NO180433B - Oralt middel mot tannsten - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår orale preparater inneholdende et middel mot tannsten. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen et oralt middel mot tannsten.

Tannsten er en hard, mineralisert formasjon som dannes på tennene. Regelmessig tannpuss hjelper til å fore-bygge en hurtig oppbygning av disse avsetninger, men selv regelmessig børsting er ikke tilstrekkelig til å fjerne alle tannstenavsetninger som fester seg til tennene. Tannsten dannes på tennene når krystaller av kalsiumfosfater begynner å avsettes i hinnen og den ekstracellulære matriks i det dentale plakk og blir tilstrekkelig tett sammenpakket til at aggregatene blir resistente mot deformasjon. Det foreligger ikke noen fullstendig enighet om utviklingsveien ved hvilken kalsium og ortofosfat til slutt blir det krystallinske materiale betegnet hydroksyapatitt (HAP). Det er imidlertid generell enighet om at ved høyere metninger, dvs. høyere enn den kritiske metningsgrense, er forløperen til krystallinsk HAP et amorft eller mikrokrystallinsk kalsiumfosfat. "Amorft kalsiumfosfat" er, selv om det er beslektet med hydroksyapatitt, forskjellig fra dette i atomstruktur, spesielt morfologi og støkiometri. Røntgendiffraksjonsmønsteret av amorft kalsiumfosfat viser brede topper typiske for amorfe materialer, som mangler den vidtrekkende atomorden som er karakteristisk for alle krystallinske materialer, innbefattet HAP. Det fremgår derfor at midler som effektivt forstyrrer krystallinsk vekst av HAP vil være effektive som antitannstenmidler. En foreslått mekanisme ved hvilken antitannstenmidlene ifølge foreliggende oppfinnelse inhiberer tannstendannelse, involverer muligvis en økning av aktiveringsenergibarrieren, og inhiberer således omdannelsen av det amorfe forløper-kalsiumfosfat til HAP.

Undersøkelser har vist at det foreligger en god korrelasjon mellom en forbindelses evne til å forhindre HAP-krystallvekst in vitro, og dens evne til å forhindre forkalk-ning ln vlvo, selvsagt forutsatt at en slik forbindelse er stabil i, og inert overfor, spytt og dets bestanddeler.

Det er velkjent i teknikken at vannoppløselige heksametafosfater, tripolyfosfater, pyrofosfater og lignende, er effektive kalsium- og magnesiumionundertrykkende midler, inhibitorer, sekvestreringsmidler og/eller chelatdannende midler, og er effektive inhibitorer av HAP-dannelse in vltro. US patent nr. 4 515 772, innsendt 7. mai 1985, av Parran et al., beskriver orale antitannstenpreparater inneholdende en fluorionkilde og oppløselige dialkalimetall-pyrofosfater. Den omfattende mengde erkjent kjent teknikk og "siterte refe-ranser" i dette patentskrift indikerer de mange anvendelser og funksjoner av polyfosfater som hittil er foreslått for orale preparater.

Som imidlertid delvis innrømmet i den ovennevnte patentbeskrivelse, og som vist i det etterfølgende i US patent nr. 4 627 877, innsendt 9. desember 1986 av Gaffar et al., så vel som i US patent nr. 4 806 340, innsendt 21. februar 1989 av Gaffar et al., blir vanligvis de lineære, molekylært dehydrerte polyfosfater (dvs. heksametafosfater, tripolyfosfater og pyrof osf ater), når de introduseres i munnhulen og/eller spyttet, i betydelig grad hydrolysert av spyttenzymer (fosfatase) til ortofosfater som er ineffektive som inhibitorer av HAP-dannelse.

I US patent nr. 4 627 977 og 4 806 340 ble anvendelse av polymert polykarboksylat og en fluorionkilde beskrevet å vellykket forhindre spytt-fosfatasens hydrolyse av de lineære, molekylært dehydrerte polyfosfat-antitannstenmidler. Polykarboksylat inhiberer således den alkaliske fosfatases hydrolyse av pyrofosfat; fluorionkilden inhiberer den sure fosfatase og pyrofosfatases hydrolyse av pyrofosfat.

