NO176760B - Mellomprodukter for fremstilling av imidazopyridaziner - Google Patents
Mellomprodukter for fremstilling av imidazopyridaziner Download PDFInfo
- Publication number
- NO176760B NO176760B NO904825A NO904825A NO176760B NO 176760 B NO176760 B NO 176760B NO 904825 A NO904825 A NO 904825A NO 904825 A NO904825 A NO 904825A NO 176760 B NO176760 B NO 176760B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- jab
- formula
- solid
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 9
- 150000005233 imidazopyridazines Chemical class 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- -1 pyridyl1 Chemical group 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- PVLVHFKKQRYMOR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-2-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NN1NC=CC=C1 PVLVHFKKQRYMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- QPHLRCUCFDXGLY-UHFFFAOYSA-N (3,4,5-trimethoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC(CO)=CC(OC)=C1OC QPHLRCUCFDXGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OGPIBXIQNMQSPY-FDDCHVKYSA-N (S,S)-tubulozole Chemical compound C1=CC(NC(=O)OCC)=CC=C1SC[C@H]1O[C@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 OGPIBXIQNMQSPY-FDDCHVKYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZAOTLVHWBSQPF-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-2-yl carbamate Chemical compound NC(=O)ON1NC=CC=C1 SZAOTLVHWBSQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSBJCEKFIIGEOW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1NC=CC=C1 MSBJCEKFIIGEOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTXVKPOKPFWSFF-UHFFFAOYSA-N 3(S)-hydroxy-13-cis-eicosenoyl-CoA Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=N1 DTXVKPOKPFWSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAAMZZLUZUGHC-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]pyridazin-3-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(COC=2N=NC(N)=CC=2)=C1 DKAAMZZLUZUGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNHPZFQUZAMWBV-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[5-amino-3-[(n-methylanilino)methyl]-1,2-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]carbamate Chemical compound N=1C=2C(N)=NC(NC(=O)OCC)=CC=2NCC=1CN(C)C1=CC=CC=C1 KNHPZFQUZAMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000004526 pyridazin-2-yl group Chemical group N1N(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye mellomprodukter for fremstilling av nye imidazopyridaziner
Forskning innen kreftkjemoterapiområdet har medført produk-sjon av en mengde antisvulstmidler, som har forskjellig virksomhetsgrad. Vanlige klinisk anvendte midler innbefatter adriamycin, aktinomycin D, metotrexat, 5-fluoruracil, cis-platinum, vinkritisin og vinblastin. De til nå tilgjengelige antisvulstmidlene er kjent for å ha forskjellige ulemper, såsom toksisitet imot friske celler og resistens mot visse svulsttyper.
I tillegg til å ha antisvulstaktivitet, er vinkristin en hemmer av mikrorørfunksjon. Andre forbindelser som har mikrorørhemmende aktivitet og som er "blitt rapportert å være potensielle antisvulstmidler er nocodazol, tubulazol og NSC-181928;
Ingen av disse forbindelsene er derimot enda blitt prøvet klinisk.
Det er fortsatt nødvendig med nye og forbedrede antisvulstmidler .
