NO178497B - Fremgangsmåte for fremstilling av 9-substituerte guaninderivater og mellomprodukter for anvendelse i fremgangsmåten - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av 9-substituerte guaninderivater og mellomprodukter for anvendelse i fremgangsmåten Download PDFInfo
- Publication number
- NO178497B NO178497B NO913686A NO913686A NO178497B NO 178497 B NO178497 B NO 178497B NO 913686 A NO913686 A NO 913686A NO 913686 A NO913686 A NO 913686A NO 178497 B NO178497 B NO 178497B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- imidazole
- amino
- carboxamide
- thiocarbamoyl
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000543 intermediate Chemical class 0.000 title claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 peroxy compound Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- QMYVMPRLRSVZBL-UHFFFAOYSA-N 4-(carbamothioylamino)-1h-imidazole-5-carboxamide Chemical class NC(=S)NC=1N=CNC=1C(N)=O QMYVMPRLRSVZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 claims description 3
- 125000000824 D-ribofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical group [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- SCOKPTHVGOEBIW-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-amino-4-carbamoylimidazol-1-yl)methoxy]ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOCN1C=NC(C(N)=O)=C1N SCOKPTHVGOEBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSXZKVSKOIMUKN-UHFFFAOYSA-N 5-(carbamothioylamino)-1-ethylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CCN1C=NC(C(N)=O)=C1NC(N)=S NSXZKVSKOIMUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTKYYXIZORIEEI-UHFFFAOYSA-N 5-(carbamothioylamino)-1-methylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CN1C=NC(C(N)=O)=C1NC(N)=S QTKYYXIZORIEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APLNCUAOMQJOIZ-UHFFFAOYSA-N 5-(carbamothioylamino)-1-propylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CCCN1C=NC(C(N)=O)=C1NC(N)=S APLNCUAOMQJOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DVNYTAVYBRSTGK-UHFFFAOYSA-N 5-aminoimidazole-4-carboxamide Chemical class NC(=O)C=1N=CNC=1N DVNYTAVYBRSTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUWJNBOCAPUTBK-UHFFFAOYSA-N 9-methylguanine Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C)C=NC2=C1O UUWJNBOCAPUTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- KZYOKOLLHMHOLR-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-(carbamothioylamino)imidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=S)NC1=C(C(N)=O)N=CN1CC1=CC=CC=C1 KZYOKOLLHMHOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMHBTBYHDWNJEG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-benzyl-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 SMHBTBYHDWNJEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDOYBEPLTCFIRQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-ethyl-3h-purin-6-one Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CC)C=N2 WDOYBEPLTCFIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSFDSLRVYKUBOP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-propyl-3h-purin-6-one Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC)C=N2 OSFDSLRVYKUBOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QURCXIIQSAIIAR-UHFFFAOYSA-N 5-(benzoylcarbamothioylamino)-1-benzylimidazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(=S)NC1=C(C(=O)N)N=CN1CC1=CC=CC=C1 QURCXIIQSAIIAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIVZNYNMAVQYDV-UHFFFAOYSA-N 5-(benzoylcarbamothioylamino)-1-ethylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CCN1C=NC(C(N)=O)=C1NC(=S)NC(=O)C1=CC=CC=C1 AIVZNYNMAVQYDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIPYIUKMNFPYHS-UHFFFAOYSA-N 5-(benzoylcarbamothioylamino)-1-methylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CN1C=NC(C(N)=O)=C1NC(=S)NC(=O)C1=CC=CC=C1 BIPYIUKMNFPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALUGLKCVKRCHSR-UHFFFAOYSA-N 5-(benzoylcarbamothioylamino)-1-propylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CCCN1C=NC(C(N)=O)=C1NC(=S)NC(=O)C1=CC=CC=C1 ALUGLKCVKRCHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBGIFRCRSMJOMZ-UHFFFAOYSA-N 5-(carbamothioylamino)-1-(2-hydroxyethoxymethyl)imidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=S)NC1=C(C(N)=O)N=CN1COCCO YBGIFRCRSMJOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRPRDPXASLIYCT-UUOKFMHZSA-N 5-(carbamothioylamino)-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=S)NC1=C(C(N)=O)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DRPRDPXASLIYCT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLPOIKFZQDSIW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-[hydroxy(1-hydroxypropan-2-yloxy)methyl]-3h-purin-6-one Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(C(O)OC(CO)C)C=N2 IMLPOIKFZQDSIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFCCFUBHVTZGJS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[hydroxy(1-hydroxypropan-2-yloxy)methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound OCC(C)OC(O)N1C=NC(C(N)=O)=C1N QFCCFUBHVTZGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAODJMVGFQELNO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-benzylimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=CN1CC1=CC=CC=C1 JAODJMVGFQELNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMRBKFPTMPNISL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-ethylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CCN1C=NC(C(N)=O)=C1N WMRBKFPTMPNISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHKJZZQGXMAKP-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-methylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CN1C=NC(C(N)=O)=C1N UZHKJZZQGXMAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVONFJCKVYNYTJ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-propylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CCCN1C=NC(C(N)=O)=C1N LVONFJCKVYNYTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- BWFPGXWASODCHM-UHFFFAOYSA-N copper monosulfide Chemical compound [Cu]=S BWFPGXWASODCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000864 peroxy group Chemical group O(O*)* 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 9-substituerte guaninderivater med den generelle formel I
hvor R er C^-C^-alkyl som eventuelt er substituert med én eller flere hydroksygrupper, eller R er benzyl, ribosyl, 2'-deoksyribosyl eller (CH^-OR1, hvor n er 1 eller 2, og R<1> er CH2CH2OH eller
eller salter derav.
