgruppe, og som eventuelt er substituert med én eller flere C^-Cg-alkyl-, C^-Cg-hydroxyalkyl-, en eventuelt hydroxylert eller C^-Cg-alkoxylert C-Cg-acyl-, hydroxy-, carbamoyl-, carbamoyl-substituert C-Cg-alkyl-, carbamoyl-som er substituert ved carbamoylnitrogenet med en eller to C^-Cg-alkyl-rest(er) som også kan danne en ring som eventuelt inneholder et oxygenatom, eller en C^-Cg-acylamino- eller C^-Cg-alkylaminorest, X betyr et hydrogenatom og/eller en metallionekvivalent, Y betyr en C00X- eller-gruppe,. såvel som deres salter med organiske og/eller uorganiske baser, er verdifulle kompleksdannere, komplekser og komplekssalter.

Description

Oppfinnelsen gjelder den gjenstand som er kjennetegnet i patentkravene, dvs. nye fysiologisk forenlige forbindelser, diagnostiske midler som inneholder disse forbindelser, og deres anvendelse i diagnostikken.
Metallkomplekser har allerede fra begynnelsen av 50-årene vært tatt i betraktning som kontrastmidler for radiologien. De forbindelsene som dengang ble brukt, var imidlertid så toksiske at de ikke kunne anvendes på mennesker. Det var derfor meget overraskende at bestemte komplekssalter viste seg som tilstrekkelig forenlige, slik at en rutinemessig anvendelse på mennesker for diagnostiske formål kunne overveies.
I patentsøknadene EP 71564, EP 130934, DE-OS 3401052, PCT WO 86/02841 og PCT WO 86/02005 er det i det senere presentert komplekser og komplekssalter som diagnostika, overveiende som NMR-diagnostika.
Alle hittil kjente komplekser og deres salter byr
på problemer ved den kliniske anvendelse av dem med henblikk på forenlighet og/eller selektivitet for bindingen og/eller stabilitet. Dessuten oppviser de komplekser som er presentert i de to sistnevnte patentsøknadene, for høy lipofili. Disse problemene er desto mere utpreget jo høyere de produkter som avledes av kompleksdannerne, må doseres. Den i og for seg nyttige anvendelse av tunge elementer som bestanddeler i røntgenkontrastmidler som skal
gis parenteralt, har hittil mislykkes på grunn av den util-strekkelige forenligheten for slike forbindelser. Ved de paramagnetiske substansene som hittil er foreslått eller prøvd for kjernespinntomografien, er avstanden mellom den virksomme og den dose som er toksisk i dyreforsøk, relativt liten og/eller de oppviser en liten organspesifisitet og/eller stabilitet og/eller kontrastforsterkende virkning, og/eller deres forenlighet er utilstrekkelig.
Det er derfor for mangfoldige formål et behov
for fremfor alt bedre forenlige, men også stabile, godt løse-lige og tilstrekkelige selektive kompleksforbindelser.
Det ligger derfor til grunn for oppfinnelsen den oppgave å stille disse forbindelsene og midlene til disposi-sjon, såvel som en fremgangsmåte for fremstilling av dem, såvel som å skaffe et egnet utgangsmateriale. Denne oppgaven løses ved hjelp av oppfinnelsen.
Det ble funnet at forbindelser som består av anionet i et kompleksdannende amid og ett eller flere sentralloner av et element med ordenstallene 21-29, 31, 32, 38, 39, 42-44, 49, 57-83 og eventuelt ett eller flere kationer av en uorganisk og/eller organisk base eller aminosyre, som overraskende egner seg utmerket til fremstilling av NMR-, røntgen- og radio-diagnostika.
Oppfinnelsen angår således fysiologisk forenlige forbindelser, hvilke forbindelser er kjennetegnet ved den generelle formel I
hvor
n betyr tallene 0, 1 eller 2,
R<1> og R2 betyr hydrogenatomer, lavere alkylgrupper, fenylgrupper, benzylgrupper eller, når n står for tallet 0, sammen en trimethylen- eller en tetramethylengruppe,
R<3> betyr, når R<4> er et hydrogenatom, en cycloalkyl- eller en aryl- eller aralkylgruppe som eventuelt er substituert med én eller flere C^-Cg-dialkylaniino- eller med én eller flere C^ C^-alkoxygrupper, eller
R<3> og R4 betegner sammen en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet ring, eventuelt substituert med ett eller flere Cj^-Cg-alkylradikaler, C^-Cg-hydroxyalkylradikaler, eventuelt hydroxylerte eller C^-Cg-alkoxylerte C2-C6-acylradikaler, hydroxygrupper, carbamoylradikaler, carbamoyl-substituerte Cx-C6-alkylradikaler, carbamoylradikaler substituert ved carbamoylnitrogenet med ett eller to C^-Cg-alkylradikaler - som også kan danne en ring eventuelt inneholdende et oxygenatom - eller med et Ci-Cg-acylamino eller C^-Cs-alkylaminoradikal, og hvor den 5- eller 6-leddete ring eventuelt inneholder et ytterligere nitrogen-, oxygen- eller svovelatom eller en carbonylgruppe,
X betyr et hydrogenatom og/eller en metallionekvivalent,
Y betyr en COOX- eller
gruppe,
såvel som deres salter med organiske og/eller uorganiske baser.
Forbindelser med den generelle formel I med X i betydningen av hydrogen betegnes som kompleksdannere, og med minst to av substituentene X i betydningen en metallionekvivalent» som metallkomplekser.
Elementet med det ovenfor nevnte ordenstall som danner sentralionet i det fysiologisk forenlige komplekssalt, kan for det tilstrebede anvendelsesformålet for det diagnostiske middel ifølge oppfinnelsen selvsagt også være radioaktivt.
Dersom midlet ifølge oppfinnelsen er bestemt for anvendelse i NMR-diagnostikken (se europeisk patentsøknad 71564), så må sentralionet i komplekssaltet være paramag-netisk. Dette er spesielt de to- og treverdige ionene av elementene med ordenstallene 21-29, 42, 44 og 57-70. Egnede ioner er eksempelvis krom(III)-, mangan(II)-, jern(II)-, kobolt(II)-, nikkel(II)-, kobber(II)-, praseodym(III)-, neodym(III)-, samarium(III)- og ytterbium(III)-ionet. På grunn av sitt meget sterke magnetiske moment er gadolinium(III)-, terbium(III)-, dysprosium(III)-, holmium(III)-erbium(III)- og jern(III)-ionet særlig foretrukket.
For anvendelsen av midlene ifølge oppfinnelsen i
den kjernemedisinske diagnostikken må sentralionet være radioaktivt. Egnet er f.eks. radioisotoper av elementene kobber, kobolt, gallium, germanium, yttrium, strontium, technetium, indium, ytterbium, gadolinium, samarium og iridium.
Dersom midlet ifølge oppfinnelsen er bestemt for anvendelse i røntgen-diagnostikken , må sentralionet avledes av et element med høyere ordenstall for å oppnå en tilstrekkelig absorpsjon av røntgenstrålene. Det ble funnet at for dette formålet er diagnostiske midler som inneholder et fysiologisk forenlig komplekssalt med sentralloner av elementene med ordenstallene mellom 21-29, 42, 44, 57-83, egnet. Dette er eksempelvis lanthan(III)-ionet og de ovenfor nevnte ionene i lanthanidrekken.
Når ikke alle sure hydrogenatomer substitueres med sentralionet, kan ett, flere eller alle gjenværende hydrogenatom (er) erstattes med kationer av uorganiske og/eller organiske baser eller aminosyrer. Egnede, uorganiske kationer er eksempelvis lithiumionet, kaliumionet, calcium-ionet og spesielt natriumionet. Egnede kationer av organiske baser er bl.a. slike av primære, sekundære eller tertiære aminer, som f.eks. ethanolamin, diethanolamin, morfolin, glucamin, N,N-dimethylglucamin og spesielt N-methylglucamin. Egnede kationer av aminosyrer er eksempelvis kationene av lysinet, argininet og ornithinet.