Det er oppdaget en ny klasse imidazopyridazinderivater som utviser potent anti-svulstaktivitet.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig mellomprodukter som er kjennetegnet ved at de har formel
R<*> står for en fenylgruppe, eventuelt med 1-4 substituenter valgt fra C^-^alkyl, C^_^alkoksy, C^_4alkoksy substituert med C^.galkoksy eller med <C>1_2alkoksy <C>1_2alkoksy, fenyl, halogen, mono-C1_4alkylamino og di-C-j^alkylamino, naftyl ;eventuelt substituert med Ci_4alkoksy, pyridy1, furyl, ;tienyl eller en C3_£alkylgruppe, ;X står for et oksygen- eller svovelatom eller en gruppe -CH2-; ;Y står for en gruppe CH2 eller -CH2-CH2; ;eller ;X og Y står sammen for gruppen -CH=CH-. ;Foreliggende mellomprodukter anvendes for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) ;;hvori ;R<1> står for en eventuelt substituert ~~karbocyklisk eller heterocyklisk arylgruppe, eller en eventuelt substituert alkyl, alkenyl, cykloalkyl eller cykloalkenylgruppe; ;R 2 står for en eventuelt substituert alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl eller cykloalkenylgruppe eller en eventuelt substituert karbocyklisk eller heterocyklisk aryl eller aralkylgruppe; ;r<3> står for et hydrogenatom eller en alkylgruppe; ;Med referanse til gruppe R<1> omfatter eksempler på egnede heterocykliske ringer tienyl, furyl og pyridylringer. ;Hvis ikke noe annet er indikert, kan alkylgruppene R<1> og R<2 >som er tilstede i den generelle formelen (I) være rett eller forgrenede kjedealkylgrupper. ;Visse forbindelser med formel (I) kan danne salter. Forbindelsene (I) som inneholder en basisk aminogruppe kan danne salter med syrer, og forbindelser som inneholder en sur gruppe kan danne salter med baser. ;En spesielt foretrukket gruppe av forbindelser med formel VI og VII er de hvor R<1> betyr en fenylgruppe eventuelt substituert med 1-4 substituenter valgt fra C^^-alkoksy (f.eks. metoksy eller etoksy), C1_4-alkyl (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl eller t-butyl), og halogen (f.eks. brom eller klor); ;og Y-X står for -C^O-gruppen. ;I tillegg til de ovenfor beskrevne egenskapene, har flere av forbindelsene vist at de utviser aktivitet mot en mengde humane svulstcellelinjer in vitro (DLD-1 human tykktarmkarsinoma, WiDr human tykktarmadenokarsinoma, HCT-116 human tykktarmkarsinoma og A549 human lungekarsinoma) og dette indikerer at forbindelsene har en vidspektret anti-svulstaktivitet. ;Uten å være bundet til noen teori, er det antatt at visse forbindelser virker som pro-medikamenter. Forbindelsene med formel (I) hvori R<3> er en alkylgruppe har dermed høyere aktivitet in vivo enn det som ville være ventet på basis av deres in vitro-aktivitet, og det er antatt at de blir omdannet in vivo til en forbindelse med formel (I) hvori R<1 >er hydrogen. ;Forbindelsen med den generelle formel (I) fremstilles ved ;(A) omsetning av foreliggende mellomprodukter med formel ;(VI) ;;som oppvarmes til en temperatur i området 80 til 150°C, eventuelt i nærvær av et oppløsningsmiddel og omsetning med en hensiktsmessig R<2>0H-alkohol; eller ved ;(B) omsetning av foreliggende mellomprodukt med formel ;(VII): ;;med et reagens som innfører -COgR^-gruppen. ;Det er antatt at fremgangsmåte (A) forløper via et isocyanat-derivatmellomprodukt med formel (XII): ;Acyl-azidderivater med formel (VI) kan bli fremstilt