NO177351B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av renin-hemmende aminodiolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av renin-hemmende aminodiolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO177351B
NO177351B NO894663A NO894663A NO177351B NO 177351 B NO177351 B NO 177351B NO 894663 A NO894663 A NO 894663A NO 894663 A NO894663 A NO 894663A NO 177351 B NO177351 B NO 177351B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
cyclohexyl
pyridine
residue
fab
Prior art date
Application number
NO894663A
Other languages
English (en)
Other versions
NO177351C (no
NO894663D0 (no
NO894663L (no
Inventor
Rainer Henning
Hansjorg Urbach
Dieter Ruppert
Bernward Scholkens
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO894663D0 publication Critical patent/NO894663D0/no
Publication of NO894663L publication Critical patent/NO894663L/no
Publication of NO177351B publication Critical patent/NO177351B/no
Publication of NO177351C publication Critical patent/NO177351C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive renin-hemmende aminodiolderivater.
Fra de europeiske patentene EP-A 184 855, 189 203, 202 571, 229 667, 230 266 samt 237 202 og den internasjonale patent-søknaden WO 87/05302 er aminodiolderivater med renin-hemmende virkning kjent.
Videre er renin-hemmende aminodiol-derivat beskrevet i Biochem. Biophys. Res. Commun. 132, 155 - 161 (1985), i Biochem. Biophys. Res. Commun. 146. 959 - 963 (1987), i FEBS Lett. 230, 38 - 42 (1988) og i J. Med. Chem. 30, 976 - 982 (1987 ).
Det ble nå overraskende oppdaget at slike forbindelser, som er forskjellige i forhold til de som er beskrevet i de nevnte dokumentene, idet de ved den C-terminale enden bærer en heterocyklus, er meget virksomme renin-hemmere in vitro og in vivo og som i forhold til de kjente forbindelsene utviser fordelaktige egenskaper.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I
hvor A er en rest med formel II
hvor
<R5> er fenyl eller benzyl, som eventuelt kan være substituert
med metoksy, 2-naftylmetyl, 2-fluorbenzyl eller 2-thienyl E er en CH2~gruppe eller en -NH-gruppe,
G er en rest fra gruppen SO2, CO eller CS eller betyr en
direkte binding,
R<6> er (C1-C7 )-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, 1-piperazinyl, som eventuelt kan være substituert med amino, ( C^- C^)-alkoksy,
4-morfolinyl, 1-naftyl, 2-fluorfenyl eller 3-pyridylmetyl, B er en N-terminal med A og C-terminal med -NH- med formel I
koblet rest av en aminosyre fra rekken histidin, norvalin
eller norleucin,
R<2> er isopropyl eller sykloheksyl,
D er en 2-pyridylrest, en 2-imidazolyl-rest, som er substituert med metyl eller en 2-oxazolinyl-rest, som er
substituert med metyl og propyl,
samt fysiologiske tålbare salter, kjennetegnet ved at man kobler et fragment med endestående karboksylgrupper eller reaktive deriavter derav med et tilsvarende fragment med fri aminogruppe, avspalter eventuelt for beskyttelse av ytterligere funksjonelle grupper (en) temporær innført beskyt-telsesgruppe(er) og overfører den på denne oppnådde forbindelsen eventuelt til deres fysiologiske tålbare salt.
Chiralitetssentrene i forbindelsene med formel I kan oppvise R-, S- eller R,S-konfigurasjon.
Alkyl kan være lineær eller forgrenet. Tilsvarende gjelder for rester avledet derav, som f.eks. alkoksy.
Under cykloalkyl forstås også alkylsubstituerte rester, som f.eks. 4-metylcykloheksyl eller 2,3-dimetylcyklopentyl.
Under salter av forbindelsene med formel I forstås spesielt farmasøytisk anvendbare eller ikke-toksiske salter.
Slike salter blir eksempelvis dannet fra forbindelser med formel I, som inneholder sure grupper, f.eks. karboksy, med alkali- eller jordalkalimetaller, som Na, K, Mg og Ca, samt med fysiologisk tålbare organiske aminer, som f.eks. trietylamin og tri-(2-hydroksy-etyl)-amin.
Forbindelser med formel I som inneholder basiske grupper, f.eks. en aminogruppe, danner salter med uorganiske syrer, som f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre og med organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, som f.eks. eddiksyre, sitronsyre, benzosyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre og p-toluensulfonsyre.
Fragmenter av en forbindelse med formel I med en endestående karboksylgruppe har de nedenfornevnte formlene Illa og IIIb:
Fragmenter av en forbindelse med formel I med en endestående aminogruppe har de nedenfornevnte formlene IVa og IVb:
Metoder som er egnede for fremstilling av en amidbinding er f.eks. beskrevet i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind 15/2; Bodanszky et al., Peptide synthesis, 2. utg. (Wiley & Sons, New York 1976) eller Gross, Meienhofer, The Peptides. Analysis, synthesis, biology (Academic Press, New York 1979). Følgende fremgangsmåte blir fortrinnsvis anvendt: Aktivestermetode med N-hydroksy-succinimid som esterkomponenter, kobling med et karbodiimid som dicykloheksylkarbodiimid eller med propanfosfonsyreanhydrid og blandet-anhydrid-metoden med pivaloylklorid.
Fremstilling av de anvendte optisk aktive aminodiolene med formel V anvendt som utgangsforbindelse
kan eksempelvis i det tilfellet hvor n er 2 foregå ved omsetning av en forbindelse med formel VI med en forbindelse med formel VII etter deprotoneringen derav.
I formel VI betyr P^ en uretanbeskyttelsesgruppe, fortrinnsvis N-tert.-butoksykarbonyl- og benzyloksykarbonyl.