Innføringen av amidgrupper for fremstilling av kompleksdannerne ifølge oppfinnelsen, dvs. av forbindelser med den generelle formel I med X i betydningen av hydrogen, foregår ved partiell omdannelse av aktiverte carboxylgrupper til amidgrupper i de, tilsvarende det ønskede slutt-produkt, eventuelt egnede tetra-, penta- hhv. hexacarboxyl-syrer. For denne fremgangsmåten kommer alle syntesemulig-heter som er kjent for fagmannen, i betraktning.
Et eksempel på dette er omsetningen av anhydridene eller estrene med de generelle formlene II, IV, V og VI
hvor
R<1>, R<2> og n har de ovenfor angitte betydninger, V og Z i fellesskap er et oxygenatom eller V en hydroxygruppe og Z grupperingen OR 5 og R 5 er en C^-Cg-alkylrest, med aminer med den generelle formel III
hvor
R<3> og R<4> har de ovenfor nevnte betydninger.
Forsåpningen av eventuelt fortsatt tilstedeværende estergrupper foregår ved hjelp av fremgangsmåter som er kjente for fagmannen, eksempelvis ved alkalisk hydrolyse. Fremstillingen av syreanhydridene med den generelle formel II kan foregå ved hjelp av kjente fremgangsmåter, f.eks. den fremgangsmåte som er beskrevet i US patent 3.660.388 hhv. i DE-OS 16.95.050 med acetanhydrid i pyridin.
I bestemte tilfeller er det imidlertid av særlig fordel å foreta vannavspaltningen skånsomt med carbodiimider i et egnet løsningsmiddel, som f.eks. dimethylformamid eller dimethylacetamid.
Fremstillingen av monoanhydridene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel VI skal beskrives ved hjelp av monoanhydridet av diethylentriaminpentaeddiksyre-ethylesteren, utgående fra monoethylesteren av DTPA (J. Pharm. Sei. 68, 1979, 194): N 3 -( 2, 6- dioxomorfolinoethyl)- N 6-( ethoxycarbonylmethyl)- 3,6-diazaoctandisyre
En suspensjon av 21,1 g (50 mmol) N 3 ,N 6-bis-(carboxymethyl)-N q-(ethoxycarbonylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisyre i 250 ml eddiksyreanhydrid omrøres etter tilsetning av 42,2 ml pyridin i tre dager ved romtemperatur. Så avsuges bunnfallet, dette vaskes tre ganger med hver gang 50 ml eddiksyreanhydrid og omrøres deretter i flere timer med absolutt diethylether. Etter avsugning, vasking med absolutt diethylether og tørking i vakuum ved 40°C oppnås 18,0 g (= 89% av teorien) av et hvitt pulver med smp. 195-196°C.
Analyse (beregnet på vannfri substans):
C 47,64 H 6,25 N 10,42 (ber.)
C 47,54 H 6,30 N 10,22 (funnet)
Omsetningen av syreanhydridene til amidene ifølge oppfinnelsen gjennomføres i væskefase. Egnede reaksjons-medier er eksempelvis vann, dipolare, aprotiske løsnings-midler som f.eks. acetonitril, N-methylpyrrolidon, dimethy1-formamid, dimethylacetamid og lignende, eller blandinger av disse. Reaksjonstemperaturene ligger mellom ca. 0 og 100°C, hvorved temperaturer på 20 til 80°C er foretrukket. Reaksjonstidene ligger mellom 0,5 timer og 2 dager, for-
trinnsvis mellom 1 time og 36 timer.
Fremstillingen av estrene med den generelle
formel V, foregår på kjent måte, f.eks. ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i R.A. Guilmette et al.,
J. Pharm. Sei. _68, 194 (1979).
Aminolysen av estrene foregår i væskefase, f.eks. i et egnet, høyerekokende løsningsmiddel som f.eks. dimethy1-formamid, dimethylacetamid eller dimethylsulfoxyd. Reak-sjons temper a tur ene ligger ved ca. 20 - 200°C, hvorved temperaturer fra 100 til 180°C er foretrukket. Reaksjonstidene ligger mellom 2 timer og 2 dager, hvorved reaksjons-tider mellom 4 timer og 36 timer er foretrukket.
Utover dette kan alle fremgangsmåter som er kjente for fagmannen når det gjelder omdannelse av carboxylgrupper til amidgrupper for syntese av kompleksdannerne med den generelle formel I ifølge oppfinnelsen, anvendes, som f.eks. fremgangsmåten til Krejcarek og Tucker, Biochem. Biophys. Res. Commun. 7_7, 581 (1977), via blandede anhydrider.
De således oppnådde forbindelser med den generelle formel I med X i betydningen et hydrogenatom utgjør kompleksdannere. De kan isoleres og renses eller uten isolering overføres til metallkomplekser med den generelle formel I med minst to av substituentene X i betydningen en metallionekvivalent.
Fremstillingen av metallkompleksene ifølge oppfinnelsen foregår på den måte som er åpenbaret i patentskriftene EP 71564, EP 130934 og DE-OS 34.01.052, idet metalloxydet eller et metallsalt (f.eks. nitratet, acetatet, carbonatet, kloridet eller sulfatet) av elementene med ordenstallene 21-29, 31, 32, 38, 39, 42-44, 49, 57-83 oppløses eller suspenderes i vann og/eller en lavere alkohol (som methanol, ethanol eller isopropanol) og omsettes med løsningen eller suspensjonen av den ekvivalente mengde av den kompleksdannende syre med den generelle formel I med X i betydningen et hydrogenatom og deretter, om ønsket, substitueres tilstedeværende, sure hydrogenatomer i syregrupper med kationer av uorganiske og/eller organiske baser eller aminosyrer.
Nøytralisasjonen foregår derved ved hjelp av uorganiske baser (f.eks. hydroxyder, carbonater eller bicarbonater) av f.eks. natrium, kalium eller lithium og/eller organiske baser som blant andre primære, sekundære og tertiære aminer, som f.eks. ethanolamin, morfolin, glucamin, N-methyl- og N,N-dimethylglucamin, såvel som basiske aminosyrer, som f.eks. lysin, arginin og ornithin.
For fremstilling av de nøytrale kompleksforbindelsene kan det eksempelvis til de sure komplekssaltene i vandig løsning eller suspensjon tilsettes så mye av den ønskede base at nøytralpunktet oppnås. Den oppnådde løsningen kan deretter inndampes til tørrhet i vakuum. Ofte er det en fordel å utfelle de dannede nøytralsaltene ved tilsetning av løsningsmidler som er blandbare med vann, som f.eks. lavere alkoholer (methanol, ethanol, isopropanol osv.), lavere ketoner (aceton osv.), polare ethere (tetrahydro-furan, dioxan, 1,2-dimethoxyethan osv.) og på denne måten oppnå krystallisater som er lette å isolere og gode å rense. Som særlig fordelaktig har det vist seg å tilsette den ønskede basen til reaksjonsblandingen allerede under kom-pleksdannelsen og derved innspare et fremgangsmåtetrinn.
Dersom de sure kompleksforbindelsene inneholder flere frie, sure grupper, er det ofte hensiktsmessig å fremstille nøytrale blandingssalter som inneholder såvel uorganiske som også organiske kationer som motioner.
Dette kan eksempelvis foregå ved at den kompleksdannende syre i vandig suspensjon eller løsning omsettes med oxydet eller saltet av det elementet som leverer sentralionet og halvparten av den mengde av en organisk base som er nødvendig for nøytralisasjonen, det dannede komplekssaltet isoleres, renses om ønsket, og så tilsettes den nød-vendige mengde uorganisk base for fullstendig nøytralisa-sjon. Rekkefølgen av basetilsetningen kan også ombyttes.
Dersom det anvendes kompleksforbindelser som inneholder radioisotoper, kan fremstillingen av disse foretas ved hjelp av den metode som er beskrevet i "Radiotracers for Medical Applications", vol. I, CRC-Press, Boca Raton,
Florida.