fra de korresponderende karboksyl syrene ved dannelse av et aktivert syrederivat, (f.eks. et syrehalogenid såsom syreklorid som er dannet ved omsetning med et halogenerende middel såsom oksalylklorid, tionylklorid eller fosforpentaklorid) etterfulgt av omsetning med et azid, f.eks. et alkalimetall-azid, fortrinnsvis i en vannholdig eteroppløsning f.eks. vannholdig dioksan. Karboksylsyrederivater som korresponderer med forbindelsene (VI) kan i seg bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel (II) med etylbrompyruvat i et aprotisk løsningsmiddel, så som dimetylformamid, 1,3-dimetylimidazolidinon eller heksametyl-fosforamid, og ved en ikke-ekstrem temperatur, f.eks. mellom 50-120°C for å tilveiebringe en ester, etterfulgt av hydrolyse for å tilveiebringe den ønskede syren. ;I fremgangsmåte (B) kan et reagens som introduserer -COgR<2->gruppen være det korresponderende halogenformat, f.eks. et alkylhalogenformat såsom metyl- eller etylklorformat. Forbindelser med formel (VII) kan i seg selv bli fremstilt fra en forbindelse med formel (I) ved fjerning av en -COgR<2->gruppe, (fortrinnsvis en labil gruppe såsom t-butoksy-karbonyl) under sure betingelser (ved f.eks. anvendelse av en eventuelt halogenert karboksylsyre såsom maursyre, klorform-syre eller trifluoreddiksyre), eventuelt i et oppløsnings-middel, f.eks. et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan. Dermed kan en forbindelse med formel (I) bli omdannet i en spesiell fremstilling av fremgangsmåte (B) til en annen forbindelse med formel (I) ved fjerning av en -COgR^gruppe og en reaksjon for å innføre en annen -COgR^gruppe som beskrevet ovenfor. ;Forbindelsene som fremstilles av foreliggende mellomprodukter er nyttige for behandling av svulster. De kan bli anvendt til behandling av forskjellige kreftformer innbefattende leukemi, lymfomer, sarkomer og faste svulster. ;Oppfinnelsen vil nå bli illustrert ved følgende eksempler. Alle temperaturer er i °C. ;Proton-kjernemagnetisk resonansspektra ble tilveiebragt i en "Bruker AH200 FT NMR"- eller "Bruker HFX90 FT NMR"-maskin. ;Følgende forkortelser blir anvendt til fremstillingene og eksemplene. ;DME - dimetoksyetan ;FREMSTILLING AV MELLOMPRODUKT ;Mellomprodukt 1 ;3- amino- 6- ( 3 , 4 . 5- tr imetoksybenzyloksy ) pyridazin 3 ,4,5-trimetoksybenzylalkohol (Aldrich, 19,82 g, 0,1 mol), løst opp 1 DME (20 ml), ble tilsatt i løpet av 15 min. til en suspensjon bestående av kalium-t-butoksyd (11,22 g, 0,1 mol) i DME (80 ml) med omrøring under Ng og avkjøling i et is-bad. Etter 0,5 t. ble blandingen behandlet med 3-amino-6-klorpyri-dazin ("Heiv. Chim. Acta." 1954, 37, 121, J. Druey, Kd. Meier og K. Eichenberger) (12,95 g, 0,1 mol) og etter 1,5 t. ble den oppvarmet under tilbakestrømning i 3 t. Blandingen ble avkjølt og filtrert og det filtrerte faste stoffet ble vasket med eter. Filtratet ble fordampet under vakuum for å tilveiebringe en olje som var fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket (NagSO^ og fordampet for å tilveiebringe en olje (A) som ble kromatografert på silisiumoksydgel eluerende med 5% metanol-kloroform. Eluerte fraksjoner ble slått sammen for å tilveiebringe en olje (B) som ble triturert med kloroform og diisopropyleter for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et off-white faststoff (9,44 g), sm.p. = 142-144"; ;NMR SE (CDC13): 6,87 (1H, JAB<8,>8 Hz, 5-H), 6,78 (1H, JAB 8,8 Hz, 4-H), 6,72 (2H, s, PhH), 5,38 (2H, s, CHg), 4,45 (2H, br s, NHg), 3,87 (6H, s, OMe) og 3,84 (3H, s, OMe). ;Eksempel 1 ;2, 2. 