NO178191B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive indolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive indolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO178191B
NO178191B NO912301A NO912301A NO178191B NO 178191 B NO178191 B NO 178191B NO 912301 A NO912301 A NO 912301A NO 912301 A NO912301 A NO 912301A NO 178191 B NO178191 B NO 178191B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
indole
hydrogen
fluorophenyl
ethyl
defined above
Prior art date
Application number
NO912301A
Other languages
English (en)
Other versions
NO178191C (no
NO912301L (no
NO912301D0 (no
Inventor
Jens Perregaard
Kim Andersen
Klaus Boegesoe
Henrik Pedersen
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of NO912301D0 publication Critical patent/NO912301D0/no
Publication of NO912301L publication Critical patent/NO912301L/no
Publication of NO178191B publication Critical patent/NO178191B/no
Publication of NO178191C publication Critical patent/NO178191C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

O-uubutituorte oller 2-alkylsubstfitucrtc indol- eller 2,3-diliydroindolderivatcr med den generelle formel 1. hvor Ar er valgfritt substituert fenyl, eller en hetero-aromatisk gruppe; X er hydrogen», halogen, alkyl, alkoksy, hydroksy, alkyltio, alkylsulfonyl, alkyl- eller dialkylamino, cyano, trifluormetyl eller trifluorroetyl-tio; X' er en substituent valgt blant X-substituentene; eller X og X' er bundet sammen for å utgjore en 5-7-leddet karbocyklisk ring; Rer hydrogen eller valgfritt hydroksysubstituert lavere alkyl, forutsatt at når X er hydrogen eller fluor, kan Rikke vere hydrogen; ¥ er nitrogen eller karbon; den stiplee linje indikerer valg-frie bindinger; R er hydrogen, alkyl, alkenyl, cykloalkyl eller cykloalkylmetyl valgfritt substituert med hydroksy eller R er en gruppe valgt blant strukturene la og lbi. hvor R er et helt tall fra 2 til 6; w er oksygen eller svovel; U er nitrogen eller karbon; Z er en valgfritt substituert 2- eller 3-leddet divalent karbonkjede; V er oksygen, svovel, CHeller NR, hvor Ror hydrogen,. valgfritt hydroksysubstituert alkyl oller alkenyl eller en cykloalkyl- eller cykloalkylcetylgruppe;er. oksygen, svovel,eller N-R^, hvor Rer definert somovenfor; Rer hydrogen, valgfritt hydroksysubstiuert alkyl eller alkenyl, eller en cykloalkylgruppe; oger en eller to grupper valgt fra Rsubtituentene, har. langvarig serotonin aktivitet ned spesifikk binding til 5-HT2_reseptorene i CNS, og de er således egnet for terapeutisk behandling av CNS-lidelser såsom angst, depresjon, sovnforstyrrelser, migrene, negative symptomer av schizofreni og Parkinsons sykdom.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 6-substituerte og/eller 2-alkylsubstituerte indol- og 2,3-dihydro-indolderivater av den art som er angitt i krav l's ingress. Forbindelsene har utpreget og langvarig sentral serotonin (5-hydroksytrypt-amin; 5 HT) -aktivitet med spesifikk binding til 5-HT2_ reseptorer; de kan med fordel anvendes i behandlingen av CNS-lidelser, såsom angst, depresjon, søvnforstyrrelser, migrene, schizofreni (behandling av de negative symptomer)
og Parkinsons sykdom, og har bare liten grad av uønskede bivirkninger.
De nye indol- og 2,3-dihydroindolderivater fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse representeres ved følgende formel
I:
hvor Ar er fenyl som eventuelt er substituert med en substituent valgt fra halogen, trifluormetyl eller en hetero-aromatisk gruppe, valgt fra 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-oksazyl, 2-imidazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl;
den stiplede linje i indolringen indikerer en valgfri binding;
X er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfonyl, lavere alkyl-eller dialkylamino, cyano, trifluormetyl, eller trifluor-metyltio;
X * er hydrogen eller halogen, eller
X og X<1> er bundet slik at de utgjør en 5-7-leddet karbocyklisk ring;
R<1> er hydrogen eller lavere alkyl, forutsatt at når X er hydrogen eller fluor, kan R<1> ikke være hydrogen;
Y er nitrogen eller karbon, og når Y er karbon, indikerer den stiplede linje som går ut fra Y, en valgfri binding;
R er hydrogen eller lavere alkyl, valgfritt substituert med en hydroksygruppe, således at enhver hydroksygruppe som er tilstede, eventuelt er esterifisert med en alifatisk karb-oksylsyre med fra 2 til 24 karbonatomer, eller R er en gruppe valgt blant strukturene la og lb:
hvor n er et helt tall fra 2-6;
W er oksygen eller svovel;
U er nitrogen eller karbon;
Z er -(CH2)m-, hvor m er 2 eller 3, eller Z er -CH=CH-;
V er oksygen, svovel, CH2 eller NR<2>, hvor R<2> er hydrogen eller lavere alkyl, valgfritt substituert med en hydroksygruppe, eller R<2> er en cykloalkylgruppe;
VI er en gruppe OR<4>, CH3 eller N-(R<5>)R<6> hvor hver av R<4>, R5 og R<6> er hydrogen eller lavere alkyl;
R<3> er hydrogen, lavere alkyl;
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Også stereoisomerene av de 6-substituerte eller 2-alkyl-substituerte 2,3-dihydroindolderivater med formel I omfat-tes av oppfinnelsen.
Uttrykkene lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio og lavere alkylsulfonyl betegner slike rettkjedede eller forgrenede grupper som har fra ett til fire karbonatomer. Eksempler på slike grupper er metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2-metyl-l-propyl, metoksy, etoksy, 1-propoksy, 2-propoksy, metyltio, etyltio, 1-propyltio, 2-propyltio, metylsulfonyl, etylsul-fonyl eller lignende.
Cykloalkyl er en slik gruppe som omfatter 3-8 karbonatomer. Halogen betyr fluor, klor, brom eller jod.
Syreaddisjonssaltene fremstilt ifølge oppfinnelen er farma-søytisk akseptable salter av forbindelsene med formel I funnet med ikke-toksiske syrer. Eksempler på slike organiske salter er saltene med maleinsyre, fumarsyre, benzosyre, ascorbinsyre, emboninsyre, ravsyre, oksalsyre, bis-metyl-ensalicylsyre, metansulfonsyre, etandisulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, vinsyre, salicylsyre, sitronsyre, glu-konsyre, melkesyre, eplesyre, mandelsyre, kanelsyre, sitra-consyre, aspartinsyre, stearinsyre, palmitinsyre, itakon-syre, glykolsyre, p-amino-benzosyre, glutaminsyre, benzen-sulfonsyre og teofyllineddiksyre, samt 8-halogen-teo-fyl-linene, f.eks. 8-brom-teofyllin. Eksempler på slike uorganiske salter er saltene med saltsyre, hydrobromsyre, svovel-syre, sulfaminsyre, fosforsyre og salpetersyre.
Promedikamentene kan være konvensjonelle estere med tilgjengelige hydroksygrupper eller spesielt hvis forbindelsen er en forbindelse med den generelle formel I hvor W er oksygen og V er >NR<2>, hvor R<2> er hydrogen, kan promedika-mentet dannes ved å acylere nitrogen-atomet i V-gruppen slik at den derved representeres av formel I hvor W er oksygen, og V er >N-R<21> hvor R<21> betyr en gruppe
hvor A er 0, S eller NR<a>, hvor Ra er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl, eventuelt substituert med en eller flere substituenter som er valgt fra gruppen som består av halogen, trifluormetyl, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio og cyano;
B er en gruppe R*3 som er alkyl eller alkenyl som inneholder 1-24 karbonatomer, eller cykloalkyl, valgfritt substituert med en eller to hydroksygrupper, fenyl valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen som omfatter halogen, trifluormetyl, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio eller cyano; eller B er QR<b>', hvori Q er 0 eller S, og R<*3>' er en av substituentene definert for R<b> ovenfor, eller
B er NR<c>R<d>, hvor R<c> og Rd uavhengig er enten hydrogen eller en av substituentene som er definert for R<b> ovenfor.
Skjønt de sistnevnte promedikamenter ikke er estere, har man funnet at de dekomponerer riktig slik at de frigjør forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen i løpet av en ønsket forlenget tidsperiode når den administreres parenteralt som apotekerformulering i en egnet olje, såsom jordnøttolje, sesamolje, bomullsfrøolje, maisolje, soya-bønneolje, olivenolje etc. eller syntetiske estere av fettsyrer og glycerol eller propylenglykol, f.eks. viscoleo®.
Foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen er de indolderivater hvor: Ar er fenyl substituert med halogen, fortrinnsvis 4-fluorfenyl; R er en gruppe
hvor R<2> er defi-
nert ovenfor, fortrinnsvis hydrogen eller isopropyl;
X er valgt fra -Cl, -Br, -CF3, og -CH3; og/eller X<*> er H eller Cl.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte ved fremstilling av et derivat med den generelle formel I, og denne fremgangsmåte er beskrevet i det følgende.
Forbindelser som har lignende struktur som derivatene fremstilt i foreliggende oppfinnelse, er beskrevet i søker-ens US-patent 4.710.500 (tilsvarende EP-patent 0200323) som beskriver en generell formel som dekker de tilsvarende 1-arylindoler som valgfritt er substituert i benzodelen av indolringsystemet. Det er fastslått at disse forbindelser har kraftige og langvarige dopamin-antagonistiske og/eller 5-HT2-antagonistiske aktiviteter.
Men skjønt de 6-substituerte 1-arylindoler fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er inkludert i den generelle formel i nevnte US-patent, er ingen forbindelser substituert i 6-posisjonen blitt spesifikt omtalt. 2-Alkylerte 1-arylindoler er ikke dekket av den generelle formel i nevnte US-patent.
Overraskende er det nå blitt funnet at ved å innføre visse substituenter i 6-stilling i indolringer eller ved å innfø-re lavere alkylgrupper i 2-stilling i indolringen, blir dopaminergisk (D-2) og noradrenergisk (c^)-blokade praktisk talt fraværende, mens disse drivater fremdeles er meget kraftige og langvarige sentralt virkende 5-HT2-antagonist-er. Tilmed med en substituent i 5-posisjon har indolene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse vist seg å være selektive for det serotonergiske system. Bare noen få forbindelser med denne farmakologisk enestående profil er kjent fra litteraturen. Slike forbindelser omfatter ritanserin, seganserin, ICI 169369, ICI 170809, sergolexol og MDL 11939. Disse forbindelser tilhører meget forskjellig-artede kjemisk strukturelle klasser'. Ritanserin og seganserin er 4,4-difenyl-metylen-l-heteroaryletyl-substituerte piperidiner. MDL-forbindelsene er på lignende måte et 4-fenylmetyl-l-fenyletylpiperidinderivat. ICI-forbindelsene er 3-fenylkinolin-derivater, mens sergolexol tilhører argolinklassen av forbindelser. Indol- og 2,3-dihydroindolderivatene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er meget forskjellige i kjemisk struktur fra disse kjente 5-HT2-antagonistforbindelser.
Tidligere bevis på forskjellige kliniske effekter av 5-HT2-antagonister er blitt omtalt. For eksempel kan det henvises til følgende: Den selektive 5-HT2-antagonist ritanserin har vist seg å være et antidepressivt middel for å forbedre depressive symptomer av schizofreni. (E. Klieser, W. H. Strauss; Pharmacopsychiat. 21 (1988), s. 391-393) og det er blitt vist at forbindelsen i et dyreforsøk utøver effekter som minner om virkningen av angstfordrivende medisin (F.C. Colpart et al; Psychopharmacology (1985) 86; 303-305). Dessuten har det vist seg at ritanserin forbedrer kvalite-ten av søvn (P.A.J. Janssen; Pharmacopsychiat. 21 (1988), 33-37) .
