NO180192B - N-substituerte azabicykloheptanderivater og anvendelse derav - Google Patents
N-substituerte azabicykloheptanderivater og anvendelse derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO180192B NO180192B NO934473A NO934473A NO180192B NO 180192 B NO180192 B NO 180192B NO 934473 A NO934473 A NO 934473A NO 934473 A NO934473 A NO 934473A NO 180192 B NO180192 B NO 180192B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- azabicyclo
- exo
- fluorophenyl
- heptan
- phenyl
- Prior art date
Links
- UUAVYXKRUSVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-cycloheptylazepane Chemical class C1CCCCCC1N1CCCCCC1 UUAVYXKRUSVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 N-substituted 3-azabicyclo[3.2.0]-heptane Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- VVBLNCFGVYUYGU-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Bis(dimethylamino)benzophenone Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 VVBLNCFGVYUYGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 5
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 5
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N butan-1-one Chemical compound CCC[C]=O PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJWHNTAKUNTHFX-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.0]heptane Chemical class C1CCC2CCN21 WJWHNTAKUNTHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NEOIOGUWEUTYIH-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.0]heptane Chemical class C1NCC2CCC21 NEOIOGUWEUTYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPYILWXWVRMLOH-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=CCNCC=CC1=CC=CC=C1 MPYILWXWVRMLOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229940124243 Dopamine D4 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000003962 Dopamine D4 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000357 Dopamine D4 receptors Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 101100221606 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) COS7 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 229940054053 antipsychotics butyrophenone derivative Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical class CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH-]=C IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- LQLJKTDTCQOWOK-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloropropyl)-4-fluorobenzamide Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)NCCCCl)C=C1 LQLJKTDTCQOWOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye N-substituerte azabicyklo[3.2.0]-heptanderivater og anvendelse av dem for fremstilling av legemidler.
Det er kjent at basisk substituerte butyrofenonderivater, resp. benzosyreamidderivater, oppviser virkninger som neuroleptika, resp. hjerneprotektiva (US 4 605 655, EP 410 114, DE 12 89 845, EP 400 661, DE 29 41 880, EP 190 472).
I denne sammenheng synes den iakttatte affinitet til a-reseptorer å spille en særlig rolle ved siden av dopamin- og serotonin-affinitetene.
Det har nå vist seg at N-substituerte 3-azabicyklo[3.2.0]-heptanderivater med formel I
hvor
R<1> betyr en eventuelt med halogenatomer, C^-C^-alkyl-,
trifluormetyl-, hydroksy-, C1-C4-alkoksy-, amino-, cyano-eller nitrogrupper mono- eller disubstituert fenyl-, pyridyl- eller tienylgruppe,
R<2> er et hydrogenatom eller en fenylgruppe,
n betyr tallet 1, 2, 3 eller 4,
A er et hydrogenatom eller en av restene
R<3> utgjør et hydrogenatom, en hydroksyrest eller en eventuelt med et fluor-, klor- eller bromatom substitueri fenylrest,
R<4> betyr et hydrogenatom eller
R<3> og R<4> sammen utgjør et oksygenatom,
R<5> betyr et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom eller ei
hydroksy-, nitro-, Ci-C^-alkyl- eller metoksygruppe, og R<6> er et hydrogenatom eller en metylgruppe,
og deres salter med fysiologisk akseptable syrer, har verdifulle farmakologiske egenskaper, og de ovenfor nevnte defini-sjoner særpreger derfor oppfinnelsen.
I formel I har substituentene R<1> til R7 samt n, fortrinnsvis følgende betydninger: R<1>: fenyl, eventuelt substituert med fluor, klor, metoksy,
trifluormetyl, nitro, hydroksy eller amino
R2: hydrogen
n: 2 og 3
R<3>: hydroksy, p-fluorfenyl
R<4>: hydrogen eller sammen med R<3>, oksygen
R<5>: hydrogen, fluor, klor
R<6>: hydrogen, metyl.
Følgende forbindelser skal nevnes som særlig foretrukne: 1-(4-fluorfenyl)-4-[exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]butan-1-on, 1-(4-fluorfenyl)-4-[exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3.2.0]-heptan-3-yl]butan-l-on, 1-fenyl-4-[exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]butan-l-on, 1-fenyl-4-[exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]butan-l-on, 1-(4-fluorfenyl)-4-[exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]butan-l-ol, 1-(4-fluorfenyl)-4-[exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3.2.0]-heptan-3-yl]butan-l-ol, l-fenyl-4-[exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]butan-l-ol,
1-fenyl-4-[exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]butan-l-ol,
1-(bis-4-fluorfenyl)-4- [exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]butan,
N-(3-[exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-propyl-4-fluor-benzamid, N-(2-[exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]etyl)-4-fluor-benzamid,
N-(2-[exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]-heptan-3-yl]-etyl)-N-metyl-4-fluor-benzamid,
N-(2-[exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-etyl)-N-metyl-benzamid,
N-(3-[exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-propyl)-4-fluor-benzamid,
N-(2-[exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-etyl)-benzamid og
N-(2-[exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-etyl)-N-metyl-benzamid.