Det er formålet med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en enda mer effektiv inhibering av virkningen av spyttenzymer på polyfosfat-antitannstenmidler med en ikke-polykarboksylatpolymer.

Et ytterligere formål for foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et oralt preparat som inhiberer omdannelsen av amorft kalsiumfosfat til HAP-krystallstruktur som vanligvis forbindes med tannsten, kjennetegnet ved at det i en oralt akseptabel vehikkel omfatter en effektiv antitannstendannende mengde fra 0,1 til 7 vekt% av minst ett lineært, molekylært dehydrert polyfosfatsalt som essensielt antitannstenmiddel, og en effektiv mengde inhibitor mot enzymatisk hydrolyse av midlet i spytt i form av fra 0,05 til 4 vekt% av et syntetisk, anionisk polyvinylfosfonat med gjentakende grupper

og gjennomsnittlig molekylvekt på 1000 og høyere; og hvori M og M1 er hydrogen, alkalimetall eller ammonium, og hvori M og Mx er like eller forskjellige.

Angitte molekylvektsverdier for slike polyvinylfosfonater erholdes fra viskositetsmålinger eller lyssprednings-målinger. Syntetiske anioniske polyvinylfosfonater er tidligere beskrevet som antitannstendannende midler per se i US patent nr. 3 429 963 av Shedlovsky. Dette patentskrift beskriver imidlertid ikke anvendelse av et slikt polyvinyl-fosfonatmiddel for inhibering av spytthydrolyse av lineære polyfosfater.

De lineære, molekylært dehydrerte polyfosfatsalter, slik som heksametafosfater, tripolyfosfater og pyrofosfater, som er anvendelige heri som antitannstenmidler, er velkjente og anvendes vanligvis i form av deres helt eller delvis nøytraliserte, vannoppløselige alkalimetall- (f.eks. kalium-eller natrium-) eller ammoniumsalter, og enhver blanding derav. Representative eksempler inkluderer natriumheksameta-fosfat, natriumtripolyfosfat, dinatriumdisyre-pyrofosfat, tri-natriummonosyre-pyrofosfat og tetranatriumpyrofosfat; de lineære, molekylært dehydrerte polyfosfater kan f.eks. inne-holde fra 2 til 125 fosforatomer. De anvendes vanligvis i de orale preparater i tilnærmede vektmengder fra 0,1 til 7 %, fortrinnsvis fra 2 til 6 %. Som angitt tidligere er disse salter beskrevet som antitannstenmidler i US patent nr. 4 627 977 og 4 806 340.

Når pyrofosfatsalt anvendes er det foretrukket å anvende en blanding av tetrakaliumpyrofosfat og tetranatriumpyrofosf at, med tetrakaliumpyrofosfat i den dominerende mengde. Når kun tetranatriumpyrofosfat anvendes kan noe forbli uoppløst og derved gi det orale preparat et kornet utseende og følelse. Når således en foretrukket kombinasjon av 4,3 til 7 vekt% av en blanding av tetrakaliumpyrofosfat og tetranatriumpyrofosf at anvendes, foreligger tetrakaliumpyrofosfat-saltet i en dominerende mengde og kornetheten reduseres i vesentlig grad. Foretrukne forhold mellom tetrakaliumsalter og tetranatriumsalter varierer fra 4,3:2,7 til 6:1, spesielt et forhold på 4,5:1,5. Fortrinnsvis kan det være til stede fra 4,3 til 7 vekt% tetrakaliumpyrofosfat alene, eller med opp til 2,7 % tetranatriumpyrofosfat. I en alternativ, foretrukket utførelsesform anvendes mindre effektive antitannstendannende mengder tetranatriumpyrofosfat, slik som fra 0,1 til 2 vekt%, som oppløses effektivt. Et aspekt av foreliggende oppfinnelse inkluderer også tilstedeværelse av dialkalimetall-pyrofosfat, f.eks. i en mengde fra 0,1 til 0,4 vekt%.