Det er videre kjent at 5-HT er medvirkende i migreneangrep. Forbindelsene mellom 5-HT og migreneangrep er flere, og dette antyder at det finnes flere mekanismer hvorved 5-HT kan være medvirkende (Scrip Report; "Migraine - Current trends in research and treatment"; PJB Publications Ltd.; mai 1991). Forskjellige 5-HT2-antagonister er under klinisk utprøving som antimigrenemidler, såsom "sergolexole" (jfr. for eksempel Pharma Projects, mai 1991, 1359-1365).
Studier på "serotonin" og den moderate dopamin-reseptor-antagonist "setoperone" indikerer at blokade av 5-HT2~ reseptorene kan settes i forbindelse med forbedring av negative symptomer av schizofreni (Ceulemans et al, Psychopharmacology (1985) 85, 329-332).
Endelig har man funnet at "ritanserin" lindrer nevro-leptisk-indusert Parkinsons sykdom (Bersani et al; Clinical Neuropharmacology, 13, No. 6 (1990), 500-506).
Følgelig tror man at de kraftige og selektive 5-HT2-anta-gonister fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er velgjørende ved behandling av angst, depresjon, søvnfor-styrrelse, migrene, schizofreni (behandling av de negative symptomer) og Parkinsons sykdom (Parkinsons syndrom), i alt vesentlig uten å forårsake nevrologiske bivirkninger.
Oppfinnelsen vedrører således en fremgangsmåte ved fremstilling av de nye 6-substituerte eller 2-alkylerte indoler og 2,3-hydroindoler med formel I, hvilken fremgangsmåte omfatter
a) å omsette et indolderivat med følgende formel:
hvor R<1>, X, x' og Ar er som definert ovenfor, med et 4-piperidon med formel:
hvor R er som definert ovenfor, eller
b) å redusere dobbeltbindingen i tetrahydropyridylringen i en forbindelse med formel:
hvor R<1>, X, X<1>, Ar og R er som definert ovenfor, eller
c) å omsette en forbindelse med følgende formel:
hvor R<1>, X, X<*>, Y, R og de stiplede linjer er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel:
hvor Ar er som definert ovenfor og "hal" er halogen (Cl, Br eller I) i nærvær av en metallkatalysator, eller
d) å alkylere en forbindelse med følgende formel:
hvor R<1>, X, X<1>, Y, Ar og de stiplede linjer er som definert
ovenfor, med et lavere alkyl-halogenid, alkylmesylat el-
ler tosylat, et epoksyd med formel
i
hvor
R er hydrogen, metyl eller etyl, eller med et halogenid med den generelle formel:
hvor U, Z, V, V<1>, W, R<3> og n er som definert tidligere og "hal" er klor, brom eller jod, eller e) å oppvarme en indoksylester med følgende formel: hvor X, x' og Ar er som definert ovenfor, i nærvær av en uorganisk saltkatalysator, etterfulgt av fortsatt oppvarming i nærvær av et piperazinderivat med formel:
hvor R er som definert ovenfor, eller
f) å acylere et aminoalkylderivat med følgende formel: hvor R<1>, X, x', Y, Ar, n, R<3> og de stiplede linjer er som definert ovenfor, idet man anvender et karboksylsyrehaloge-nid, anhydrid eller blandet anhydrid, et karbamyl- eller tiokarbamylklorid, isocyanat, isotiocyanater eller substituert klorformiat som acyleringsmiddel, eller g) ringlukningsreaksjon i et mellomliggende derivat med følgende formel: hvor fA, X, X<j>, Y, Ar, n, R<2>, m og de stiplede linjer er som definert ovenfor, idet man anvender urinstoff, fosgen, tio- fosgen eller karbondisulfid for å innarbeide en karbonyl-eller tiokarbonylgruppe i den hydrocykliske ring med struktur la, eller h) ringlukningsreaksjon i et mellomliggende derivat med følgende formel: hvor R<1>, X, x', Y, Ar, n, R<2> og de stiplede linjer er som definert ovenfor, og r' er lavere alkyl eller alkenyl eller utgjør en ring ved å danne en etylen- eller propylenbro, eller i) å redusere 2,3-dobbeltbindingen i et 3-piperidylindol med følgende formel:
hvor R<1>, X, x', Ar, R og den stiplede linje er som definert ovenfor,
og deretter eventuelt omdanne den erholdte forbindelse med formel I til farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalter derav.
Fremstilling av de 2-usubstituerte mellomprodukter og reaksjonsbetingelsen© som anvendes i fremgangsmåtene a), b) , c), d) og e) er beskrevet i detalj i US-patent 4.710.500 og i litteraturreferanser som er omtalt der for
analoge forbindelser.
2-Alkyl-substituerte 1-arylindolene (dvs. forbindelser som har struktur II hvor R<1> ikke er hydrogen) er lette å fremstille fra de tilsvarende 2-karboksy-l-arylindoler XX, som fremstilles ved Ullmann-arylering av 2-karboksyindoler XIX (kommersielt tilgjengelige eller fremstilt ved Japp-Klingemann-prosedyren). 2-metylsubstituerte indoler (Ila) ble fremstilt som angitt i følgende reaksjonsskjema:
Ullmann-reaksjonsmetoden er rapportert i søkerens US patent 4.710.500. Reduksjonen av 2-karboksylsyren utføres med letthet i en totrinnssekvens: 1) reduksjon med LiAlH4 til det tilsvarende hydroksymetylderivat, 2) katalytisk hydrogenering av metylderivat Ila.
Aminoalkylderivater med formel XV som anvendes i metode f) som mellomprodukt, fremstilles lett ved alkylering av det egnede piperidyl-,l,2,3,6-tetrahydropyridyl- eller piper-azinylindolderivat med et o-halogenitril med følgende formel: hal-(CH2)n_1CN i nærvær av en fri base (f.eks. K2<C>03 eller trietylamin) i et inert løsningsmiddel såsom aceton, metylisobutylketon eller toluen ved forhøyede temperaturer (30-100°C). Cyanogruppen kan reduseres i henhold til standard -metoder , idet man anvender f.eks. AIH3-, LiAlH4-, <B>2H6~ eller et BH3-kompleks. R3-substituenten innføres ved direkte alkylering eller ved acylasjons/reduksjons-prosedy-rer som er åpenbar for en fagmann. Acylasjon av de således erholdte aminoderivater utføres ved tilsetning av et acyla-sjonsmiddel ved lave temperaturer (-20 - 30°C), fortrinnsvis i klorinerte løsningsmidler (diklormetan, kloroform, 1,1,1-trikloretan) og hvis nødvendig for å nøytralisere dannede sure reaksjonsprodukter, i nærvær av en base.
Etylendiaminer eller propylendiaminer med formel XVI som anvendes som mellomprodukter for ringlukningsreaksjonen i metode g), fremstilles ved å gjenta med egnede reagenser fremgangsmåten som er beskrevet for fremstilling av aminoalkylderivater i metode i), idet man anvender nevnte aminoalkylderivater som utgangsmaterialer. Generelt er det nødvendig med oppvarming (80-150°C) for å oppnå ringluk-ningsreaks joner med de egnede karbonyl- eller tiokarbonyl-forløperforbindelser (fosgen, tiofosgen, karbondisulfid, urea eller tiourea).
Forbindelsene XVII som anvendes i metode h) som mellomprodukter, fremstilles av forbindelser XV hvor R<3> er H, ved monoalkylering med passende beskyttede (ketaliserte) 2-halogenacetaldehyder, etterfulgt av tilsetning av isocyan-ater til det sekundære amin i en inert, klorinert løsnings-middel, såsom f.eks.- diklormetan, kloroform eller 1,1,1-trikloretan ved værelsestemperatur eller noe over.
Ringlukningen i forbindelsene XVII i fremgangsmåte h oppnås ved deblokkering av aldehydet under sure reaksjonsbetingelser ved 0 - 80°C. Kaliumisocyanat tjener som forløper for cyanourinsyre under sure betingelser (trifluoreddiksyre eller saltsyre) for fremstilling av 3-usubstituerte imida-- zol-2-on-forløpere.
Reduksjon av 2,3-dobbeltbindingen i indolene med struktur
XVIII i metode i) utføres lett ved katalytisk hydrogenering ved uttømmende reaksjonsbetingelser, dvs. forlengede reak-sjonstider eller høyt trykk, eller ved diboranreduksjon ved forhøyede temperaurer i inerte løsningsmidler såsom dioksan eller THF, eller ved reduksjon med NaBH4 eller NaCNBH3 under egnede sure reaksjonsbetingelser (eddiksyre, saltsyre eller trifluoreddiksyre). I stedet for 3-(4-piperidyl)-substituerte indoler kan de tilsvarende 3-[4-(1,2,3,6-tetrahydro)pyridyl]-substituerte indoler være mellomprodukter for 2,3-dihydroindolderivatene.
o-Halogenalkyl-2-imidazolidinon-alkyleringsreagensene (un-derstrukturer av struktur Villa) som anvendes i metode d), ble fremstilt i henhold til modifiserte litteratur-frem-gangsmåter (se f.eks. Johnston, T.P.; McCaleb, G.S.; Mont-gomery, J.A. The Synthesis of Antineoplastic Agents. XXXII. N-Nitrosureas. J.Med.Chem. 1963, 6, 669-681; Elbetino, F.F. Belg.Patent 653421, 1965; Chem.Abstr. 1966, 64, 12684; Costeli, J; Zust, A. Tysk Offenl. 2035370, 1971; Chem.Abstr. 1971, 74, 87985z). Andre sidekjeder med struktur Villa ble fremstilt som beskrevet i litteraturen.
Når R<2> er en hydroksyalkylsubstituent, kan hydroksygruppen innføres ved avblokkering av et labilt eterderivat, f.eks. ved syreintrodusert avspaltning, ved hydrogenolyse eller ved andre metoder som er kjent for en fagmann.
6-Alkyltio-substituerte indoler eller 2,3-dihydroindoler kan også med letthet fremstilles fra de tilsvarende 6-alkylsulfon- eller 6-alkylsulfoksydsubstituerte indoler
eller 2,3-dihydroindoler ved reduksjon med egnede reak-sjonsmidler, såsom litiumaluminiumhydrid og aluminiurahydrid ved tilbakeløpstemperaturer i inerte, høytkokende løsnings-midler, såsom f.eks. dioksan, dipropyleter, dibutyleter eller diglyme.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles lett ved metoder som er velkjent i faget. Basen omsettes med enten den beregnede mengde organisk eller uorganisk syre i et løsningsmiddel som er blandbart med vann, såsom aceton eller etanol, med isolering av saltet ved konsentrering og avkjøling, eller med et overskudd av syren i et løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, såsom etyleter eller kloroform, slik at det ønskede salt utskilles direkte. Naturligvis kan disse salter også fremstilles ved den klassiske metode med dobbel spaltning av hensiktsmessige salter.
Forbindelsene med formel I og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav kan administreres på enhver egnet måte, f.eks. oralt, i form av tabletter, kapsler, pulvere, siruper etc., eller parenteralt i form av løsninger for injeksjon.
Når forbindelsen med formel I foreligger som et promedika-ment derav, er det passende å formulere det som en injiser-bar apotekerformulering i en egnet farmasøytisk akseptabel olje, såsom jordnøttolje, sesamolje, bobullfrøolje, maisolje, soyabønneolje, olivenolje osv. eller syntetiske estere av fettsyrer og glycerol eller propylenglykol, f.eks. viscoleo®.
Egnede farmasøytiske preparater kan fremstilles ved frem-gangsmåter som er velkjente i faget. På egnet måte administreres forbindelsen ifølge oppfinnelsen i enhetsdoseform som inneholder nevnte forbindelse i en mengde på ca.