2- 1r i fluoretyl- N- T6-( 3, 4. 5- trimetoksybenzyloksy ) imidazo-fl, 2- blpyridazin- 2- yllkarbamat ;a ) Etyl f 6 - ( 3. 4 . 5- trimetoksybenzyloksy) imidazori , 2- bl-pyridazin- 2- yllkarboksylat ;Etylbrompyruvat (117 g, 0,6 mol) ble satt til 3-amino-6-(3 , 4,5-trimetoksybenzyloksy)pyridazin (174,6 g, 0,6 mol og 2,6-lutidin (62,4 g, 0,6 mol) i tørr DMF (600 ml) med omrøring under Ng. Blandingen ble oppvarmet ved 100° i 3 t., avkjølt og konsentrert under vakuum og deretter behandlet med vann og filtrert for å tilveiebringe et brunt faststoff som ble vasket med vann og eter. Det faste stoffet ble krystallisert fra DMF og vann for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et krystallinsk faststoff (88 g), smp. 159-163°. ;NMR SH (CDCI3): 8,31 (1H, s, 3H) , 7,84 (1H, JAB<8,>8 Hz, 8H), 6,82 (1H, JAB 8,8 Hz, 7H), 6,70 (2H, s, ArH), 5,30 (2H, s, CH2Ar), 4,45 (2H, q, J 7 Hz, 0CH2<C>H3), 3,88 (6H, s, OCH3), 3,86 (3H, s, OCH3) og 1,44 (3H, t, J 7 Hz, CH3). ;b ) 6( 3. 4, 5 - tr imetoksybenzyloksy ) imidazo[" l , 2- bl pyridazin- 2-karboksylsyre ;Produktet fra trinn (a) (1,94 g, 5 mmol ) ble oppvarmet under tilbakestrømming med omrøring med natriumhydroksyd-oppløsning (1 ml, 10 M, 10 mmol), vann (9 ml) og metanol (5 ml) i 20 min. Blandingen ble avkjølt og surgjort med fortynnet saltsyre og filtrert for å tilveiebringe et faststoff som ble tørket ved 60° under vakuum for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et pulver (1,5 g), smp. 224-226°C (dekomp.). ;NMR SH (d6-DMS0): 8,56 (1H, s, 3H), 8,07 (1H, JAB 8,8 Hz, 8H), 7,05 (1H, JAB 8,8 Hz, 7H), 6,88 (2H, s, ArH), 5,29 (2H, s, CH2Ar), 3,82 (6H, s, OCH3) , 3,68 (3H, s, 0CH3) og 3,32 (1H, br.s, C02H). ;c ) 6- ( 3 , 4 . 5- tr imetoksybenzyloksy ) imidazo fl, 2- bl pyr idazin- 2-karboksylsyreazid ;Oksalkylklorid (0,13 ml, 1,5 mmol) ble satt til produktet fra trinn (b) (0,36 g, 1 mmol) og pyridin (0,079 g, 1 mmol) i tørr benzen (5 ml) med omrøring under N2. Blandingen ble oppvarmet under tilbakestrømming i 3 t., avkjølt, og fordampet under vakuum for å tilveiebringe et grått faststoff: Dette faststoffet ble behandlet med dioksan (10 ml), vann (10 ml) og natriumazid (overskudd) og kraftig omrørt over natt ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert og det faste stoffet tørket under vakuum for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et pulver (0,29 g), smp. > 139° ;(dekomp.), ;NMR SH (CDCI3): 8,35 (1H, s, 3H) , 7,85 (1H, JAB 8,8 Hz, 8H), 6,85 (1H, JAB 8,8 Hz, 7H), 6,70 (2H, s, ArH), 5,31 (2H, s, CH2Ar), 3,90 (6H, s, 0CH3) og 3,88 (3H, s, 0CH3) . ;d ) 2 . 2 , 2- trifluoretyl- N- r6-( 3, 4, 5 - 1r imetoksybenzy1 oksv)-imidazofl. 2— bl pyridazin- 2- yllkarbamat ;Produktet fra trinn (c) (2,3 g, 6 mmol), 2,2,2-trifluor-etanol (ca. 3 ml) og toluen (60 ml) ble oppvarmet med omrøring under N2 ved tilbakstrømming helt til TLC viste fullstendig reaksjon (ca. 2 t.). ;Blandingen ble avkjølt over natt og filtrert for å tilveiebringe et faststoff som ble vasket med eter og tørket for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et pulver (0,43 g), sm.p. 205-210°C (dekomp.). ;NMR SH (d6-DMS0): 10,81 (1H, br.s, NH), 7,88 (1H, JAB 8,8 Hz, 8H), 7,85 (1H, s, 3H) , 6,90 (1H, JAB 8 Hz, 7H) , 6,85 (2H, s, ArH), 5,25 (2H, s, CH2Ar), 4,83 (2H, q, J 9 Hz, CH2CF3), 3,76 (6H, s, 0CH3) og 3,65 (3H, s, 0CH3). ;Eksempel 2 ;2- hydroksyetyl- N- r6-( 3. 