Forbindelsene med formel I lar seg fremstille ved at en forbindelse med formel II
hvor A og n har de angitte betydninger og Nu utgjør en nukleofug utgående gruppe, omsettes med et 3-aza-bicyklo [3 . 2 . 0] heptanderivat med formel III
hvor
R<1> betyr et hydrogenatom eller en eventuelt med halogenatomer, Ci-C^-alkyl-, trifluormetyl-, hydroksy-, Ci-C^-alkoksy-, amino-, cyano- eller nitrogrupper mono-eller disubstituert fenyl-, pyridyl- eller tienylgruppe, og
R<2> er et hydrogenatom eller en eventuelt med halogen
metoksy, hydroksy eller amino substituert fenylgruppe,
hvoretter de således oppnådde forbindelser eventuelt overføres i deres syreaddisjonssalter med fysiologisk akseptable syrer.
Som nukleofuge utgående grupper for Nu, kommer fortrinnsvis halogenatomer, spesielt brom eller klor, i betraktning.
Omsetningen skjer hensiktsmessig i nærvær av en inert base som trietylamin eller kaliumkarbonat som syrebindende middel, i et inert oppløsningsmiddel, som f.eks. en cyklisk mettet eter, spesielt tetrahydrofuran eller dioksan, eller et benzenhydro-karbon som toluen eller xylen.
Omsetningen foretas i alminnelighet ved temperaturer fra 20 til 150°C og er vanligvis avsluttet i løpet av 1 til 10 timer.
Forbindelsene med formel I kan enten omkrystailiseres ved omkrystallisasjon fra vanlige organiske oppløsningsmidler, fortrinnsvis fra en lavere alkohol, som etanol, eller renses ved kolonnekromatografi.
Racemater lar seg lett spalte i enantiomerene ved klassisk spaltning med optisk aktive karboksylsyrer, f.eks. vinsyre-derivater, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. lavere alkoholer.
De frie 3-azabicyklo[3.2.0]heptanderivatene med formel I kan på vanlig måte, overføres i syreaddisjonssaltet av en farmakologisk akseptabel syre, fortrinnsvis ved å tilsette en oppløsning av én ekvivalent av den tilsvarende syre. Farmasøytisk akseptable syrer er for eksempel saltsyre, fosforsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, amidosulfonsyre, maleinsyre, fumarsyre, oksalsyre, vinsyre og sitronsyre.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper. De kan finne anvendelse som neuroleptika (spesielt atypiske), antidepressiva, sedativa, hypnotika, CNS-protektiva eller muskelrelaksantia. Flere av de nevnte virkningskvaliteter kan ved bruk av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, opptre i kombinasjon. Påvisningen av den farmakologiske virkning skjer både in vivo og in vitro, idet karakterisering av forbindelsene spesielt er mulig gjennom tildels meget høye og selektive affiniteter til reseptor-subtyper, f.eks. dopamin Di-, D2-, D3-, D4-reseptorer; serotonin IA-, ID- og 2-reseptorer; Alfa 1- og 2-reseptorer; histamin 1- samt muskarin-reseptorer.
For in vivo karakteriseringen av de nye forbindelsene ble følgende tester benyttet:
1. Sedativ virkning.
Substansene administreres oralt til 4-8 av NMRI hunmus, idet hver gruppe omfatter 3 mus.
Hypermotilitetorientering indusert av et nytt miljø
ble bestemt fotoelektrisk 30 minutter etter administrering av substansene gjennom et tidsrom på 30 minutter.
EDS0%, dvs. den dose som gir en 50% reduksjon i hypermotilitetorientering sammenlignet med placebobehandlede kontrolldyr bestemmes.
2. Apomorfinantagonistvirkning (antidopaminergisk virkning). Hos mus som holdes i et tilsvarende miljø (f.eks. et tråddukbur) fører apomorfin (1,21 mg/kg administrert sub-kutant) til øket klatring. Dyrene observeres i 30 minutter etter administrering av apomorfin, og klatringen kvantifiseres hvert annet minutt ved hjelp av en karakter. Forsøkssubstansene administreres peroralt 60 minutter etter administrering av apomorfin. ED50%
beregnes som den dose som reduserer karakterene med 50% sammenlignet med en kontrollgruppe.
3. L-5-HTP antagonisme (Serotoninantagonisme).
Hos rotte fører (316 mg/kg, administrert intraperito-naealt) L-5-hydroksytryptamin (L-5-HTP)), en forløper for serotonin, til tegn på opphisselse såsom rysting av hodet, skjelving og bevegelser av forbena. Dyrene observeres i 1 time etter administrering av L-5-HTP, og symptomene som opptrer kvantifiseres hvert 10. min. ved hjelp av en karakter. Forsøkssubstansene gis peroralt 1 time før L-5-HTP. EDS0% beregnes som den dose som gir gjennomsnittlig en 50% reduksjon i karakterene observert for en kontrollgruppe.
4. Reseptorbindingsstudier.
Bindingsstudiene ble utført ved å bruke transfekterte COS7-celler som uttrykker klonede humane D4-reseptorer.
Lysede celler ble gjenoppslemmet i inkuberingsbuffer (50 mmol Tris-HCl, pH 7,4) inneholdende 5mmol EDTA, 1,5 mmol CaCl2, 5 mmol KC1, 120 nmol NaCl og 5 mmol MgCl2, i en konsentrasjon på 10s celler pr. måling. Inkubering var ved 25°C med 50 pM [125I] spiperon i nærvær eller fravær av forsøksforbindelsene. Ikke-spesifikk binding ble definert med 10"<6> M Haloperidol. Etter 60 minutter inkubering ble bundet og fri radioaktivitet skilt ved rask filtrering gjennom GF/B glassfiberfiltre (Whatman, England)ved bruk av en skratroncellehøster (Skatron, Lier, Norge). Filtrene ble vasket med kald Tris-HCl-buffer, pH 7,0, inneholdende 20 mmol Tris, 20 mmol MgCl2 og 7% polyetylenglykol 6000. Bundet radioaktivitet ble bestemt med en Packard 2200 CA væskescintillisasjons-teller.