Polyvinylfosfonatet kan være til stede i form av dets vannoppløselige syre eller salt (inkludert syresalter). Salter inkluderer de vannoppløselige alkalimetallsalter, fortrinnsvis natrium- eller kaliumsalter, eller ammoniumsalter. Polymeren har en gjennomsnittlig molekylvekt på minst 1000, typisk fra 1000 til 1000000, og helst fra 6000 til 100000. Den kan poly-meriseres fra vinyl-fosfonylklorid ved hjelp av fritt radikal-polymerisering i overensstemmelse med anerkjent teknikk. Polyvinylfosfonatet anvendes i en mengde som er effektiv for å inhibere enzymatisk spytthydrolyse av det lineære, molekylært dehydrerte polyfosfat i en mengde opp til tilnærmet 4 vekt%. Det anvendes vanligvis i preparatene i tilnærmede vektmengder fra 0,05 til 4 vekt%, generelt fra 0,05 til 3 vekt%, fortrinnsvis fra 0,05 til 2 vekt% og helst fra 0,1 til 2 vekt%. Mengder på minst 1 vekt% anvendes typisk i tannpleieprepa-rater, dvs. orale preparater som vanligvis inneholder et dentalt slipemiddel, anvendt i forbindelse med børsting av tennene, f.eks. tannpastaer inkludert geler, kremer og pulvere. Større mengder enn 4 vekt% kan anvendes for formålene fortykning eller gelering.

I tillegg til polyvinylfosfonatinhibitoren av de alkalisk fosfatase-spyttenzymers hydrolyse av polyfosfat, opp-nås ytterligere hydrolyseinhibering ved tilstedeværelse av en fluorionkilde for å inhibere sur fosfatase- og pyrofosfatase-spyttenzymers hydrolyse. Dette materiale er fortrinnsvis til stede og tjener også til å redusere kariesdannelse.

Kilden for fluorloner, eller de fluortilveiebringende forbindelser, som kan være til stede som en kombinasjonsenzym-inhibitor, er velkjente i teknikken som antikariesmidler, og virker også som slike midler ved utøvelsen av foreliggende oppfinnelse. Disse forbindelser kan være tungt oppløselige i vann eller de kan være fullt vannoppløselige. De er kjennetegnet ved deres evne til å frigi fluorloner i vann og ved ikke å gi uønskede reaksjoner med andre forbindelser i det orale preparat. Blant disse materialer er uorganiske fluor-salter, slik som oppløselige alkalimetallsalter og jordalkali-metallsalter, f.eks. natriumfluorid, kaliumfluorid, ammonium-fluorid, kalsiumfluorid, et kopperfluorid, slik som kopper(I)-fluorid, sinkfluorid, bariumfluorid, natriumfluorsilikat, ammoniumfluorsilikat, natriumfluorzirkonat, natriummonofluorfosfat, aluminiummono- og di-fluorfosfat, og fluorert natrium-kalsium-pyrofosfat. Tinnfluorider og spesielt alkalimetall-fluorider, slik som natriumfluorid og alkalimetallmonofluorfosfat (MFP), slik som natrium-MFP og blandinger derav, er foretrukne.

Mengden av eventuelt tilstedeværende fluortilveiebringende forbindelse, er i noen grad avhengig av type forbindelse, dens oppløselighet og type oralt preparat, men den må foreligge i en ikke-toksisk mengde, vanligvis fra 0,005 til 3 % i preparatet. I et tannpleiepreparat, f.eks. gel, krem, tannpasta eller tannpulver, er en mengde av en slik forbindelse som frigir opp til tilnærmet 2000 ppm F-ioner pr. vekt-mengde av preparatet, betraktet å være tilfredsstillende. Enhver egnet minimumsmengde av en slik forbindelse kan anvendes, men det er foretrukket å anvende tilstrekkelig forbindelse til å frigi fra 300 til 2000 ppm, fortrinnsvis fra 800 til 1500 ppm fluorloner. I tilfellene med alkalimetall-fluorider og tinn(II)-fluorid er denne bestanddel typisk tilstedeværende i en mengde opp til tilnærmet 2 %, basert på vekten av preparatet, og fortrinnsvis i området fra 0,05 til 1 vekt%. I tilfellet med natriummonofluorfosfat kan forbind-elsen være tilstede i en mengde fra 0,1 til 3 vekt%, fortrinnsvis 0,76 vekt%.