Som baser for deprotonering av heteroarylalkylkomponenten kan alkalimetallalkoholater, som kalium-O-tert.-butylat, natriummetylat, alkalimetallhydrider, som natrium- eller kaliumhydrid, metallorganiske baser, som n-butyllitium, s-butyllitium, metyllitium eller fenyllitium, natriumamid samt alkalimetallsalter av organiske nitrogenbaser, som litiiim-diisopropylamid anvendes.
Addisjon av forbindelsene med formel VII på de nevnte N-beskyttede epoksydene foregår i et overfor basen inert oppløsningsmiddel som eter, THF, toluen, DMF,. DMSO eller dimetoksyetan.
Forbindelser med formel VI er kjent fra EP-A 189 203.
Videre kan de forskjellige isomerene av forbindelser med formel V bli fremstilt ifølge skjema 1 vist nedenfor:
Dersom den valgte synteseveien fører til diastereomerer med hensyn på OR^ Qg or^ bærende sentrene, kan disse separeres på i seg selv kjent måte, eksempelvis ved fraksjonert krystallisasjon eller ved kromatografi. Overprøving av diastereomer-renheten foregår ved hjelp av HPLC og enantiomerrenheten kan overprøves på kjent måte ved overprøving i Mosher-derivater (H. S. Mosher et al., J. Org. Chem. 34, 2543 (1969)).
I en oppnåelig forbindelse med formel I kan man oksidere en tiogruppe til en sulfinyl- eller sulfonylgruppe eller en sulfinylgruppe til en sulfonylgruppe.
Oksidasjonen til sulfonylgruppen kan bli gjennomført ved hjelp av de fleste vanlige oksidasjonsmidlene. Man anvender fortrinnsvis slike oksidasjonsmidler som oksiderer tiogruppen eller sulfinylgruppen selektivt i nærvær av andre funksjonelle grupper av forbindelsen med formel I, f.eks. amid-funksjonen og hydroksygruppen, eksempelvis aromatiske eller alifatiske peroksykarboksylsyrer, f.eks. perbenzosyre, monoperftalsyre, m-klorperbenzosyre, pereddiksyre, permaur-syre eller trifluorpereddiksyre.
De for fremstilling av forbindelser med formel I nødvendige for- og etteroperasjoner som innføring og avspaltning av beskyttelsesgrupper er kjent i litteraturen og er f.eks. beskrevet i T.W. Greene, "protective Groups in Organic Synthesis". Salter av forbindelser med formel I med salt-dannende grupper blir fremstilt på kjent måte, idet man f.eks. omsetter en forbindelse med formel I med en basis-gruppe med en støkiometrisk mengde av en egnet syre. Stereoisomerblandinger, spesielt diastereomerblandinger, som oppstår ved anvendelse av de rasemiske syrene A eller B kan på kjent måte bli separert ved fraksjonert krystallisasjon eller ved kromatografi.
Forbindelsene med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen viser enzymhemmende egenskaper; de hemmer spesielt virkningen av det naturlige enzymet renin. Renin er et protolyttisk enzym fra aspartyl-proteaseklassen som på grunn av forskjellige stimuli (volumdeplesjon, natriummangel, p-reseptor-stimulering) av de jukstaglomulære cellene til nyrene blir sezernert i blodomløpet. Dette blir gjennom "angiotensin-omdannende enzym" (ACE) overført til Angiotensin II. Angiotensin II spiller en vesentlig rolle ved blodtrykks-regulering da det direkte øker blodtrykket ved vene-kontraksjon. Det stimulerer først utskillingen av aldosteron fra binyrene og forhøyer på denne måten over hemmingen av natrium-utskillingen det ekstracellulære væskevolumet, som innebærer en stigning av blodtrykket. Hemming av den enzymatiske aktiviteten av renin fører til en mindre dannelse av Angiotensin I som medfører en forminsket dannelse av Angiotensin II. Senkingen av konsentrasjonen av dette aktive peptidhormonet er en direkte årsak for den blodtrykkssenkende virkningen av renin-hemmere.
Virkningen av renin-hemmere kan overprøves ved in-vitro-tester. Her blir forminskningen av dannelse av Angiotensin I målt i forskjellige systemer (humanplasma, svine-renin). Her blir f.eks. humanplasma, som både inneholder renin og angiotensinogen, inkubert ved 37° C med forbindelsen som skal testes. Til slutt blir konsentrasjonen av de i løpet av inkubasjonen dannede Angiotensin I målt med en radio-immunoanalyse. De i foreliggende oppfinnelse beskrevne forbindelser med generell formel I viser i anvendte in-vitro-tester hemmevirkninger ved konsentrasjoner på omtrent IO"<5> til 10_10 mol/l.
Renin-hemmere fører til senkning av blodtrykket i dyr som er utarmet på salt. På grunn av at menneskelig renin er forskjellig fra renin i andre arter blir primater anvendt for in-vivo-test av renin-hemmerene (marmosets, rhesus-aper). Primat-renin og human-renin har stort sett homologe sek-venser. Ved i. v. injeksjon av furosemid blir en endogen renin-utskilling stimulert. Til slutt blir testforbindelsene gjennom kontinuerlig infusjon gjennom engangsintravenøse bolusdoser, gjennom intraduodenale eller gjennom perorale doser administrert og deres virkning på blodtrykket og hjertefrekvensen blir målt. Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er herved virksomme i et doserings-område på omtrent 0,1-5 mg/kg i. v. henholdsvis 1-50 mg/kg i.d. eller p.o. De i foreliggende oppfinnelse beskrevne forbindelsene med generell formel I kan anvendes som antihypertensive midler samt for behandling av hjerte-insuffisiens.
Farmasøytiske preparater inneholder en virksom mengde av det virksomme stoffet med formel I sammen med et uorganisk eller organisk farmasøytisk anvendbart bærerstoff. Anvendingen kan foregå intranasalt, intravenøst, subkutant eller peroralt. Doseringen av det virksomme stoffet avhenger av den varmblo-dige arten, kroppsvekten, alderen og av applikasjonsmåten.