Forbindelser av denne type er terapeutisk aktive forbindelser som har en antiviral aktivitet, eller er mellomprodukter for fremstillingen av forbindelser av interesse innen genteknologi.
Teknikkens stand
Det er kjent (J. Org. Chem., 51, s. 1277-1282 (1986)) at guanosin kan fremstilles fra 4-karboksamid-5-amino-l-ribofuranosyl-imidazol ved en fremgangsmåte i tre trinn som omfat-ter kondensasjon med karbodiimidderivater, ringslutning med PdO til stede og behandling med NH4OH. Denne fremgangsmåten er ikke attraktiv ettersom den krever bruk av den toksiske forbindelse fosgen for å fremstille karbodiimidderivatene, og fordi ringslutningen og den etterfølgende behandling med NH4OH tar svært lang tid.
Det er også kjent at forbindelsen med formel I, hvor R er H, kan fremstilles ved en fremgangsmåte hvor forbindelsen med formel II
først metyleres for dannelse av den tilsvarende tiometylfor-bindelse som så ringsluttes i alkalisk medium (A. Yamazaki, Nucl. Acids. Res., 3, 1976, s. 251-259). Denne fremgangsmåten har den ulempe at det toksiske og dårlig svellende metyl-merkaptan dannes som et biprodukt, og dessuten er utbyttet dårlig. Det er rapportert i artikkelen at ringslutning av forbindelsen II under anvendelse av tungmetallsaltet HgO ikke er mulig.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Overraskende har vi imidlertid funnet at det er mulig å utføre ringslutning av I^-substituerte derivater av forbindelser med formel II uten først å metylere, og anvende et tungmetallsalt i vandig, alkalisk medium eller anvende per-oksyforbindelser.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at et 1-substituert 5-(tiokarbamoyl)amino-lH-imidazol-4-karboksamid med den generelle formel III
hvor R har den samme betydning som i formel I, ringsluttes
a) ved behandling med et tungmetallsalt fra gruppen Cu-, Ag-, Pb- og Hg-salter i et vandig, alkalisk medium inneholdende minst fire ekvivalenter OH"-ioner ved en temperatur fra 0 °C til reflukstemperaturen, eller b) ved behandling med en peroksyforbindelse i et vandig, alkalisk medium ved en temperatur på 0-30 °C i nærvær av wolframioner som katalysator,
hvoretter I isoleres ved behandling med syre og, om ønsket, omdannes til et salt.
Utgangsforbindelsene med formel III
hvor R er C^-C^-alkyl, benzyl, p-D-ribofuranosyl eller (CH2)n-OR<1>, hvor n er 1 eller 2, og R<1> er CH2CH2OH eller eller salter derav, er nye forbindelser, og oppfinnelsen om-fatter derfor videre disse forbindelsene som mellomprodukter for fremstillingen av 9-substituerte guaninderivater med formel I. Utgangsmaterialene med formel III kan fremstilles ved omsetning av 1-substituerte 5-amino-lH-imidazol-4-karboks-amider med formel IV
hvor R har den samme betydning som i formel III og hvor eventuelle hydroksylgrupper i R kan være acylerte, med acyltio-cyanat og etterfølgende hydrolyse for å fjerne N-acylgruppen og eventuelle andre acylgrupper.
Forbindelsene med formel IV kan fremstilles ved alkylering av den kjente forbindelse 5-amino-lH-imidazol-4-karboksamid på kjent måte.
Beste måte å utføre oppfinnelsen på
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i variant a) ut-føres fortrinnsvis under anvendelse av et kobbersalt som tungmetallsaltet. Herved fås et høyt utbytte med et billig reagens.
Fremgangsmåten i variant a) utføres dessuten fordel-aktig på den måte at det vandige, alkaliske medium tilveie-bringes med et alkalimetallhydroksid, fortrinnsvis natrium-eller kaliumhydroksid.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i variant b) ut-føres fortrinnsvis under anvendelse av hydrogenperoksid som peroksyforbindelsen.
Fremstilling av utgangsmaterialer
Fremstilling av 5-( N'- benzovltiokarbamovl) amino- 1- metyl- 1H-imidazol- 4- karboksamid
5-amino-l-metyl-lH-imidazol-4-karboksamid (6,5 g,
45 mM) og benzoylisotiocyanat (7,7 g, 47 mM) ble kokt under tilbakeløpskjøling i aceton (90 ml) i 4 timer under N2. Etter avkjøling på et isbad ble det dannede produkt frafiltrert, vasket med aceton og tørket- Herved ble det isolert 13,0 g (95 %) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver, sm.p. 194-196 °C.
5-( N'- benzoyltiokarbamoyl) amino- l- etyl- lH- imidazol- 4- karboksamid ble fremstilt på en lignende måte fra 5-amino-l-etyl-lH-imidazol-4-karboksamid, sm.p. 178-180 °C.