Fremstillingen av de diagnostiske midlene ifølge oppfinnelsen foregår likeledes på i og for seg kjent måte ved at kompleksforbindelsene ifølge oppfinnelsen, eventuelt under tilsetning av vanlige, galeniske tilsetninger, suspenderes eller oppløses i vandige medier og suspensjonen eller løsningen deretter eventuelt steriliseres. Egnede tilsetninger er eksempelvis fysiologisk ubetenkelige buffere (som f.eks. tromethamin), små tilsetninger av kompleksdannere (som f.eks. diethylentriaminpentaeddiksyre) eller, om nødvendig, elektrolytter, som f.eks. natriumklorid, eller, om nødvendig, antioxydanter som f.eks. ascorbinsyre.
Dersom det for enteral tilførsel eller andre formål ønskes suspensjoner eller løsninger av midlene ifølge oppfinnelsen i vann eller fysiologisk saltløsning, blandes de med ett eller flere av de galenisk vanlige hjelpestoffene (f.eks. methylcellulose, lactose, mannitol) og/eller ten-sider (f. eks. lecithin, Tweens®, "Myr j11) og/eller aroma-stoffer for smakskorrigering (f.eks. etheriske oljer).
Prinsipielt er det også mulig å fremstille de diagnostiske midlene ifølge oppfinnelsen uten isolering av komplekssaltene. I alle tilfeller må man være særlig nøye med å foreta chelatdannelsen slik at saltene og salt-løsningene ifølge oppfinnelsen er praktisk talt frie for ikke kompleksdannede, toksisk virkende metallioner.
Dette kan eksempelvis oppnås ved hjelp av farge-indikatorer som f.eks. xylenolorange ved kontrolltitreringer under fremstillingsprosessen. Oppfinnelsen gjelder også fremgangsmåte for fremstilling av kompleksforbindelsene
og deres salter. Som siste sikkerhet gjenstår en rensing av det isolerte komplekssaltet.
De diagnostiske midlene ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis 1 umol - 1 mol/l av komplekssaltet og doseres som regel i mengder på 0,001 - 5 mmol/kg. De er bestemt for enteral og parenteral anvendelse.
Kompleksforbindelsene ifølge oppfinnelsen kommer til anvendelse 1) for NMR- og røntgendiagnostikken i form av deres komplekser med ionene av elementene med ordenstallene 21-29, 42, 44 og 57-83; 2) for radiodiagnostikken i form av deres komplekser med radioisotopene av elementene med ordenstallene 27, 29, 31, 32, 38, 39, 43, 49, 64, 70 og 77.
Midlene ifølge oppfinnelsen oppfyller de mange for-utsetningene som kreves for at de skal være egnet som kontrastmidler for kjernespinntomografien. Således er de fremragende egnet til, etter oral eller parenteral anvendelse å forbedre beviskraften til det bilde som oppnås ved hjelp av kjernespinntomografen ved forhøyelse av signal-intensiteten. Kompleksforbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også med fordel anvendes som Shift-reagenser såvel for på-virkning av de magnetiske egenskapene til atomkjerner i
19 31
andre elementer, som f.eks. F og P. Videre oppviser de høy virksomhet, hvilket er nødvendig for å belaste kroppen med minst mulige mengder av fremmedstoffer og den gode forenligheten som er nødvendig for å opprettholde den ikke-invasive karakteren ved undersøkelsene.
Den gode vannløseligheten til midlene ifølge oppfinnelsen gjør det mulig å fremstille høykonsentrerte løs-ninger og dermed holde volumbelastningen på kretsløpet innenfor godtagbare grenser og utligne fortynningen med kroppsvæsken, dvs. NMR-diagnostika må være 100 - 1000 ganger bedre vannløselige enn for in vitro-NMR-spektroskopien. Videre oppviser midlene ifølge oppfinnelsen ikke bare en
høy stabilitet in vitro, men også en overraskende høy stabilitet in vivo, slik at en frigivelse eller en utveksling av de ioner som i og for seg er giftige og som ikke er covalent bundet i kompleksene, skjer bare ytterst langsomt i løpet av den tid i hvilken de nye kontrastmidlene igjen fullstendig utskilles.
I almenhet doseres midlene ifølge oppfinnelsen for anvendelse som NMR-diagnostika i mengder på 0,001 - 5 mmol/kg, fortrinnsvis 0,005 - 0,5 mmol/kg. Detaljer ved anvendelsen diskuteres f.eks. i H. J. Weinmann et al., Am. J. of Roentgenoloqy 14 2, 619 (1984).
Særlig lave doseringer (under 1 mg/kg) av organspesi-fikke NMR-diagnostika er f.eks. anvendbare for påvisning av tumorer og av hjerteinfarkt.
Midlene ifølge oppfinnelsen er på grunn av sine gunstige, radioaktive egenskaper og den gode stabiliteten for de kompleksforbindelser som de inneholder, også egnet som radiodiagnostika.
Detaljer for anvendelse og dosering beskrives f.eks. i "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press,
Boca Raton, Florida.
Midlene ifølge oppfinnelsen er fremragende egnet som røntgenkontrastmidler, hvorved det spesielt skal fremheves at det ikke kan erkjennes noen av de anafylaksiaktige reaksjoner ved biokjemisk-farmakologiske undersøkelser som opptrer med de kjente, jodholdige kontrastmidlene. Særlig verdifulle er de for digitale substraksjonsteknikker på grunn av de gunstige absorpsjonsegenskapene i områder med høyere rørspenninger.
Vanligvis doseres midlene ifølge oppfinnelsen for anvendelse som røntgenkontrastmidler i analogi f.eks. med meglumin-diatrizoat i mengder på 0,1 - 5 mmol/kg, fortrinnsvis 0,25 - 1 mmol/kg.
Detaljer ved anvendelse av røntgenkontrastmidler diskuteres f.eks. i Barke, Rontgenkontrastmittel, G. Thieme, Leipzig (1970) og P. Thurn, E. Biicheler "Einfiihring in die Røntgendiagnostikk", G. Thieme, Stuttgart, New York (1977).
I alt har det således lykkes å syntetisere nye kompleksdannere, metallkomplekser og metallkomplekssalter som byr på nye muligheter i den diagnostiske og terapeutiske medisinen. Fremfor alt viser utviklingen av nye, bilde-givende fremgangsmåter i den medisinske diagnostikken at denne utviklingen er ønskelig.
De etterfølgende eksemplene tjener til forklaring av oppfinnelsesgjenstanden.
Eksempel 1
6 3 9
a) N -carboxymethyl-N -ethoxycarbonylmethyl-N -3-oxapentamethylen- carbamoylmethyl- 3, 6, 9- triazaundecandisyre
2,42 g (6 mmol) N 3 -(2,6-dioxomorfolinoethyl)-N 6-(ethoxycarbonylmethyl)-3,6-diazaoctandisyre suspenderes i 30 ml dimethylformamid. Så tilsettes ved -5°C 3,04 g (30 mmol) triethylamin og 0,52 ml (6 mmol) morfolin, blandingen omrøres så ved denne temperatur i 2 timer og deretter over natten ved romtemperatur. Løsningen inndampes til tørrhet i vakuum, og resten omrøres i flere timer med 100 ml diisopropylether. Det avsuges, og det oppnås etter omkrystallisering fra ethanol 2,2 g (76% av teorien) av et hvitt pulver med smp. 130°C (under oppskumming).
Analyse (beregnet på vannfri substans):
C 48,97 H 6,99 N 11,41 (ber.)
C 48,78 H 7,15 N 11,55 (funnet)
3 6 9
b) N ,N - bis-(carboxymethyl)-N -3-oxapentamethylen-carbamoyl- methyl- 3, 6, 9- triazaundecandisyre
0,74 g (1,5 mmol) av den forbindelse som er oppnådd under a), oppløses i 12 ml vann og 3 ml (15 mmol) 5N natronlut. Blandingen omrøres i 2 timer ved romtemp., bringes på pH 7 ved tilsetning av Amberlite<®> IR 120, filtratet inndampes til 10 ml, ansyres ved tilsetning av 8 ml Amberlite<®> IR 120, avsuges, og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Det oppnås 7 20 mg (100% av teorien) av et hvitt, hydratvannholdig pulver med smp. 122°C (under oppskumming).