For en oral anvendelsesform blir de aktive forbindelsene blandet med de dertil egnede tilsetningsstoffene som bærerstoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler og brakt ifølge vanlige metoder til egnede administrerings-former, som tabletter drageer, stikkapsler, vandige, alkoholiske eller oljeholdige suspensjoner eller vandige, alkoholiske eller oljeholdige oppløsninger. Som Inert bærer kan f.eks. gummi arabikum, magensia, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose, magnesiumstearylfumarat eller stivelse, spesielt maisstivelse anvendes. Tilberednin-gen kan foregå både som tørr- og fuktgranulat. Som oljeholdige bærerstoffer eller oppløsningsmidler kommer oljer fra planter eller dyr i betraktning, som solsikkeolje eller levertran. For subkutan eller intravenøs applikasjon blir de aktive forbindelsene eller de fysiologisk tålbare saltene derav, om ønskelig, med den dertil vanlige substansen som oppløsningsformidler, emulgatorer eller ytterligere hjelpe-stoffer brakt i oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Som oppløsningsmiddel kan f.eks. nevnes: Vann, fysiologiske koksaltoppløsninger eller alkoholer, f.eks. etanol, propan-diol eller glyserin, og også sukkeroppløsninger som glukose-eller mannittoppløsninger men også en blanding av de forskjellige nevnte oppløsningsmidlene.
Fortegnelse over anvendte forkortelser:
Forkortelsene anvendt for aminosyrene tilsvarer de i peptidkjemien vanlige tre bokstavkodene som f.eks. er beskrevet i Europ. J. Biochem 138, 9-37 (1984). Dersom ikke annet uttrykkelig er angitt dreier det seg alltid om aminosyrer med L-konfigurasjon.
Eksemplene nedenfor skal forklare foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
a) 2-[(3S,4R,5S)-5-tert.-butoksykarbonylamino-3,4-dihydroksy-6-cykloheksyl-heksyl]-pyridin 93 mg (1 mmol) 2-picolin i 10 ml THF blir omsatt ved -78° C med 1,4 ml (1 mmol) n-buli. Etter oppvarming ved romtemperatur blir dette omrørt i 30 minutter og deretter avkjølt ved-40°C. 1 mmol (2RS,3R,4S)-3-tert.-butyldimetylsilyloksy-4-tert. -butoksykarbonylamino-5-cykloheksyl-l,2-oksopentan (kjent fra EP-A 189 203, eksempel 6) blir tilsatt (løst opp i 5 ml THF). Etter 10 timer ved romtemperatur blir dette fortynnet med vann og ekstrahert med MTB. Råproduktet (0,4 g) blir løst i THF og rørt med 5 ml av en 1 M oppløsning av tetrabutylammoniumf luorid i THF i 1 time ved 0°C. Etter fortynning med vann og ekstrahering med eddiksyre oppnår man 0,15 g av (3S,4R,5S)-isomeren [MS (FAB): 391 (M + 1)] og 0,12 g av (3S,4S,5S)-isomeren [MS (FAB): 391 (M + 1)].
b ) ( 3S , 4R , 5S )-2- [N- [ I va-Phe-His (DNP )-5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl]-pyridin
0,5 mmol av (3S,4R,5S)-isomeren i eksempel la blir rørt med 5 ml HC1 i DMF (mettet) i 2 timer. Etter inndamping i vakuum blir resten løst i 3 ml absolutt DMF. 0,5 mmol Iva-Phe-His(DNP)-0H, dicykloheksylkarbodiimid og 1-hydroksybenzotriazol blir tilsatt. Oppløsningen blir stilt inn til pH 9 med N-etylmorfolin og omrørt i 24 timer. Etter filtreringen blir dette fortynnet med EE og vasket en gang med 3$ natriumbikarbonatoppløsning, vann og mettet koksaltoppløs-ning, tørket med magnesiumsulfat og inndampet. Kromatografi på kiselgel (MeOH/CH2Cl2 =1 : 30) tilveiebringer tittelforbindelsen som gult harpiks:
Rf (Si02; CH2Cl2/MeOH (10 : 1) = 0,6)
MS (FAB): 827 (M + 1)
c ) ( 3S , 4R , 5S )-2- [N-( Iva-Phe-His )-5-amino-6-cykloheksyl-3 ,4-dihydroksy-heksyl]-pyridin
0,1 g av forbindelsen i eksempel lb blir rørt med 30 mg tiofenol i 2 ml acetonitril i 2 timer. Etter inndamping blir det kromatografert på kiselgel med CH2Cl2/MeOH/met. NH3 (10 : 1 : 0,1). Man oppnår 60 mg av tittelforbindelsen som harpiks.
Rf (CH2C1 : MeOH (10 : 1); Si02) : 0,05
MS (FAB): 661 (M + 1)
Ved anvendelse av egnede utgangsmaterialer ble følgende forbindelser fremstilt analogt med fremgangsmåten beskrevet i ovennevnte eksempler: Eksempel 2
( 3S,4R,5S )-2-[N-(Boc-Phe-His)-5-amino-6-cykloheksy1-3,4-dihydroksy-heksyl]-pyridin
MS (FAB): 677 (M + 1 )
Eksempel 3
(3S,4R,5S)-2-[N-(EtOC-Phe-His)-5-amino-6-cykloheksyl-3 ,4-dihydro-heksyl]-pyridin
MS (FAB) : 649 (M + 1)
Eksempel 4
( 3S,4R,5S)-2-[N-(Iva-Phe-Nva)-5-amino-6-cykloheksy1-3,4-dihydroksy-heksyl]-pyridin
MS (FAB): 623 (M + 1)
Eksempel 5
(3S,4R,5S)-2-[N-(Iva-Phe-Nle)-5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl]-pyridin
MS (FAB): 637 (M + 1)
Eksempel 6
(3S,4R, 5S )-2-[N-( Iva-Phe-(NMe )-his ) -5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl]pyridin
MS (FAB): 675 (M + 1)
Eksempel 7
a) 4(S)-cykloheksylmetyl-5(R)-[3-(2-pyridyl)-l-(R,S)-hydroksy-propyl]-2-oksazolidinon 1 mmol 2-pikolin blir omsatt med 1 mmol 4(s)-cykloheksyl-metyl-5(R)-[l(R,S)-2-oksoetyl]-2-oksazolidinon (kjent fra EP-A 189 203, eksempel 2) ifølge fremgangsmåten angitt i eksempel 1. Kromatograf i på Si02 med EE/cykloheksan (2 : 1) tilveiebringer begge diastereomerene (0,15 og 0,13 g).