4. 5 - tr imetoksybenzyloksy) imi dazo-[" 1, 2— bl pyridazin- 2- yllkarbamat ;En lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel l(d) ble fulgt med unntagelse av at råproduktet ble kromatografert på Si02 eluerende med 5$ metanol-kloroform med påfølgende omkrystallisering fra DMF-vann for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et pulver, sm.p. 193-195°, ;NMR SH (d6-DMS0): 10,35 (1H, br.s, NH) , 7,85 (1H, JAB 8,8 Hz, 8H), 7,83 (1H, s, 3H), 6,86 (1H, JAB 8,8 Hz, 3H) , 6,84 ;(2H, s, ArH), 5,25 (2H, s, CH2Ar) , 4,82 (1H, t, J 4 Hz, OH), 4,15 (2H, m), 3,80 (6H, s, OCH3) og 3,66 (5H, m, 0CH2 og OCH3). ;Eksempel 3 ;2-( l- morfolino ) etyl- Nr6-( 3. 4, 5- trimetoksybenzyloksy Hmidazo-[~ 1. 2— blpyridazin- 2- yl~ l karbamat ;En lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel l(d) ble fulgt med unntagelse av at råproduktet ble kromatografert på Si02 eluerende med 5$ metanol-kloroform og kokt med litt etanol for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et pulver, sm.p. 161-162°, ;NMR SH (d6-DMS0): 10,30 (1H, br. s , NH), 7,88 (1H, s, 3H) , 7,85 (1H, JAB 8,8 Hz, 8H) , 6,87 (1H, JAB 8,8 Hz, 7H) , 6,85 (2H, s, ArH), 5,26 (2H, s, CH2Ar) , 4,22 (2H, t, J 5 Hz, C0-0CH2), 3,80 (6H, s, 0CH3), 3,68 (3H, s, 0CH3), 3,58 (4H, m, CH20CH2), 2,59 (2H, t, J 5 Hz, C0-0CH2CH2N) og 2,45 (4H, m, CH2NCH2). ;Eksempel 4 ;2 , 3- dihydroksypropyl- N- r6-( 3. 4 , 5- tr imetoksybenzyloksy ) - imidazofl, 2- bl pyridazin- 2- yllkarbamat ;Produktet i eksempel l(c) ble omsatt med solketal ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel l(d) med unntagelse av at den rå blandingen ble fordampet under vakuum og når reaksjonen mellom acylazid og solketal var fullført og deretter oppvarmet ved 60-70°C i 0,5 timer med fortynnet saltsyre og etanol. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med natrium-bikarbonatoppløsning, fordampet under vakuum og kromatografert på Si02 eluerende med 1% metanol-kloroform for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, sm.p. 175-176°C ;NMR SH (d6-DMSO): 10,28 (1H, brs, NH) , 7,88 (1H, JAB 8,8 Hz, 8H), 7,86 (1H, s, 3H), 6,87 (1H, JAB 8,8 Hz, 7H), 6,85 (2H, s, ArH), 5,28 (2H, s, ArCH2), 4,90 (1H, d, J 4 Hz, 2<*->0H), 4,65 (1H, t, J 4 Hz, l'-OH), 4,20-4,0 (2H, m, C0-0CH2), 3,80 (6H, s, 0CH3), 3,80-3,70 (1H, m, HO-CH), 3,69 (3H, s, 0CH3) og 3,40 (2H, t, J 4 Hz, H0CH2 ).
Eksempel 5
2- dimetvlamlnoetyl- N - f 6 - ( 3 , 4 , 5- trimetoksybenzyIoksy)-imidazori, 2- b] pyridazin- 2- yllkarbamat
Produktet ifølge eksempel l(c) ble omsatt med (2-dimetyl-amino)etanol ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel l(d) med unntagelse av at råproduktet ble kromatografert på Si02 eluerende med 5$ metanol-kloroform for å tilveiebringe et faststoff som ble vasket med etanol og tørket for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt pulver, sm.p. 185-186°C.
NMR SH (d6-DMS0): 10,32 (1H, brs, NH), 7,88 (1H, JAB 8,8 Hz, 8H), 7,85 (1H, s, 3H), 6,89 (1H, JAB 8,8 Hz, 7H), 6,85 (2H, s, ArH), 5,77 (2H, s, ArCH2 ) , 4,60 (2H, t, J 4 Hz, C0-0CH2), 3,80 (6H, s, 0CH3) , 3,69 (3H, s, OCH3) , 2,50 (2H, t, CH2N) og 2,21 (6H, s, NMe2) .