5-( N'- benzoyltiokarbamoyl) amino- l-( 1- propyl)- lH- imidazol- 4-karboksamid ble fremstilt på en lignende måte fra 5-amino-l-(1-propyl)-lH-imidazol-4-karboksamid, sm.p. 163-164 "C.
5-( N'- benzoyltiokarbamoyl) amino- l- benzyl- lH- imidazol- 4- karboksamid ble fremstilt på en lignende måte fra 5-amino-l-benzyl-lH-imidazol-4-karboksamid, sm.p. 181-182,5°C.
1- f( 2- hydroksyetoksy) metyll- 5-( tiokarbamoyl) amino- lH- imidazol-4- karboksamid
5-amino-l-[[2-(acetyloksy)etoksy]metyl]-lH-imidazol-4-karboksamid (44,0 g, 182 mM) og benzoylisotiocyanat (29,7 g, 182 mM) ble kokt under tilbakeløpskjøling i aceton (430 ml) i 1 time. Til den resulterende oppløsning ble det tilsatt metanol (430 ml) og kaliumkarbonat (14,9 g, 108 mM) oppløst i vann (45 ml), hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 4 timer. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble eddiksyre tilsatt til en pH-verdi på 8. Det dannede produkt ble frafiltrert ved 0 °C, vasket og tørket. Herved ble det isolert 39,2 g (83 %) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver, sm.p. 181-182 °C (dek.). En prøve utkrystallisert fra vann hadde sm.p. 182-183 °C (dek.).13C-NMR (DMS0-d6) 6 ppm: 183,9; 163,7; 134,9; 129,3; 127,9; 74,0; 70,4; 59,7.
Beregnet for C8H13N503S:
C 37,06 %, H 5,05 %, N 27,01 %, S 12,37 % Funnet: C 36,92 %, H 5,07 %, N 27,30 %, S 12,28 %.
1- r 1, 3- dihydroksy-( 2- propyloksy) metyl]- 5-( tiokarbamovl) amino-lH- imidazol- 4- karboksamid ble fremstilt på en lignende måte fra 5-amino-[1,3-dihydroksy-(2-propyloksy)metyl]-lH-imidazol-4-karbbksamid, sm.p. 185 °C (dek.).13C-NMR (DMSO-d6) 6 ppm: 183,8; 163,9; 134,8; 129,2; 127,9; 80,2; 73,5; 60,7.
Beregnet for C9H15N504S:
C 37,36 %, H 5,23 %, N 24,21 %, S 11,08 % Funnet: C 37,34 %, H 5,16 %, N 23,81 %, S 10,76 %.
1- f( 2- hydroksyetoksy) metyl]- 5-( tiokarbamovl) amino- lH- imidazol-4- karboksamid
Benzoylklorid (5,9 g, 42 mM) ble tilsatt dråpevis under N2 til en oppløsning av ammoniumtiocyanat (3,2 g, 42 mM) i aceton (80 ml) ved 25 °C i løpet av 5 min. Etter koking under tilbakeløpskjøling i 15 min ble det avkjølt til 20 °C, og det dannede ammoniumklorid ble frafiltrert og vasket med aceton (20 ml).
Til filtratet ble det tilsatt 5-amino-l-[[2-(acetyl-oksy)etoksy]metyl]-lH-imidazol-4-karboksamid (9,7 g, 40 mM). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling under N2 i 90 min. Så ble metanol (80 ml) og kaliumkarbonat (5,8 g, 42 mM) opp-løst i vann (12 ml) tilsatt, og blandingen ble kokt under til-bakeløpskjøling i 8 timer under N2. Vann (70 ml) ble tilsatt til hydrolyseblandingen, og den ble behandlet med aktivkull ved 25 °C. Oppløsningen ble så inndampet til ca. 70 ml og pH-verdien regulert til 7,0 med eddiksyre. Etter avkjøling til 5 °C ble det resulterende produkt frafiltrert, vasket med vann og tørket. Herved ble det isolert 8,0 g (77 %) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver, sm.p. 178-180 °C (dek.). HPLC indikerte >96 % renhet.
I- T( 2- hydroksyetoksy) metyl]- 5-( tiokarbamovl) amino- lH- imidazol-4- karboksamid
Acetylklorid (1,6 g, 21 mM) ble tilsatt dråpevis under N2 til en oppløsning av ammoniumtiocyanat (1,6 g, 21 mM) i aceton (30 ml) ved 25 °C i løpet av 5 min. Etter koking under tilbakeløpskjøling i 15 min ble det avkjølt til 20 °C, og det dannede ammoniumklorid ble frafiltrert og vasket med aceton (10 ml).