b) (3S,4R,5S)-2-[N-( I va-Phe-His )-5-amino-6-cykloheksyl-3 ,4-dihydroksyl-heksyl]-pyridin
0,2 mmol 4(S)-cykloheksylmetyl-5-(R)-[3-(2-pyridyl-l-(S)-hydroksy-propyl]-2-oksazolidinon (eksempel 7a) blir kokt med 0,4 mmol Ba(0H)2 * 8 H20 i 4 ml dioksan og 4 ml H20 i 9 timer ved tilbakeløp. Etter fortynning med dioksan blir dette sugd av og inndampet. Råproduktet blir videre omsatt som beskrevet i eksemplene lb og lc.
Eksempel 8
a) 1,l-dibrom-3-cykloheksyl-l-propen
I en oppløsning bestående av 0,2 mol cykloheksylacetaldehyd
og 104,8 g trifenylfosfin i 150 ml CH2C12 tilsetter man
dråpevis ved -10°C en oppløsning av 76,36 g tetrabrommetan i 100 ml CH2C12- Etter omrøring i 30 min ved romtemperatur blir dette sugd av, inndampet og renset på kiselgel med petroleter som løpemiddel. Man oppnår 48 g av tittelforbindelsen som en olje.
MS (EI): 292 (M<+>)
b) 2-(6-cykloheksyl-3-hydroksy-4-heksinyl)-pyridin
En oppløsning av 0,1 mol 1,l-dibrom-3-cykloheksyl-l-propen i
THF blir ved -78°C omsatt med 2 ekvivalenter av en oppløsning av n-butyllitium i heksan (1,4 M). Etter oppvarming ved romtemperatur blir dette omrørt i enda 1 time, deretter avkjølt ved -78°C og en oppløsning av 0,1 mol 2-(2-pyridyl )-propionaldehyd (fremstilt ifølge J. Pract. Chem..19, 226
(1963) blir tilsatt. Etter fornyet oppvarming ved romtemperatur blir det tilsatt is og ekstrahert med MTB. Etter tørking, inndamping og kromatografi på kiselgel (EE/cyklo-heksan (1 : 1)) oppnår man 20,4 g av tittelforbindelsen som olje.
MS (EI): 257 (M<+>)
c) E-2-(6-cykloheksyl-3-hydroksy-4-heksenyl)-pyridin
136 ml (0,5 mol) av en 70$ oppløsning av natrium-bis-metoksyetoksyaluminiumhydrid i toluen blir fortynnet med 250 ml eter. Ved 0°C blir 0,312 mol av forbindelsen i eksempel 8b dråpevis tilsatt. Etter 1 time ved romtemperatur blir det ved avkjøling dråpevis tilsatt 400 ml 2N H2SO4. Etter opparbei-ding med eter blir dette tørket med MgS04 og inndampet.
MS (El): 259 (M<+>)
d) 2 - ( 6-cykloheksyl-3-(S)-hydroksy-(4R,5S)-okso-heksyl)-pyridin (A) og
E-2-(6-cykloheksyl-3(R)-hydroksy-4-heksenyl)-pyridin (B)
Til en oppløsning av 0,1 mol av forbindelsen i eksempel 13 og 15 mmol L-( +)-diisopropyltartrat i 480 ml abs. CH2CI2 tilsetter man 10 g pulverformig molekylærsikt (3 Å). Ved-10°C tilsettes dråpevis 10 mmol titan(IV)isopropylat og dette blir omrørt i 30 min. 23 ml (0,07 mol) tert. -butylhydroper-oksyd (3 M i isooktan) blir dråpevis tilsatt. Oppløsningen blir tilsatt i en 0°C kald oppløsning av 73 g FeS04 • 7 H20 og 11 g sitronsyre i 100 ml vann. Den vandige fasen blir ekstrahert med eter. De samlede organiske fasene blir omrørt med 10 ml av en oppløsning av 5 g NaCl og 30 g NaOH i 90 ml vann i 1 time. Etter fortynning med H2O blir dette ekstrahert med MTB, tørket og inndampet. Råproduktet blir kromatografert på kiselgel hvorved A og B blir adskilt fra hverandre.
e) 2-[(3S,4R,5R)-5-amino-3,4-dihydroksy-6-cykloheksy1)-heksyl]-pyridin 1 mmol av forbindelsen i eksempel 8d A blir tilsatt i en 5 ml toluen til en oppløsning av 1,2 mmol diazidotitan(IV)diiso-propylat i 10 ml toluen ved 70° C. Etter 10 min. blir dette avkjølt og oppløsningsmiddelet fjernet. Resten blir tatt opp i Et20 og rørt med 8 ml 8$ H2SO4 i 1 time. Etter ekstraksjon med CH2CI2 blir dette tørket med MgS04 og inndampet. Råproduktet blir hydrert i 20 ml MeOE med Pd/C som katalysator ved 1,1 bar og romtemperatur i 2 timer. Man oppnår tittelforbindelsen som en olje.
MS (FAB): 299 (M + 1)
f) (3S ,4R , 5R )-2-[N-( Iva-Phe-His )-5-amino-6-cykloheksyl-3 ,4-dihydroksy-heksyl]-pyridin
Denne forbindelsen blir oppnådd fra eksempel 8e analogt med fremgangsmåten angitt i eksemplene lb og lc ved omsetning med
Iva-Phe-His(DNP)0H og tiofenol. Man oppnår tittelforbindelsen som blassgult harpiks.