I orale preparater, slik som munnskyllemidler, pastiller og tyggegummi, er eventuelt tilstedeværende fluortilveiebringende forbindelse typisk til stede i en mengde tilstrekkelig til å frigi opp til tilnærmet 500 ppm, fortrinnsvis fra 25 til 300 ppm fluorloner. Vanligvis er fra 0,05 til 1,0 vekt% av en slik forbindelse til stede.

I visse, ytterst foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse kan det orale preparat ha en vesentlig flytende karakter, slik som et munnskyllemiddel eller munn-rensemiddel. I et slikt preparat er vehikkelen typisk en vann-alkoholblanding som ønskelig inkluderer et fuktighetsbevarende middel som beskrevet nedenfor. Generelt er vektforholdet mellom vann og alkohol i området fra 1:1 til 20:1, fortrinnsvis fra 2:1 til 10:1, og helst fra 4:1 til 6:1. Den totale mengde vann-alkoholblanding i denne type preparat er typisk i området fra 70 til 99,9 vekt% av preparatet.

pH i en slik væske og andre preparater ifølge foreliggende oppfinnelse er vanligvis i området fra 4,5 til 9, og typisk fra 5,5 til 8. pH er fortrinnsvis i området fra 6 til 8,0. Det er bemerkelsesverdig at preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes oralt ved en pH lavere enn 5 uten at tannemaljen i vesentlig grad avkalkes eller skades på annen måte. pH kan kontrolleres med syre (f.eks. sitronsyre eller benzosyre) eller base (f.eks. natriumhydroksid) eller bufres (som med natriumsitrat, -benzoat, -karbonat, eller -bikarbonat, dinatriumhydrogenfosfat eller natriumdihydrogen-fosfat).

I visse andre ønskelige utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse kan det orale preparat ha en vesentlig fast eller pastaaktig karakter, slik som et tannpulver, en dental tablett eller en tannpasta (inkludert gel eller tannkrem). Vehikkelen i et slikt fast eller pastaaktig oralt preparat inneholder vanligvis et dentalt akseptabelt vannuopp-løselig poleringsmiddel. Eksempler på poleringsmaterialer er vannuoppløselig natriummetafosfat, kaliummetafosfat, tri-kalsiumfosfat, dihydrert dikalsiumfosfat, vannfritt dikalsiumfosfat, kalsiumpyrofosfat, magnesiumortofosfat, trimagnesium-fosfat, kalsiumkarbonat, aluminiumsilikat, sirkoniumsilikat, kiselholdig poleringsmiddel, bentonitt og blandinger derav. Andre egnede poleringsmaterialer inkluderer de partikulære varmestivnende harpikser beskrevet i US patent nr. 3 070 510, fra 15. desember 1962, slik som melamin-, fenol-, og urea-formaldehyder, og tverrbundne polyepoksider og polyestere. Foretrukne poleringsmaterialer inkluderer krystallinsk silisiumoksid med partikkelstørrelser opp til tilnærmet 5 mikron, en gjennomsnittlig partikkelstørrelse opp til tilnærmet 1,1 mikron, og et overflateareale opp til tilnærmet 50000 cm<2>/g, silikagel eller kolloidalt silika, og komplekst, amorft alkalimetall-aluminiumsilikat.

Når visuelt klare, gjennomskinnelige eller ugjennom-skinnelige geler anvendes er et kiselholdig poleringsmiddel av kolloidalt silisiumoksid, slik som de solgt under varemerket "Syloid", som "Syloid 72" og "Syloid 74", "Zeodent", som "Zeodent 113" og "Zeodent 115", eller under varemerket "Santocel", som "Santocel 100", og alkalimetall-aluminiumsilikat-komplekser eller silisiumoksid-inneholdende kombinert aluminiumoksid, slik som "Zeo 49A" eller "Zeo 49B", spesielt anvendelige fordi de har refraksjonsindekser nær de vanlig anvendte vannsystemer (og/eller fuktighetsbevarende systemer) i tannpleiemidler.