Analyse (beregnet på vannfri substans):
C 46,75 H 6,54 N 12,11 (ber.)
C 46,52 H 6,80 N 12,02 (funnet)
c) Natriumsalt av gadolinium(III)-komplekset av N 3 ,N 6-bis-(carboxymethyl)-N <9->3-oxapentamethylen-carbamoylmethyl-3, 6, 9- triazaundecandisyre 7 20 mg (1,5 mmol) av den forbindelse som oppnås under b), oppvarmes så lenge i 5 ml vann ved 50°C med 371 mg (0,75 mmol) gadolinium(III)-carbonat, Gd2(C<O>g<J>j, til carbondioxydutviklingen er avsluttet. Så bringes løsningen ved tilsetning av 0,1N natronlut til pH 7,2, og løsningen inndampes til tørrhet i vakuum. Etter tørk-ing i vakuum ved 50°C oppnås 9 80 mg av et hydratvannholdig, hvitt pulver med et spaltningspunkt som ligger over 300°C.
Analyse (beregnet på vannfri substans):
C 33,85 H 4,10 N 8,77 Gd 24,62 (ber.)
C 33,71 H 4,41 N 8,50 Gd 24,30 (funnet)
Eksempel 2
a) Gadolinium-III-kompleks av N 6 -carboxymethyl-N 3 ,N 9-bis-(3-oxapentamethylen-carbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisyre
7,15 g (20 mmol) 1,5-bis-(2,6-dioxomorfolino)-3-azapentan-3-eddiksyre oppløses i en blanding av 5,23 ml (60 mmol) morfolin og 55 ml vann. Etter 16 timer tilsettes 6,69 g (20 mmol) gadolinium(III)-acetat oppløst i 80 ml vann, blandingen omrøres over natten, og reak-sjonsløsningen overføres på en søyle med 200 ml anionveksler IRA 410. Det elueres med 1 1 vann, og eluatet påføres på 80 ml kationveksler IRC 50. Det elueres med vann (1,5 1), eluatet inndampes i vakuum til 200 ml, og løsningen omrøres med 10 ml anionveksler IRA 410 i 30 minutter, det avsuges, og filtratet omrøres videre i
30 minutter med 10 ml kationveksler IRC 50, det avsuges
og inndampes i vakuum. Resten pulveriseres og tørkes i vakuum ved 70°C. Det oppnås 8,90 g av tittelforbindelsen som hvitt pulver med smp. over 300°C.
Analyse (beregnet på vannfri substans):
C 38,53 H 5,00 Gd 22,93 N 10,21 (ber.) C 38,31 H 5,07 Gd 23,19 N 10,08 (funnet) 6 3 9 b) Gadolinium-III-kompleks av N -carboxymethyl-N ,N -bis-(tetramethylen-carbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisyre ved reaksjon med pyrrolidin.
Egenskaper: hvitt pulver med et smeltepunkt over 300°C. Analyse (beregnet på vannfri substans): C 40,42 H 5,24 Gd 24,05 N 10,71 (ber.) C 40,24 H 5,05 Gd 24,05 N 10,75 (funnet) 6 3 9 c) Gadolinium-III-kompleks av N -carboxymethyl-N ,N -bis-(pentamethylen-carbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisyre ved reaksjon med piperidin.
Egenskaper: hvitt pulver med et smeltepunkt over 300°C. Analyse (beregnet på vannfri substans): C 42,28 H 5,62 Gd 23,06 N 10,27 (ber.) D 42,01 H 5,57 Gd 23,24 N 10,31 (funnet) d) Gadolinium-III-kompleks av N 6 -carboxymethyl-N 3 ,N 9-bis-[N,N-3-(2-hydroxyethyl)-3-azapentamethylen-carbamoyl-methyl]-3,6,9-triazaundecandisyre ved reaksjon med N-(2-hydroxyethyl)-piperazin.
Egenskaper: hvitt pulver med et smeltepunkt over 300°C. Analyse (beregnet på vannfri substans): C 40,46 H 5,75 Gd 20,37 N 12,70 (ber.) C 40,53 H 5,91 Gd 20,18 N 12,55 (funnet) 6 3 9 e) Gadolinium-III-kompleks av N -carboxymethyl-N ,N -bis-[N,N-(1-hydroxymethyl)-pentamethylen-carbamoylmethyl]-3,6,9-triazaundecandisyre ved reaksjon med 2-hydroxy-methylpiperidin.
Egenskaper: hvitt pulver med et smeltepunkt over 300°C. Analyse (beregnet på vannfri substans): C 42,09 H 5,71 Gd 21,20 N 9,44 (ber.)
C 42,01 H 5,62 Gd 21,45 N 9,53 (funnet)
Eksempel 3
Natriumsalt av gadolinium-III-komplekset av N 3 ,N 6-bis-(carboxymethyl) -N Q- (3-oxapentamethylen) -carbamoylmethyl-3, 6, 9- triazaundecandisyre
I en 1 liters autoklav oppvarmes 42,1 g (0,1 mol) N 3 ,N 6 -bis-(carboxymethyl)-N 9-ethoxycarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisyre (fremstilt etter J. Pharm. Sei. 6_8
(1979), 194) med 87,12 g (1 mol) morfolin i 30 timer ved 110°C. Etter avkjøling oppløses reaksjonsblandingen i 200 ml methanol og inndampes til tørrhet i vakuum. Resten oppløses i 500 ml vann og tilsettes 41,2 g (0,1 mol) gadolinium(III)-acetat (vanninnhold 18,9%). Løsningen omrøres i 2 timer ved romtemperatur, den avsaltes over Amberlite<®> IRA 410 og så over Amberlite<®> IR 120, og filtratet bringes på pH 7,2 ved tilsetning av 2N natronlut. Etter frysetørking oppnås 6 8,5 g (96,3% av teorien) av det ønskede saltet som tetra-hydrat i form av et hvitt pulver med smeltepunkt 275°C
(under oppskumming).
Analyse (beregnet på vannfri substans):
C 33,85 H 4,10 N 8,77 Gd 24,62 (ber.)
C 33,93 H 4,25 N 8,91 Gd 24,48 (funnet)
Eksempel 4
Mn(II)-kompleks av trans-1,2-diamino-N,N'-bis-(carboxymethyl)-N, N'- bis-( 3- oxapentamethylen- carbamoylmethyl)- cyclohexan
9,3 g (30 mmol) 4,4'-(trans-1,2-cyclohexandiyl)-bis-(2,6-morfolindion), fremstilt ifølge DOS DE 3.324.236, suspenderes i 50 ml vann og tilsettes 5,23 ml (60 mmol) morfolin. Etter 16 timers omrøring ved romtemperatur tilsettes den klare reaksjonsløsningen 3,45 g (30 mmol) mangan(II)-carbonat, MnCO^, under nitrogentilførsel. Etter avslutning av C^-utviklingen frysetørkes løsningen. Det oppnås 18,4 g av tittelforbindelsen som et hydratvannholdig, brunt pulver med et spaltningspunkt som ligger over 300°C.
Analyse (beregnet på vannfri substans):
C 49,16 H 6,38 N 10,42 Mn 10,22 (ber.)