MS (FAB): 661 (M + 1)
Eksempel 9
a) (3S,4R,5S)-2-[5-amino-6-cykloheksyl-3 , 4-dihydroksy-heksyl]-pyridin • hydroklorid
12,9 mmol av forbindelsen i eksempel 8d blir rørt i 50 ml CH2CI2 med 4,6 ml titan(IV)isopropylat ved romtemperatur i 5 min. En oppløsning av 3,79 g lutidiniumtosylat i 50 ml CH2CI2 blir tilsatt og rørt i 15 min. Etter fortynning med eter blir dette omrørt med 80 ml 5% svovelsyre i 1 time, ekstrahert med CH2CI2, tørket med MgSC>4 og inndampet. Råproduktet blir kokt med 5 ml dimetoksypropan og 40 mg p-toluensulfonsyre i 100 ml toluen i 3 timer i en vannavskiller. Etter avkjøling blir dette vasket med 1 N NaHCC^-oppløsning og inndampet. Resten blir rørt i 30 ml DMF med 5 ekvivalenter NaN3 i 3 timer ved 40°C. Etter fortynning med vann blir dette ekstrahert med MTB. Ekstraktet blir vasket 3 ganger med vann, tørket med MgS04 og inndampet. Råproduktet blir hydrert i 30 ml metanol med Pd/C (10$) som katalysator ved romtemperatur og 1,1 bar H2~trykk. Etter filtrering og inndamping blir resten rørt i mettet HC1/DMF i 30 min ved 20" C og oppløsningen blir inndampet til tørrhet.
MS (FAB): 292 (M + 1)
b) B0C-Eis(DNP )-(3S,4R,5S)-2-[5-amino-6-cykloheksy1-3,4-dihydroksy-heksyl]-pyridin
Denne forbindelsen blir fremstilt ifølge fremgangsmåten angitt i eksempel lb ved omsetning av (3S,4R,5S)-2-[5-amino-6-cykloheksyl-3 ,4-dihydroksy-j;sksyl]-pyridin (eksempel 9a) med B0C-His(DNP)0H.
MS (FAB): 696 (M + 1)
c ) H-hi s- ( DNP ) - ( 3S , 4R , 5S )-2- ( 5-amino-6-cykloheksy 1 -3 ,4-dihydroksy-heksyl]-pyridinhydroklorid
400 mg av forbindelsen i eksempel 9b blir rørt i 10 ml DME/HC1 (mettet) i 2 timer. Etter inndamping blir dette tatt opp to ganger i toluen og videre inndampet. Man oppnår tittelforbindelsen som gult skum.
MS (FAB): 596 (M + 1)
d) N-(2(S)-benzyl-tert.-butylsulfonyl-propionyl ) - his-(3S,4R,5S)-(5-amino-6-cykloheksy1-3,4-dihydroksy-heksyl]-pyridin
0,8 mmol av forbindelsen i eksempel 9c, 2(S)-benzyl-3-tert.-butylsulfonyl-propionsyre (kjent fra EP-A 236 734), 1 hydroksybenztriazol og dicykloheksylkarbodiimid blir løst i 3 ml DMF. pH-verdien blir innstilt til 9 med N-etylmorfolin og omrørt i 24 timer.
Utfelt dicykloheksylurinstoff blir filtrert av, filtratet fortynnet med EE og vasket med 1 N NaHCO^-oppløsning, vann og mettet koksaltoppløsning, tørket med MgS04 og inndampet. Råproduktet blir løst i 3 ml acetonitril og rørt med 45 mg tiofenol i 3 timer. Etter inndamping blir dette kromatograf ert på kiselgel med CH2Cl2/MeOH/kons. NH3 (10 : 1 : 0,1). Man oppnår tittelforbindelsen som en blassgul harpiks.
MS (FAB): 664 (M + 1)
Eksempel 10
a) 2-( 6-cykloheksyl-3-(R)-hydroksy-(4S,5R)-okso-heksyl)-pyridin
Denne forbindelsen oppnår man fra E-2-(6-cykloheksyl-3-(R)-hydroksy-4-heksenyl )-pyridin (Eksempel 8d B) ifølge fremgangsmåten angitt i eksempel 8d under anvendelse av D-(-)-vinsyrediisopropyleter og 1,2 ekvivalenter tert.-butyl-hydroperoksyd.
MS (El): 275 (M<+>)
b) 2-[(3R,4S,5S)-5-amino-3 , 4-dihydroksy-6-cykloheksyl-heksyl]-pyridin
Denne forbindelsen blir fremstilt ifølge fremgangsmåten angitt i eksempel 8e fra forbindelsen i eksempel 10a.
c) ( 3R ,4S , 5S )-2-[N-( Iva-Phe-His )-5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl]-pyridin
Denne forbindelsen blir fremstilt ifølge fremgangsmåten angitt i eksemplene lb og lc fra forbindelsen i eksempel 10b; farveløs harpiks.
MS (FAB): 661 (M + 1)
Eksempel 11
a) (3R,4S,5R)-2-[5-amino-6-cykloheksyl-3 , 4-dihydroksy-heksyl] -pyridin
Denne forbindelsen blir fremstilt ifølge fremgangsmåten angitt i eksempel 9a fra forbindelsen i eksempel 10a.
b ) ( 3R ,4S , 5R )-2-[N-( Iva-Phe-His)-5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl]-pyridin
Denne forbindelsen blir fremstilt ifølge fremgangsmåten angitt i eksemplene la og lb fra forbindelsen i eksempel lia.