Mange av de såkalte "vannuoppløselige" poleringsmaterialer er anioniske i karakter og inkluderer også små mengder oppløselig materiale. Uoppløselig natriummetafosfat kan således dannes på enhver egnet måte som illustrert i Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, volum 9, 4. utgave, s. 510-511. Formene av uoppløselig natriummetafosfat, kjent som Madrells salt og Kurrols salt, er ytterligere eksempler på egnede materialer. Disse metafosfatsalter oppviser kun en ubetydelig oppløselighet i vann, og er derfor vanligvis referert til som uoppløselige metafosfater (IMP). Det foreligger i disse salter mindre mengder oppløselig fosfatmateriale som forurensninger, vanligvis noen få prosent, slik som opp til 4 vekt%. Mengden av oppløselig fosfatmateriale, som i tilfellet med uoppløselig metafosfat som antas å inklu-dere et oppløselig natriumtrimetafosfat, kan om ønskelig reduseres eller elimineres ved vask med vann. Det uoppløselige alkalimetall-metafosfat anvendes typisk i pulverform med en partikkelstørrelse slik at ikke mer en tilnærmet 1 % av materialet er større enn tilnærmet 37 mikron.

Poleringsmaterialet er vanligvis til stede i de faste eller pastaformede preparater i vektkonsentrasjoner fra 10 til 99 %. Fortrinnsvis er materialet til stede i mengder fra 10 til 75 % i tannpasta, og fra 70 til 99 % i tannpulver.

I en tannpasta kan den flytende vehikkel omfatte vann og et fuktighetsbevarende middel, typisk i en mengde fra 10 til 90 vekt% av preparatet. Glyserol, propylenglykol, sorbitol, polypropylenglykol og/eller polyetylenglykol (f.eks. 400-600) eksemplifiserer egnede fuktighetsbevarende bærere. Også fordelaktige er flytende blandinger av vann, glyserol og sorbitol. I klare geler, hvor refraksjonsindeksen er en viktig faktor, anvendes fortrinnsvis fra 3 til 30 vekt% vann, fra 0 til 80 vekt% glyserol og fra 20 til 80 vekt% sorbitol.

Tannpastaer (inkludert kremer og geler) inneholder typisk naturlig eller syntetisk fortykningsmiddel eller geleringsmiddel i mengder fra 0,1 til 10 vekt%, fortrinnsvis fra 0,5 til 5 vekt%. Et egnet fortykningsmiddel er syntetisk hektoritt, en syntetisk kolloidal magnesium-alkalimetall-silikatkompleksleire, f.eks. tilgjengelig som "Laponite"

(f.eks. CP, SP 2002, D) markedsført av Laporte Industries Limited. Analyse av Laponite D viser tilnærmet i vekt%,

58,00 % Si02 , 25 , 40 % MgO, 3,05 % Na20, 0,98 % Li20 og noe vann og spormetaller. Dets sanne spesifikke vekt er 2,53 og det har en tilsynelatende bulktetthet (g/ml ved 8 % fuktighet) på 1,0.

Andre egnede geleringsmidler inkluderer kruskarragen, tragantgummi, stivelse, polyvinylpyrrolidon, hydroksyetyl-propylcellulose, hydroksybutyl-metylcellulose, hydroksypropyl-metylcellulose, hydroksyetylcellulose (tilgjengelig som Natrosol), natriumkarboksymetylcellulose, xanthan og kolloidalt silisiumoksid, slik som finmalt Syloid (f.eks. 244). Som nevnt ovenfor kan det syntetiske, anioniske polyvinylfosfonat også tilveiebringe fortykningsegenskaper eller geleringsegen-skaper. Kolloidalt silisiumoksid, slik som finmalt Syloid (f.eks. 244) er også et egnet fortykningsmiddel.

Det er underforstått at, noe som er konvensjonelt, de orale preparater skal selges eller distribueres på annen måte i egnede merkede pakninger. En beholder med munnskyllemiddel vil således ha en etikett som beskriver produktet, med det reelle innhold, som et munnskyllemiddel eller munnvaskemiddel, og med bruksanvisning; og en tannpasta, krem eller gel vil vanligvis inneholdes i en sammenpressbar tube, typisk av aluminium, belagt bly eller plast, eller en annen sammenpressbar dispenser, pumpedispenser eller trykkdispenser, for å dosere ut innholdet, med en etikett som beskriver produktet med det reelle innhold, som en tannpasta, gel eller tannkrem.