C 49,33 H 6,52 N 10,20 Mn 10,50 (funnet)
Eksempel 5
Gadolinium-III-kompleks av 3,6,9-tris-(carboxymethyl) - 3,6,9-triazaundecandisyre-N,N'-bis-(2-carbamoylpenta-methylen)- diamid
Til en løsning av 8,09 g (60 mmol, 95%-ig) piperidin-3-carboxylsyreamid i 80 ml vann tilsettes under omrøring 7,15 g (20 mmol) 1, 5-bis-(2,6-dioxomorfolino)-3-aza-pentan-3-eddiksyre, blandingen omrøres i 20 timer ved romtemperatur og tilsettes så 6,69 g (20 mmol) gadolinium-III-acetat oppløst i 80 ml vann. Etter ytterligere 24 timer tilsettes reaksjonsløsningen på en søyle med 20 ml anionveksler IRA 410, den elueres med 1 liter vann, og eluatet tilføres til 80 ml av en kationveksler IRC 50. Eluatet inndampes til ca. 200 ml i vakuum, løsningen omrøres med 10 ml IRA 410, filtreres, omrøres med 10 ml IRC 50, filtreres, og løsningen inndampes i vakuum.
Det oppnås 11,2 g av tittelforbindelsen som hvitt pulver, smeltepunkt over 300°C, vanninnhold: 3,45%.
Analyse (beregnet på vannfri substans):
C 40,67 H 5,25 Gd 20,48 N 12,77 (ber.)
C 40,74 H 5,44 Gd 20,33 N 12,78 (funnet)
Eksempel 6
Gadolinium-III-kompleks av 3,6,9-tris-(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisyre-N,N'-bis-(3-carbamoylpenta-methylen)- diamid
Dersom det i eksempel 5 istedenfor piperidin-3-carboxylsyreamid tilsettes 60 mmol piperidin-4-carboxylsyre-amid, så oppnås 8,08 g av gadoliniumkomplekset av 3,6,9-tris-(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisyre-N,N'-bis-(3-carbamoylpentamethylen)-diamid. Smeltepunkt over 300°C, vanninnhold: 3,60%.
Analyse (beregnet på vannfri substans):
C 40,67 H 5,25 Gd 20,48 N 12,77 (ber.)
C 40,62 H 5,80 Gd 20,39 N 12,59 (funnet)
Eksempel 7
Natriumsalt av dysprosium(III)-komplekset av N 3 ,N 6-bis-(carboxymethyl)-N q-fenylcarbamoylmethyl-3,6,9-triazaundecandisyre
a) N 3 ,N 6 -bis-(carboxymethyl)-N 9-fenylcarbamoylmethyl-3,6,9-triazaundecandisyre
I en 1 liters autoklav oppvarmes 42,1 g (0,1 mol) N 3 ,N 6 -bis-(carboxymethyl)-N 9-ethoxycarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisyre med 93,1 g (1 mol) anilin i 30 timer ved 110°C. Etter avkjøling oppløses innholdet i 800 ml methanol, og løsningen inndampes til tørrhet i vakuum. Resten tilsettes 800 ml vann, og overskudd anilin ekstra-heres uttømmende med methylenklorid. Den vandige fase tilføres etter destillering over 100 ml Amberlite<®> IR 120. Det sure eluat inndampes, og resten tørkes i vakuum ved 50°C. Det oppnås 35,1 g (75% av teorien) som hvitt pulver med et smeltepunkt på 125°C.
Analyse (beregnet på vannfri substans):
C 51,27 H 6,03 N 11,96 (ber.)
C 51,44 H 6,21 N 12,03 (funnet)
b) 3,9 g (8,3 mmol) av den forbindelse som oppnås under a), suspenderes i 50 ml vann og tilsettes 2,82 g (8,3 mmol)
dysprosium(III)-acetat. Blandingen omrøres i 2 timer ved 60°C, og acetationer fjernes ved hjelp av en veksler etter avkjøling til romtemperatur. Løsningen bringes på pH 7 ved tilsetning av 0,1N natronlut. Etter inndamping til tørrhet oppnås i kvalitativt utbytte det ønskede komplekssalt som hydratvannholdig, gulaktig pulver.
Analyse (beregnet på vannfri substans):
C 36,96 H 3,72 N 8,62 Dy 25,00 (ber.)
C 36,85 H 3,92 N 8,81 Dy 25,23 (funnet)

Claims (10)

1. Fysiologisk forenlige forbindelser, karakterisert ved den generelle formel I hvor n betyr tallene 0, 1 eller 2, R<1> og R<2> betyr hydrogenatomer, lavere alkylgrupper, fenylgrupper, benzylgrupper eller, når n står for tallet 0, sammen en trimethylen- eller en tetramethylengruppe, R<3> betyr, når R<4> er et hydrogenatom, en cycloalkyl- eller en aryl- eller aralkylgruppe som eventuelt er substituert med én eller flere C^-Cg-dialkylamino- eller med én eller flere C^-Cg-alkoxygrupper, eller R<3> og R<4> betegner sammen en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet ring, eventuelt substituert med ett eller flere C^-Cg-alkylradikaler, C^-Cg-hydroxyalkylradikaler, eventuelt hydroxylerte eller C^-Cg-alkoxylerte C2-C6-acylradikaler, hydroxygrupper, carbamoylradikaler, carbamoyl-substituerte Cx-Cg-alkylradikaler, carbamoylradikaler substituert ved carbamoylnitrogenet med ett eller to C^-Cg-alkylradikaler - som også kan danne en ring eventuelt inneholdende et oxygenatom - eller med et C-L-Cg-acylamino eller C^-Cg-alkylaminoradikal, og hvor den 5- eller 6-leddete ring eventuelt inneholder et ytterligere nitrogen-, oxygen- eller svovelatom eller en carbonylgruppe, X betyr et hydrogenatom og/eller en metallionekvivalent, Y betyr en C00X- eller -gruppe, såvel som deres salter med organiske og/eller uorganiske baser.
2. Fysiologisk forenlige forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at X er hydrogenatomer.
3. Fysiologisk forenlige forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at minst to av substituentene X er metallionekvivalenter av minst ett element med ordenstallene 21-29, 42, 44 eller 57-83.
4. Fysiologisk forenlige forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at minst to av substituentene X er metallionekvivalenter av et radionuklid av minst ett element med ordenstallene 27, 29, 31, 32, 38, 39, 43, 49, 62, 64, 70 eller 77.
5. Fysiologisk forenlige forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at Y står for en C00X-gruppe.
6. Fysiologisk forenlige forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at Y står for en -gruppe.
7. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de er N6-carboxymethyl - N3 - ethoxycarbonylmethyl - N9 - 3 - oxapent ame thy len-carbamoylmethyl-3,6,9-triazaundecandisyre, N3, N6-bis- (carboxymethyl)-N9-3-oxapentamethylen-carbamoyl-3,6,9-triazaundecandisyre, natriumsaltet av dysprosium(III)-komplekset av N<3>,N<6->bis-(carboxymethyl )-N9-f enylcarbamoylmethyl-3, 6, 9-triazaundecandisyre, natriumsaltet av gadolinium(III)-komplekset av N 3 ,N 6-bis-(carboxymethyl)-N <9->3-oxapentamethylen-carbamoylmethyl-3,6,9-triazaundecandisyre, gadolinium-III-komplekset av N 6 -carboxymethyl-N 3 ,N 9-bis-(3-oxapentamethylen-carbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisyre , gadolinium-III-komplekset av N<6->carboxymethyl-N<3>,N<9->bis-(tetramethylen-carbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisyre, gadolinium-III-komplekset av N6-carboxymethyl-N3,N9-bis-(pentamethylen-carbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisyre, gadolinium-III-komplekset av N<6->carboxymethyl-N<3>,N<9->bis-[N,N-3-(2-hydroxyethyl)-3-azapentamethylen-carbamoylmethyl]-3,6,9-triazaundecandisyre, gadolinium-III-komplekset av N^-carboxymethyl-N<3>,N<9->bis-[N,N-(1-hydroxymethy1)-pentamethylen-carbamoylmethyl]-3,6,9-triazaundécandisyre, natriumsaltet av gadolinium-III-komplekset av N<3>,N<6->bis-(carboxymethyl)-N g<->(3-oxapentamethylen)-carbamoylmethyl-3,6,9-triazaundecandisyre, Mn(II)-komplekset av trans-1,2-diamino-N,N'-bis-(carboxymethyl) -N,N'-bis-(3-oxapentamethylen-carbamoylmethyl)-cyclo-hexan, gadolinium-III-komplekset av 3,6,9-tris-(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisyre-N,N<1->bis-(2-carbamoylpenta-methylen)-diamid, og gadolinium-III-komplekset av 3,6,9-tris-(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisyre-N,N'-bis-(3-carbamoylpenta-methylen)-diamid.