MS (FAB): 661 (M + 1)
Analogt med forskriftene angitt i eksempel 9d blir følgende forbindelser fremstilt ved anvendelse av egnede utgangsmaterialer: Eksempel 12 N-[2-(S)-( 2-t ienyl -metyl )-3-tert. -butylsulfonyl-propionyl )-his-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl] -pyridin
MS (FAB): 670 (M + 1)
Eksempel 13
N-[2-(S )-(1-naf tyl-metyl )-3-tert.-butylsulfonyl-propionyl )-his-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-cykloheksy1-3,4-dihydroksy-heksyl] -pyridin
MS (FAB): 714 (M + 1)
Eksempel 14
N - [2 - (S ) - ( 2-f enyl-metyl - 3-isobutylsulf onyl-propionyl )-his-( 3S , 4R , 5S )-2-( 5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl]-pyridin
MS (FAB: 664 (M + 1)
Eksempel 15
N - [ ( 2 - ( S ) - f enyl-metyl-3-tert. -butylsulfonyl-propionyl )-Nva-(3S , 4R , 5S )-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl)]-pyridin
MS (FAB): 626 (M + 1)
Eksempel 16
N-[(2-(S)-fenyl-metyl-3-tert.-butylsul f onyl-propionyl)-3-pyrazolyl-alanyl-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3 ,4-dihydroksy-heksyl)]-pyridin
MS (FAB): 664 (M + 1)
Eksempel 17
N- [bis-( 1-naftyl-metyl )-acetyl]-his-(3S,4R,5S )-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin
Fremstilt analogt eksempel 9d fra forbindelsen i eksempel 9c og bis-(1-naftyl-metyl)-eddiksyre (kjent fra EP-A 228 182).
MS (FAB): 766 (M + 1)
Eksempel 18
N- [bis- ( 2-f luo r benzyl )-acetyl]-his-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin
Fremstilt analogt eksempel 9d fra forbindelsen fra eksempel 9c og bis-(2-fluorbenzyl)eddiksyre (kjent fra EP-A 252 727).
MS (FAB): 702 (M + 1)
Eksempel 19
N-[3-morfolinokarbonyl-2-(1-naftyl)-propionyl]-his-(3S,4R,5S)-2-( 5-amino-6-cykloheksyl-3 ,4-dihydroksy-heksyl )-pyridin
Fremstilt analogt eksempel 9d fra forbindelsen fra eksempel 9c og 3-morfolinokarbonyl-2-(1-naftyl)-propionsyre (kjent fra EP-A 200 406)
MS (FAB): 739 (M + 1)
Eksempel 20
N- ( 2-benzyl-5 , 5-dimetyl-4-okso-heksanoyl )-his-(3S,4R , 5S )-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin
Fremstilt analogt eksempel 9d fra forbindelsen fra eksempel 9c og 2-benzyl-5,5-dimetyl-4-okso-heksansyre (kjent fra EP-A 184 550).
MS (FAB): 660 (M + 1)
Eksempel 21
N-[3-(piperazin-l-yl)-karbonyl-2-(1-naftyl)metyl-propionyl]-his-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl )-pyridin
Fremstilt analogt eksempel 9d fra forbindelsen fra eksempel 9c og 3-(4-boc-piperazin-l-yl)-karbonyl-2-(1-naftyl)metyl-propionsyre (kjent fra EP-A 278 158) og etterfølgende avspaltning av BOC-gruppen med trifluoreddiksyre.
MS (FAB): 715 (M + 1)
Eksempel 22
a) H-Phe-Eis ( DNP )- ( 3S , 4R , 5S )-2-( 5-amino-6-cykloheksyl-3 ,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin-trifluoracetat 1 mmol av forbindelsen i eksempel 9c blir løst sammen med 1 mmol Boc-Phe-OH, 1-hydroksybenzotriazol og dicykloheksylkarbodiimid i 4 ml DMF; oppløsningen blir innstilt til pH 9 med N-etylmorfol in og omrørt i 24 timer. Etter avfiltrering av det utfelte dicykloheksylurinstoffet blir dette fortynnet med eddikester og vasket en gang med 1 N NAHCC^-oppløsning, vann og mettet koksaltoppløsning, tørket med MgSC^ og inndampet. Råproduktet blir løst i 2 ml trifluoreddiksyre og omrørt i 30 min. Etter inndamping oppnår man tittelforbindelsen som et gult skum.
MS (FAB): 577 (M + 1)
b) N-[3-(3-pyridyl)-propionyl]-Phe-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin
Fremstilt fra forbindelsen i eksempel 22a ifølge fremgangsmåten angitt i eksempel 9d ved omsetning med 3-(3-pyridyl )-propionsyre.
MS (FAB): 720 (M + 1 )
Eksempel 23
f3-Val-Phe-His-(3S,4R,5S)-2-( 5-amino-6-cykl oheksy 1-3 , 4-dihydroksy-heksyl)-pyridin
Fremstilt fra forbindelsen i eksempel 22a ved omsetning med N-benzyloksykarbonyl-3-amino-3-metylsmørsyre (kjent fra EP-A 258 289) ifølge fremgangsmåten angitt i eksempel 9d og påfølgende hydrogenolyttisk avspaltning av benzyloksykarbonyl-beskyttelsesgruppen med Hg; Pd/C ( 10%) i eddiksyre.
MS (FAB): 664 (M + 1)
Eksempel 24
N-morf olinokarbonyl-Phe-His-( 3S , 4R , 5S)-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3 ,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin
Fremstilt fra forbindelsen i eksempel 9c og N-morfolino-karbonyl-Phe-OH (kjent fra EP-A 258 289) ifølge fremgangsmåten angitt i eksempel 9d.
MS (FAB): 678 (M + 1)
Eksempel 25
a) 2 [ ( 3S , 4R ,5S)-5-tert.-butyloksykarbonylamino-3,4-dihydrok-sy-7-metyl-oktyl]-pyridin
Fremstilt ifølge fremgangsmåten angitt i eksempel 1 med utgangspunkt i (2RS,3R,4S)-3-tert.-butyldimetylsilyl-4-tert.-butoksykarbonylamino-6-metyl-l,2-oksoheptan, som er tilgjen-gelig analogt med den i eksempel 1 anvendte utgangsforbindelse fra Boc-leucinal.