Eksempel 6
Fenyl - N- r6-( 3, 4. 5- trimetoksybenzyloksy) imidazo fl. 2- bl pyr i - dazin- 2- yllkarbamat
Produktet ifølge eksempel l(c) ble omsatt med fenol ved anvendelse av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel l(d) med unntagelse av at råproduktet ble kromatografert på Si02 eluerende med 5$ metanol-kloroform for å tilveiebringe et faststoff som ble vasket med aceto-nitril og tørket for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt pulver, sm.p. 210-213°C.
NMR SH (CDCI3): 10,12 (1H, brs, NH), 8,05 (1H, s, 3H), 7,80 (1H, JAB 8,8 Hz, 8H), 7,55-7,15 (5H, m, Ph), 6,69 (2H, s, ArH), 6,67 (1H, JAB 8,8 Hz, 7H) , 5,28 (2H, s, ArCH2 ) og 3,90 (9H, s, 0CH3).
Eksempel 7
Metyl- N- r6-( 3. 4, 5 - 1 r Ime toks ybenz yl ok sy) imldazo fl . 2- blpyri-dazin- 2- yll karbamat
a) 2- amino- 6-( 3. 4. 5- trimetoksybenzyloksy) lmidazori, 2-blpyridazin- trifluoracetat
t-butyl-N-[6-(3,4,5 -1r imetoksybenzy1oksy)imidazo[l,2-b]pyridazin-2-yl]karbamat (eksempel 13 norsk patent no. 168305, 0,43 g, 1 mmol) ble oppløst i diklormetan (2 ml) og behandlet med trifluoreddiksyre (1 ml). Etter 2 t ved romtemperatur ble blandingen fordampet under vakuum for å tilveiebringe en brun olje som ble triturert med dietyl-eter for å tilveiebringe tittelforbindelsen (0,25 g) som kremfaststoff, smp. 150-157°C,
NMR SH (d6-DMS0): 8,0 (1H, JAB 8,8 Hz, 8H), 7,48 (1H, s, 3H), 7,16 (1H, JAB 8,8 Hz, 7H), 6,44 (2H, s, CH2) , 4,5 (brs, NH3), 3,89 (6H s, OMe) og 3,75 (3H, s, OMe).
b ) Metyl- Nr6-( 3. 4. 5- trimetoksybenzyloksy) imidazori. 2- bl-pyridazin- 2- yllkarbamat
Produktet fra trinn (a) (1,0 g, 3,03 mmol) ble suspendert i diklormetan og rystet med fortynnet natrium-hydroksydoppløsning. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04) og fordampet for å tilveiebringe en brun olje som ble løst opp i diklormetan og behandlet, ved omrøring, med trietylamin (0,42 ml, 3,03 mmol), metylklorformat (0,23 ml, 3,03 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (18 mg, 0,3 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 t, deretter varmet under tilbakestrømming i 2 t og fordampet under vakuum. Det resulterende faste stoffet ble fordelt mellom kloroform og vann, den organiske fasen ble separert, tørket (Na2S04) og fordampet for å tilveiebringe et fast stoff som ble kromatograf ert på Si02 og eluering med 2$ metanol-kloroform. Produktet ble omkrystallisert fra DMF-HgO for å tilveiebringe tittelforbindelsen (0,27 g), smp. 210-212°C, NMR var identisk med produktet i eksempel 1..