0,10 - 100 mg, fortrinnsvis ca. 1-50 mg. Den totale
daglige dose varierer vanligvis fra 1,0 til 500 mg av den aktive forbindelse ifølge oppfinnelsen.
I det følgende illustreres oppfinnelsen ved hjelp av eksempler som på ingen måte bør oppfattes som begrensende for oppfinnelsen.
Eksempel 1 (metode a)
6-klor-l-(4-fluorfenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol-hydroklorid, la
6-klor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol (19 g) ble oppløst i 150 ml på forhånd oppvarmet eddiksyre og tilsatt dråpevis i løpet av en halv time til en oppløsning av 4-piperidon-hydrat-hydroklorid (30 g) i en blanding av trifluoreddiksyre (200 ml) og eddiksyre (100 ml) ved forsiktig tilbake-løp. Blandingen ble oppvarmet i ytterligere 2 timer. Etter avkjøling til 50"C og sakte tilsetning av 400 ml aceton falt hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen la ut. Saltet ble filtrert vekk og gav 15,6 g. Smp. 294-295 °C.
På tilsvarende måte ble følgende 3-(1,2,3,6-tetrahydropy-ridin-4-yl)-lH-indoler fremstilt: 1-(4-fluorfenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-6-trifluormetyl-lH-indol, lb, (olje),
1-(4-fluorfenyl)-6-metyl-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol, lc, smp. 262°C,
1-(4-fluorfenyl)-6-(2-propyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol, ld, (olje),
6-brom-l-(4-fluorfenyl)-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol, le, smp. 188-191°C,
5,6-diklor-l-(4-fluorfenyl)-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol, lf, smp. 196-200°C,
6-cyano-l-(4-fluorfenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol, lg, smp. 139-142°C,
1-(4-fluorfenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l,5,6,7-tetrahydrocyklopent[f]-lH-indol, lh, (olje),
1-(4-fluorfenyl)-6-metoksy-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol, li,
1-(4-fluorfenyl)-6-metylsulfonyl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyri-din-4-yl)-lH-indol, 1j.
Eksempel 2 (metode d)
6-klor-l-(4-fluorfenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazo-lidinon-l-yl]etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol-hydrobromid, 2a
En blanding av forbindelse la (10 g), 1-(2-kloretyl)-3-(2-propyl)-2-imidazolidinon (6 g) (fremstilt i henhold til
metoden beskrevet i Ger. Offen No. 2035370), kaliumkarbonat (10 g) og et kaliumjodidkrystall i metylisobutylketon (200 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp over natten. Blandingen ble avkjølt til værelsestemperatur, og vann (500 ml) og etylacetat (200 ml) ble tilsatt. Den organiske fase ble skilt vekk, vasket med saltvann (100 ml), tørket (vannfri magnesiumsulfat), og til slutt ble de organiske løsnings-midler dampet bort, hvilket etterlot tittelforbindelsen 2a som en olje. Et hydrobromidsalt krystalliserte fra aceton. Utbytte 4,8 g, smp. 243-245°C.
På tilsvarende måte ble følgende N-alkylerte 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indoler fremstilt: 1- (4-fluorfenyl) -6-metyl-3- [ 1- [2 - [3- (2-propyl) -2-imidazoli-dinon-l-yl ] etyl] -1, 2 ,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol, 2b, smp. 144°C,
5,6-diklor-l-(4-fluorfenyl)-6-metyl-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2- imidazolidinon-l-yl]etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol 2c, smp. 108°C,
5,6-diklor-l-(4-fluorfenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-l-yl]etyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol 2d, smp. 145- 148°C,
1-(4-fluorfenyl)-6-(2-propy1-3-[l-[2-[3-(2-propy1)-2-imid-azolidinon-l-yl]etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol 2e, (olje),
1-(4-fluorfenyl)-6-(2-propyl-3-[l-[2-(2-imidazolidinon-l-yl ]etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol 2f, (olje) ,
6-brom-l-(4-fluorfenyl)-3-[l-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazo-lidinon-l-yl ]etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol 2g, (olje),
6-cyano-l-(4-fluorfenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazol-idinon-l-yl ]etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol 2h, smp. 137°C,
6-cyano-l-(4-fluorfenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-l-yl]-etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol 2i, smp. 146- 148°C,
1-(4-fluorfenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-l-yl ]etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetra-hydrocyklopent[f]-lH-indol 2j, (olje),
1-(4-fluorfenyl)-3-[l-[2-(2-imidazolidinon-l-yl]etyl]-
1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l,5,6,7-tetrahydrocyklo-pent[f]-lH-indol 2k, (olje),
1-(4-fluorfenyl)-6-metyltio-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imid-azolidinon-l-yl] etyl] -1 ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol 21, smp. 148-151°C.
Eksempel 3 (metode b)
6-klor-l-(4-fluorfenyl)-3-(4-piperidyl)-lH-indol hydroklorid, 3a
Forbindelse la (10 g) ble tilsatt til 100 ml av en natrium-hydroksydløsning, og basen ble deretter ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml). Den organiske fase ble tørket, (vannfritt magnesiumsulfat) og løsningsmidlet ble dampet bort. Den gjenværende olje ble oppløst i 100 ml eddiksyre, og Pt02 (300 mg) ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert i et Parr-apparat i 5 timer ved 3 atm. Katalysatoren ble deretter filtrert av, og eddiksyren ble dampet bort. Fortynnet natriumhydroksydløsning (200 ml) og etylacetat (200 ml) ble tilsatt til den gjenværende olje. Den organiske fase ble separert og tørket (vannfritt magnesiumsulfat), og etylacetat ble dampet bort, og gav den rå tittelforbindelse 3a som en olje. Hydrokloridsaltet krystalliserte fra etanol, smp. 268°C.
På tilsvarende måte ble følgende 3-(4-piperidyl)-lH-indoler fremstilt: 6-brom-l-(4-fluorfenyl)-3-(4-piperidinyl)-lH-indol, 3b, smp. 156-158°C,
1-(4-fluorfenyl)-3-(4-piperidinyl)-6-trifluormetyl-lH-indol, 3c, smp. 288-292°C,
1-(4-fluorfenyl)-6-metyl-3-(4-piperidyl)-1H-indol, 3d
(olje),
1-(4-fluorfenyl)-(6-metylsulfonyl)-3-(4-piperidyl)-1H-indol, 3e (olje).
Eksempel 4 (metode d)
6-klor-l-(4-fluorfenyl)-3[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazoli-dinon-l-yl ]etyl]-4-piperidyl]-lH-indol, 4a
Forbindelse 3a (60 g) ble omdannet til den frie base ved ekstrahering med diklormetan (2 x 200 ml) fra fortynnet natriumhydroksydløsning (500 ml). Den organiske fase ble tørket (vannfritt magnesiumsulfat) og filtrert, og løs-ningsmidlet ble inndampet og etterlot den frie base som en olje. Den således erholdte olje ble oppløst i metylisobutylketon (800 ml), og 1-(2-kloretyl)-3(2-propyl)-2-imid-azolidinon (35 g), kaliumkarbonat (50 g) og et kaliumjodidkrystall ble tilsatt. Etter oppvarming under tilbakeløp over natten ble blandingen filtrert mens den ennå var varm, metylisobutylketon ble dampet bort, og dietyleter (400 ml) ble tilsatt. Etter omrøring i en halv time ble det utfelte produkt filtrert vekk. Avsluttende omkrystallisering fra etanol gav 56 g av den rene tittelforbindelse 4a. Smp. 134°C.
På tilsvarende måte ble følgende N-alkylerte 3-(4-piperi-dyl) -lH-indoler fremstilt: 6-klor-l-(4-fluorfenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-l-yl)-etyl]-4-piperidyl]-lH-indol, 4b, smp. 182°C, l-(4-fluorfenyl)-3-[l-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-l-yl) etyl]-4-piperidyl]-6-trifluormetyl-lH-indol-oksalat, 4c, smp. 139-141°C,
1-(4-fluorfenyl)-3-[l-[2-(2-imidazolidinon-l-yl)etyl]-4-
piperidyl]-6-trifluormetyl-lH-indol, 4d, smp. 187-188°C,
1-(4-fluorfenyl)-3-[l-[2-(2-pyrrolidinon-l-y1)etyl] -4 - piperidyl]-6-trifluormetyl-lH-indol-fumarat, 4e, smp. 168-169°C,
6-klor-l-(4-fluorfenyl)-3-[l-(2-hydroksyety1)4-piperidyl]-lH-indol-hydroklorid, 4f, smp. 245-249°C, l-(4-fluorfenyl)-3-[l-[2-(2-imidazolidinon-l-yl)etyl]-4-piperidyl]-6-metyl-lH-indol, 4g, smp. 186-188°C,
6-brom-l-(4-fluorfenyl)-3-[l-[2-(2-imidazolidinon-l-yl)-etyl]-4-piperidyl]-1H-indol, 4h, smp. 178-180°C,
1-(4-fluorfenyl)-6-metoksy-3-[1-[2-[3-(2-propy1)-2-imida-zolidinon-l-yl)etyl]-4-piperidyl]-lH-indol, oksalat, 4i, smp. 105-107°C,
1-(4-fluorfenyl)-6-metoksy-3-[l-[2-(2-oksazolidinon-l-yl]etyl-4-piperidyl]-lH-indol -oksalat, 4j, smp. 108-110°C,
1-(4-fluorfenyl)-6-metylsulfonyl-3-[l-[2-[3-(2-propy1)-2-imidazolidinon-l-yl]etyl-4-piperidyl]-lH-indol -oksalat, 4k, smp. 132-136°C,
3-[1-[2-[3-(2-benzyloksyetyl)-2-imidazolidinon-l-yl]etyl-4-piperidyl]-6-klor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol, 41, olje.
Eksempel 5 (metode b)
1-(4-fluorfenyl)-6-metyl-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imida-zolidinon-l-yl ]etyl]-4-piperidyl]-lH-indol, 5a
3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolderivatet 2b (40
g) ble oppløst i eddiksyre (500 ml), og Pt02 (2,4 g) ble
. tilsatt. Blandingen ble hydrogenert i et Parr-apparat i 20 timer ved 3 atm. Katalysatoren ble filtrert vekk, og etylacetat (500 ml) og is (2 kg) ble tilsatt. Ved tilsetning av fortynnet ammoniumhydroksyd ble pH-verdien justert til >9. Den organiske fase ble separert vekk, tørket (vannfritt
magnesiumsulfat) og filtrert, og til slutt ble etylacetat dampet bort og etterlot 40 g råprodukt. Dette produkt ble oppløst i kokende aceteon, ved sakte avkjøling krystalliserte tittelforbindelsen 5a og gav 19 g. Smp. 124°C.
På tilsvarende måte ble følgende N-alkylerte 3-(4-piperidy-1)-lH-indoler fremstilt ved katalytisk reduksjon: 6-brom-l-(4-fluorfenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazo-lidinon-l-yl] etyl] -4-piperidyl] -lH-indol , 5b, smp. 119°C,
1-(4-fluorfenyl)-6-(2-propyl)-3-[l-[2-[3-(2-propy1)-2-imidazolidinon-l-yl]etyl]-4-piperidyl]-lH-indol -oksalat, 5c, smp. 179-180°C,
1-(4-fluorfenyl)-6-(2-propyl)-3-[l-[2-(2-imidazolidinon-l-yl] etyl] -4-piperidyl ]-lH-indol, 5d, smp. 175-177°C,
5,6-diklor-l-(4-fluorfenyl)-3-[l-[2-[3-(2-propyl)-2-imid-azolidinon-l-yl] etyl]-4-piperidyl]-lH-indol, 5e, smp. 141-142°C,
5,6-diklor-l-(4-fluorfenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-l-yl] etyl]-4-piperidyl]-lH-indol, 5f, smp. 182-183°C,
1-(4-fluorfenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-l-yl ]etyl]-4-piperidyl]1,5,6,7-tetrahydrocyklopent[f]-1H-indol, 5g, smp. 197°C,
1-(4-fluorfenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-l-yl]etyl]-4-piperidyl]-1,5,6,7-tetrahydrocyklopent[f]-1H-indol, 5h, smp. 225-228°C,
6-cyano-l-(4-fluorfenyl)-3-[l-[2-[3-(2-propyl)-2-imida-zolidinon-l-yl] etyl] -4-piperidyl ]-lH-indol, 5i, smp. 178°C,
6-cyano-l-(4-fluorfenyl)-3-[l-[2-(2-imidazolidinon-lyl]-etyl]-4-piperidyl]-lH-indol, 5j, smp. 175°C.