Ki-verdier ble bestemt ved ikke-lineær regresjonsanalyse ved bruk av programmet LIGAND.
Den etterfølgende tabell viser resultatene som således ble oppnådd.
Resultatene viser doseavhengige virkninger, og virkningen i de enkelte tester kan variere. Med hensyn til den ønskede virkning, (apomorfinantagonisme), er de nye forbindelser i de fleste tilfeller like gode som, eller signifikant bedre enn, sammenligningssubstansen clozapin. De motilitetsinhiberende egenskaper (indikative for en uønsket sedativ virkning) er generelt meget mindre utpregete enn med clozapin.
Dette skyldes det faktum at de nye forbindelser er sterkere dopamin D4-reseptor-antagonister (se test 4). Denne egen-skapen er meget viktig fordi affiniteten til dopamin D4-reseptorer er fordelaktig for den antipsykotiske effekt i lys av dens ansvar for lav hyppighet av ekstrapyrimidale bivirk-ninger.
De ovenfor angitte metoder er egnet til å karakterisere substanser som antipsykotika. Gjennom hemmingen av L-5-HTP-syndromet kan det påvises en serotonin-antagonistisk virkning, en virkningskvalitet som er karakteristisk for de såkalte atypiske neuroleptika.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen oppviser en god virkning under disse tester.
Terapeutiske midler kan derfor inneholde en forbindelse med formel I, eller et farmakologisk akseptabelt syreaddis-jonssalt derav, som virkestoff, ved siden av vanlige bærer- og fortynningsmidler, og de nye forbindelser anvendes ved bekjempelse av sykdommer.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan på vanlig måte administreres peroralt eller parenteralt, intravenøst eller intramuskulært.
Doseringen avhenger av pasientens alder, tilstand og vekt og av administrasjonsmåten. I alminnelighet utgjør den daglige dose av virkestoff mellom 1 og 100 mg/kg legemsvekt ved peroral administrasjon og mellom 0,1 og 10 mg/kg legemsvekt ved parenteral administrasjon.
De nye forbindelsene kan benyttes i vanlige faste eller flytende galeniske administrasjonsformer, f.eks. som tabletter, filmtabletter, kapsler, pulvere, granulater, drasjéer, suppositorier, oppløsninger, salver, kremer eller spray. Disse fremstilles på vanlig måte. Virkestoffene kan herunder opparbeides med vanlige galeniske hjelpemidler som tablettbindemidler, fyllstoffer, konserveringsmidler, tablett-sprengmidler, strømningsregulerende midler, myknere, fukte-midler, dispergeringsmidler, emulgatorer, oppløsningsmidler, retarderingsmidler, antioksydanter og/eller drivgasser (sml. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). De således oppnådde administrasjonsformer inneholder vanligvis virkestoffet i en mengde fra 1 til 99 vektprosent.
Utgangsstoffene II for syntese av de nye forbindelsene er kjent.
Forbindelsene med formel III lar seg fremstille ved at et amin med formel IV hvor R<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger og R<7> betyr hydrogen, acetyl, benzyl eller trifluoracetyl, fotokjemisk underkastes en 2+2 cykloaddisjon, hvoretter en acyl- eller benzylgruppe eventuelt avspaltes.
Fotoreaksjonen går bra i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis aceton, ved temperaturer fra 20 til 80°C. Som lys-kilde er spesielt en kvikksølv-høytrykkslampe velegnet. Det kan eventuelt være fordelaktig å foreta fotocykloaddisjonen i kvartsapparatur under nitrogenatmosfære, eventuelt under tilsetning av 1 mol saltsyre per mol amin.
Fotocykloaddisjonen forløper oftest i høy grad diastereo-selektivt til de bicykliske forbindelsene III med exo-konfigurasjon med hensyn til R<1> og R<2>:
Ved racematspaltning, f.eks. med optisk aktive vinsyre-derivater, lar begge enantiomerene seg isolere i ren form.
Avspaltningen av en acylrest (R<7>) skjer hensiktsmessig ved forsåpning etter kjente fremgangsmåter. Det samme gjelder for avspaltningen av benzylresten.
Aminene med formel IV er kjent fra litteraturen eller syntetiserbare enten ved at et aldehyd R<1->CH0 omsettes med vinylmagnesiumklorid til allylalkoholen V
som deretter omleires med hydrogenklorid til allylklorid VI og til slutt omsettes med det tilsvarende allylamin VII eller ved at et kanelaldehyd VIII
direkte underkastes reduktiv aminering med allylaminet VII.
De etterfølgende eksempler tjener til belysning av oppfinnelsen:
A) Fremstilling av utgangsmaterialene
1. exo-6-(p-fluor)-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan
19,4 g (102 mM) N-allyl-N-[3-(4-fluorfenyl)allyl]amin i 130 mL aceton ble tilsatt 130 mL 10% saltsyre og 600 mg Michlers keton og bestrålt under nitrogen i 55 timer med en 150 Watt kvikksølv-høytrykkslampe i kvartsapparatur ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet og residuet fordelt mellom metylenklorid og vann. Den vandige fase ble gjort alkalisk med vandig ammoniakk-oppløsning og ekstrahert ytterligere to ganger med
metylenklorid. De samlede organiske fasene ble tørket med natriumsulfat og inndampet.
Utbytte 19,3 g (99%). Smp. 165-166°C (maleinat).