Til filtratet ble det tilsatt 5-amino-l-[[2-(acetyl-oksy)etoksy]metyl]-lH-imidazol-4-karboksamid (4,8 g, 20 mM). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling under N2 i 20 timer. Så ble metanol (40 ml) og kaliumkarbonat (5,8 g, 42 mM) oppløst i vann (12 ml) tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 7 timer under N2. Vann (50 ml) ble tilsatt til hydrolyseblandingen, og den ble behandlet med aktivkull ved 25 °C. Oppløsningen ble så inndampet til ca. 30 ml og pH-verdien regulert til 7,0 med eddiksyre. Etter av-kjøling til 5 °C ble det dannede produkt frafiltrert, vasket med vann og tørket. Herved ble det isolert 3,2 g (62 %) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver, sm.p. 175-177 °C (dek.). HPLC indikerte >94 % renhet.
l- metyl- 5-( tiokarbamovl) amino- lH- imidazol- 4- karboksamid
5-(N'-benzoyltiokarbamoyl)amino-1-metyl-1H-imidazol-4-karboksamid ble tilsatt til en blanding av aceton og metanol (1:1) (200 ml). Kaliumkarbonat (2,8 g, 20 mM) oppløst i vann (12 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kokt under til-bakeløpskjøling under N2 i 6 timer, hvoretter eddiksyre (2,9 g, 48 mM) ble tilsatt. Etter omrøring i et isbad ble produktet frafiltrert, vasket og tørket. Derved ble det isolert 7,7 g (96 %) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver, sm.p. 270-274 °C (dek.) (omdannelsen begynner ved ca. 220 °C).
En prøve utkrystallisert fra vann smelter ved 280-283 °C (dek.) (omdannelsen begynner ved ca. 220 °C). <13>C-NMR (DMSO-d6) 6 ppm: 184,0; 163,9; 134,8; 130,2; 127,3; 30,9.
Beregnet for C6H9N50S:
C 36,17 %, H 4,55 %, N 35,16 %
Funnet: C 36,06 %, H 4,53 %, N 35,05 %. l- etyl- 5-( tiokarbamoyl) amino- lH- imidazol- 4- karboksamid ble fremstilt på en lignende måte fra 5-(N'-benzoyltiokarbamoyl)-amino-l-etyl-lH-imidazol-4-karboksamid, sm.p. 265-268 °C (dek.). <13>C-NMR (DMS0-d6) 6 ppm: 183,8; 163,9; 133,8; 129,1; 127,8; 39,0; 15,2.
Beregnet for CjH^NgOS:
C 39,42 %, H 5,20 %, N 32,84 % Funnet: C 39,37 %, H 5,19 %, N 32,71 %.
1-( 1- propyl)- 5-( tiokarbamovl) amino- lH- imidazol- 4- karboksamid ble fremstilt på en lignende måte fra 5-(N'-benzoyltiokarbamoyl )amino-l-(1-propyl)-lH-imidazol-4-karboksamid, sm.p. 197-198 °C (dek.). <13>C-NMR (DMSO-d6) 6 ppm: 183,8; 163,9; 134,4; 129,2; 127,7; 45,7; 22,7; 10,8.
Beregnet for C8H13N50S:
C 42,27 %, H 5,77 %, N 30,81 %
Funnet: C 42,16 %, H 5,84 %, N 30,86 %. l- benzyl- 5-( tiokarbamoyl) amino- lH- imidazol- 4- karboksamid ble fremstilt på en lignende måte fra 5-(N'-benzoyltiokarbamoyl)-amino-l-benzyl-lH-imidazol-4-karboksamid, sm.p. 264-266 °C (dek.) (omdannelsen begynner ved ca. 205 °C). <13>C-NMR (DMS0-d6) 6 ppm: 183,8; 163,9; 136,5; 134,5; 129,6; 128,6; 127,7; 127,4; 47,6.
Beregnet for C12H13N50S:
C 52,34 %, H 4,76 %, N 25,44 %
Funnet: C 52,31 %, H 4,73 %, N 25,52 %.
De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Eksemplene 1-7 illustrerer fremgangs-måtevariant a), og eksemplene 8-12 illustrerer fremgangs-måtevariant b).
Eksempel 1
9- metylquanin
1-metyl-5-(tiokarbamoyl)amino-lH-imidazol-4-karboksamid (3,98 g, 20 mM) ble oppløst i 1 N natriumhydroksid (160 ml). Kobberacetat, H20 (4,6 g, 23 mM) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble så kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Etter avkjøling til 50 °C ble det dannede kobbersulfid frafiltrert. Filtratet ble surgjort med eddiksyre til pH 5,0. Det resulterende produkt ble frafiltrert ved 25 °C, vasket med vann og tørket. Herved ble det isolert 3,16 g (96 %) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver, sm.p. >300 °C. <13>C-NMR (1 N NaOD) 6 ppm: 170,7; 163,6; 154,0; 141,4; 120,0; 32,2.
Beregnet for C6H7N50:
C 43,63 %, H 4,27 %, N 42,41 %
Funnet: C 43,05 %, H 4,20 %, N 41,95 %.
Eksempel 2
9- etylquanin
9-etylguanin ble fremstilt på en lignende måte fra 1-etyl-5-(tiokarbamoyl)amino-lH-imidazol-4-karboksamid, sm.p.
>300 °C.
Beregnet for C7H9N50, 1/4 H20:
C 45,77 %, H 5,21 %, N 38,13 %
Funnet: C 45,52 %, H 5,00 %, N 38,04 %.
Eksempel 3
9-( 1- propyl) quanin
9-(1-propyl)guanin ble fremstilt på en lignende måte fra l-(1-propyl)-5-(tiokarbamoyl)amino-lH-imidazol-4-karboksamid, sm.p. >300 °C. <13>C-NMR (DMS0-d6) 6 <pp>m: 156,8; 153,3; 151,0; 137,4; 116,5; 44,2;,22,7; 10,8.