Organiske overflateaktive midler anvendes i preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse for å oppnå øket profy-laktisk virkning, for å assistere ved oppnåelse av grundig og fullstendig dispersjon av antitannstenmidlet i munnhulen, og for å gjøre preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse mer kosmetisk akseptable. Det organiske overflateaktive materiale er fortrinnsvis anionisk, ikke-ionisk eller amfolytisk av natur, og det er som det overf lateaktive middel foretrukket å anvende et detergentmateriale som gir preparatet rengjørende og skumdannende egenskaper. Egnede eksempler på anioniske overflateaktive midler er vannoppløselige salter av høyere fettsyre-monoglyserid-monosulfater, slik som natriumsaltet av monoglyserid-monosulfatet av hydrogenerte kokosoljer-fettsyrer, høyere alkylsulfoacetat-høyere fettsyreestere av 1,2-dihydroksypropansulfonat, og de vesentlig mettede, høyere alifatiske acylamider av lavere alifatiske aminokarboksylsyre-forbindelser, slik som de med 12 til 16 karbonatomer i fettsyre-, alkyl- eller acylradikalene. Eksempler på de sistnevnte amider er N-lauroylsarkosin, og natrium-, kalium-, og etanol-aminsaltene av N-lauroyl-, N-myristoyl-, eller N-palmitoyl-sarkosin, som bør være vesentlig fri for såpe eller lignende høyere fettsyremateriale. Anvendelse av disse sarkosinatfor-bindelser i de orale preparater ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt fordelaktig fordi disse materialer oppviser en forlenget og markert effekt ved å inhibere syredannelse i munnhulen som skyldes nedbrytning av karbohydrater, i tillegg til å gi noe reduksjon i oppløseligheten av tannemalje i syre-oppløsninger. Eksempler på vannoppløselige ikke-ioniske overflateaktive midler er kondensasjonsprodukter av etylenoksid og forskjellige reaktive hydrogeninneholdende forbindelser med lange hydrofobe kjeder (f.eks. alifatiske kjeder med fra 12 til 20 karbonatomer), hvilke kondensasjonsprodukter ("etoksa-merer") inneholder hydrofile polyoksyetylendeler, slik som kondensasjonsprodukter av poly(etylenoksid) og fettsyrer, fettalkoholer, fettamider, flerverdige alkoholer (f.eks. sorbitanmonostearat) og polypropylenoksid (f.eks. blokk-ko-polymere 11 Pluronic " -materialer).

Forskjellige andre materialer kan inkorporeres i de orale preparater ifølge foreliggende oppfinnelse, slik som hvitemidler, konserveringsmidler, silikoner, klorofyllforbind-elser, andre antitannstenmidler, og/eller ammoniert materiale som urea, diammoniumfosfat, og blandinger derav. Disse adju-vanser inkorporeres i preparatene i mengder som ikke i vesentlig grad ugunstig påvirker de ønskede egenskaper og karakteristika. Fortrinnsvis unngås vesentlige mengder sink, magnesium og andre metallsalter og materialer som vil danne komplekser med de aktive bestanddeler i preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse.

Ethvert egnet smaksmiddel eller søtningsmateriale kan også anvendes. Eksempler på egnede smaksbestanddeler er smaks-oljer, f.eks. olje av grønnmynte, peppermynte, vintergrønn, sassafras, kryddernellik, salvie, eukalyptus, merian, kanel, sitron og appelsin, og metylsalisylat. Egnede søtningsmidler inkluderer sukrose, laktose, maltose, sorbitol, xylitol, natriumcyklamat, perillartin, APM (aspartyl-fenylalanin-metylester), sakkarin og lignende. Egnede smaksmidler og søtningsmidler kan sammen utgjøre fra 0,1 til 5 % eller mer av preparatet.