For separasjon av antipodene ble 15,0 g (78,5 mM) av racematet tilsatt en oppløsning av 31,7 g (78,5 mM) (-)-di-O-toluoyl-L-vinsyre i 300 mL kokende etanol. Krystallene (13,8 g) som utfeltes ved avkjøling under omrøring, ble suget av og ettervasket med etanol og omkrystallisert fra 200 mL etanol under tilsetning av 200 mL vann. Frigjøring av basen førte til (+)-antipodene (5,5 g) med [a]D = +97,0°
(EtOH, c = 0,969) .
Fra moderluten ovenfor utkrystallisertes over natten 14,2 g av et salt som ble omkrystallisert fra 400 mL etanol (frafiltrering av uoppløste deler ved kokepunkts-temperatur) (inndampning til 300 mL). Frigjøring av basen førte til 4,0 g av (-)-antipoden, [a]D = -96,0°
(EtOH, c = 0,940).
exo-fenyl-konfigurasjonen ble påvist ved røntgen-strukturanalyse.
2. exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan 50,0 g (28,9 mM) N-cinnamyl-N-allylamin i 1600 mL aceton ble tilsatt 300 mL 10% saltsyre og bestrålt under nitrogen i 48 timer med en 150 Watt kvikksølv-høytrykkslampe i kvartsapparatur ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet og residuet fordelt mellom metylenklorid og vann. Den vandige fase ble gjort alkalisk med vandig ammoniakk og ekstrahert ytterligere to ganger med metylenklorid. De samlede
organiske fasene ble tørket med natriumsulfat og inndampet.
Utbytte 49,0 g (98%) viskøs olje.
Smp. 177 til 178°C (maleinat).
3. exo-6,7-difenyl-3-benzyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan 70,0 g (206 mM) bis-(N-cinnamyl)-benzylamin i 2500 mL aceton ble tilsatt 0,8 g Michlers keton og bestrålt under nitrogen i 25 timer med en 150 Watt kvikksølv-høytrykkslampe i Duranglass-apparatur ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet og residuet fordelt mellom metylenklorid og vann. Den vandige fase ble gjort alkalisk med vandig ammoniakkoppløsning og ekstrahert ytterligere to ganger med metylenklorid. De samlede organiske fasene ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Rensingen av råproduktet (65,0 g) ble foretatt ved kolonnekromatografi (kiselgel, eluent: toluen/etanol 98/2). Det ble oppnådd 58,0 g (83%) produkt.
Smp. 230-232°C (hydroklorid).
4. exo-6,7-difenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan
Til 12,0 g (35,4 mM) exo-6,7-difenyl-3-benzyl-3-azabicylo[3.2.0]heptan i en blanding av 300 mL n-propanol og 16 mL vann ble det tilsatt 16,0 g (254 mM) ammonium-formiat og 2,0 g palladium (10%) på kull, hvoretter reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer (utvikling av karbondioksyd). Etter avkjølingen ble katalysatoren suget av, hvoretter filtratet ble vasket med propanol og metylenklorid og inndampet. Residuet ble fordelt mellom metylenklorid og vann og den vandige fase gjort alkalisk med vandig ammoniakkoppløsning og ekstrahert ytterligere to ganger med metylenklorid. De samlede organiske fasene ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Det ble oppnådd 8,1 g (92%) produkt.
Smp. 140 til 142°C (maleinat).
5. exo-6-fenyl-3-benzyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan 9,2 g (35,0 mM) N-cinnamyl-N-allyl-benzylamin i 1100 mL aceton ble tilsatt 100 mg Michlers keton og bestrålt i 5 timer under nitrogen med en 150 Watt kvikksølv-høytrykkslampe i Duranglass-apparatur ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet. Rensingen av råproduktet (9,4 g) ble foretatt ved kolonnekromatografi (kiselgel, eluent: metylenklorid/metanol 98/2). Det ble oppnådd 3,3 g (36%) produkt.
Smp. 126-128°C (maleinat).
6. 2,2,2-trifluor-1-[exo-6-(3-pyridyl)-3-azabicyklo[3.2.0] - hept-3-yl]-etanon
14,0 g (51,8 mM) N-allyl-2,2,2-trifluor-N-[3-(3-pyridyl)-allyl]-acetamid ble oppløst i 140 mL aceton, tilsatt 30 mL 10% vandig saltsyre og bestrålt i 48 timer under
nitrogen med en 150 Watt kvikksølv-høytrykkslampe i
Duranglass-apparatur ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsoppløsningen inndampet, tatt opp i 150 mL vann og innstillet på pH 8-9 med vandig ammoniakkoppløsning. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med tert-butylmetyleter og de samlede organiske fasene tørket over natriumsulfat og inndampet. Det gjenværende residuum ble fraksjonert ved kolonnekromatografi (kiselgel, metylenklorid + 2% metanol). Det ble oppnådd 6,2 g (42%) uendret N-allyl-2,2,2-trifluor-N-[3-(3-pyridyl)-allyl]-acetamid og 3,7 g (26%) 2,2,2-trifluor-1-[exo-6-(3-pyridyl)-3-azabicyklo[3.2.0]hept-3-yl]-etanon som mørk olje.
7. exo-6-(3-pyridyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan
Til en oppløsning av 3,7 g (13,7 mM) 2,2,2-trifluor-1-[exo-6-(3-pyridyl)-3-azabicyklo[3.2.0]hept-3-yl]-etanon i 50 mL etanol ble det tilsatt 2,5 g kaliumhydroksyd-pellets. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer og deretter helt over i 100 mL isvann. Den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med tert-butylmetyleter og de samlede organiske fasene tørket over natriumsulfat og inndampet.