Beregnet for C8HuN50:
C 49,73 %, H 5,74 %, N 36,25 %
Funnet: C 49,50 %, H 5,76 %, N 36,30 %.
Eksempel 4
9- benzylguanin
9-benzylguanin ble fremstilt på en lignende måte fra 1-benzyl-5-(tiokarbamoyl)amino-1H-imidazol-4-karboksamid, sm.p. >305-308 °C. <13>C-NMR (DMS0-d6) 6 ppm: 157,0; 153,8; 151,2; 137,6; 137,3; 128,7; 127,6; 127,2; 116,6; 45,9.
Beregnet for C12H1:LN50<:>
C 59,74 %, H 4,59 %, N 29,03 %
Funnet: C 59,50 %, H 4,51 %, N 28,91 %.
Eksempel 5a
9- f( 2- hvdroksyetoksy) metyl1quanin ( acyklovir)
1-[(2-hydroksyetoksy)metyl]-5-(tiokarbamoyl)amino-1H-imidazol-4-karboksamid (10,0 g, 38,6 mM) ble tilsatt til en suspensjon av kobbersulfat (7,0 g, 44 mM) i 6 N natriumhydroksid (80 ml) og ble omrørt ved værelsestemperatur i 4 timer. HPLC indikerte 100 % utbytte. Etter filtrering ble 50 % vandig eddiksyre (80, ml) tilsatt til filtratet. Etter en kort tid med koking under tilbakeløpskjøling ble materialet avkjølt til 5 °C. Produktet ble frafiltrert og utkrystallisert fra vann, idet behandling ble gjort med aktivkull. Herved ble det isolert 7,8 g (85 %) 9-[(2-hydroksyetoksy)metyl]guanin, 3/4 H20 (acyklovir) som et hvitt pulver. HPLC indikerte >99 % renhet, sm.p. ca. 250 °C (dek.). <13>C-NMR (DMS0-d6) 6 ppm: 156,8; 153,8; 151,4; 137,8; 116,5; 72,1; 70,4 og 59,9.
Beregnet for C8HuN503, 3/4 H20:
C 40,25 %, H 5,28 %, N 29,34 %
Funnet: C 40,39 %, H 5,22 %, N 29,37 %.
Eksempel 5b
9- T( 2- hvdroksyetoksv) metyllquanin ( acyklovir)
1-[(2-hydroksyetoksy)metyl]-5-(tiokarbamoyl)amino-1H-imidazol-4-karboksamid (1,30 g, 5,0 mM) ble tilsatt til en suspensjon av kobberacetat, H20 (1,15 g, .5,75 mM) i 1 N natriumhydroksid (60 ml), og det ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 30 min. HPLC indikerte 100 % utbytte. Etter filtrering ble eddiksyre (5 ml) tilsatt til filtratet, og så ble
oppvarming med aktivkull utført. Kullet ble frafiltrert, hvoretter materialet ble avkjølt til 5 °C. Det utfelte produkt ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Herved ble det isolert 0,92 g (77 %) 9-[(2-hydroksyetoksy)metyl]guanin, 3/4 H20 som et hvitt pulver. HPLC indikerte >99 % renhet.
Anvendelsen av andre tungmetallsalter og varierende mengder natriumhydroksid i fremgangsmåten ifølge eksempel 5 er vist i den følgende tabell.
Eksempel 6
9- f 1, 3- dihydroksy-( 2- propyloksy) metyllquanin
1-[1,3-dihydroksy-(2-propyloksy)metyl]-5-(tiokarbamoyl )amino-lH-imidazol-4-karboksamid (0,58 g, 2,0 mM) ble tilsatt til en suspensjon av kobbersulfat (0,32 g, 2,3 mM) i 3 N natriumhydroksid (8 ml), og det ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 1 time. HPLC indikerte 100 % utbytte. Etter filtrering ble 33 % vandig eddiksyre (6 ml) tilsatt til filtratet, og det ble kokt under tilbakeløpskjøling på nytt mens det ble behandlet med aktivkull. Kullet ble frafiltrert, og oppløs-ningen ble avkjølt til 5 °C. Filtrering, vasking med vann og tørking resulterte i 0,33 g (61 %) 9-[1,3-dihydroksy-(2-propyloksy)metyl]guanin, 3/4 H20 som et hvitt pulver, sm.p. ca. 245 °C (dek.). <13>C-NMR (DMS0-d6) 6 ppm: 157,0; 153,9; 151,3; 137,6; 116,3; 79,9; 71,4; 60,8.
Beregnet for C9H13N504, 3/4 H20:
C 40,22 %, H 5,43 %, N 26,06 %
Funnet: C 40,25 %, H 5,31 %, N 25,58 %.