8. Diagnostiske midler, karakterisert ved at de inneholder minst én fysiologisk forenlig forbindelse ifølge kravene 1 til 7, eventuelt med vanlige galeniske tilsetningsmidler.
9. Anvendelse av minst én fysiologisk forenlig forbindelse ifølge krav 3, 5 og 6 for fremstilling av midler for NMR-eller røntgen-diagnostikken.
10. Anvendelse av minst én fysiologisk forenlig forbindelse ifølge krav 4 til 6 for fremstilling av midler for radiodiagnostikken.
NO874031A 1986-09-26 1987-09-25 Fysiologisk forenlige amidkomplekser, diagnostiske midler og anvendelse derav NO175364C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863633246 DE3633246A1 (de) 1986-09-26 1986-09-26 Amid-komplexe
DE19863633245 DE3633245A1 (de) 1986-09-26 1986-09-26 Cyclische amid-komplexe

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO874031D0 NO874031D0 (no) 1987-09-25
NO874031L NO874031L (no) 1988-03-28
NO175364B true NO175364B (no) 1994-06-27
NO175364C NO175364C (no) 1994-10-05

Family

ID=25847991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO874031A NO175364C (no) 1986-09-26 1987-09-25 Fysiologisk forenlige amidkomplekser, diagnostiske midler og anvendelse derav

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5693310A (no)
EP (1) EP0263059B1 (no)
JP (1) JP2509247B2 (no)
AU (1) AU612119B2 (no)
DE (1) DE3782606D1 (no)
DK (1) DK174771B1 (no)
ES (1) ES2044968T3 (no)
GR (1) GR3006370T3 (no)
IE (1) IE62181B1 (no)
IL (1) IL83966A (no)
NO (1) NO175364C (no)
NZ (1) NZ221932A (no)
PT (1) PT85794B (no)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3640708C2 (de) * 1986-11-28 1995-05-18 Schering Ag Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
GB9007965D0 (en) * 1990-04-09 1990-06-06 Nycomed As Compounds
US5399340A (en) * 1987-09-24 1995-03-21 Schering Aktiengesellschaft Use of amide complex compounds
DE3927444A1 (de) * 1989-08-16 1991-02-28 Schering Ag Verwendung von amid-komplexverbindungen
JP3038339B2 (ja) * 1988-05-02 2000-05-08 ザイナクシス・テクノロジーズ・インコーポレーテッド バイオ粒子の表面膜に対してバイオアフェクティング物質を結合する化合物
US5094950A (en) * 1988-06-07 1992-03-10 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Diethylenetriamine pentaacetic acid derivatives
US5130120A (en) * 1988-07-19 1992-07-14 Mallinckrodt Medical, Inc. Paramagnetic DTPA and EDTA alkoxyalkylamide complexes as MRI agents
US5137711A (en) * 1988-07-19 1992-08-11 Mallickrodt Medical, Inc. Paramagnetic dtpa and edta alkoxyalkylamide complexes as mri agents
JP2854905B2 (ja) * 1988-09-27 1999-02-10 サリユーター・インコーポレイテツド キレート組成物
US5314681A (en) * 1988-12-23 1994-05-24 Nycomed Innovation Ab Composition of positive and negative contrast agents for electron spin resonance enhanced magnetic resonance imaging
GB8900719D0 (en) * 1989-01-13 1989-03-08 Nycomed As Compounds
US5011925A (en) * 1989-03-09 1991-04-30 Mallinckrodt, Inc. Morpholinoamido EDTA derivatives
US5384108A (en) * 1989-04-24 1995-01-24 Mallinckrodt Medical, Inc. Magnetic resonance imaging agents
US6039931A (en) * 1989-06-30 2000-03-21 Schering Aktiengesellschaft Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production
US5695739A (en) * 1989-06-30 1997-12-09 Schering Aktiengesellschaft Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production
DE3922005A1 (de) * 1989-06-30 1991-01-10 Schering Ag Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
GB8916781D0 (en) * 1989-07-21 1989-09-06 Nycomed As Compositions
FR2654344B1 (fr) * 1989-11-16 1994-09-23 Cis Bio Int Complexe paramagnetique de gadolinium, son procede de preparation et son utilisation pour le diagnostic par irm.
US5516503A (en) * 1989-11-16 1996-05-14 Guerbet S.A. Diagnostic composition comprising a binuclear complex, its method of preparation and its use in magnetic resonance imaging
WO1992017215A1 (en) * 1990-03-28 1992-10-15 Nycomed Salutar, Inc. Contrast media
US5843399A (en) * 1990-04-06 1998-12-01 Schering Aktiengesellschaft DTPA monoamides for MRI
DE4011684A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Schering Ag Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
GB9007967D0 (en) * 1990-04-09 1990-06-06 Nycomed As Compounds
JP2776953B2 (ja) * 1990-04-10 1998-07-16 日本メジフィジックス株式会社 多官能性金属キレート化合物とその用途
US5077037A (en) * 1990-08-03 1991-12-31 Mallinckrodt Medical, Inc. Novel compositions for magnetic resonance imaging
EP0577675B1 (en) * 1991-03-27 1999-12-08 Nycomed Salutar Inc. Contrast media
JP2807852B2 (ja) * 1991-07-18 1998-10-08 株式会社ミドリ十字 新規キレート化剤、該キレート化剤と金属原子との錯化合物及びそれを含む診断剤
US6875864B2 (en) 1991-08-01 2005-04-05 Bracco International B.V. Aminocarboxylate ligands having substituted aromatic amide moieties
WO1995027705A1 (en) * 1994-04-08 1995-10-19 Bracco International B.V. Aromatic amide compounds and metal chelates thereof
US5672335A (en) * 1994-11-30 1997-09-30 Schering Aktiengesellschaft Use of metal complexes as liver and gallbladder X-ray diagnostic agents
DE19507820A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19646762B4 (de) * 1996-11-04 2004-05-13 Schering Ag Verwendung von Metallverbindungen zur Herstellung von Mitteln zur Strahlentherapie von Tumoren
AR014975A1 (es) * 1998-04-08 2001-04-11 Nps Pharma Inc Compuestos calciliticos, una composicion farmaceutica que los comprende, y el uso de los mismos para la fabricacion de un medicamento
US6153655A (en) * 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
US6455734B1 (en) * 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
US6756037B2 (en) 2000-03-31 2004-06-29 Enzon, Inc. Polymer conjugates of biologically active agents and extension moieties for facilitating conjugation of biologically active agents to polymeric terminal groups
US6777387B2 (en) 2000-03-31 2004-08-17 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Terminally-branched polymeric linkers containing extension moieties and polymeric conjugates containing the same
WO2002015793A2 (en) 2000-08-18 2002-02-28 Atritech, Inc. Expandable implant devices for filtering blood flow from atrial appendages
AU2002251988A1 (en) * 2001-02-20 2002-09-04 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
US7381219B2 (en) 2003-12-23 2008-06-03 Sadra Medical, Inc. Low profile heart valve and delivery system
US8828078B2 (en) 2003-12-23 2014-09-09 Sadra Medical, Inc. Methods and apparatus for endovascular heart valve replacement comprising tissue grasping elements
US8579962B2 (en) 2003-12-23 2013-11-12 Sadra Medical, Inc. Methods and apparatus for performing valvuloplasty
US8343213B2 (en) 2003-12-23 2013-01-01 Sadra Medical, Inc. Leaflet engagement elements and methods for use thereof
US20120041550A1 (en) 2003-12-23 2012-02-16 Sadra Medical, Inc. Methods and Apparatus for Endovascular Heart Valve Replacement Comprising Tissue Grasping Elements
US7329279B2 (en) 2003-12-23 2008-02-12 Sadra Medical, Inc. Methods and apparatus for endovascularly replacing a patient's heart valve