Utbytte 2,3 g (96%) gul olje.
Smp. 202-205°C (hydroklorid).
Analogt kan følgende forbindelser fremstilles:
9. exo-6-(o-fluorfenyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan
Smp. 118-120°C (maleinat)
10. exo-6-(p-klorfenyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan
Smp. 152-154°C (maleinat)
11. exo-6-(m-klorfenyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan
Smp. 130-132°C (maleinat)
14. exo-6-(p-nitrofenyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan
Smp. 158-160°C (maleinat)
16. exo-6-(p-trifluormetylfenyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan Smp. 155-156°C (maleinat)
i 19. exo-6-(3,5-diklorfenyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan
Smp. >250°C (hydroklorid).
26. exo-6-(p-t-butylfenyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan
Smp. >255°C (hydroklorid).
29. exo-6-(p-cyanofenyl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan
Smp. 168-170°C (maleinat).
30. exo-6-tien-2-yl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan
Smp. 180-182°C (hydroklorid)
31. exo-6-tien-3-yl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan
Smp. 143-145°C (hydroklorid)
32. exo-6-(5-klor-tien-2-yl)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan
Smp. 156-157°C (maleinat)
B) Fremstilling av sluttproduktene
Eksempel 1
1-(4-fluorfenyl)-4-[exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]butan-l-on x HC1
8,65 g (50 mM) exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan i 130 mL xylen ble tilsatt 10,2 mL (60 mM) w-klor-4-fluorbutyrofenon og 11,5 g (80 mM) finpulverisert kaliumkarbonat sammen med 0,5 g kaliumjodid og kokt under tilbakeløpskjøling i 7 timer under god omrøring.
Etter avkjølingen ble blandingen inndampet på rotasjonsfordamper og residuet fordelt mellom metylenklorid og vann.
Den vandige fase ble ekstrahert ytterligere to ganger med metylenklorid, hvoretter den organiske fase etter vasking med vann og tørking med natriumsulfat, ble inndampet. Råproduktet (21 g) ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel, eluent: metylenklorid/metanol 94/4). Den frie base ble tatt opp i 200 mL eter, uoppløste fnokker frafiltrert og eteroppløsningen tilsatt et overskudd av eterisk saltsyre. Faststoffet ble deretter suget av i kald tilstand og hydrokloridet vasket med rikelige etermengder. Det ble isolert 8,3 g (45%) produkt, smp. 169 til 171°C.
Analogt kan det fremstilles:
2. l-fenyl-4-[exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-butan-l-on.
Smp. 134 til 136°C (hydroklorid)
3. 1-(4-fluorfenyl)-4-[exo-6,7-difenyl-3-azabicyklo[3.2.0]-heptan-3-yl]-butan-l-on.
Smp. 174 til 176°C (hydroklorid)
4. 1-(4-fluorfenyl)-4-[exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]-heptan-3-yl]-butan.
Smp. 131 til 133°C (hydroklorid)
5. 1-fenyl-2-[exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-etan-l-on, olje 6. 1-(4-fluorfenyl)-4-[exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-yl]-butan
Smp. 135 til 137°C (hydroklorid).
7. 1-(4-fluorfenyl)-4-[exo-6-m-fluorfenyl-3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-yl]-butan-l-on
Smp. 137-139°C (hydroklorid).
8. 1-(4-fluorfenyl)-4-[exo-6-o-fluorfenyl-3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-yl]-butan-l-on
Smp. 180-182°C (hydroklorid)
10. 1-(4-f luorfenyl)-4-[exo-6-m-klorfenyl-3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-yl]-butan-l-on
Smp. 137-139°C (hydroklorid)
Eksempel 14
1-(4-fluorfenyl)-4-[exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3.2.0]-heptan-3-yl]-butan-l-on x HC1
4,5 g (23,5 mM) exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3.2.0] heptan i 50 mL toluen ble tilsatt 6,0 g (30 mM) w-klor-4-fluorbutyro-fenon og 4,2 g (30 mM) finpulverisert kaliumkarbonat ved siden av 0,5 g kaliumjodid og kokt under tilbakeløpskjøling og god omrøring i 7 timer. Etter avkjølingen ble blandingen inndampet på rotasjonsfordamper og residuet fordelt mellom metylenklorid og vann.
Den vandige fase ble ekstrahert ytterligere to ganger med metylenklorid, hvoretter den organiske fase etter vasking en gang med vann og tørking med natriumsulf at, ble inndampet. Råproduktet (9,4 g) ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel, eluent: metylenklorid/metanol 96/4) . Den frie base ble tatt opp i 150 mL eter, uoppløselige fnokker frafiltrert og eteroppløsningen tilsatt et overskudd av eterisk saltsyre. Etter tilsetning av 10 mL aceton, ble faststoffet suget av i kald tilstand og hydrokloridet vasket etter med rikelige etermengder. Det ble isolert 4,9 g (53%) produkt.
Smp. 166 til 168°C.
Analogt kan det fremstilles:
15. 1-fenyl-4-[exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-butan-l-on
Smp. 141-143°C (maleinat)
17. 1- (4-fluorfenyl)-4-[exo-6-p-nitrofenyl-3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-yl]-butan-l-on
Smp. 68-70°C (hydroklorid)
18. 1-(4-fluorfenyl)-4-[exo-6-m-nitrofenyl-3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-yl]-butan-l-on
Smp. 184-187°C (tosylat).