I den foretrukne utøvelse av foreliggende oppfinnelse blir et oralt preparat ifølge oppfinnelsen, slik som et munnskyllemiddel eller et tannpleiemiddel inneholdende det be-skrevne polyfosfat og inhibitor i en effektiv mengde til å inhibere tannsten på tannoverflater, fortrinnsvis påført regelmessig på tannemaljen, slik som hver andre eller tredje dag, eller fortrinnsvis fra 1 til 3 ganger daglig, ved en pH fra 4,5 til 9, generelt fra 5,5 til 8 og fortrinnsvis fra 6 til 8, i en varighet fra minst 2 uker til 8 uker eller lengre, og opp til hele levetiden.

Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inkorporeres i pastiller, eller i tyggegummi eller andre produkter, f.eks. ved omrøring i en varm gummibase, eller ved belegging av den ytre overflate av en gummibase, eksempelvis jeluton, gummilateks og vinylittharpikser, fortrinnsvis med konvensjonelle plastifiseringsmidler eller mykningsmidler, sukker eller andre søtningsmidler, eller karbohydrater som glukose, sorbitol og lignende.

De følgende eksempler gir nærmere beskrivelse av foreliggende oppfinnelse, men det er underforstått at oppfinnelsen ikke er begrenset til disse. Alle mengder og mengdefor-hold referert til heri og i de medfølgende krav er angitt i vekt og temperaturene er angitt i °C dersom ikke annet er angitt.

Eksempel 1:

Inhibering av alkalisk fosfatase med PVPA og PVMEMA

Det tilveiebringes en reaksjonsblanding inneholdende 0,05 enheter E. coli- alkalisk fosfatase i et totalvolum på 0,5 ml, med 100 mM tris-HCl-buffer, pH 8,0, hvori en slutt-konsentrasjon på 0,5 mM tetranatriumpyrofosfat er til stede. Reaksjonen utføres ved 37 °C etter tilsetningen av pyrofosfat i varierende tidsperioder. pH av polyvinylfosfonat, molekylvekt 10000 (PVPA), eller av polymert polykarboksylat, poly-vinylmetyleter/maleinsyreanhydrid tilgjengelig fra GAF Company som "Gantrez S-97" (PCME/MA) som er rapportert å ha en mole-kyl vekt på tilnærmet 70000 (bestemt ved damptrykkosmometri; men som er bestemt til å ha en molekylvekt på tilnærmet 1090000 når den bestemmes ved gelgjennomtrengningskromato-grafi) forjusteres til 8,0 før det tilsettes til reaksjons-blandingen i en mengde på 0,5 %. Reaksjonen stanses ved til-setning av 0,5 ml 20 % kald trikloreddiksyre (TCA). Mengden av frigjort ortofosfat er oppført i tabell 1 nedenfor og er be-regnet som følger: For hvert mol hydrolysert pyrofosfation (PPi) fri-gjøres 2 mol ortofosfater i overensstemmelse med ligningen: Mengden av hydrolysert PPi (g), på en vektbasis, =

Dataene viser at PVPA inhiberer alkalisk fosfatase i høyere grad enn PVME/MA.

Eksempel 2:

Antitannsteneffekt in vivo

Vann og de angitte oppløsninger er testet i en tann-stenundersøkelse hos rotte, og resultatene er vist i tabell 2 nedenfor:

Det fremgår at behandling B er ytterst effektiv mot tannstendannelse in vivo.

Tannstenundersøkelsen på rotte utføres som følger: 21 dager gamle nettopp avvente Sprague-Dawley hann-rotter fordeles tilfeldig blant behandlingsgruppene inneholdende 12 pr. gruppe. Dyrene fores med en tannstenfremmende diett (RC-16) og deionisert vann ad libitvm under hele under-søkelsen. Før innledning av de eksperimentelle behandlinger inokuleres alle dyr med en suspensjon av S. mutans (6715) og R. viscosus (OMZ-105-NYL) for å stimulere dannelse av plakk og tannsten. Rottene behandles én gang pr. dag (unntatt week-ender) med 0,2 ml oppløsning ved anvendelse av et automatisk pipetteringsutstyr.