Eksempel 7
9- p- D- ribofuranosylquanin ( quanosin)
5-amino-l- ((3-D-ribof uranosyl) -lH-imidazol-4-karboksamid (5,0 g, 19,4 mM) og benzoylisotiocyanat (3,3 g, 20 mM) ble omrørt ved værelsestemperatur i DMF (40 ml) i 1 time. Opp-løsningsmidlet ble strippet av i vannstrålevakuum. Resten ble
oppløst i metanol (160 ml), og kaliumkarbonat (1,6 g, 11,6 mM) i vann (8 ml) ble tilsatt, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter avkjøling til værelsestemperatur ble eddiksyre tilsatt inntil pH 6. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vannstrålevakuum, og resten ble krystallisert fra etanol. Herved ble det isolert 5,0 g urent l-(p-D-ribofuranosyl)-5-(tiokarbamoyl)amino-lH-imidazol-4-karboksamid. HPLC indikerte en renhet på ca. 65 % (de gjenværende 35 % var hovedsakelig kaliumacetat).
Det urene produkt av 1-(p-D-ribofuranosyl)-5-(tiokarbamoyl )amino-lH-imidazol-4-karboksamid (5,0 g) ble tilsatt til en suspensjon av kobbersulfat (2,9 g, 18 mM) i 3 N natriumhydroksid (60 ml), og det ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 1 time. Etter filtrering ble 33 % vandig eddiksyre
(30 ml) tilsatt til filtratet, og det ble kokt under tilbake-løpskjøling på nytt mens det ble behandlet med aktivkull. Kullet ble frafiltrert, og oppløsningen ble avkjølt til værelsestemperatur over natten. Filtrering, vasking med vann og tørking gav 2,0 g (65 %) 9-p-D-ribofuranosylguanin, H20 (guanosin-H20) som et hvitt pulver, sm.p. 250 °C (dek.). Produktet hadde de samme fysikalske data som en autentisk prøve av guanosin- H20.
Eksempel 8
9-( 1- propyl) quanin l-(1-propyl)-5-(tiokarbamoyl)amino-lH-imidazol-4-karboksamid (1,14 g, 5,0 mM) og natriumwolframat (0,2 g) ble oppløst i 1 N natriumhydroksid (50 ml) ved 0 °C. 35 % hydrogenperoksid (1,8 ml, 20 mM) i vann (5 ml) ble dråpevis tilsatt ved 0-10 °C i løpet av 30 min. Etter omrøring i et isbad i 1 time ble pH regulert til 5 med eddiksyre. Det dannede produkt ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Herved ble det isolert 0,41 g (42 %) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver : HPLC indikerte > 98 % renhet. Produktet hadde de samme fysikalske data som produktet ifølge eksempel 3.
Eksempel 9
9- benzylquanin l-benzyl-5-(tiokarbamoyl)amino-lH-imidazol-4-karboks-. amid (2,75 g, 10,0 mM) og natriumwolframat (0,1 g) ble opp-slemmet i 6 N natriumhydroksid (20 ml) ved 5 °C. 35 % hydrogenperoksid (4,0 ml, 44 mM) ble dråpevis tilsatt ved 5-15 °C i løpet av 30 min. Vann (60 ml) ble tilsatt til den resulterende reaksjonsblanding. Etter omrøring i 1 time i et isbad ble pH regulert til 5 med saltsyre. Det dannede produkt ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Herved ble det isolert 1,30 g (54 %) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver. HPLC indikerte ca. 98 % renhet. Produktet hadde de samme fysikalske data som produktet ifølge eksempel 4.
Eksempel 10
9- metylquanin
9-metylguanin ble fremstilt på en lignende måte fra 1 -metyl-5- (tiokarbamoyl )amino-lH-imidazol-4-karboksamid. Produktet hadde de samme fysikalske data som produktet ifølge eksempel 1.
Eksempel 11
9- etylquanin
9-etylguanin ble fremstilt på en lignende måte fra 1-etyl-5-(tiokarbamoyl)amino-lH-imidazol-4-karboksamid. Produktet hadde de samme fysikalske data som produktet ifølge eksempel 2.
Eksempel 12
9- r( 2- hydroksyetoksy) mety11quanin ( acyklovir)
1-[(2-hydroksyetoksy)metyl]-5-(tiokarbamoyl)amino-1H-imidazol-4-karboksamid (2,59 g, 10,0 mM) og natriumwolframat (0,05 g) ble oppløst i 6 N natriumhydroksid (20 ml) ved 5 °C. 35 % hydrogenperoksid (4,0 ml, 44 mM) ble dråpevis tilsatt ved 5-15 °C i løpet av 15 min. Etter omrøring i 15 min ved 0-5 °C indikerte HPLC 59 % utbytte av tittelforbindelsen. pH-verdien i reaksjonsblandingen ble regulert til 5,5 med 25 % vandig eddiksyre. Det resulterende produkt ble frafiltrert, vasket med vann og tørket, noe som gav 1,13 g (50 %) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver. HPLC indikerte en renhet på ca. 97 %. Produktet hadde de samme fysikalske data som produktet ifølge eksempel 5.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 9-substituerte guaninderivater med den generelle formel I
hvor R er Cj.-C^-alkyl, eventuelt substituert med én eller flere hydroksygrupper, eller R er
benzyl, ribosyl, 2'-deoksyribosyl eller (CH2)n-OR<1>, hvor n er 1 eller 2, og R<1> er CH2CH2OH eller
og salter derav,
karakterisert ved at et 1-substituert 5-(tiokarbamoyl)amino-lH-imidazol-4-karboksamid med den generelle formel III
hvor R har den samme betydning som i formel I, ringsluttes a) ved behandling med et tungmetallsalt fra gruppen av Cu-, Ag-, Pb- og Hg-salter i et vandig, alkalisk medium inneholdende minst fire ekvivalenter OH"-ioner ved en temperatur fra 0 °C til reflukstemperaturen, eller b) ved behandling med en peroksyforbindelse i et vandig, alkalisk medium ved en temperatur på 0-30 °C i nærvær av wolframioner som katalysator,
hvoretter I isoleres ved behandling med syre og, om ønsket, omdannes til et salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav la), karakterisert ved at tungmetallsaltet er et kobbersalt.