19. 1-(4-fluorfenyl)-4-[exo-6-p-trifluormetyl-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-butan-l-on
Smp. 158-161°C (hydroklorid)
20. 1-(4-fluorfenyl)-4-[exo-6-p-cyanofenyl-3-azabicyklo-[3.2.0]-heptan-3-yl]-butan-l-on
Smp. 158-160°C (fumarat).
21. 1-(4-fluorfenyl)-4-[exo-6-tien-3-yl-3-azabicyklo[3.2.0]-heptan-3-yl]-butan-l-on
Smp. 148-150°C (hydroklorid).
23. 1-(4-fluorfenyl)-3-[exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-yl]-propan-l-on
Smp. 151-154°C (hydroklorid)
Eksempel 24
1-(bis-4-fluorfenyl)-4-[exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-yl]-butan x HC1
5,0 g (26,2 mM) exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan i 80 mL xylen ble tilsatt 8,8 g (28,4 mM) 1,1<1->(4-klor-butyliden)bis-4'-fluorbenzen og 7,0 g (50,6 mM) finpulverisert kaliumkarbonat ved siden av 0,3 g kaliumjodid og under god omrøring, kokt under tilbakeløpskjøling i 15 timer. Etter
avkjølingen ble blandingen inndampet på rotasjonsfordamper og residuet fordelt mellom metylenklorid og vann. Den vandige fase ble ekstrahert ytterligere to ganger med metylenklorid og den organiske fase inndampet etter en gangs vask med vann og tørking med natriumsulfat. Råproduktet (110 g) ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel, eluent: metylenklorid/metanol 96/4). Den frie base ble tatt opp i 350 mL eter, uoppløselige fnokker frafiltrert og eteroppløsningen tilsatt et overskudd av eterisk saltsyre. Inndampning førte til 4,9 g (40%) produkt, smp. 49 til 50°C.
Analogt kan det fremstilles:
25. 1-(bis-4-fluorfenyl)-4-[exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]-heptan-3-yl]-butan
Smp. 54 til 55°C som hydroklorid
Eksempel 26
1-(4-fluorfenyl)-4-[exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-butan-l-ol
4,6 g (13,6 mM) 1-(4-fluorfenyl)-4-[exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-butan-l-on i 60 mL metanol ble porsjonsvis tilsatt 0,6 g (16 mM) natirumboranat. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved romtemperatur og inndampet på rotasjonsfordamper. Kolbens residuum ble fordelt mellom metylenklorid og vann ved pH = 10, den vandige fase ekstrahert ytterligere to ganger med metylenklorid, de samlede organiske fasene vasket med vann og den organiske fase inndampet etter tørking med natriumsulfat. Råproduktet (4,6 g) ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel, eluent: metylenklorid/metanol 96/4). Den frie base ble tatt opp i 150 mL eter, de uoppløselige fnokkene frafiltrert og eteroppløsningen tilsatt et overskudd av eterisk saltsyre. Faststoffet ble deretter suget av i kald tilstand og hydrokloridet vasket rikelig med eter. Det ble isolert 3,1 g (61%) produkt, smp. 147 til 149°C.
Analogt kan det fremstilles:
27. 1-(4-fluorfenyl-4-[exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-yl]-butan-l-ol
Smp. 128 til 129°C (hydroklorid)
28. 1-(4-fluorfenyl-4-[exo-6,7-difenyl-3-azabicyklo[3.2.0]-heptan-3-yl]-butan-l-ol
Smp. 228 til 231°C (hydroklorid)
29. 1-fenyl-4-[exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-butan-l-ol
Smp. 128 til 129°C (hydroklorid)
31. 1-(4-fluorfenyl)-4-[exo-6-o-fluorfenyl-3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-yl]-butan-l-ol
Smp. 167 til 168°C (hydroklorid)
32. 1-(4-fluorfenyl)-4-[exo-6-m-klorfenyl-3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-yl]-butan-l-ol
Smp. 143 til 145°C (hydroklorid)
33. 1-(4-fluorfenyl)-4-[exo-6-p-trifluormetyl-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-butan-l-ol Smp. 145 til 148°C (hydroklorid)
Eksempel 34
1-(4-fluorfenyl)-4-[exo-6-p-aminofenyl-3-azabicyklo[3.2.0]-heptan-3-yl]-butan-l-on
6,6 g (17,2 mM) 1-(4-fluorfenyl)-4-[exo-6-p-nitrofenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-butan-l-on ble oppløst i 200 mL iseddik, tilsatt 1,7 g palladium på kull (10%) og hydrogenert i 4 timer ved romtemperatur under normaltrykk. Etter at katalysatoren var suget av, ble moderluten inndampet og residuet fordelt mellom metylenklorid og vann, og den vandige fase gjort alkalisk under omrøring med konsentrert ammoniakk-
oppløsning og ekstrahert to ganger med metylenklorid. Etter tørking og inndampning av den organiske fase, ble det oppnådd 5,0 g råprodukt som ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel, eluent: metylenklorid/metanol 95/5). Det ble isolert 2,2 g (36%) 1-(4-fluorfenyl-4-[exo-6-p-aminofenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-butan-l-on (smp. av hydrokloridet 136-139°C) og 1,4 g (23%) 1-(4-fluorfenyl)-4-[exo-6-p-aminofenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-butan-l-ol (smp. av hydrokloridet 122-125°C).