Eksperimentet utføres blindt; behandlingene er kodete og ukjent for det involverte personell. Rottene avlives etter 21 dagers behandling og kjevene forberedes for måling i overensstemmelse med rutinemetoder (SPI TOX 626). Rottene veies innledningsvis og ved avlivningstidspunktet. Tannsten på både overkjeve- og underkjeve-kvadrantene hos hver rotte evalueres ved anvendelse av metoden ifølge Briner og Francis rapportert i "Calcified Tissued Research", vol. 11, s. 10-22, 1973, som beskriver tannstenoverflate-alvorlighetsgradindeksen (CSSI). Statistisk analyse av dataene utføres ved anvendelse av ANOVA pluss student-Newman-Keuls-testen.

Eksempel 3:

De følgende tannpastaer fremstilles:

Eksempel 4:

Dé følgende munnskyllemidler fremstilles:

Eksempel 5:

Eksempel 6:

Claims (17)

1. Oralt preparat som inhiberer omdannelsen av amorft kalsiumfosfat til HAP-krystallstruktur normalt forbundet med tannsten, karakterisert ved at det i en oralt akseptabel vehikkel omfatter en effektiv antitannstendannende mengde fra 0,1 til 7 vekt% av minst ett lineært, molekylært dehydrert polyfosfatsalt som essensielt antitannstenmiddel, og en effektiv mengde inhibitor mot enzymatisk hydrolyse av midlet i spytt i form av fra 0,05 til 4 vekt% av et syntetisk, anionisk polyvinylfosfonat med gjentakende grupper og gjennomsnittlig molekylvekt på 1000 og høyere; og hvori M og Mx er hydrogen, alkalimetall eller ammonium, og hvori M og M1 er like eller forskjellige.

2. Oralt preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at polyvinylfosfonatet har en molekylvekt fra 1000 til 1000000.

3. Oralt preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at polyvinylfosfonatet har en molekylvekt fra 6000 til 100000.

4. Oralt preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at polyvinylfosfonatet er til stede i en mengde fra 0,05 til 3 vekt%.

5. Oralt preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at mengden av polyvinylfosfonat er fra 0,1 til 2 vekt%.

6. Oralt preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at polyfosfatsaltet er utvalgt fra heksametafosfater, tripolyfosfater, pyrofosfater og blandinger derav.

7. Oralt preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at polyfosfatsaltet er utvalgt fra tetranatriumpyrofosfat, tetrakaliumpyrofosfat og blandinger derav.

8. Oralt preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at polyfosfatsaltet er til stede i en mengde fra 4,3 til 7 vekt% og er en blanding av tetrakaliumpyrofosfat og tetranatriumpyrofosf at, hvor mengden av tetrakaliumpyrofosfat er dominerende i forhold til mengden av tetranatriumpyrofosfat.

9. Oralt preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at polyfosfatsaltet er tetranatriumpyrofosf at som er til stede i en mengde fra 0,1 til 2 vekt%.

10. Oralt preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at polyfosfatsaltet er et tripolyfosfat.

11. Oralt preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at polyfosfatsaltet er et heksametafosfat.

12. Oralt preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at vehikkelen omfatter fra 10 til 90 vekt% av en flytende vehikkel omfattende vann og fuktighetsbevarende middel og fra 0,1 til 10 vekt% av et geleringsmiddel, og hvori det er til stede fra 10 til 75 vekt% av et dentalt akseptabelt vannuoppløselig poleringsmiddel; det orale preparat er en tannpasta.

13. Oralt preparat ifølge krav 12, karakterisert ved at poleringsmidlet er et kiselholdig poleringsmiddel.

14. Oralt preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at vehikkelen er fra 70 til 99,9 vekt% av en vann-alkoholblanding, vektforholdet mellom vann og alkohol er fra 1:1 til 20:1; det orale preparat er et munnskyllemiddel.

15. Oralt preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at en fluorionkilde er til stede i en tilstrekkelig mengde til å tilføre en ikke-toksisk mengde fra 25 til 2000 ppm fluorloner, som et antikariesmiddel og som en ytterligere inhibitor av enzymatisk hydrolyse av det essensielle antitannstenmiddel.

16. Oralt preparat ifølge krav 15, karakterisert ved at fluorionkilden er utvalgt fra alkalimetallfluorid og alkalimetallmonofluorfosfat.

17. Oralt preparat ifølge krav 16, karakterisert ved at fluorionkilden er natriumfluorid.