3. Fremgangsmåte ifølge krav lb), karakterisert ved at peroksyforbindelsen er hydrogenperoksid og at omsetningen fortrinnsvis utføres i nærvær av wolframioner som katalysator.
4. Mellomprodukter for anvendelse ved fremstillingen av guaninforbindelser med den generelle formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at de er 1-substituerte 5-(tiokarbamoyl)amino-lH-imidazol-4-karboksamider med den generelle formel III
hvor R er C1-C4-alkyl, benzyl, (3-D-ribofuranosyl eller (CHj^OR<1>, hvor n er 1 eller 2, og R<1> er CH2CH2OH eller
eller salter derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK135489A DK135489D0 (da) | 1989-03-20 | 1989-03-20 | Fremgangsmaade til fremstilling af 9-substituerede guaninderivater og mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden |
| PCT/DK1990/000077 WO1990011283A1 (en) | 1989-03-20 | 1990-03-19 | A process for the preparation of 9-substituted guanine derivatives and intermediates for use in the process |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO913686D0 NO913686D0 (no) | 1991-09-19 |
| NO913686L NO913686L (no) | 1991-09-19 |
| NO178497B true NO178497B (no) | 1996-01-02 |
| NO178497C NO178497C (no) | 1996-04-10 |
Family
ID=8103930
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO913686A NO178497C (no) | 1989-03-20 | 1991-09-19 | Fremgangsmåte for fremstilling av 9-substituerte guaninderivater og mellomprodukter for anvendelse i fremgangsmåten |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5223619A (no) |
| EP (1) | EP0464112B1 (no) |
| KR (1) | KR0142098B1 (no) |
| AR (1) | AR245719A1 (no) |
| AT (1) | ATE112568T1 (no) |
| BG (1) | BG60590B1 (no) |
| BR (1) | BR9007230A (no) |
| CA (1) | CA2047217A1 (no) |
| CS (1) | CS275359B2 (no) |
| DD (1) | DD293116A5 (no) |
| DE (1) | DE69013146T2 (no) |
| DK (2) | DK135489D0 (no) |
| ES (1) | ES2061023T3 (no) |
| FI (1) | FI97387C (no) |
| GE (1) | GEP19971014B (no) |
| GR (1) | GR1001096B (no) |
| HR (1) | HRP920907B1 (no) |
| HU (1) | HU206715B (no) |
| IE (1) | IE62042B1 (no) |
| LT (1) | LT3183B (no) |
| LV (1) | LV10455B (no) |
| NO (1) | NO178497C (no) |
| PL (1) | PL163313B1 (no) |
| RO (1) | RO109737B1 (no) |
| RU (2) | RU2090566C1 (no) |
| SI (1) | SI9010545A (no) |
| WO (1) | WO1990011283A1 (no) |
| YU (1) | YU47343B (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1264599B1 (it) * | 1993-06-14 | 1996-10-04 | Solar Chem Sa | Processo per la sintesi della 9-(2-idrossietossimetil)- guanina |
| GB9520364D0 (en) * | 1995-10-05 | 1995-12-06 | Chiroscience Ltd | Compouundds |
| HK1041264B (zh) * | 1998-07-23 | 2007-08-17 | 安斯泰来制药有限公司 | 咪唑化合物及其作为腺苷脱氨酶抑制剂的用途 |
| US6811595B2 (en) | 2002-09-04 | 2004-11-02 | Xerox Corporation | Guanidinopyrimidinone compounds and phase change inks containing same |
| US6872243B2 (en) | 2002-09-04 | 2005-03-29 | Xerox Corporation | Phase change inks containing gelator additives |
| US6761758B2 (en) | 2002-09-04 | 2004-07-13 | Xerox Corporation | Alkylated tetrakis(triaminotriazine) compounds and phase change inks containing same |
| US6860928B2 (en) | 2002-09-04 | 2005-03-01 | Xerox Corporation | Alkylated urea and triaminotriazine compounds and phase change inks containing same |
| US7153349B2 (en) | 2004-12-04 | 2006-12-26 | Xerox Corporation | Phase change inks containing curable trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds |
| US7220300B2 (en) | 2004-12-04 | 2007-05-22 | Xerox Corporation | Phase change inks containing bis(urea-urethane) compounds |
| US7560587B2 (en) | 2004-12-04 | 2009-07-14 | Xerox Corporation | Bis[urea-urethane] compounds |
| US7317122B2 (en) | 2004-12-04 | 2008-01-08 | Xerox Corporation | Curable trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds |
| US7144450B2 (en) | 2004-12-04 | 2006-12-05 | Xerox Corporation | Phase change inks containing trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds |
| US7314949B2 (en) | 2004-12-04 | 2008-01-01 | Xerox Corporation | Trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds |
| SI3062949T2 (sl) | 2013-10-29 | 2023-08-31 | Swep International Ab | Postopek trdega lotanja ploščatega izmenjevalnika toplote s pomočjo s sitotiskom nanešenega lota |
| CN115504977B (zh) * | 2022-09-23 | 2024-02-09 | 海南锦瑞制药有限公司 | 更昔洛韦的制备方法及注射用更昔洛韦的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56152437U (no) * | 1980-04-14 | 1981-11-14 | ||
| US4602089A (en) * | 1982-03-12 | 1986-07-22 | Newport Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing purine compounds |