Eksempel 35
N-(3-[exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-propyl)-4-fluor-benzamid
3.5 g (20 mM) exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan i 40 mL toluen ble tilsatt N-(3-klorpropyl)-4-fluor-benzamid og 4,8 g (35 mM) finpulverisert kaliumkarbonat ved siden av 0,5 g kaliumjodid og under god omrøring, kokt under tilbakeløps-kjøling i 9 timer. Etter avkjølingen ble blandingen inndampet på rotasjonsfordamper og residuet fordelt mellom metylenklorid og vann. Den vandige fase ble ekstrahert ytterligere to ganger med metylenklorid, hvoretter den organiske fase ble inndampet etter tørking med natriumsulfat. Råproduktet (8,4 g) ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel, eluent: metylenklorid/metanol 96/4) . Den rensede frie base ble oppløst i en blanding av 100 mL eter og 10 mL aceton og under isavkjøling og omrøring, langsomt og dråpevis tilsatt en oppløsning av 1.6 g maleinsyre i aceton. Det utfelte salt ble suget av under nitrogen, vasket med eter og tørket under nitrogen. Det ble isolert 4,9 g (70%) hygroskopisk produkt som maleinatsalt, smp. 122 til 124°C.
På analog måte kan det fremstilles:
36. N-(3-[exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-propyl)-benzamid
Smp. 70 til 72°C (hydroklorid)
38. N-(2-[exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-etyl)-benzamid
Smp. 89 til 90°C
39. N-(2-[exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-etyl)-N-metyl-4-fluor-benzamid
Smp. 126 til 12 8°C (hydroklorid)
40. N-(2-[exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-etyl)-N-metyl-benzamid
Smp. 121 til 122°C (hydroklorid)
41. N-(2-[exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-etyl)-N-metyl-4-isopropyl-benzamid
Smp. 184 til 185°C (hydroklorid)
43. N-(2-[exo-6-p-trifluormetyl-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]-heptan-3-yl]-etyl)-4-klor-benzamid
Smp. 112-114°C
46. N-(3-[exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-propyl)-4-fluor-benzamid
Smp. 160 til 162°C (hydroklorid)
47. N-(3-[exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-propyl)-benzamid
Smp. 177 til 178°C (hydroklorid)
48. N-(2-[exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-etyl)-4-fluor-benzamid
Smp. 111 til 113°C
49. N-(2-[exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-etyl)-benzamid
Smp. 94 til 95°C
50 . N- (2- [exo-6-p-f luorf enyl-3-azabicyklo [3 .2.0] heptan-3-yl] - etyl)-N-metyl-4-fluor-benzamid
Smp. 170 til 171°C (hydroklorid)
51. N-(2-[exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-etyl)-N-metyl-benzamid
Smp. 167-169°C (hydroklorid).
j 52. N-(2-[exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-etyl)-N-metyl-4-isopropyl-benzamid
Smp. 189 til 190°C (hydroklorid)
54. N-(3-[exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-propyl)-3-metoksy-benzamid
Smp. 130-132°C (hydroklorid).
55. N-(3-[exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl] - propyl)-3-nitro-benzamid
Smp. 121-123°C.
56. N-(2-[exo-6-m-klorfenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-etyl)-4-klor-benzamid
Smp. 96-98°C
57. N-(2-[exo-6-o-fluorfenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-etyl)-4-klor-benzamid
Smp. 91-93°C
58. N-(2-[exo-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl]-etyl)-2-hydroksy-benzamid
Smp. 93-95°C (se også Eksempel 59)
Eksempel 59
N-(2-[exo-6-m-hydroksy-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl] - etyl)-4-klor-benzamid
Til 4,2 g (11 mM) N-(2-[exo-6-m-metoksy-fenyl-3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-yl]-etyl)-4-klor-benzamid i 70 mL metylenklorid ble det ved romtemperatur dråpevis tilsatt 13 mL
(13 mM) bortribromid (IM oppløsning i metylenklorid) og blandingen omrørt over natten. Etter avkjøling ble 100 mL 2N ammoniumhydroksydoppløsning tilsatt, den organiske fase fra-skilt og den vandige fase ekstrahert med metylenklorid. Etter tørking og inndampning, ble det oppnådd 4,5 g råprodukt som ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel, eluent: metylenklorid/metanol 95/5). Det ble isolert 2,8 g (69%) produkt, smp. 65-68°C.
Eksempel 60
exo-3-n-butyl-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan maleinat.
3,5 g (20 mM) exo-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan i 50 mL tetrahydrofuran ble tilsatt 4,2 mL (30 mM) trietylamin og 5,4 g (40 mM) n-butylbromid og under god omrøring kokt under tilbakeløpskjøling i 9 timer.
Etter avkjøling ble blandingen inndampet på rotasjonsfordamper og residuet fordelt mellom metylenklorid og vann. Den vandige fase ble ekstrahert ytterligere to ganger med metylenklorid, hvoretter den organiske fase ble inndampet etter tørking med natriumsulfat. Råproduktet (4,2 g) ble renset ved kolonne kromatografi (kiselgel, eluent: metylenklorid/metanol 96/4). Den rensede frie base (3,1 g) ble oppløst i 200 mL eter og under isavkjøling og omrøring, langsomt og dråpevis tilsatt den støkiometriske mengde maleinsyre i aceton. Det utfelte salt ble suget av under nitrogen, vasket med eter og tørket under nitrogen. Det ble isolert 4,4 g (64%) maleinatsalt, smp. 125 til 126°C.