US8603160B2 (en) 2003-12-23 2013-12-10 Sadra Medical, Inc. Method of using a retrievable heart valve anchor with a sheath
US20050137694A1 (en) 2003-12-23 2005-06-23 Haug Ulrich R. Methods and apparatus for endovascularly replacing a patient's heart valve
US8182528B2 (en) 2003-12-23 2012-05-22 Sadra Medical, Inc. Locking heart valve anchor
US7445631B2 (en) 2003-12-23 2008-11-04 Sadra Medical, Inc. Methods and apparatus for endovascularly replacing a patient's heart valve
US8840663B2 (en) 2003-12-23 2014-09-23 Sadra Medical, Inc. Repositionable heart valve method
US7959666B2 (en) 2003-12-23 2011-06-14 Sadra Medical, Inc. Methods and apparatus for endovascularly replacing a heart valve
US20050137687A1 (en) 2003-12-23 2005-06-23 Sadra Medical Heart valve anchor and method
AU2004308508B2 (en) 2003-12-23 2011-03-10 Sadra Medical, Inc. Repositionable heart valve
US9526609B2 (en) 2003-12-23 2016-12-27 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods and apparatus for endovascularly replacing a patient's heart valve
US7780725B2 (en) 2004-06-16 2010-08-24 Sadra Medical, Inc. Everting heart valve
US11278398B2 (en) 2003-12-23 2022-03-22 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods and apparatus for endovascular heart valve replacement comprising tissue grasping elements
US9005273B2 (en) 2003-12-23 2015-04-14 Sadra Medical, Inc. Assessing the location and performance of replacement heart valves
DE102005003632A1 (de) 2005-01-20 2006-08-17 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Katheter für die transvaskuläre Implantation von Herzklappenprothesen
US7962208B2 (en) 2005-04-25 2011-06-14 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for pacing during revascularization
US20070213813A1 (en) 2005-12-22 2007-09-13 Symetis Sa Stent-valves for valve replacement and associated methods and systems for surgery
FI20065030A7 (fi) * 2006-01-17 2007-07-18 Wallac Oy Neutraaliset leimausreagenssit ja niistä johdetut konjugaatit
EP1988851A2 (en) 2006-02-14 2008-11-12 Sadra Medical, Inc. Systems and methods for delivering a medical implant
US7896915B2 (en) 2007-04-13 2011-03-01 Jenavalve Technology, Inc. Medical device for treating a heart valve insufficiency
US9044318B2 (en) 2008-02-26 2015-06-02 Jenavalve Technology Gmbh Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis
WO2011104269A1 (en) 2008-02-26 2011-09-01 Jenavalve Technology Inc. Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis in an implantation site in the heart of a patient
JP5607639B2 (ja) 2008-10-10 2014-10-15 サドラ メディカル インコーポレイテッド 医療用デバイス・システム
US10856978B2 (en) 2010-05-20 2020-12-08 Jenavalve Technology, Inc. Catheter system
CN103002833B (zh) 2010-05-25 2016-05-11 耶拿阀门科技公司 人工心脏瓣及包括人工心脏瓣和支架的经导管输送的内假体
AU2011300644B2 (en) 2010-09-10 2015-08-20 Symetis Sa Valve replacement devices and a system comprising the valve replacement device and a delivery device therefor
EP2520251A1 (en) 2011-05-05 2012-11-07 Symetis SA Method and Apparatus for Compressing Stent-Valves
JP2014527425A (ja) 2011-07-12 2014-10-16 ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッドＢｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｃｉｍｅｄ，Ｉｎｃ． 医療機器用の連結システム
US8951243B2 (en) 2011-12-03 2015-02-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device handle
WO2013112547A1 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Valve assembly with a bioabsorbable gasket and a replaceable valve implant
US9883941B2 (en) 2012-06-19 2018-02-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Replacement heart valve
ES2890650T3 (es) * 2012-11-26 2022-01-21 Univ North Carolina Chapel Hill Esteres de di-etilo de DTPA, composiciones de los mismos, y métodos para utilizar los mismos
WO2015028209A1 (en) 2013-08-30 2015-03-05 Jenavalve Technology Gmbh Radially collapsible frame for a prosthetic valve and method for manufacturing such a frame
US9901445B2 (en) 2014-11-21 2018-02-27 Boston Scientific Scimed, Inc. Valve locking mechanism
US10449043B2 (en) 2015-01-16 2019-10-22 Boston Scientific Scimed, Inc. Displacement based lock and release mechanism
US9861477B2 (en) 2015-01-26 2018-01-09 Boston Scientific Scimed Inc. Prosthetic heart valve square leaflet-leaflet stitch
WO2016126524A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Prosthetic heart valve having tubular seal
US9788942B2 (en) 2015-02-03 2017-10-17 Boston Scientific Scimed Inc. Prosthetic heart valve having tubular seal
HUP1500076A2 (hu) 2015-02-25 2016-09-28 Debreceni Egyetem Új helyettesített etilén-diamin-tetraecetsav-bisz(amid) származékok és alkalmazásuk Mn(II)-alapú MRI kontrasztanyag ligandumként
US10285809B2 (en) 2015-03-06 2019-05-14 Boston Scientific Scimed Inc. TAVI anchoring assist device
US10426617B2 (en) 2015-03-06 2019-10-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Low profile valve locking mechanism and commissure assembly
US10080652B2 (en) 2015-03-13 2018-09-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Prosthetic heart valve having an improved tubular seal
WO2016150806A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Jenavalve Technology, Inc. Heart valve prosthesis delivery system and method for delivery of heart valve prosthesis with introducer sheath
CN107530168B (zh) 2015-05-01 2020-06-09 耶拿阀门科技股份有限公司 在心脏瓣膜替换中具有降低的起搏器比例的装置和方法
US10195392B2 (en) 2015-07-02 2019-02-05 Boston Scientific Scimed, Inc. Clip-on catheter
US10335277B2 (en) 2015-07-02 2019-07-02 Boston Scientific Scimed Inc. Adjustable nosecone
US10136991B2 (en) 2015-08-12 2018-11-27 Boston Scientific Scimed Inc. Replacement heart valve implant
US10179041B2 (en) 2015-08-12 2019-01-15 Boston Scientific Scimed Icn. Pinless release mechanism
WO2017089848A1 (en) 2015-11-26 2017-06-01 Debreceni Egyetem New 2, 1 l -diaza-[3.3](2,6)pyridinophane compounds and their application as ligands of essential metal ion based mri contrast agents and 52mn based pet contrast agents
WO2017089849A1 (en) 2015-11-26 2017-06-01 Debreceni Egyetem New 6-oxa-3,9, 15-triaza-bicyclo[9.3.1 ]pentadec a- 1 ( 14), 1 1 ( 15), 12-triene derivatives based compounds and their application as ligands of essential metal ion based mri and 52mn based pet contrast agents
EP3380472A1 (en) 2015-11-26 2018-10-03 Debreceni Egyetem New 3,6,9, 15-tetraaza-bicyclo [9.3.1 ]pentadeca- 1(14), 11(15), 12-triene based compounds and their application as ligands of essential metal ion based mri and 52mn based pet contrast agents
US10342660B2 (en) 2016-02-02 2019-07-09 Boston Scientific Inc. Tensioned sheathing aids
US10583005B2 (en) 2016-05-13 2020-03-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device handle
CN109475419B (zh) 2016-05-13 2021-11-09 耶拿阀门科技股份有限公司 用于通过引导鞘和装载系统来递送心脏瓣膜假体的心脏瓣膜假体递送系统和方法
US10201416B2 (en) 2016-05-16 2019-02-12 Boston Scientific Scimed, Inc. Replacement heart valve implant with invertible leaflets
CN110392557A (zh) 2017-01-27 2019-10-29 耶拿阀门科技股份有限公司 心脏瓣膜模拟