Eksempel 6 (metode e)
6-klor-l-(4-fluorfenyl)-3-[4-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazo-lidinon-l-yl ]etyl]-1-piperazinyl]-lH-indol, 6a
Til 6-klor-2-metoksykarbonyl-l-(4-fluorfenyl)-3-indolinon (7,5 g) i NMP (75 ml) ble det tilsatt MgCl2, 6H20 (9g). Blandingen ble oppvarmet ved 130°C under N2 i 1 time, og til slutt ble temperaturen hevet til 190°C mens vanndamp ble ført bort med en mild strøm av N2. 1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-l-yl]etyl]-piperazin (12 g) i NMP (30 ml) ble tilsatt, og temperaturen ble holdt ved 190-200°C i ytterligere 1 time. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen helt i etylacetat (200 ml), og en mettet ammoniumkloridløsning (500 ml) ble tilsatt. Den organiske fase ble separert, tørket (vannfritt magnesiumsulfat) og filtrert, og løsningsmidlet ble dampet vekk. Den gjenværende olje ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluent etylacetat/etanol/trietylamin 90/10/4), hvilket gav 5,7 g av ren tittelforbindelse 6a. Smp. 176-177°C.
På tilsvarende måte ble følgende 3-(1-piperazinyl)-1H-indol-derivater fremstilt: 1-(4-fluorfenyl)-6-metyl-3-[4-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazoli-dinon-l-yl ]etyl]-1-piperazinyl]-lH-indol, dihydroklorid, 6b, smp. 228°C,
6-klor-l-(4-fluorfenyl)-3-[4-(2-hydroksyetyl)-1-pipera-zinyl ]-lH- indol, 6c. Smp. 164-165°C.
Eksempel 7 (mellomprodukter for metode f)
3-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidyl]-1-(4-fluorfenyl)-6-metyl-lH-indol, 7a
Til en oppløsning av piperidylforbindelsen 3d (16 g) i aceton (160 ml) ble det tilsatt trietylamin (4 ml) og kloracetonitril (4 ml). Blandingen ble oppvarmet under til-bakeløp i 1 time, og trietylamin (4 ml) og kloracetonitril (4 ml) ble tilsatt igjen. Blandingen ble deretter oppvarmet under tilbakeløp over natten og filtrert, og aceton ble dampet vekk. Den gjenværende olje ble oppløst i etylacetat og filtrert gjennom mkiselgel (eluert med etylacetat). Forbindelsen med Rf-verdi ca. 0,9 ble oppsamlet, hvilket gav 6 g 3-(l-cyanometyl-4-piperidyl)-1-(4-fluorfenyl)-6-metyl-lH-indol. LiAlH4 (2 g) ble suspendert i tørr dietyleter (60 ml), og cyanometylderivatet ovenfor ble oppløst i tørt THF (100 ml) og tilsatt dråpevis i løpet av 15 min ved 10-15 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer og avkjølt i et isbad, og overskudd av litiumaluminiumhydrid ble ødelagt ved forsiktig tilsetning av en konsentrert natriumhydroksydløsning (5 ml) . Uorganiske salter ble filtrert vekk, og løsningsmidlet deretter dampet vekk. Den gjenværende olje ble oppløst i diklormetan, tørket (vannfri magnesiumsulfat) og filtrert, og diklormetan ble dampet vekk. Tittelforbindelsen 7a krystalliserte fra diisopropyleter. Smp. 101-103<6>C.
På tilsvarende måte ble følgende 2-aminoetylderivat fremstilt: 3-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidyl]-6-klor-l-(4-fluorfenyl)-1H-indol, 7b (olje).
Eksempel 8 (mellomprodukter for metode f)
6-klor-3-[1-(N-etyl-2-aminoetyl)-4-piperidyl]-1-(4-fluor-
fenyl)-1H-indol, 8a (olje)
Forbindelse 7b (31 g) ble oppløst i diklormetan (400 ml), og trietylamin (10 g) ble tilsatt. Kloracetylklorid (9 g) oppløst i diklormetan (100 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 3 0 min ved 10-15°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved værelsestemperatur. Kaldt vann ble tilsatt, den organiske fase ble separert, tørket (vannfritt magnesiumsulfat) og filtrert, og løsningsmidlet ble dampet vekk, hvilket gav 35 g av rå kloracetamid, som deretter ble redusert med litiumaluminiumhydrid i henhold til fremgangsmåten i eksempel 7, hvilket gav 28 g av etylamin-tittelforbindelsen 8a som en olje, som ble anvendt i videre syntese uten rensing.
På tilsvarende måte ble følgende N-alkyl-2-aminoetylderivat fremstilt: 6-klor-l-(4-fluorfenyl)-3-[1-(N-metyl-2-aminoetyl)-4-piper-idyl] -lH-indol, 8b (olje).
Eksempel 9 (metode f)
1-(4-fluorfenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-1-ureido]-1-etyl]-4-piperidyl]-6-metyl-lH-indol, 9a
Aminoetylderivatet 7a (3 g) ble oppløst i diklormetan (40 ml), og en oppløsning av 2-propylisocyanat (1 ml) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt dråpevis ved 30°C i løpet av 15 min. Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. Diklormetan ble dampet vekk, og den gjenværende olje ble oppløst i dietyleter. Etter en halv time ble den utfelte tittelforbindelse 9a filtrert vekk. Utbytte 1,8 g. Smp. 173-174°c.
På tilsvarende måte ble det med mellomproduktene fra eksem-plene 7 og 8 fremstilt følgende derivater: 3-[1[2-(3,3-dimetyl-l-ureido)-l-etyl]-4-piperidyl]-1-(4-fluorfenyl)-6-metyl-lH-indol-oksalat, 9b. Smp. 161°C,
6-kloro-l-(4-fluorfenyl)-3-[1-[2-(3-metyl-l-tioureido)-1-etyl]-4-piperidyl]-lH-indol-oksalat, 9c, smp. 167-170°C,
6-kloro-l-(4-fluorfenyl)-3-[l-[2-[l-etyl-3-(2-propyl)-1-ureido]-l-etyl]-4-piperidyl]-lH-indol-oksalat, 9d, smp. 175-176°C,
6-klor-3-[1-[2-(3,3-dimetyl-l-etyl-l-ureido)-l-etyl]-4-piperidyl]-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-oksalat, 9e, smp. 136-138°C,
6-klor-3-[1-[2-(3,3-dimetyl-l-tioureido)-l-etyl]-4-piperi-dyl] -1- (4-fluorfenyl) -lH-indol , 9f, smp. 129-131°C,
6-klor-l-(4-fluorfenyl)-3-[l-[2-[3-metyl-3-(2-propyl) -1-ureido]-l-etyl]-4-piperidyl]-lH-indol, 9g, smp. 118-120°C,
6-klor-l-(4-fluorfenyl)-3-[1-[2-[1,3-dimetyl-l-ureido)-1-etyl]-4-piperidyl]-lH-indol, 9h, smp. 106°C,
6-klor-l-(4-fluorfenyl)-3-[1-[2-(l-metyl-3-(2-propyl)-1-ureido)-l-etyl]-4-piperidyl]-lH-indol, 9i, smp. 127°C,
3-[2-(2-acetylamino-l-etyl)-4-piperidyl]-6-klor-l-(4-fluorfenyl )-lH-indol, 9j, smp. 150-152°C,
6-klor-3-[2-(2-etyloksykarbonylamino-l-etyl)-4-piperidyl]-1-(4-fluorfenyl)-lH-indol, 9k, smp. 101-103°C,
6-klor-3-[1-[2-(3,3-dimetyl-l-ureido)-l-etyl]-4-piperidyl]-1-(4-fluorfenyl)-lH-indol-hydroklorid, hemihydrat, 91, smp. 115-116°C.
Eksempel 10 (mellomprodukt for metode g)
6-klor-l-(4-fluorfenyl)-3-[l-[N-[2-(2-propyl)aminoetyl]-2-aminoetyl]-4-piperidyl]-lH-indol, 10a
Til en løsning i 1,1,1-trikloretan (500 ml) av det mellomliggende kloracetamid-derivat (25 g) fremstilt som i eksempel 8 ble det tilsatt 2-propylamin (20 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble vann (1 1) tilsatt, den organiske fase ble separert, tørket (vannfritt magnesiumsulfat) og filtrert, og flyktige materialer ble dampet vekk. Den gjenværende olje ble oppløst i tørt THF, og litiumaluminiumhydrid-pellets (5 g) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. Etter avkjøling i et isbad ble H20/THF tilsatt for å ødelegge overskudd av litiumaluminiumhydrid. Uorganiske salter ble filtrert vekk, og THF ble inndampet og etterlot et råprodukt som en olje. Tittelforbindelsen 10a ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluert med metanol/etylacetat 1:1). Utbytte 15 g som en olje.
Eksempel 11 (mellomprodukt for metode g)
3-[1-[N-(2-aminoetyl)-2-aminoetyl]-4-piperidyl]-6-klor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol, lia
Forbindelse 7b (10 g), trietylamid (3,5 g) og kloracetonitril (3 g) ble oppvarmet ved 50-60°C i 1,1,1-trikloretan
(100 ml) i 4 timer. Etter avkjøling ble fortynnet ammonium-hydroksydløsning (200 ml) og etylacetat tilsatt. Den organiske fase ble separert, tørket (vannfritt magnesiumsulfat) og filtrert, og løsningsmidlene ble inndampet, hvilket etterlot 8,5 g ubearbeidet aminoacetonitrilderivat som en olje. Dette råprodukt ble tilsatt til en avkjølt oppløsning av LiAl4 (3g) og A1C13 (3 g) i tørr dietyleter (150 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1
time. Etter avkjøling med et isbad ble en konsentrert natriumhydroksydløsning (2-3 ml) tilsatt forsiktig. Uorganiske salter ble filtrert vekk og deretter ekstrahert grundig ved tilbakeløp to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske faser ble inndampet og etterlot tittelforbindelsen lia som ble anvendt uten ytterligere rensing. Utbytte 4,5 g.
Eksempel 12 (metode g)
6-klor-l-(4-fluorfenyl)-3[l-[2-(2-imidazolidintion-l-yl)-etyl]-4-piperidyl]-lH-indol, 12a
Til en løsning av forbindelse lia (4,5 g) i diklormetan/- metanol 1:1 (100 ml) ble det tilsatt 5 ml karbondisulfid. Blandingen fikk stå ved værelsestemperatur i 1 time. Deretter ble løsningsmidlene dampet vekk, og til slutt ble den gjenværende viskøse olje oppvarmet til 130-140°C i opp-løsning i 1-pentanol. Da utviklingen av H2S hadde opphørt, ble oppløsningsmidlene dampet vekk. Den resulterende olje ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluert med etylacetat/metanol 1:1), hvilket gav 2 g av tittelforbindelsen 12a som en krystallinsk base. Smp. 184-186°C.