MS (FAB ) : 353 (M + 1)
b) Iva-Phe-His-(3S,4R,5S)-2-( 5 -am i no-3 , 4-dihydroksy-7-metyloktyl)-pyridin
Fremstilt fra fremgangsmåten angitt i eksemplene lb og lc under anvendelse av forbindelsen i eksempel 25a som ut-gangsmateri ale.
MS (FAB): 601 (M + 1)
Eksempel 26
N-(2-(S)-benzyl-3-tert.-butylsulfonyl-propi onyl) -His-(3S,4R,5S)-(5-amino-3,4-dihydroksy-7-metyl-oktyl)-pyridin
Fremstilt ifølge fremgangsmåten angitt i eksemplene 9b - 9d fra forbindelsen i eksempel 25a.
MS (FAB): 576 (m + 1)
Eksempel 27
a) 2-[(3S,4R,5S)-5-tert.-butoksykarbonylamino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl]-1-metyl-imidazol
Fremstilt analogt med forskriften angitt i eksempel 1 under anvendelse av 1,2-dimetylimidazol som nukleofil.
MS (FAB): 382 (M + 1)
b) Iva-Phe-His-(3S,4R,5S )-2-( 5-amino-6-cykloheksyl-3 ,4-dihydroksy-heksyl)-1-metyl-imidazol
Fremstilt fra forbindelsen i eksempel 27a analogt med fremgangsmåten angitt i eksempel lb og lc.
MS (FAB): 664 (M + 1)
Eksempel 28
a) 2-[(3S,4E,5S)-5-tert.-butoksykarbonylamino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl]-4-(S)-l(S) -metyl-propyl-1 , 3-oksazolin
Fremstilt analogt som angitt i forskriften i eksempel 1 under anvendelse av 2-litio-metyl-4-(S)-l(S)-metyl-propyl-oksazolin som nukleofil.
MS (FAB): 441 (M + 1)
b ) N- [Iva-Phe-His-( 3S , 4R , 5S )-2-( 5-amino-6-cykloheksyl-3 ,4-dihydroksy-heksyl)]-4-(S)-l(S)-metyl-propyl-1,3-oksazolin
Fremstilt analogt med forskriftene angitt i eksemplene lb og lc fra forbindelsen i eksempel 28.
MS (FAB); 708 (M + 1)
Eksempel 29
N-[3-morfolinokarbonyl)-2-fenyl-propionyl]-his-(3S,4R,5S)-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy)-pyridin
MS (FAB): 689 (M + 1)
Eksempel 30
N-[ 3-mor f olinotiokarbonyl-2-fenyl-propionyl]-his-(3S,4R,5S )-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin MS (FAB): 705 (M + 1)
Eksempel 31
N- [3-mo r f ol inokarbonyl - 2- ( 4-me tok sy-f enyl )-propionyl] -his-( 3S,4R,5S )-5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin
MS (FAB): 719 (M + 1)
Eksempel 32
p-val-0-metyl-tyrosyl-hi s-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin
MS (FAB): 694 (M + 1)
Eksempel 33
N-morfolinokarbonyl-0-metyl-tyrosyl-his-(3S,4R, 5S)-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin MS (FAB): 708 (M + 1)
Eksempel 34
N-morfol i not iokarbonyl-Phe-His- ( 3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin
MS (FAB): 694 (M + 1)
Eksempel 35
4- aminobutyryl-Phe-His- ( 3S ,4R, 5S )-2-( 5-amino-6-cykloheksy 1-3,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin
MS (FAB): 650 (M + 1)
Eksempel 36
5- aminovaleroyl-Phe-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-cykloheksy1-3,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin
MS (FAB): 664 (M + 1)
Eksempel 37
4-aminobutyryl-0-metyl -tyrosyl-His-(3S ,4R, 5S )-2-( 5-amino-6-cykloheksyl-2,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin
MS (FAB): 680 (M + 1)
Eksempel 38
5-aminovaleroyl-0-metyl-tyrosyl-His-(3S, 4R,5S)-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksyl)-pyridin
MS (FAB): 694 (M + 1)
Eksempel 39
(3 - Val-Phe-(NMe) -His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3 ,4-dihydroksy-heksyl )-pyridin
MS (FAB): 678 (M + 1)
Eksempel 4 0
N-morfolinokarbonyl-Phe-(NMe)- His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl)-pyridin
MS (FAB): 692 (M + 1)
Eksempel 41
5-aminovaleroyl-Phe-(NMe)-His-(3S,4R,5S)-2-(5-amino-6-cykloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl)pyridin
MS (FAB): 678 (M + 1)

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I hvor A er en rest med formel II hvor R<5> er fenyl eller benzyl, som eventuelt kan være substituert med metoksy, 2-naftylmetyl, 2-fluorbenzyl eller 2-thienyl E er en CH2-gruppe eller en -NH-gruppe, G er en rest fra gruppen S02, CO eller CS eller betyr en direkte binding, r<6> er (C1-C7 )-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, 1-piperazinyl, som eventuelt kan være substituert med amino, ( C^- C^)-alkoksy, 4-morfolinyl, 1-naftyl, 2-fluorfenyl eller 3-pyridylmetyl, B er en N-terminal med A og C-terminal med -NH- med formel I koblet rest av en aminosyre fra rekken histidin, norvalin eller norleucin, R<2> er isopropyl eller cykloheksyl, D er en 2-pyridylrest, en 2-imidazolyl-rest, som er sub stituert med metyl eller en 2-oxazolinyl-rest, som er substituert med metyl og propyl, samt fysiologiske tålbare salter, karakterisert ved at man kobler et fragment med endestående karboksylgrupper eller reaktive derivater derav med et tilsvarende fragment med fri aminogruppe, avspalter eventuelt for beskyttelse av ytterligere funksjonelle grupper (en) temporær innført beskyttelsesgruppe(er) og overfører den på denne oppnådde forbindelsen eventuelt til deres fysiologiske tålbare salt.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-2(S )-benzyl-tert. butylsulfonylpropionyl)-His-(3S,4R,5S)-2-[5-amino-6-cycloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl]pyridin (2 ), karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(3-morfolinokarbonyl )-2-benzylpropionyl )-His-(3S,4R,5S)-2-[5-amino-6-cycloheksyl-3,4-dihydroksy-heksyl]pyridin (2 ), karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO894663A 1988-11-24 1989-11-23 Analogifremgangsmåte for fremstilling av renin-hemmende aminodiolderivater NO177351C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3839559A DE3839559A1 (de) 1988-11-24 1988-11-24 Renin-hemmende aminodiol-derivate