EP3634311B1 (en) 2017-06-08 2025-07-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Heart valve implant commissure support structure
WO2019028161A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Boston Scientific Scimed, Inc. MEDICAL IMPLANT LOCKING MECHANISM
WO2019035966A1 (en) 2017-08-16 2019-02-21 Boston Scientific Scimed, Inc. REPLACEMENT CARDIAC VALVE COMMAND ASSEMBLY
WO2019144071A1 (en) 2018-01-19 2019-07-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device delivery system with feedback loop
WO2019144069A2 (en) 2018-01-19 2019-07-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Inductance mode deployment sensors for transcatheter valve system
WO2019157156A1 (en) 2018-02-07 2019-08-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device delivery system with alignment feature
WO2019165394A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Embedded radiopaque marker in adaptive seal
CN112399836B (zh) 2018-05-15 2024-10-15 波士顿科学国际有限公司 置换心脏瓣膜连合组件
WO2019241477A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Boston Scientific Scimed, Inc. Replacement heart valve delivery device
CN108997170B (zh) * 2018-08-07 2021-04-06 贾国苓 一种易碱解多羧基螯合物及其制备工艺
WO2020123486A1 (en) 2018-12-10 2020-06-18 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device delivery system including a resistance member
US11439504B2 (en) 2019-05-10 2022-09-13 Boston Scientific Scimed, Inc. Replacement heart valve with improved cusp washout and reduced loading
US12485008B2 (en) 2021-04-09 2025-12-02 Boston Scientific Scimed, Inc. Rotational alignment of medical implant
CN120152682A (zh) 2022-11-09 2025-06-13 耶拿阀门科技公司 用于顺序地部署可扩张植入物的导管系统

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2428353A (en) * 1943-06-21 1947-10-07 Frederick C Bersworth Lower aliphatic esters of ethylene-and propylene-diamine n,n'-tetracetic acids
US2524218A (en) * 1946-03-28 1950-10-03 Frederick C Bersworth Washing composition
GB738306A (en) * 1951-12-07 1955-10-12 Sandoz Ltd Process for the preparation of basic nitrogenous condensation products
GB721640A (en) * 1952-09-26 1955-01-12 Frederick Charles Bersworth Substituted aralkyl polyalkylene polyamino poly-acetic acids and salts thereof
BE533979A (no) * 1953-12-11
US2811550A (en) * 1954-09-23 1957-10-29 Refined Products Corp Aliphatic amino polycarboxylic acids and process of producing the same
US2921960A (en) * 1956-03-16 1960-01-19 Bohme Fettchemie Gmbh Substituted amino-carboxylic acid amides and method of making the same
IL34615A (en) * 1969-06-11 1974-11-29 Stauffer Chemical Co Ethylenediaminetetraacetic acid derivatives and their preparation
US3859337A (en) * 1969-06-11 1975-01-07 Stauffer Chemical Co Ethylenediaminetetraacetic acid anhydride derivatives
US3898070A (en) * 1971-07-29 1975-08-05 Ciba Geigy Corp Chelates for the control of metal-deficiency-phenomena in biological systems
US4352751A (en) * 1979-09-10 1982-10-05 Analytical Radiation Corporation Species-linked diamine triacetic acids and their chelates
US4432907A (en) * 1979-09-10 1984-02-21 Analytical Radiation Corporation Diamine acid fluorescent chelates
US4647447A (en) * 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
DE3129906C3 (de) * 1981-07-24 1996-12-19 Schering Ag Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik
NL194579C (nl) * 1983-01-21 2002-08-05 Schering Ag Diagnostisch middel.
DE3324235A1 (de) * 1983-07-01 1985-01-10 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze
US4687659A (en) * 1984-11-13 1987-08-18 Salutar, Inc. Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4859451A (en) * 1984-10-04 1989-08-22 Salutar, Inc. Paramagnetic contrast agents for MR imaging
US5087439A (en) * 1984-11-13 1992-02-11 Salutar, Inc. Paramagnetic metal-diethylenetriamine-pentaacetic acid partial amide complexes for magnetic resonance imaging
US4758422A (en) * 1985-01-04 1988-07-19 Salutar Inc. Ferrioxamine paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4826673A (en) * 1985-01-09 1989-05-02 Mallinckrodt, Inc. Methods and compositions for enhancing magnetic resonance imaging
GB8508508D0 (en) * 1985-04-01 1985-05-09 Creighton A M Pharmaceutical compositions
US5039512A (en) * 1986-08-04 1991-08-13 Salutar, Inc. NMR imaging with paramagnetic polyvalent metal salts of poly-(acid-alkylene-amino)-alkanes
US5137711A (en) * 1988-07-19 1992-08-11 Mallickrodt Medical, Inc. Paramagnetic dtpa and edta alkoxyalkylamide complexes as mri agents
US5130120A (en) * 1988-07-19 1992-07-14 Mallinckrodt Medical, Inc. Paramagnetic DTPA and EDTA alkoxyalkylamide complexes as MRI agents
US5011925A (en) * 1989-03-09 1991-04-30 Mallinckrodt, Inc. Morpholinoamido EDTA derivatives
US5087440A (en) * 1989-07-31 1992-02-11 Salutar, Inc. Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging
US5077037A (en) * 1990-08-03 1991-12-31 Mallinckrodt Medical, Inc. Novel compositions for magnetic resonance imaging
US5217706A (en) * 1990-11-21 1993-06-08 Mallinckrodt Medical, Inc. Complexes and compositions for magnetic resonance imaging

Also Published As

Publication number Publication date
EP0263059A2 (de) 1988-04-06
JP2509247B2 (ja) 1996-06-19
JPS6393758A (ja) 1988-04-25
IE872579L (en) 1988-03-26
PT85794B (pt) 1990-08-31
PT85794A (de) 1987-10-01
DK174771B1 (da) 2003-10-27
US5693310A (en) 1997-12-02
NO175364C (no) 1994-10-05
NZ221932A (en) 1990-07-26
ES2044968T3 (es) 1994-01-16
AU612119B2 (en) 1991-07-04
DK500387A (da) 1988-03-27
NO874031D0 (no) 1987-09-25
NO874031L (no) 1988-03-28
EP0263059B1 (de) 1992-11-11
DE3782606D1 (de) 1992-12-17
IL83966A (en) 1992-03-29
IE62181B1 (en) 1994-12-28
AU7899587A (en) 1988-03-31
GR3006370T3 (no) 1993-06-21
IL83966A0 (en) 1988-02-29
EP0263059A3 (en) 1989-02-22
DK500387D0 (da) 1987-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO175364B (no) Fysiologisk forenlige amidkomplekser, diagnostiske midler og anvendelse derav
EP0230893B1 (en) Paramagnetic chelates
DE3625417C2 (de) Tetraazacyclododecan-Derivate
NO179104B (no) Makrosyklisk forbindelse for anvendelse som NMR-röntgen- eller radiodiagnostisk middel
NO180582B (no) Dietylentriamineddiksyremonoamider (DTPA-monoamider), komplekser og komplekssalter derav, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av midler for NMR-, röntgen-eller radiodiagnostikk
DD293113A5 (de) Verfahren zur herstellung von komplexen
US5587144A (en) Diazine chelating agents for diagnostic imaging
EP1017684B1 (de) Kontrastmittel für das infarkt- und nekroseimaging
DE69314613T2 (de) Neues chelatisierungsmittel, komplexverbindungen, die aus diesem mittel und metallatomen aufgebaut sind, und diagnostische mittel, die diese verbindungen enthalten
NO872590L (no) Nye kompleksforbindelser.
IE902964A1 (en) Use of amide complex compounds
US5399340A (en) Use of amide complex compounds
KR100376950B1 (ko) 대환식킬레이트제,이들의킬레이트및진단분야에서의이의용도
CA1341289C (en) Amide complexes
DE3633246A1 (de) Amid-komplexe
AU646795C (en) Heterocyclic chelating agents