Eksempel 13 (metode g)
6-klor-l-(4-fluorfenyl)-3-[l-[2-[3-(2-propyl)-2-imida-zolidintion -1-yl]etyl]-4-piperidyl]-lH-indol-oksalat, 13a
Til en oppløsning av forbindelse 10a (2,2 g) og trietylamin (0,7 g) i 1,1,1-trikloretan (50 ml) ble det tilsatt tiofosgen (0,6 g). Reaksjonsblandingen ble sakte oppvarmet til tilbakeløpstemperatur. Etter forsiktig oppvarming under tilbakeløp i l time ble blandingen helt på is, og den organiske fase ble separert, tørket (vannfritt magnesiumsulfat) og filtrert, og løsningsmidlet ble dampet vekk. Den gjenværende olje ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluert med etylacetat/metanol 1:1), hvilket gav den frie base som en olje. Oksalatsaltet 13a krystalliserte fra aceton. Utbytte 0,6 g, smp. 154-257°C.
Eksempel 14 (mellomprodukter for metode c)
3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-l-yl]etyl]-4-piper-idyl ]-6-metyl-lH-indol, 14a
Til en oppløsning av kaliumhydroksyd (16 g) i metanol ble det tilsatt ved 5°C 4-piperidonhydrathydroklorid (30 g) og en løsning av 6-metyl-lH-indol (10 g) i metanol (50 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjøling ble utfelte uorganiske salter filtrert vekk. Metanol ble inndampet, og den gjenværende olje ble oppløst i etylacetat (200 ml) og deretter vasket med saltvann (2 x 100 ml). Etter tørking (vannfritt magnesiumsulfat) ble løsningsmidlet inndampet og etterlot 15 g ubehandlet 6-metyl-3-(l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indol, som ble brukt uten ytterligere rensing. Det rene tetrahydropyridyl-derivat krystalliserte fra dietyleter. Smp. 150-152°C. Til en løsning av 1-(2-kloretyl)-3-(2-propyl)-2-imidazo-lidinon (32 g) i MIBK (500 ml) ble det tilsatt 6-metyl-3-(l,2,4,6-tetrahydro-4-pyridyl)-lH-indol (15 g), kaliumkarbonat (16 g) og kaliumjodid (5 g). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 19 timer og deretter filtrert mens den ennå var varm. MIBK ble dampet vekk, og den resulterende olje ble oppløst i etylacetat (500 ml) og vasket med salt- vann (2 x 100 ml). Etter tørking (vannfritt natriumsulfat) ble etylacetatet inndampet. Den gjenværende olje ble omrørt med dietyleter (200 ml), og det utfelte, krys-tallinske 3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-l-yl]etyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl]-6-metyl-lH-indol ble filtrert vekk. Utbytte: 14,5 g, smp. 170-174'C.
Til en oppløsning av det således fremstilte imidazolidinon-derivat (14 g) i eddiksyre (300 ml) ble det tilsatt Pt02
(600 mg). Denne blanding ble hydrogenert i et Parr-apparat ved 3 atm. i 72 timer. Katalysatoren ble filtrert vekk, og mesteparten av eddiksyren ble fjernet i vakuum. Den gjenværende olje ble oppløst i vann, og pH-verdien ble innstilt til 9-10 ved tilsetning av fortynnet natriumhydroksyd-løsning. Tittelforbindelen 14a ble ekstrahert med diklormetan (2 x 200 ml) og isolert som ovenfor. Råproduktet ble renset ved eluering (eluent: etylacetat/diklormetan/- etanol/trietylamin 40:40:20:5) gjennom kiselgel. Utbytte 4,5 g, smp. 185"C.
På tilsvarende måte ble det fremstilt: 3-[1-[2-[2-imidazolidinon-l-yl]etyl]-4-piperidyl]-6-metyl-lH-indol, 14b, smp. 168-170°C,
6-klor-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-l-yl]-4-piperidyl-lH-indol, 14c, (anvendt uten rensing),
6-klor-3-[1-[2-[2-imidazolidinon-l-yl]etyl]-4-piperidyl-lH-indol, 14d (anvendt uten rensing).
Eksempel 15 (metode c)
3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-l-yl]etyl]-4-piper-idyl ]-6-metyl-l-fenyl-lH-indol, 15a
Til en oppløsning av 3-[l-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidin-on-l-yl] etyl]-4-piperidyl]-6-metyl-lH-indol 14a (3,7 g) i NMP (30 ml) ble det tilsatt jodbensin (4g), kaliumkarbonat (3,2 g), Cul (0,5 g) og ZnO (0,16 g). Blandingen ble oppvarmet under N2 ved 160°C i 4,5 timer. Etter avkjøling til værel- sestemperatur ble blandingen helt på etylacetat (100 ml) og saltvann (100 ml). Den organiske fase ble separert og tørket (vannfritt MgS04), og etylacetat ble dampet vekk. Den gjenværende olje (7 g) ble renset ved kolonnekromatografi (eluert med etylacetat/tritylamin 100:4 på kiselgel. Den således rensede tittelforbindelse 15a krystalliserte fra diisopropyleter. Utbytte: 2,0 g, smp. 93°C.
På tilsvarende måte ble følgende derivater fremstilt ved Ullmann-arylering: 6-metyl-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-l-yl]etyl]-4-piperidyl]-1-(2-tienyl)-lH-indol, oksalat, 15b, smp. 145°C,
6-metyl-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-l-yl]etyl]-4-piperidyl]-lH-indol, oksalat, 15c, smp. 134-135°C,
1-(3-furanyl)-6-metyl-3-[l-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidi-non-l-yl ]ety 1-4 -piper idyl]-lH-indol, oksalat, 15d, smp. 83-84°C,
6-metyl-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-l-yl]etyl]-4-piperidyl]-1-(4-pyridyl)-lH-indol, oksalat, 15e, smp. 144°C,
1-(2-fluorfenyl)-3-[l-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-l-yl] etyl]-4-piperidyl]-6-metyl-lH-indol, oksalat, 15f, smp. 150-152°C,
1-(3-fluorfenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-l-yl ] etyl] -4-piperidyl] -6-metyl-lH-indol , oksalat, 15g, smp. 133-135°C,
1-(4-klorfenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-l-yl ] etyl ] -4-piperidyl] -6-metyl-lH-indol , oksalat, 15h, smp. 178°C,
3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-l-yl]etyl]-4-piper-idyl ]-6-metyl-l-(3-trifluormetylfenyl)-lH-indol, oksalat, 15i, smp. 97°C,
6-klor-l-(2-fluorfenyl)-3-[l-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazo-lidinon-l-yl] etyl] -4-piperidyl ]-lH-indol, 1 1/2 oksalat, 15j, smp. 106-109"C,
6-klor-l-fenyl-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-l-yl] etyl] -4-piperidyl ]-lH-indol, 15k, smp. 100°C,
3-[1-[2-[2-imidazolidinon-l-yl]etyl]-4-piperidyl]-6-metyl-l-(4-pyridyl)-lH-indol, 151, smp. 141-143°C,
6-klor-3-[1-[2-[2-imidazolidinon-l-yl]etyl]-4-piperidyl]-1-fenyl-lH-indol, 15m, smp. 168°C.
Eksempel 16 (mellomprodukt i metode h)
6-klor-l-(4-fluorfenyl)-3-[1-[2-[1-(1,l-dimetoksy-2-etyl)-3-(2-propyl)-1-ureido]l-etyl]-4-piperidyl]-lH-indol, 16a
Til en løsning av 3-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidyl]-6-klor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol 7b (11 g) i dioksan (100 ml) ble det tilsatt 2-brom-l,1-dimetoksyetan (5,6 g), kaliumkarbonat (5 g) og et kaliumjodidkrystall. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjøling ble uorganiske salter filtrert vekk og dioksan dampet vekk,
hvilket etterlot ube-handlet 6-klor-3-[l-[N-(1,1-dimetoksy-etyl)-aminoetyl]-4-piperidyl]-1-(4-fluorfenyl)-lH-indol som en olje. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluert med etylacetat/metanol 1:1). Utbytte: 6 g som en olje. Det således erholdte alkylerte aminoderivat (6
g) ble oppløst i diklormetan (100 ml) , og 2-propylisocyanat (1,1 g) ble tilsatt. Etter oppvarming under tilbakeløp i 2
timer ble diklormetan dampet vekk, og tittelforbindelsen 16a ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (eluert med etylacetat/metanol 1 : l). Utbytte 4,9 g som en olje.
Eksempel 17 (metode h)
6-klor-l-(4-fluorfenyl)-3-[l-[2-[3-(2-propyl)imidazol-2-on-1-yl]etyl]-4-piperidyl]-lH-indol, hydroklorid, 17a
Til en løsning av 6-klor-l-(4-fluorfenyl)-3-[l-[2-[l-(l,l-dimetoksy-2-etyl)-3-(2-propyl)-1-ureido]-l-etyl]-4-piperi-dyl] -lH-indol 16a (4,9 g) i etanol (50 ml) ble det tilsatt 3 M vandig saltsyre (3 ml). Blandingen fikk stå i 3 døgn ved værelsestemperatur, og løsningsmidlet ble deretter dampet vekk. Tittelforbindelsen 17a krystalliserte som hydrokloridet fra aceton. Utbytte: 1,3 g. Smp. 216-218°C.
Eksempel 18 (metode d-variant)
6-klor-1-(4-fluorfenyl)-3-[l-[2-[3-(2-hydroksyetyl)-2-imidazolidinon-l-yl]etyl]-4-piperidyl]-lH-indol, fumarat 18a
En løsning av 41 (4,3 g) i 6 M saltsyre (80 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 45 min. Løsningen ble avkjølt og gjort alkalisk med natriumhydroksydløsning, og ble ekstrahert med diklormetan. Normal bearbeidelse av den organiske fase ga 3,3 g av tittelforbindelsen som en olje som krystalliserte med fumarsyre fra etanol. Smp: 128-130°C.
Eksempel 19
1-(4-fluorfenyl)-6-metyltio-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imid-azolidinon-l-yl] etyl] -4-piperidyl ]-lH-indol, oksalat, 19a
Til en løsning av 1-(4-fluorfenyl)-(6-metylsulfonyl)-3-[4-piperidyl]-lH-indol 3e (11 g) i en blanding av di-(n-butyl)-eter (500 g) og THF (100 ml) ble det tilsatt litiumaluminiumhydrid (5,6 g). Blandingen ble oppvarmet under til-bakeløp i 24 timer, og etter avkjøling til værelsestemperatur ble THF (100 ml) tilsatt. Til slutt ble en 10% løsning av vann i THF (500 ml) tilsatt med iskjøling. Det faste stoff ble filtrert vekk og løsningsmidlet ble dampet vekk. Oppløsning av den gjenværende olje i diklormetan etterfulgt av tørking og inndamping av løsningsmidlet gav en olje (9,4 g) som inneholdt 1-(4-fluorfenyl)-(6-metyltio)-3-(4-piper-idyl) -lH-indol. En blanding av det således erholdte råprodukt (9,4 g), 1-(2-kloretyl)-3-(2-propyl)-2-imidazoli-dinon (7,6 g), kaliumkarbonat (7,6 g), en Kl-krystall og metylisobutylketon (500 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt, helt i vann (500 ml) og ekstrahert med etylacetat ( 2 x 2 00 ml). De sammenslåtte organiske faser ble vasket med saltvann og tørket (natriumsulfat), og løsningsmidlene ble dampet vekk i vakuum. Den gjenværende olje ble renset ved kolonnekroma-tograf i på kiselgel (eluert med etylacetat/heptan 3:1 inneholdende 4% trietylamin). Tittelforbindelsen 19a ble deretter utfelt som sitt oksalatsalt fra etanol. Utbytte: 0,09 g, smp. 105-110°C.