På analog måte kan det fremstilles:
61. exo-3-metyl-6-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan
Smp. 129-131°C (maleinat)
62. exo-3-metyl-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan Smp. 129-131°C (maleinat) 63. exo-3-n-propyl-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan Smp. 124-126°C (maleinat)
64. exo-3-metyl-6,7-difenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan
Smp. 197 til 198°C (hydroklorid)
65. exo-3-n-propyl-6-m-hydroksy-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]-heptan (se også Eksempel 59)
Smp. 148-150°C (hydroklorid)
66. exo-3-allyl-6-m-metoksy-fenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan Smp. 118-120°C (hydroklorid) 67. exo-3-(3,4-dimetoksy)-fenetyl-6-fenyl-3-azabicyklo-[3.2.0]heptan
Smp. 207-209°C (hydroklorid)
68. exo-3-(3,4-dimetoksy)-fenetyl-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan
Smp. 192-193°C (hydroklorid)
69. exo-3-(3,4-dihydroksy)-fenetyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan (analogt med Eksempel 59)
Smp. 202-205°C 7 0. exo-3 -fenetyl-6-p-fluorfenyl-3-azabicyklo[3.2.0]heptan Smp. 128-129°C (maleinat)
Claims (2)
1. N-substituerte 3-azabicyklo[3.2.0]-heptanderivater karakterisert ved formel I
hvor
R<1> betyr en eventuelt med halogenatomer, Ci-C^-alkyl-,
trifluormetyl-, hydroksy-, C1-C4-alkoksy-, amino-, cyano-eller nitrogrupper mono- eller disubstituert fenyl-, pyridyl- eller tienylgruppe,
R<2> er et hydrogenatom eller en fenylgruppe,
n betyr tallet 1, 2, 3 eller 4,
A er et hydrogenatom eller en av restene
R<3> utgjør et hydrogenatom, en hydroksyrest eller en
eventuelt med et fluor-, klor- eller bromatom substituert fenylrest,
R<4> betyr et hydrogenatom eller
R<3> og R<4> sammen utgjør et oksygenatom,
Rs betyr et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom eller en
hydroksy-, nitro-, Ci-C^-alkyl- eller metoksygruppe, og R<6> utgjør et hydrogenatom eller en metylgruppe,
og deres salter med fysiologisk akseptable syrer.
2. Anvendelse av N-substituerte 3-aza-bicyklo [3 . 2 . 0] heptanderivater med formel I ifølge krav 1, til fremstilling av et farmasøytisk preparat for bekjempelse av sykdommer.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO934473A NO180192C (no) | 1993-12-08 | 1993-12-08 | N-substituerte azabicykloheptanderivater og anvendelse derav |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO934473A NO180192C (no) | 1993-12-08 | 1993-12-08 | N-substituerte azabicykloheptanderivater og anvendelse derav |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO934473D0 NO934473D0 (no) | 1993-12-08 |
| NO934473L NO934473L (no) | 1995-06-09 |
| NO180192B true NO180192B (no) | 1996-11-25 |
| NO180192C NO180192C (no) | 1997-03-05 |
Family
ID=19896666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO934473A NO180192C (no) | 1993-12-08 | 1993-12-08 | N-substituerte azabicykloheptanderivater og anvendelse derav |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO180192C (no) |
-
1993
- 1993-12-08 NO NO934473A patent/NO180192C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO180192C (no) | 1997-03-05 |
| NO934473L (no) | 1995-06-09 |
| NO934473D0 (no) | 1993-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI242004B (en) | 1-(1-substituted-4-piperidinyl)methyl-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
| US5585378A (en) | Composition containing an oxoindole compound | |
| JP4091648B2 (ja) | ２−（１ｈ−インドリルスルファニル）−ベンジルアミン誘導体 | |
| JP2002513387A (ja) | 選択的β▲下３▼アドレナリン作動性アゴニスト | |
| AU679812B2 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives used, for example, as neuroleptics | |
| US6028073A (en) | N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0)heptane derivatives useful as neuroleptics | |
| WO1998031669A1 (fr) | Nouvelles arylpiperazines derivees de piperidine comme medicaments antidepresseurs | |
| US5521209A (en) | N-substituted azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives as neuroleptics, the preparation and use thereof | |
| US6342498B1 (en) | Arylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors and 5-HT1Dα antagonists | |
| BG63632B1 (bg) | N-заместени азабициклохептанови производни, приложими като невролептици | |
| NO180192B (no) | N-substituerte azabicykloheptanderivater og anvendelse derav | |
| US4859700A (en) | 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)acetic acid compounds having antihypoxic and nootropic effects | |
| RU2120439C1 (ru) | N-замещенные производные 3-азабицикло(3,2,0)-гептана и их соли с физиологически переносимыми кислотами | |
| JPH11180979A (ja) | 環状アミン誘導体 | |
| CA2176962C (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, their preparation and use | |
| KR100305156B1 (ko) | N-치환아자비시클로헵탄유도체,그의제조방법및용도 | |
| TW393482B (en) | N-substituted 3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, the preparation and use thereof | |
| PL175918B1 (pl) | N-podstawione pochodne 3-azabicyklo/3.2.0/ heptanu | |
| CZ284463B6 (cs) | N-Substituované azabicykloheptanové deriváty | |
| NZ250371A (en) | N-substituted-3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| SI9300628A (sl) | N-substituirani derivati azabicikloheptana, njihova priprava in uporaba | |
| HU215391B (hu) | N-Szubsztituált aza-bicikloheptán-származékok, eljárás előállításukra és eljárás ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| HUP0103099A2 (hu) | N-Szubsztituált aza-bicikloheptán-származékok, előállításuk és alkalmazásuk | |
| CA2327513A1 (en) | N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression | |
| KR20080004533A (ko) | 피페라지닐 치환 사이클로헥산-1,4-디아민 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN JUNE 2003 |