Claims (1)
- Mellomprodukter, karakterisert ved at de har formel r! står for en fenylgruppe, eventuelt med 1-4 substituenter valgt fra C^-^alkyl, C^.^alkoksy, C^_4alkoksy substituert med Ci_2alkoksy eller med C^.galkoksy C^.galkoksy, fenyl , halogen, mono-C^_4alkylamino og di-C1_4alkylamino, naftyl eventuelt substituert med C-j^alkoksy, pyridyl, furyl, tienyl eller en C3_^alkylgruppe, X står for et oksygen- eller svovelatom eller en gruppe -CH2-; Y står for en gruppe CHg eller -CHg-CHg;eller X og Y står sammen for gruppen -CH=CH-.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO904825A NO176760C (no) | 1987-08-15 | 1990-11-06 | Mellomprodukter for fremstilling av imidazopyridaziner |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878719368A GB8719368D0 (en) | 1987-08-15 | 1987-08-15 | Heterocyclic compounds |
| NO883613A NO168305C (no) | 1987-08-15 | 1988-08-12 | Heterocykliske forbindelser |
| NO904825A NO176760C (no) | 1987-08-15 | 1990-11-06 | Mellomprodukter for fremstilling av imidazopyridaziner |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO904825L NO904825L (no) | 1989-02-16 |
| NO904825D0 NO904825D0 (no) | 1990-11-06 |
| NO176760B true NO176760B (no) | 1995-02-13 |
| NO176760C NO176760C (no) | 1995-05-24 |
Family
ID=27263556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO904825A NO176760C (no) | 1987-08-15 | 1990-11-06 | Mellomprodukter for fremstilling av imidazopyridaziner |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO176760C (no) |
-
1990
- 1990-11-06 NO NO904825A patent/NO176760C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO904825D0 (no) | 1990-11-06 |
| NO904825L (no) | 1989-02-16 |
| NO176760C (no) | 1995-05-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2877678T3 (es) | Método de preparación para un compuesto de pirrolopirimidina quiral | |
| US12435079B2 (en) | Bruton's tyrosine kinase inhibitors | |
| WO2022165148A1 (en) | Mk2 inhibitors, the synthesis thereof, and intermediates thereto | |
| NO168305B (no) | Heterocykliske forbindelser | |
| NZ204352A (en) | Mitomycin analogs carrying one or more guanidino substituents in the 7- and/or 10-positions | |
| EP1689749B1 (en) | Process for preparing substituted 5-amino-pyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidines | |
| US4814445A (en) | Process for preparing mitomycin analogs | |
| NO176760B (no) | Mellomprodukter for fremstilling av imidazopyridaziner | |
| PL225349B1 (pl) | Pochodne 2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny o działaniu cytotoksycznym, sposób ich wytwarzania i zastosowanie | |
| GB2164038A (en) | Mitomycin derivatives | |
| CN112174958B (zh) | 一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途 | |
| US4927943A (en) | Substituted 7-oxomitosanes | |
| CN101544636A (zh) | 多卤代异喹啉类衍生物及其合成方法 | |
| YAMAGATA et al. | Studies on Heterocyclic Enaminonitriles. III. Reactions of 2-Benzamido-3-cyano-4, 5-dihydrothiophenes with Amines | |
| Zamora et al. | A convenient synthesis of novel pyrido (1′, 2′: 1, 2) imidazo [5, 4‐d]‐1, 2, 3‐triazinones from imidazo [1, 2‐a] pyridines | |
| CN121181547B (zh) | 三并环螺双并环类化合物 | |
| PL225348B1 (pl) | Pochodne 2’,3’-dideoksy-5-fluorourydyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie | |
| CS235986B2 (en) | Method of 1,1-dioxopenicilanoyloxy-methyl-6-beta-amino- penicilanate production | |
| ITOH et al. | Syntheses of some tricyclic heterocycles from 5, 6-diamino-1, 3-dimethyluracil | |
| El‐Abadelah et al. | Synthesis and properties of isoviagra. A 2‐methyl‐2H‐pyrazolo [4, 3‐d] pyrirnidin‐7‐one isomer of viagra® | |
| CA2661737C (en) | Process and intermediates for the synthesis of (3-alkyl-5-piperidin-1-yl-3,3a-dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-amino derivatives and intermediates | |
| Guo et al. | Synthesis and Anti‐tumor Activities of Novel Methylthio‐, Sulfinyl‐, and Sulfonyl‐8H‐thieno [2, 3‐b] pyrrolizin‐8‐oximino Derivatives | |
| Pochat et al. | Synthesis and experimental anti-tumor activities of 6-alkyl (or aryl) thio 5-deazapteridines | |
| Kurasawa et al. | Quinolone analogues 8 [1‐6]. Synthesis of 3‐aminopyridazino‐[3, 4‐b] quinoxalin‐4 (lH)‐one | |
| US5097036A (en) | Substituted 7-oxomitosanes |