Eksempel 20 (metode i)
1-(4-fluorfenyl)-6-metyl-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imida-zolidinon-l-yl ]etyl]-4-piperidyl]-2,3-dihydro-lH-indol, dioksalat, 20a
Den gjenværende olje (19 g) ble etter krystallisasjon av 1-(4-fluorfenyl)-6-metyl-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazoli-dinon-l-yl] etyl] -4-piperidyl ]-lH- indol, 5a i eksempel 5 renset ved preparativ HPLC-kromatografi (eluert med etylacetat/trietylamin 100:4), hvilket gav 3,5 g av tittelforbindelsen som en olje. Dioksalatsaltet 20a krystalliserte fra aceton. Utbytte 2,8 g. Smp. 85-89°C.
Eksempel 21 (metode i)
6-klor-l-(4-fluorfenyl)-3-[l-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazo-lidinon-l-yl ]etyl]-4-piperidyl]-2,3-dihydro-lH-indol,
oksalat 21a
Til en oppløsning av 6-klor-l-(4-fluorfenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-l-yl]etyl]-4-piperidyl)-1H-indol 4a (2 g) i trifluoreddiksyre (15 ml) ble det tilsatt natriumcyanoborhydrid (lg). Etter 2 timers reaksjon ved værelsestemperatur ble løsningsmidlet dampet bort i vakuum, og etylacetat (50 ml) ble tilsatt. Løsningen ble vasket to ganger med vandig 2 N natriumhydroksyd (50 ml) og tørket (vannfritt natriumsulfat), og løsningsmidlet ble dampet bort i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromato-graf i på kiselgel (eluert med etylacetat/heptan 3:1 inneholdende 4% trietylamin). Tittelforbindelsen ble til slutt felt som sitt oksalatsalt fra aceton. Utbytte: 0,5 g. Smp.: 91-100°C.
Eksempel 22 (mellomprodukt for forbindelse 41)
1- (2-benzyloksyetyl)-3-(2-kloretyl)-2-imidazolidinon, 22a
Til 3-benzyloksypropionsyre (129,6 g) i eter (310 ml) og N,N-dimetylformamid (4 ml) ble det tilsatt tienylklorid (155 ml). Oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, og løsningsmidlene og overskuddet av tienylklorid ble fjernet ved inndamping i vakuum. Utbytte 132 g 3-benz-yloksypropionsyreklorid som en olje. Til en iskjølt løsning av det således fremstilte syreklorid (132 g) i aceton (450 ml) ble det tilsatt en kald løsning av natriumazid (48,5 g) i vann (200 ml) ved 5°C. Etter ytterligere omrøring ved 5°C i 30 min, ble blandingen helt i vann og toluen, og den van- dige fase ble ekstrahert to ganger med toluen. De kombinerte organiske faser ble vasket med saltvann. Etter tørking (magnesiumsulfat) ble løsningen oppvarmet langsomt til 85°C på et dampbad til utviklingen av nitrogen opphør-te. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og gav 108,4 g 2- benzyloksyetylisocyanat som en olje. En blanding av 2-benzyl-oksyetylisocyanat (10 g) og dietanolamin (5,72 g) i diklormetan (60 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble løsningen vasket med saltvann. Tørking (magnesiumsulfat) og inndamp-ning av løsningsmidlet gav 11,4 g N-(2-benzyloksyetyl)-N<1>,N"-di-(2-hydroksyetyl)-urinstoff som en olje. En løsning av urinstoff-derivatet (11,4 g) i diklormetan (55 ml) ble avkjølt til 5°C, og tionylklorid (8,3 ml) ble tilsatt ved en temperatur under 10°C. Etter tilsetningen ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 1 time og fikk deretter stå over natten ved værelsestemperatur. Løsningen ble vasket med kald natriumhydrogenkarbonat-løsning og mettet natrium-kloridløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i 1,1,1-trikloretan og oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ble løsningen vasket med natriumhydrogenkarbonatløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket gav 6,6 g av tittelforbindelsen 22a som en olje.
Eksempel 23
(mellomprodukt i metode a, 2-alkylerte 1-arylindoler)
1-(4-fluorfenyl)-2-metyl-lH-indol, 23a
Til en løsning av 2-karboksy-lH-indol (50 g) i DMF (600 ml) ble det tilsatt kaliumhydroksyd (40 g) og 4-fluorjodbenzen (90 g). Oppvarmet under tilbakeløp i en inert N2-strøm i 6 timer. H20/DMF ble destillert av for å oppnå et konstant kokepunkt på 148"C. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble eter (500 ml) tilsatt. Det utfelte materiale ble filtrert av, og vann (500 ml) ble tilsatt. Uoppløst materiale ble filtrert vekk. Til den alkaliske vannfase ble det tilsatt etylacetat (500 ml), og pH-verdien ble innstilt til 2 ved tilsetning av fortynnet vandig HCl. Den organiske fase ble opparbeidet og gav 2-karboksy-1-(4-fluorfenyl)-1H-indol (41 g), som smeltet ved 213°C. Det således erholdte karboksyindol (38 g) ble forsiktig tilsatt til en suspen-sjon av LiAlH4 (7,5 g) i tørr THF (350 ml) ved en slik hastighet at temperaturen ble holdt under 50°C. Blandingen ble til slutt omrørt ved 50°C 1,5 timer. Etter avkjøling ble 5 M NaOH-løsning tilsatt under kraftig omrøring. Utfelt uorganisk materiale ble filtrert av og vasket grundig med diklormetan. Etter inndamping av de sammenslåtte organiske faser ble 1-(4-fluorfenyl)-2-hydroksymetyl-lH-indol (35 g) isolert som et krystallinsk produkt. Smp. 65-66°C. Hydr-oksymetylderivatet (35 g) ble oppløst i etanol (600 ml). Løsningen ble hydrogenert i et Parr-apparat med 15% Pd/C som katalysator ved 3 atm. i 20 timer. Katalysatoren ble fil- trert vekk, og etanol dampet bort, hvilket etterlot den ubehandlede tittelforbindelse 23a som en olje. Rensing ved eluering (diklormetan/heptan 1:1 som eluent) gjennom kiselgel gav rent 1-(4-fluorfenyl)-2-metyl-1H-indol (18 g) som et krystallinsk produkt. Smp. 43°C.
Eksempel 24
Fra forbindelse 23a ble det fremstilt følgende 2-metyl-indoler ved metodene a), b) og d): 1-(4-fluorfenyl)-2-metyl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol, 24a, olje, 1-(4-fluorfenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-l-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylJ-2-metyl-lH-indol, 24b, smp. 172-177°C, l-(4-fluorfenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-l-yl)etyl]-4-piperidyl]-2-metyl-H-indol, 24c, smp. 182°C.
FARMAKOLOGISKE UNDERSØKELSER
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble undersøkt med anerkjente og pålitelige metoder. Undersøkelsene var som følger, og resultatene er angitt i de følgende tabeller I og II.
Ouipaz in- hemming
Quipazin er en 5-HT2-agonist som fremkaller hoderykninger i rotter. Undersøkelsen er en prøve på 5-HT2-antagonistisk virkning i forbindelse med evnen til å hemme hoderykninger. Metoden og testresultatene for noen referansesubstanser er publisert av Arnt et al. (Drug Development Research, 16, 59-70, 1989).
Fremgangsmåte
Testsubstansen injiseres s.c. 2 timer før eller p.o. 24 timer før quipazinadministrasjon (6,8 mg/kg, s.c., dima-leat). Fire Wistar hann-rotter (MolrWist) SPF, som veide 170-240 g, anvendes ved hvert dosenivå. En kontrollgruppe innlemmes hver dag. Ved gjentatt undersøkelse (2, 24 timer) er kontrollgruppen imidlertid den samme. Etter quipazinadministrasjon plasseres rottene individuelt i observa-sjonsbur, og man teller hoderykningene under en observa-sjonsperiode på 30-40 minutter etter injeksjon av quipazin.
Totalt antall hoderykninger i hver gruppe beregnes, og resultatet for hver dose uttrykkes som prosent av responsen i kontrollgruppen. ED5Q-verdier beregnes ved log-probit-analyse. Prøven må gjentas hvis det gjennomsnittlige antall hoderykninger er lavere enn 9 i kontollgruppen.
Anta<g>onisme av pergolide- indusert sirklende oppførsel i rotter med unilaterale 6- OHDA- lesioner
Dopamin (DA) D-2-agonister frembringer kontralateral sirklende oppførsel i rotter med 6-OHDA-lesjoner. Pergo-lide-indusert sirkulering antagoniseres av DA D-2-antagonister.
(Arnt, J. og J. Hyttel, Eur. J. Pharmacol. 102, 349-354, 1984; Arnt, J og J. Hyttel, J. Neural. Transm. 67, 225-240, 1986).
Fremgangsmåte
Wistar hann-rotter (MolrWist) som veier ca. 200 g ved tiden for forsøket, anvendes. Unilaterale lesjoner frembringes i pentobarbital-anestiserte rotter ved injeksjon av 6-OHDA . HC1 9,7 ug/ul (ekvivalent med 8 \ il fri base) pr. 4 min inn i den rostrale spiss på substantia nigra. Saltoppløsningen inneholder ascorbinsyre 0,2 mg/ml, den gjennomluftes med N2 og holdes iskald. Eksperimentene gjøres når stabile kontra-laterale sirkuleringsresponser til pergolide (0,05 iimol/kg, s.c.) er oppnådd. Sirkuleringsresponsen måles i rotometer-skåler. Bare rotter som viser mer enn 400 fullstendige dreininger i 2 timers kontrollsesjoner, anvendes. Dosere-sponskurver erholdes ved å alternere forsøks- og kontroll-ses j onene på ukentlig basis. Antagonistene injiseres s.c. 2 timer før agonisten. Virkningen av individuelle doser av forsøksforbindelsen beregnes som prosent av den gjennomsnittlige virkning av kontrolIsesjonene en uke før og en uke etter forsøkssesjonen for hver rotte. ED5Q-verdiene beregnes ved log-probit-analyser. Fire til åtte rotter anvendes ved hver dosering.
Hemming av 3H- prazosin- binding til a-^- adrenoseptorer i rottehierne in vitro
Ved denne metode bestemmes hemmingen av bindingen av <3>H-prazosin (0,25 nM) til fl^-adrenoseptorer i membraner fra rottehjerne in vitro. Metoden og resultatene fins i Hyttel & Larsen, J. Neurochem., 44, 1615-1622, 1985; Skarsfeldt & Hyttel, Eur. J. Pharmacol. 125, 323-340, 1986.
Fremgangsmåte
Wistar (MolrWist) hann-rotter (125-200 g) avlives og hjer-nevev dissekeres og veies. Vevet homogeniseres (Ultra Turrax, 10 sek) i 10 ml iskald 50 nM Tris-buffer pH 7,7 (ved 25°C). Homogenatet sentrifugeres to ganger ved 20.000 g i 10 min ved 4°C med rehomogenisering av pelleten i 10 ml iskald buffer. Den sluttelige pellet homogeniseres i 400 vol (w/v) iskald buffer.
Iskalde inkubasjonsrør i triplikat tilsettes 100 ul medika-mentløsning i vann (eller vann for total binding) og 4000
\ il vevsuspensjon (det endelige vevinnhold tilsvarer 10 mg originalt vev). Bindingseksperimentet initieres ved å tilsette 100 \ xl <3>H-prazosin (endelig konsentrasjon 0,25 nM) og ved å plassere rørene i et vannbad ved 25°C. Etter inkubasjon i 20 min filtreres prøvene under vakuum (0-50 millibar) gjennom Whatman GF/F-filtere (25 mm). Rørene vaskes med 5 ml, iskald buffer som deretter helles på filterne. Deretter vaskes filterne med 5 ml buffer. Filterne plasseres i telleflasker, og 4 ml egnet scintil-lasjonsvæske (f.eks. Picofluor ™15) tilsettes. Etter risting i 1 time og lagring i 2 timer i mørke bestemmes innholdet av radioaktivitet ved væskescintillasjons-telling. Spesifikk binding erholdes ved å trekke fra den ikke-spesifikke binding i nærvær av 1 iiM Prazosin.