| US4451478A (en) * | 1982-03-12 | 1984-05-29 | Newport Pharmaceuticals International, Inc. | Imidazole compounds |
| JPS6055071B2 (ja) * | 1982-04-16 | 1985-12-03 | 四国化成工業株式会社 | イミダゾリル琥珀酸化合物および該化合物を用いるエポキシ樹脂硬化方法 |
| HUT36464A (en) * | 1983-05-24 | 1985-09-30 | Newport Pharmaceuticals | Process for producing erythro-4-amino-3-/2-hydroxy-3-alkyl/-imidazol-5-carboxamide |
| EP0219838A3 (en) * | 1985-10-22 | 1988-04-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Carbocyclic purine nucleosides, their production and use |
| MY101126A (en) * | 1985-12-13 | 1991-07-31 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
-
1989
- 1989-03-20 DK DK135489A patent/DK135489D0/da not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-03-16 IE IE99490A patent/IE62042B1/en unknown
- 1990-03-19 US US07/761,890 patent/US5223619A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-19 HU HU902874A patent/HU206715B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-19 KR KR1019910701187A patent/KR0142098B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-19 CA CA002047217A patent/CA2047217A1/en not_active Abandoned
- 1990-03-19 RU RU9093004872A patent/RU2090566C1/ru active
- 1990-03-19 ES ES90905442T patent/ES2061023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-19 EP EP90905442A patent/EP0464112B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-19 RO RO148411A patent/RO109737B1/ro unknown
- 1990-03-19 WO PCT/DK1990/000077 patent/WO1990011283A1/en not_active Ceased
- 1990-03-19 DK DK90905442.1T patent/DK0464112T3/da active
- 1990-03-19 AT AT90905442T patent/ATE112568T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-19 BR BR909007230A patent/BR9007230A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-03-19 DE DE69013146T patent/DE69013146T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-20 SI SI9010545A patent/SI9010545A/sl unknown
- 1990-03-20 CS CS901365A patent/CS275359B2/cs unknown
- 1990-03-20 PL PL90284379A patent/PL163313B1/pl unknown
- 1990-03-20 AR AR90316421A patent/AR245719A1/es active
- 1990-03-20 GR GR900100212A patent/GR1001096B/el unknown
- 1990-03-20 DD DD90338906A patent/DD293116A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-20 YU YU54590A patent/YU47343B/sh unknown
-
1991
- 1991-09-19 RU SU915001705A patent/RU2042668C1/ru active
- 1991-09-19 NO NO913686A patent/NO178497C/no unknown
- 1991-09-19 FI FI914418A patent/FI97387C/fi active
- 1991-09-20 BG BG95145A patent/BG60590B1/bg unknown
-
1992
- 1992-10-02 HR HRP-545/90A patent/HRP920907B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-02 LV LVP-92-250A patent/LV10455B/en unknown
-
1993
- 1993-01-27 LT LTIP297A patent/LT3183B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-08-25 GE GEAP19931494A patent/GEP19971014B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO178497B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 9-substituerte guaninderivater og mellomprodukter for anvendelse i fremgangsmåten | |
| US5110926A (en) | Process for the preparation of a carbocyclic nucleoside analogue | |
| FI96513C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4851519A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| US5336770A (en) | Transglycosilation process for producing acyclic nucleosides | |
| PL102193B1 (pl) | A process of producing new cyclic urethans | |
| US6252075B1 (en) | Process for producing purine derivatives | |
| IE60470B1 (en) | Pyrimidine derivatives, a process for their manufacture and medicaments containing said derivatives | |
| US5110919A (en) | Process for the preparation of 2-amino-9-(2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl) adenine and novel intermediates | |
| KR20040007978A (ko) | 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법 | |
| US4423219A (en) | Production of purine derivatives and intermediates therefor | |
| EP0806425B1 (en) | An improved regiospecific process for synthesis of acyclic nucleosides | |
| US2724711A (en) | Method for the manufacture of 6-mercaptopurine | |
| Taylor et al. | Synthesis and properties of 7-azaxanthopterin | |
| EP0066440B1 (en) | Chemical process | |
| KR101396686B1 (ko) | 아바카비어 조제 방법 | |
| US3989682A (en) | Process for preparing 2-thioadenosine | |
| HU192795B (en) | Process for the elimination of 1-sulphonyl group of substituted benzimidazoles | |
| Ikaunieks et al. | Synthesis of novel 2‐amino‐6, 8‐dithioxopurine derivatives | |
| PL157854B1 (en) | Method for preparation of the guanine derivatives | |
| EP1910393A2 (en) | A novel process for the preparation of didanosine using novel intermediates |