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO894663D0 NO894663D0 (no) 1989-11-23
NO894663L NO894663L (no) 1990-05-25
NO177351B true NO177351B (no) 1995-05-22
NO177351C NO177351C (no) 1995-08-30

Family

ID=6367727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO894663A NO177351C (no) 1988-11-24 1989-11-23 Analogifremgangsmåte for fremstilling av renin-hemmende aminodiolderivater

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0370454B1 (no)
JP (1) JPH02193968A (no)
KR (1) KR900007867A (no)
AT (1) ATE104678T1 (no)
AU (1) AU628109B2 (no)
DE (2) DE3839559A1 (no)
DK (1) DK589589A (no)
ES (1) ES2054989T3 (no)
FI (1) FI93645C (no)
HU (1) HU204262B (no)
IL (1) IL92405A0 (no)
NO (1) NO177351C (no)
NZ (1) NZ231485A (no)
PH (1) PH27267A (no)
PT (1) PT92388B (no)
ZA (1) ZA898990B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3839128A1 (de) * 1988-11-19 1990-05-31 Hoechst Ag Renin-hemmende dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
IE68045B1 (en) * 1990-05-11 1996-05-15 Abbott Lab Renin inhibitors
IE911774A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-18 Akzo Nv Pyridinylpiperazine derivatives
CA2018801C (en) * 1990-06-12 2000-08-22 Pierre Louis Beaulieu Antiherpes peptide derivatives having a 1,4-dioxo c n-terminus
DE4021007A1 (de) * 1990-07-02 1992-01-09 Hoechst Ag Aminodiol-derivate
PL294870A1 (no) * 1991-06-21 1993-02-08 Hoechst Ag

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3627877A1 (de) * 1986-07-30 1988-02-04 Hoechst Ag Renin-hemmende di- und tripeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US5032577A (en) * 1986-12-31 1991-07-16 Abbott Laboratories Peptidylaminodiols
DE3856166T2 (de) * 1987-09-29 1998-08-06 Banyu Pharma Co Ltd N-Acylaminosäurederivate und deren Verwendung
IL90184A0 (en) * 1988-05-09 1989-12-15 Abbott Lab Functionalized peptidyl aminodiols and-triols

Also Published As

Publication number Publication date
ES2054989T3 (es) 1994-08-16
DK589589D0 (da) 1989-11-23
NO177351C (no) 1995-08-30
JPH02193968A (ja) 1990-07-31
KR900007867A (ko) 1990-06-02
HU896173D0 (no) 1990-02-28
HUT52524A (en) 1990-07-28
AU4547589A (en) 1990-09-13
NO894663D0 (no) 1989-11-23
HU204262B (en) 1991-12-30
PT92388B (pt) 1995-07-18
IL92405A0 (en) 1990-07-26
NZ231485A (en) 1993-03-26
PH27267A (en) 1993-05-04
ZA898990B (en) 1990-08-29
DE58907505D1 (de) 1994-05-26
ATE104678T1 (de) 1994-05-15
FI895568A0 (fi) 1989-11-22
NO894663L (no) 1990-05-25
EP0370454A3 (en) 1990-10-24
FI93645C (fi) 1995-05-10
EP0370454A2 (de) 1990-05-30
DK589589A (da) 1990-05-25
DE3839559A1 (de) 1990-05-31
PT92388A (pt) 1990-05-31
AU628109B2 (en) 1992-09-10
FI93645B (fi) 1995-01-31
EP0370454B1 (de) 1994-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5374731A (en) Amino acid derivatives with renin-inhibiting properties, a process for the preparation thereof, agents containing these, and the use thereof
JPH05194462A (ja) レニン阻害ポリペプチド用中間体
FI89498C (fi) Foerfarande foer framstaellning av renin naemmande di- och tripeptider
AU6391796A (en) Pyridinone-thrombin inhibitors
IE921995A1 (en) Compounds with renin-inhibiting properties, a process for¹the preparation thereof and the use thereof
AU622015B2 (en) Dipeptide derivatives having enzyme-inhibitory action
US5145951A (en) Peptides retroviral protease inhibitors comprising 2-amino-2-methylpropionic acid
AU3819999A (en) Certain thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme
US5798377A (en) Thrombin inhibitors
EP0858262B1 (en) Thrombin inhibitors
US5204357A (en) Renin-inhibiting amino acid derivatives
FI93645B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminodiolijohdannaisten valmistamiseksi
DE3601248A1 (de) Substituierte 4-amino-3-hydroxybuttersaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US5215968A (en) Dipeptide derivatives having an enzyme inhibitory action
AU634188B2 (en) Dipeptide derivatives having an enzyme inhibitory action
NZ226361A (en) Renin-inhibiting dipeptide and pharmaceutical compositions
JPH05170768A (ja) レニン阻害性を有する複素環式化合物およびその製法
US5426103A (en) Certain macrocyclic lactam derivatives
US5360791A (en) Renin-inhibiting aminodiol derivatives