For bestemmelse av bindingshemmingen anvendes fem mediaka-mentkonsentrasjoner som dekker 3 dekader.
Den målte cpm fremstilles grafisk mot medikamentskonsentra-sjonen på semilogaritmisk papir, og den best anpassede S-formede kurve tegnes. IC5Q-verdien betemmes som konsentra-sjonen hvorved bindingen er 50% av den totale binding i kontrollprøvene minus den uspesifikke binding i nærvær av
1 nM Prazosin.
<3>H-Prazosin = [furoyl-5-<3>H]-Prazosin fra New England Nuclear, spesifikk aktivitet ca. 20 Ci/mmol.
Hemming av 3H- ketanserin- binding til serotonin S2 ( 5- HT2)-reseptorer i rottecortex in vitro
Ved denne metode bestemmes hemmingen ved medisiner av bindingen av <3>H-Ketanserin (0,5 nM) til serotonin S2 (5-HT2)-reseptorer i membraner fra rotte in vitro. Metoden beskrives i Hyttel, Pharmacology & Toxicology, 61, 126-129, 1987.
Fremgangsmåte
Wistar (Mol:Wist) hannrotter (125-200 g) avlives og corti-kalvev dissekeres og veies. Vevet homogeniseres (Ultra Turrax, 10 sek) i 10 ml iskald 50 nM tris-buffer pH 7,7 (ved 25°C). Sentrifugeglass som anvendes i dette trinn, er blitt skyllet ved sonisk behandling i etanol i 10 min. Homogenatet sentrifugeres to ganger ved 20.000 g i 10 min ved 4°C med omhomogenisering av pelleten i 10 ml iskald buffer. Den endelige pellet homogeniseres i 500 vol (w/v) iskald buffer.
Til iskalde inkubasjonsrør i triplikat tilsettes 100 ul medisinløsning i vann (eller vann for total binding) og 200 lii vevsuspensjon (sluttelig vevinnhold tilsvarer 4 mg originalvev). Bindingseksperimentet initieres ved tilsetning av 100 ul <3>H-Ketanserin (slutt-konsentrasjon 0,5 nM) og ved å plassere rørene i et vannbad ved 37°C. Etter inkubasjon i 30 min filtreres prøvene under vakuum (0-50 millibar) gjennom Whatman GF/F-filtere (25 mm). Rørene skylles med 5 ml iskald buffer som deretter helles på filterne. Deretter vaskes filterne med 2 x 5 ml buffer. Filterne plasseres i telleflasker, og 4 ml egnet scintil-lasjonsvæske (f.eks. Picofluor ™15) tilsettes. Etter risting i 1 time og lagring i mørke i 2 timer bestemmes innholdet av radioaktivitet ved væskescintillasjonstelling. Spesifikk binding erholdes ved å subtrahere den ikke-spesifikke binding i nærvær av 1 mianserin.
For bestemmelse av bindingshemmingen anvendes fem medisin-konsentrasjoner som dekker 3 dekader.
Den målte cpm fremstilles grafisk mit medisinkonsentra-sjonen på semilogaritmisk papir, og den best tilpassede S-formede kurve tegnes. IC5Q-verdien bestemmes som konsentra-sjonen hvorved bindingen er 50% av den totale binding i kontrollprøvene minus den ikke-spesifikke binding i nærvær av 1 nM mianserin.
<3>H-Ketanserin = [etylen-<3>H]-ketanserinhydroklorid fra New England Nuclear, spesifikk aktivitet 60-80 Ci/mmol).
Hemming ved 3H- spiperon- binding til dopamin D- 2- reseptorer i corpus striatum i rotter in vitro
Ved denne metode bestemmes hemmingen av medisiner av bindingen av <3>H-spiperone (0,5 nM) til dopamin D-2-reseptorer i membraner fra corpus striatum i rotte in vitro. Metoden og resultatene beskrives i Hyttel & Larsen, J. Neurochem, 44, 1615-1622, 1985).
Fremgangsmåte
Wistar (Mol:Wis) hannrotter (125-200 g) avlives og stri-atal-vev dissekeres og veies. Vevet homogeniseres (Ultra Turrax, 10 sek) i 10 ml iskald 50 mM K-fosfatbuffer pH 7,4 (ved 25°C). Homogenatet sentrifugeres to ganger ved 20.000 g i 10 min ved 4°C med omhomogenisering av pelleten i 10 ml iskald buffer. Den sluttelige pellet homogeniseres i 1300 vol (w/v) iskald buffer.
Til iskalde inkubasjonsrør i triplikat tilsettes 100 pl medisinløsning i vann (eller vann for total binding) og 4000 \ xl vevsuspensjon (endelig vevinnhold tilsvarer 3,08 mg originalt vev). Bindingseksperimentet settes i gang ved å tilsette 100 pl <3>H-spiperone (endelig konsentrasjon 0,5 nM) og ved å plassere rørene i et vannbad ved 37°C. Etter inkubering i 10 min filtreres prøvene under vakuum. (0-50 mbar) gjennom Whatman GF/F-filtere (25 mm). Rørene skylles med 5 ml iskald buffer som deretter helles på filterne. Deretter vaskes filterne med 2 x 5 ml buffer. Filterne plasseres i telleflasker, og 4 ml av en egnet scintilla-sjonsvæske (f.eks. Picofluor ™15) tilsettes. Etter risting i 1 time og lagring i mørke i 2 timer bestemmes innholdet av radioaktivitet ved væskescintillasjonstelling. Spesifikk binding erholdes ved å subtrahere den ikke-spesifikke binding i nærvær av 10 nM 6,7-ADTN.
For bestemmelse av bindingshemmingen anvendes fem medisin-konsentrasjoner som dekker 3 dekader.
Den målte cpm fremstilles grafisk mot medisinkonsentra-sjonen på semilogaritmisk papir, og den best anpassede S-formede kurve tegnes. IC5Q-verdien bestemmes som konsentra-sjonen hvorved bindingen er 50% av den totale bindingen i kontrollprøvene minus den ikke-spesifikke binding i nærvær av 10 nM 6,7-ADTN.
<3>H-spiperone = [fenyl-4-<3>H]-spiperon fra Amersham Interna-tional plc., England, spesifikk aktivitet 15-25 Ci/mmol.
Fra in vitro-dataene i tabell I fremgår det at de nye indol-og 2,3-dihydroindolderivater generelt kraftig binder til 5-HT2-reseptorer med nanomolare affiniteter. De tilsvarende 5-substituerte indoler er omtalt i US patent nr. 4.710.500, og har også høye affiniteter for 5-HT2-reseptorer. Lu 21-152 (1-(4-fluorfenyl)-3-[4-(2-hydroksyetyl)-1-piperazinyl]-5-trifluormetyl-lH-indol) og sertindole (Lu 23-174 (5-klor-l-(4-fluorfenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-l-yl) etyl] -4-piperidyl ]-lH-indol) er vist som eksempler på slike 5-substituerte derivater. Ved å innføre egnede substituenter i 6-stilling eller egnede alkylsubstituenter i 2-stilling på indol- eller 2,3-dihydroindolringen, fremgår det av tabell I at in vitro-affiniteten for sentrale dopamin D-2- og sentral noradrenergiske a-^-reseptorer svekkes sterkt. Det oppnås selektivitetsforhold for D-2/5-HT2-reseptoraffiniteten som er bedre enn 20 og forhold for a1/5-HT2-reseptoraffiniteter som er bedre enn 20, og til og med for de fleste forbindelser mere enn henholdsvis 100 og 50, hvilket er minst like så godt som forhold som oppnås for standard 5-HT2-antagonistene riotanserin og ICI 169369. Fra dataene som er angitt i tabell II (guipazin-hemming) er det åpenbart at de nye indolforbindelser har kraftig sentral 5-HT2-antagonisme med god oral biotilgjengelighet og langvarig virkning. Men i motsetning til de 5-substituerte indoler som er beskrevet i US patent nr. 4.710.500, som også var kraftige sentrale 5-HT2-antagonister in vivo, viser de nye 6-substituerte derivater ifølge oppfinnelsen ingen sentral antidopaminergisk aktivitet in vivo når den måles ved hemmingen av pergolide-induserte rotasjoner i rotter med unilaterale 6-OHDA-lesjoner (Tabell II), hvilken undersøkelse er en uhyre sensitiv prøve på dopamin D-2-an-tagonistisk aktivitet in vivo (Arnt, J. og J. Hyttel, J. Neural. Transm. 67, 225-240, 1986.
FORMULERINGS EKS EMPLER
De farmasøytiske formuleringer ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved konvensjonelle metoder som er kjent i faget. For eksempel: Tabletter kan fremstilles ved å blande den aktive forbindelse med ordinære adjuvantia og/eller diluenter og deretter presse blandingen i en konvensjonell tabletteringsmaskim. Eksempler på adjuvantia eller diluenter omfatter: maisstivelse, potetstivelse, talkum, magnesiumstearat, gelatin, laktose, gummi o.l. Ethvert annet adjuvans eller tilsetningsstoff som normalt anvendes for slike formål, såsom farvestoffer, aromastof-fer, konserveringsmidler etc, kan anvendes, forutsatt at de er kompatible med den aktive forbindelse.
Oppløsninger for injeksjon kan fremstilles ved å oppløse den aktive forbindelser og mulige tilsetningsstoffer i en del av løsningsmidlet som skal anvendes for injeksjon, fortrinnsvis sterilt vann, innstille løsningen til ønsket volum, sterilisere løsningen og fylle den på egnede ampul-ler eller flasker. Ethvert egnet tilsetningsstoff som vanligvis anvendes i faget, kan tilsettes, såsom tonisi-tetsmidler, konserveringsmidler, antioksydanter osv.
Typiske eksempler på oppskrifter på en formulering ifølge oppfinnelsen er som følger: 1) Tabletter som inneholder 5 mg av forbindelse 5a beregnet som den frie base: 2) Tabletter som inneholder 50 mg av forbindelse 4a beregnet som den frie base: 3) Sirup som inneholder pr. milliliter: 4) Injeksjonsløsning som inneholder pr. milliliter: 5) Injeksjonsoppløsning som inneholder pr. milliliter:

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av et terapeutisk aktivt 6-substituert eller 2-alkylsubstituert indol- eller 2,3-dihydroindolderivat med den generelle formel I: hvor Ar er fenyl som eventuelt er substituert med en substituent valgt fra halogen, trifluormetyl eller en hetero-aromatisk gruppe, valgt fra 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-oksazyl, 2-imidazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl; den stiplede linje i indolringen indikerer en valgfri binding; X er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfonyl, lavere alkyl-eller dialkylamino, cyano, trifluormetyl, eller trifluor-metyltio; XI er hydrogen eller halogen, eller X og X' er bundet slik at de utgjør en 5-7-leddet karbocyklisk ring; R<1> er hydrogen eller lavere alkyl, forutsatt at når X er hydrogen eller fluor, kan R^- ikke være hydrogen; Y er nitrogen eller karbon, og når Y er karbon, indikerer den stiplede linje som går ut fra Y, en valgfri binding; R er hydrogen eller lavere alkyl, valgfritt substituert med en hydroksygruppe, således at enhver hydroksygruppe som er tilstede, eventuelt er esterifisert med en alifatisk karb-oksylsyre med fra 2 til 24 karbonatomer, eller R er en gruppe valgt blant strukturene la og lb: hvor n er et helt tall fra 2-6; W er oksygen eller svovel; U er nitrogen eller karbon; Z er -(cH2)m-, hvor m er 2 eller 3, eller Z er -CH=CH-; V er oksygen, svovel, CH2 eller NR2, hvor R<2> er hydrogen eller lavere alkyl, valgfritt substituert med en hydroksygruppe, eller R<2> er en cykloalkylgruppe; VI er en gruppe OR<4>, CH3 eller N-(R5)R<6> hvor hver av R<4>, R<5 >og R<6> er hydrogen eller lavere alkyl; R<3> er hydrogen, lavere alkyl; og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert veda) å omsette et indolderivat med følgende formel: hvor R<1>, X, x' og Ar er som definert ovenfor, med et 4-piperidon med formel: hvor R er som definert ovenfor, eller b) å redusere dobbeltbindingen i tetrahydropyridylringen i en forbindelse med formel: hvor R<1>, X, x', Ar og R er som definert ovenfor, eller c) å omsette en forbindelse med følgende formel: hvor R<1>, X, x', Y, R og de stiplede linjer er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel: hvor Ar er som definert ovenfor og "hal" er halogen (Cl, Br eller I) i nærvær av en metallkatalysator, eller d) å alkylere en forbindelse med følgende formel: hvor R<1>, X, x', Y, Ar og de stiplede linjer er som definert ovenfor, med et lavere alkyl-halogenid, alkylmesylat el ler tosylat, et epoksyd med formel hvor r' er hydrogen, metyl eller etyl, eller med et halogenid med den generelle formel: hvor U, Z, V, V<1>, W, R<3> og n er som definert tidligere og "hal" er klor, brom eller jod, eller e) å oppvarme en indoksylester med følgende formel: hvor X, x' og Ar er som definert ovenfor, i nærvær av en uorganisk saltkatalysator, etterfulgt av fortsatt oppvarming i nærvær av et piperazinderivat med formel: hvor R er som definert ovenfor, eller f) å acylere et aminoalkylderivat med følgende formel: hvor R<1>, X, X<*>, Y, Ar, n, R<3> og de stiplede linjer er som definert ovenfor, idet man anvender et karboksylsyrehaloge-nid, anhydrid eller blandet anhydrid, et karbamyl- eller tiokarbamylklorid, isocyanat, isotiocyanater eller substituert klorformiat som acyleringsmiddel, eller g) ringlukningsreaksjon i et mellomliggende derivat med følgende formel: hvor R<1>, X, x', Y, Ar, n, R<2>, m og de stiplede linjer er som definert ovenfor, idet man anvender urinstoff, fosgen, tio- fosgen eller karbondisulfid for å innarbeide en karbonyl-eller tiokarbonylgruppe i den hydrocykliske ring med struktur la, eller h) ringlukningsreaksjon i et mellomliggende derivat med følgende formel: hvor R<1>, X, x', Y, Ar, n, R<2> og de stiplede linjer er som definert ovenfor, og R<*> er lavere alkyl eller alkenyl eller utgjør en ring ved å danne en etylen- eller propylenbro, eller i) å redusere 2,3-dobbeltbindingen i et 3-piperidylindol med følgende formel: hvor R<1>, X, x'. Ar, R og den stiplede linje er som definert ovenfor, og deretter eventuelt omdanne den erholdte forbindelse med formel I til farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalter derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse hvor Ar er 4-fluorfenyl, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 ved fremstilling av en forbindelse hvor Y er -CH-, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser..
4. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-3 ved fremstilling av en forbindelse hvor R er en gruppe med formel hvor R<2> er som definert i krav l, fortrinnsvis hydrogen eller isopropyl, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
5. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, ved fremstilling av en forbindelse hvor X er Cl, Br, CF3 eller CH3, og/eller hvor X' er hydrogen eller Cl, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, 3, 4 og 5 ved fremstilling av 6-klor-l-(4-fluorfenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazo-lidinon-l-yl] -etyl] -4-piperidyl ]-lH-indol eller 1-(4-fluorfenyl) -6-metyl-3-[1-[2-[3-[2-propyl)-2-imidazolidinon-l-yl ]etyl]-4-piperidyl]-lH-indol, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
NO912301A 1990-07-02 1991-06-14 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive indolderivater NO178191C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK158590A DK158590D0 (da) 1990-07-02 1990-07-02 Indolderivater
SG19895A SG19895G (en) 1990-07-02 1995-02-07 Novel indole derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO912301D0 NO912301D0 (no) 1991-06-14
NO912301L NO912301L (no) 1992-01-03
NO178191B true NO178191B (no) 1995-10-30
NO178191C NO178191C (no) 1996-02-07

Family

ID=26065925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO912301A NO178191C (no) 1990-07-02 1991-06-14 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive indolderivater

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5216001A (no)
EP (1) EP0465398B1 (no)
JP (1) JP3057109B2 (no)
KR (1) KR950010163B1 (no)
AT (1) ATE115576T1 (no)
AU (1) AU644186B2 (no)
CA (1) CA2045955C (no)
DE (1) DE69105839T2 (no)
DK (2) DK158590D0 (no)
ES (1) ES2064973T3 (no)
FI (1) FI101223B1 (no)
GR (1) GR3015286T3 (no)
HK (1) HK52195A (no)
IE (1) IE65339B1 (no)
IL (1) IL98495A (no)
NO (1) NO178191C (no)
NZ (1) NZ238757A (no)
PT (1) PT98168B (no)
SG (1) SG19895G (no)
ZA (1) ZA915110B (no)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK152090D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Lundbaek A S H Piperidylsubstituerede indolderivater
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5607951A (en) * 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
US5559246A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559129A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
DK36291D0 (da) * 1991-03-01 1991-03-01 Lundbeck & Co As H Anvendelse af piperidylsubstituerede indolderivater til behandling af kognitive lidelser
NZ243065A (en) 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
DK206591D0 (da) * 1991-12-23 1991-12-23 Lundbeck & Co As H Behandling af psykoser
US5599774A (en) * 1992-01-22 1997-02-04 Imperial Chemical Industries Plc N-arylindoles and their use as herbicides
DK55192D0 (da) * 1992-04-28 1992-04-28 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater
US5240927A (en) * 1992-05-19 1993-08-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzo[β]thiophen-3-yl piperazines as antipsychotic agents
FI950486A0 (fi) * 1992-08-05 1995-02-03 Wyeth John & Brother Ltd Amidijohdannaiset
TW251284B (no) * 1992-11-02 1995-07-11 Pfizer
KR100191973B1 (ko) * 1993-08-31 1999-06-15 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 5-아릴인돌 유도체
DK139593D0 (da) * 1993-12-16 1993-12-16 Lundbeck & Co As H Compounds
US5468768A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
GB9417310D0 (en) * 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
WO1996029075A1 (en) * 1995-03-20 1996-09-26 Eli Lilly And Company 5-substituted-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- and 3-(piperidin-4-yl)-1h-indoles: new 5-ht1f agonists
KR100466955B1 (ko) * 1996-02-26 2005-06-10 에자이 가부시키가이샤 항종양제함유조성물
GB9700895D0 (en) * 1997-01-17 1997-03-05 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
DE19707628A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
GB9805716D0 (en) * 1998-03-17 1998-05-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9815317D0 (en) * 1998-07-15 1998-09-16 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9816263D0 (en) 1998-07-24 1998-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5994352A (en) * 1998-11-13 1999-11-30 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
WO2000040579A1 (en) * 1999-01-07 2000-07-13 American Home Products Corporation New 1,4-disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
US6200994B1 (en) 1999-01-07 2001-03-13 American Home Products Corp 1,4-Disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
ATE375990T1 (de) * 1999-04-21 2007-11-15 Nps Allelix Corp Piperidin-indol derivate mit 5-ht6 affinität
US6281207B1 (en) * 1999-09-15 2001-08-28 Reed Richter Treatment of movement disorders by administration of mirtazapine
MXPA04009365A (es) * 2002-03-27 2005-01-25 Lundbeck & Co As H Metodo para la manufactura de sertindol.
CA3114672A1 (en) 2018-10-05 2020-04-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of alpha-1 antitrypsin
US11884672B2 (en) 2019-05-14 2024-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of alpha-1 antitrypsin
JP7732999B2 (ja) 2020-04-03 2025-09-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アルファ１－アンチトリプシンのモジュレーター
CA3229361A1 (en) * 2021-08-20 2023-02-23 Abdelmalik Slassi 3-cycloamino-indole compounds as serotonergic agents useful for the treatment of disorders related thereto

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB944443A (no) * 1959-09-25 1900-01-01
DE2322470A1 (de) * 1973-05-04 1974-11-21 Boehringer Sohn Ingelheim Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung
US4358456A (en) * 1980-05-03 1982-11-09 John Wyeth & Brother Limited Antipsychotic piperidinomethyl-indole derivatives
FR2533924A1 (fr) * 1982-10-05 1984-04-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
IE55972B1 (en) * 1982-10-07 1991-03-13 Kefalas As Phenylindene derivatives,acid addition salts thereof,and methods of preparation
GB8427125D0 (en) * 1984-10-26 1984-12-05 Lundbeck & Co As H Organic compounds
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0465398A3 (en) 1992-03-04
FI913194A0 (fi) 1991-07-01
CA2045955C (en) 2002-08-27
JPH04253976A (ja) 1992-09-09
ES2064973T3 (es) 1995-02-01
AU8014491A (en) 1992-01-02
HK52195A (en) 1995-04-13
AU644186B2 (en) 1993-12-02
SG19895G (en) 1995-08-18
DE69105839T2 (de) 1995-04-27
KR950010163B1 (ko) 1995-09-11
NZ238757A (en) 1993-08-26
ATE115576T1 (de) 1994-12-15
NO178191C (no) 1996-02-07
FI101223B (fi) 1998-05-15
FI101223B1 (fi) 1998-05-15
IL98495A0 (en) 1992-07-15
JP3057109B2 (ja) 2000-06-26
US5216001A (en) 1993-06-01
FI913194L (fi) 1992-01-03
EP0465398A2 (en) 1992-01-08
NO912301L (no) 1992-01-03
DE69105839D1 (de) 1995-01-26
IE912000A1 (en) 1992-01-15
IL98495A (en) 1995-06-29
IE65339B1 (en) 1995-10-18
DK0465398T3 (da) 1995-05-22
ZA915110B (en) 1992-05-27
DK158590D0 (da) 1990-07-02
EP0465398B1 (en) 1994-12-14
NO912301D0 (no) 1991-06-14
PT98168B (pt) 1998-12-31
KR920002586A (ko) 1992-02-28
GR3015286T3 (en) 1995-06-30
PT98168A (pt) 1992-05-29
CA2045955A1 (en) 1992-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO178191B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive indolderivater
EP0376607B1 (en) Piperazinyl derivatives
CA2509982C (en) N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
US5834494A (en) Pyridylcarbamoyl Indolines
US5393761A (en) 3-arylindole compounds
IL109234A (en) Indole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2009523734A (ja) ５−ヒドロキシトリプタミン受容体のためのリガンドとしてのスルホニル置換された１ｈ−インドール
US5322851A (en) Indole derivatives
EP1910346B1 (en) Beta-lactamyl phenylalanine, cysteine, and serine vasopressin antagonist
NO179947B (no) Indanderivater
US6066637A (en) Indolyl derivatives as serotonergic agents
US6342498B1 (en) Arylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors and 5-HT1Dα antagonists
EP1073651B1 (en) Indolyl derivatives as serotonergic agents
EA010893B1 (ru) Новые производные бензоилмочевины
HK1032402A (en) Indolyl derivatives as serotonergic agents
HK1032402B (en) Indolyl derivatives as serotonergic agents
CA2327513A1 (en) N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression
IE20010862A1 (en) Indole derivatives as 5-HT1 like agonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees