NO20001636L - Sufonylderivater - Google Patents
SufonylderivaterInfo
- Publication number
- NO20001636L NO20001636L NO20001636A NO20001636A NO20001636L NO 20001636 L NO20001636 L NO 20001636L NO 20001636 A NO20001636 A NO 20001636A NO 20001636 A NO20001636 A NO 20001636A NO 20001636 L NO20001636 L NO 20001636L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- substituent
- substituents
- sulfonyl
- amino
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 21
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract 21
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract 21
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 14
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 4
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims abstract 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 46
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 13
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 6
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 4
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims 3
- 125000005093 alkyl carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004688 alkyl sulfonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 3
- 125000004967 formylalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005182 hydroxyalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims 3
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 claims 2
- 102100029117 Coagulation factor X Human genes 0.000 claims 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims 2
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 claims 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 claims 2
- 208000006193 Pulmonary infarction Diseases 0.000 claims 2
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 claims 2
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 claims 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims 2
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 2
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims 2
- 229940105756 coagulation factor x Drugs 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims 2
- 230000007575 pulmonary infarction Effects 0.000 claims 2
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 claims 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 2
- -1 tetrahydrothienopyridyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006591 (C2-C6) alkynylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004702 alkoxy alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005243 carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 125000005725 cyclohexenylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 abstract 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/38—2-Pyrrolones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Dry Shavers And Clippers (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår et nytt, oralt administrerbart sulfonyl-
derivat eller et salt derav som hemmer en aktivert koagulasjonsfaktor (som nedenfor vil bli forkortet som "FXa"), og som derved har sterk antikoagulerende virkning; og et koagulerings-undertrykkende eller forebyggende eller behandlende middel mot trombose eller emboli som omfatter derivatet eller saltet som en effektiv bestanddel.
Kjent teknikk
Opphisselse av koaguleringskapasitet er en viktig faktor ved ustabil
angina, cerebralt infarkt, cerebralt emboli, myokardialt infarkt, pulmonalt infarkt, pulmonalt emboli, Buerger's sykdom, dypvene-trombose, disseminert intravaskulært koaguleringssyndrom, trombedannelse etter ventil-erstatning, reokklusjon etter revaskularisering eller dannelse av trombe etter ekstrakorporeal sirkulasjon. Det er følgelig behov for et godt antikoagulerende middel med utmerket dose-respons, som har langvarige effekter, har lav risiko for blødning, har mindre bivirkninger og oppviser raske og tilstrekkelige effekter selv ved oral administrering (Thrombosis Research, 68, 507-512, 1992).
Undersøkelser av antikoaguleringsmidler basert på forskjellige virknings-mekanismer indikerer at en Fxa-inhibitor har mulighet for å bli et utmerket antikoaguleringsiddel. Koaguleringssystemet er en serie av reaksjoner hvor en stor mengde av en trombe blir produsert gjennom et forsterkningstrinn på grunn av en multitrinn enzymatisk reaksjon og fremkaller dannelse av uoppløselig fibrin. I det indre systemet, etter flertrinnsreaksjonen etter aktiveringen av en kontakt faktor, aktiverer aktivert Faktor IX faktor X på en fosfolipid-membran i nærvær av aktivert Faktor VIII og et kalsiumion, mens i det ytre system,
aktiverer aktivert Faktor VII Faktor X i nærvær av en vevfaktor. Med andre ord er aktiveringen av Faktor X til FXa i koaguleringsystemet en essensiell reaksjon ved dannelsen av trombin. Aktivert Faktor X (FXa) i hvert system utfører begrenset proteolyse av protrombin, og danner derved trombin. Det resulterende trombin aktiverer koagulasjonsfaktorene på den oppstrøms siden, hvorved dannelsen av trombin blir videre forsterket. Som beskrevet ovenfor blir koaguleringssystemet oppstrøms for FXa separert i indre og ytre systemer slik at hemning av enzymet for koaguleringssystemet oppstrøms for FXa ikke
undertrykker produksjon av FXa tilstrekkelig, hvilket uunngåelig resulterer i produksjon av trombin. Videre skjer koaguleringen som en selvforsterkende reaksjon slik at undertrykkelse av koaguleringssystemet kan gjennomføres mer effektivt ved hemning av FXa som finnes oppstrøms for trombinet enn ved hemning av det dannede trombin (Thrombosis Research, 15, 617-629(1979)).
En annen fordel med Fxa-inhibitoren er at en effektiv dose i en trombe-modell er meget forskjellig fra dosen for å forlenge blødningstiden i en eksperimentell blødningsmodell. Etter det eksperimentelle resultatet, er Fxa-inhibitoren antatt å være et antikoagulerende middel med en lav risiko for blødning.
Som Fxa-inhibitor er forskjellige forbindelser angitt. Generelt er antitrombin III eller antitrombin lll-avhengig penta-sakarid kjent for ikke å ha noen hemmende virkning mot et protrombinase-kompleks som spiller en praktisk rolle ved trombedannelse in vivo (Thrombosis Research, 68, 507-512(1992); Journal of Clinical Investigation, 71, 1383-1389(1983); Mebio, August issue, 92-97) og er videre ikke effektiv ved oral administrering. Selv om tick-antikoagulerende peptid (TAP) (Science, 248, 593-596(1990)) eller antistacin (AST) (Journal of Biologic Chemistry, 263, 10162-10167(1988)) isolert fra blodmidd eller blodigle som er en blodsuger, hemmer FXa og oppviser anti-trombe effekter ved modeller fra venetrombe til arteriell trombe, er det ikke effektivt når det administreres oralt fordi det er et høymolekylært peptid. På denne bakgrunn er det utviklet en lavmolekylær Fxa-inhibitor som direkte hemmer en koagulasjonsfaktor uavhengig av antitrombin III.
Et mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe, som et utmerket antikoagulerende middel, en ny forbindelse som har sterk Fxa-hemmende virkning, oppviser raske, tilstrekkelige og langvarige anti-trombe-effekter selv ved oral administrering og har mindre bivirkninger.
Beskrivelse av oppfinnelsen
På bakgrunn av det foregående har oppfinnerne utført en omfattende forskning på syntese av en ny Fxa-inhibitor og dens farmakologiske virkning. Som et resultat er det funnet at et nytt sulfonyl-derivat, et salt derav eller et solvat derav har sterk Fxa-hemmende virkning og sterk antikoagulerende virkning, hemmer FXa sterkt, raskt og kontinuerlig ved oral administrering, har antikoagulerende virkning og anti-trombe-virkning, er meget sikkert og er nyttig for forebygging eller behandling av forskjellige sykdommer forårsaket av en trombe eller embolus, hvilket således førte til foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et sulfonyl-derivat representert ved den følgende formel (I):
[hvor:
R<1>representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en nitrogruppe, en cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, en hydroksyalkylgruppe, en alkoksylgruppe, en alkoksyalkylgruppe, en karboksylgruppe, en karboksyalkylgruppe, en alkylkarbonylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en
alkoksykarbonylalkylgruppe, en alkylkarbonyloksygruppe eller en gruppe A<1->B<1->
(hvor A<1>representerer en aminogruppe som kan ha én eller to substituenter, en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent eller en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent og B<1>representerer en enkeltbinding, en karbonylgruppe, en alkylengruppe, en karbonylalkylgruppe, en karbonylalkyloksygruppe eller en alkylenkarbonyloksygruppe),
R<2>og R<3>hver uavhengig representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe, en hydroksyalkylgruppe eller en alkoksyalkylgruppe eller R<2>eller R3 kan være koblet sammen med R<1>for å danne en C1.3alkylen- eller alkenylengruppe,
R<4>og R<5>hver uavhengig representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, et halogenatom, en alkylgruppe eller en alkoksylgruppe (med det forbehold at R4 og R5 ikke samtidig representerer et hydrogenatom),
Q<1>representerer en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent, en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent eller en mettet eller umettet bicyklisk eller tricyklisk kondensert ringgruppe som kan ha en substituent,
Q<2>representerer en enkeltbinding, et oksygenatom, et svovelatom, en lineær eller forgrenet Ci-6alkylengruppe, en lineær eller forgrenet C2-e alkenylengruppe, en lineær eller forgrenet C2-6alkynylengruppe, en gruppe
-N(R<6>)-CO- (hvor R<6>representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe), en gruppe -N(R<7>)-(CH2)m- (hvor R7 representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe og m betyr et helt tall på 0 til 6) eller en gruppe med den følgende formel:
(som representerer en divalent, mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent, en divalent, mettet eller umettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent eller en divalent, mettet eller umettet dicyklisk kondensert ringgruppe som kan ha en substituent og <-C betyr binding av karbonatomet i denne gruppen til Q<1>),
Q<3>representerer hvilken som helst av de følgende grupper:
(hvor, når karbonatomet til hvilket hver av R<8>, R<9>, R10,R11,R<12>, R13,R<15>og R<16>er bundet ikke er i nabostilling til et nitrogenatom, R<8>,R<9>,R10,R11,R12,R13,R15ogR1<6>hver uavhengig representerer:
et hydrogenatom,
en hydroksylgruppe,
en alkylgruppe,
en alkoksylgruppe,
en alkoksyalkylgruppe,
en alkoksyalkyloksygruppe,
en hydroksyalkylgruppe,
en hydroksyalkyloksygruppe,
en hydroksyalkylkarbonylgruppe,
en hydroksyalkylsulfonylgruppe,
en formylgruppe,
en formylalkylgruppe,
en formylalkylkarbonylgruppe,
en formylalkylsulfonylgruppe,
en alkylkarbonylgruppe,
en alkylsulfonylgruppe,
en alkylkarbonylalkylgruppe,
en alkylsulfonylalkylgruppe,
en karboksylgruppe,
en karboksyalkylgruppe,
en karboksyalkyloksygruppe,
en karboksyalkylkarbonylgruppe,
en karboksyalkylsulfonylgruppe,
en karboksyalkylkarbonylalkylgruppe,
en karboksyalkylsulfonylalkylgruppe,
en alkoksykarbonylgruppe,
en alkoksykarbonylalkylgruppe,
en alkoksykarbonylalkyloksygruppe,
en alkoksykarbonylalkylkarbonylgruppe,
en alkoksykarbonylalkylsulfonylgruppe,
en aminogruppe som kan ha én eller to substituenter,
en aminoalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminoalkyloksygruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminoalkylkarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminoalkylkarbonyloksygruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminokarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to
substituenter,
en aminokarbonylalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminokarbonylalkyloksygruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter eller
en gruppe A<2->B<2->(hvor A2 representerer en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent eller en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent og B<2>representerer en enkeltbinding, en karbonylgruppe eller en alkylengruppe),
når karbonatomet til hvilket hver av R<8>,R9, R10,R11,R12,R13, R15 og R<16>er bundet er i nabostilling til et nitrogenatom,R<8>,R<9>,R<10>, R11, R12, R13,R15 og R<16>hver uavhengig representerer:
et hydrogenatom,
en alkylgruppe,
en hydroksyalkylgruppe,
en hydroksyalkylkarbonylgruppe,
en hydroksyalkylsulfonylgruppe,
en formylgruppe,
en formylalkylgruppe,
en formylalkylkarbonylgruppe,
en formylalkylsulfonylgruppe,
en alkylkarbonylgruppe,
en alkylsulfonylgruppe,
en alkylkarbonylalkylgruppe,
en alkylsulfonylalkylgruppe,
en karboksylgruppe,
en karboksyalkylgruppe,
en karboksyalkylkarbonylgruppe,
en karboksyalkylsulfonylgruppe,
en karboksyalkylkarbonylalkylgruppe,
en karboksyalkylsulfonylalkylgruppe,
en alkoksyalkylgruppe,
en alkoksykarbonylgruppe,
en alkoksykarbonylalkylgruppe,
en alkoksykarbonylalkylkarbonylgruppe,
en alkoksykarbonylalkylsulfonylgruppe,
en aminoalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminoalkylkarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminokarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminokarbonylalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter eller
en gruppe A<3->B<3->(hvor A3 representerer en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent eller en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent og B3 representerer en enkeltbinding, en karbonylgruppe eller en alkylengruppe),
R<8>ogR<9>, R10 og R<11>, R<12>og R<13>og R<15>og R<16>kan hver være koblet sammen med et karbonatom i ringen og representerer en mettet eller umettet 5-til 7-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent eller en mettet eller umettet 5- til 7-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent,
R14 og R<17>hver uavhengig representerer:
et hydrogenatom,
en alkylgruppe,
en hydroksyalkylgruppe,
en hydroksyalkylkarbonylgruppe,
en hydroksyalkylsulfonylgruppe,
en alkoksylgruppe,
en alkoksyalkylgruppe,
en alkoksyalkylkarbonylgruppe,
en alkoksyalkylsulfonylgruppe,
en formylgruppe,
en formylalkylgruppe,
en formylalkylkarbonylgruppe,
en formylalkylsulfonylgruppe,
en alkylkarbonylgruppe,
en alkylkarbonylalkylgruppe,
en alkylsulfonylgruppe,
en alkylsulfonylalkylgruppe,
en karboksyalkylgruppe,
en karboksyalkylkarbonylgruppe,
en karboksyalkylsulfonylgruppe,
en karboksyalkylkarbonylalkylgruppe,
en karboksyalkylsulfonylalkylgruppe,
en alkoksykarbonylgruppe,
en alkoksykarbonylalkylgruppe,
en alkoksykarbonylalkylkarbonylgruppe,
en alkoksykarbonylalkylsulfonylgruppe,
en aminogruppe som kan ha én eller to substituenter,
en aminoalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminoalkyloksygruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminoalkylkarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminoalkyloksykarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminokarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminokarbonylalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminokarbonyloksyalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
R<14>og R<12>eller R<13>kan være koblet sammen med et karbonatom i ringen og nitrogenatomet til hvilket R<14>er bundet og representerer en mettet eller umettet 5- til 7-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent,
R17 og R<15>eller R<16>kan være koblet sammen med et karbonatom i ringen og nitrogenatomet til hvilket R<17>er bundet og representerer en mettet eller umettet 5- til 7-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent,
a, b, d, e og g betyr hver uavhengig et helt tall på 0 eller 1, c betyr et helt tall på 0 til 3, f, h og i representerer hver uavhengig et helt tall på 1 til 3, med det
forbehold at summen av a, b og c er et helt tall på 2 eller 3, summen av d og e er et helt tall på 0 eller 1 og summen av f, g og h er et helt tall på 3 til 5),
T<1>representerer en karbonylgruppe, en gruppe -CH(R<18>)- (hvor R<18>representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe, en hydroksyalkylgruppe, en alkoksyalkylgruppe, en karboksyalkylgruppe, en alkoksykarbonylalkylgruppe, en arylgruppe, en aralkylgruppe, en heteroarylgruppe, en heteroarylalkylgruppe eller en aminoalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha en substituent) eller en gruppe -C(=NOR<19>)- (hvor R<19>representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe, en karboksyalkylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en arylgruppe, en aralkylgruppe, en heteroarylgruppe, en heteroarylalkylgruppe eller en aminoalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha en substituent og
X<1>og X<2>hver uavhengig representerer en metingruppe eller et nitrogenatom]; et salt derav; eller et solvat derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et medikament som omfatter som effektiv bestanddel, et sulfonylderivat representert ved formel (1), et salt derav eller et solvat derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et farmasøytisk preparat som omfatter et sulfonylderivat representert ved formel (1), et salt derav eller et solvat derav; og en farmasøytisk godtagbar bærer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av et sulfonylderivat representert ved formel (1), et salt derav eller et solvat derav som et medikament.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en metode for behandling av en sykdom forårsaket av trombose eller emboli, som omfatter administering, til en pasient som lider av dette, av et sulfonylderivat representert ved formel (1), et salt derav eller et solvat derav.
Beste metoder for å utføre oppfinnelsen
Beskrivelse vil nå bli gjort av substituentene i sulfonylgruppe-derivatet med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse.
Som R<1>omfatter eksempler på halogenatomet fluor, klor, brom og jod.
Eksempler på alkylgruppen omfatter lineære, forgrenede eller cykliske Ci-6alkylgrupper så som metyl, etyl, isopropyl og cyklopropyl.
En "hydroksyalkylgruppe" betyr en gruppe dannet av en hydroksylgruppe og en lineær, forgrenet eller cyklisk C-|.6 alkylengruppe. Eksempler på alkylengruppen omfatter metylen, etylen, trimetylen, propylen og cykloheksylen. Eksempler på hydroksyalkylgruppen omfatter hydroksymetyl og hydroksyetyl.
En "alkoksylgruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne C-i-6 alkylgruppe og et oksygenatom. Eksempler omfatter metoksyl, etoksyl og isopropoksyl.
En "alkoksyalkylgruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne alkoksylgruppe og den ovenfor beskrevne C1.6alkylengruppe. Eksempler omfatter metoksymetyl, metoksyetyl og etoksymetyl.
En "karboksyalkylgruppe" betyr en gruppe dannet av en karboksylgruppe og den ovenfor beskrevne C1.6alkylengruppe. Eksempler omfatter karboksymetyl og karboksyetyl.
En "alkylkarbonylgruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne C1-6alkylgruppe og en karbonylgruppe. Eksempler omfatter metylkarbonyl og etylkarbonyl.
En "alkoksykarbonylgruppe""betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne C1.6alkoksylgruppe og en karbonylgruppe. Eksempler omfatter metoksykarbonyl og etoksykarbonyl.
En "alkoksykarbonylalkylgruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne alkoksykarbonylgruppe og den ovenfor beskrevne alkylengruppe. Eksempler omfatter metoksykarbonyletyl og etoksykarbonylmetyl.
En "alkylkarbonyloksygruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne C1-6alkylgruppe, en karbonylgruppe og et oksygenatom. Eksempler omfatter metylkarbonyloksy, etylkarbonyloksy og isopropylkarbonyloksy.
I gruppen A<1->B<1->representerer A<1>en aminogruppe som kan ha én eller to substituenter, en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent eller en mettet eller umettet 5-eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent.
Når A<1>representerer en aminogruppe som kan ha én eller to substituenter, representerer B<1>en enkeltbinding, en karbonylgruppe, en alkylengruppe, en karbonylalkylgruppe, en karbonylalkyloksygruppe eller en alkylenkarbonyloksygruppe. Gruppen A<1->B<1->representerer derfor, for eksempel en gruppe som vist i den følgende klasse (A).
Klasse (A):
en aminogruppe som kan ha én eller to substituenter,
en aminokarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminoalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminokarbonylalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminokarbonylalkyloksygruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter eller
en aminoalkylkarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter og
en aminoalkylkarbonyloksygruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter.
Gruppene vist i Klasse (A) blir nå beskrevet.
En "aminokarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter" betyr en gruppe dannet av en aminogruppe som kan ha én eller to substituenter og en karbonylgruppe.
En "aminoalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter" betyr en gruppe dannet av en aminogruppe som kan ha én eller to substituenter og den ovenfor beskrevne C1-6alkylengruppe. Eksempler på aminoalkylgruppen omfatter aminometyl og aminoetyl.
En "aminokarbonylalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne aminokarbonylgruppe og den ovenfor beskrevne alkylengruppe. Eksempler på en aminokarbonylalkylgruppe omfatter aminokarbonylmetyl og aminokarbonyletyl.
En "aminokarbonylalkyloksygruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne aminokarbonylakylgruppe og et oksygenatom. Eksempler på en aminokarbonylalkyloksygruppe omfatter aminokarbonylmetoksyl og aminokarbonyletoksyl.
En "aminoalkylkarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne aminoalkylgruppe og en karbonylgruppe. Eksempler på
aminoalkylkarbonylgruppen omfatter aminometylkarbonyl og aminoetylkarbonyl.
En "aminoalkylkarbonyloksygruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne aminoalkylkarbonylgruppe og et oksygenatom. Eksempler på aminoalkylkarbonyloksygruppen omfatter aminometylkarbonyloksy og aminoetylkarbonyloksy.
Eksempler på substituenten som kan være substituert på en aminogruppe omfatter de som er vist i den følgende Klasse (1).
Klasse (1):
en alkylgruppe,
en alkenylgruppe,
en halogenalkylgruppe,
en halogenalkenylgruppe,
en hydroksyalkylgruppe,
en hyroksyalkylkarbonylgruppe,
en hydroksyalkylsulfonylgruppe,
en alkoksylgruppe,
en alkoksyalkylgruppe,
en alkoksyalkylkarbonylgruppe,
en alkoksyalkylsulfonylgruppe,
en formylgruppe,
en formylalkylgruppe,
en formylalkylkarbonylgruppe,
en formylalkylsulfonylgruppe,
en alkylkarbonylgruppe,
en alkylkarbonylalkylgruppe,
en alkylsulfonylgruppe,
en alkylsulfonylalkylgruppe,
en karboksyalkylgruppe,
en karboksyalkylkarbonylgruppe,
en karboksyalkylsulfonylgruppe,
en karboksyalkylkarbonylalkylgruppe,
en karboksyalkylsulfonylalkylgruppe,
en alkoksykarbonylgruppe,
en alkoksykarbonylalkylgruppe,
en alkoksykarbonylalkylkarbonylgruppe,
en alkoksykarbonylalkylsulfonylgruppe,
en trifluormetylsulfonyloksyalkenylgruppe og
en gruppe a<1->b<1->(hvor a<1>representerer en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe eller en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha én til tre substituenter valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, en hydroksylgruppe, en aminogruppe, en alkoksylgruppe, en alkylgruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe og en aminokarbonylgruppe; og
b<1>representerer en enkeltbinding, en karbonylgruppe, en alkylengruppe, en karbonylalkylgruppe, en karbonylalkyloksygruppe, en alkylenkarbonyloksygruppe, en alkylenaminokarbonylgruppe, en alkylenaminokarbonylalkylgruppe, en alkylenaminosulfonylgruppe eller en alkylenaminosulfonylalkylgruppe).
Substituentene som kan være substituert på en aminogruppe i Klasse (1)
vil nå bli beskrevet.
Alkylgruppen har samme betydning som beskrevet ovenfor.
En "alkenylgruppe" betyr en lineær, forgrenet eller cyklisk C2-6
alkenylgruppe. Eksempler omfatter vinyl og allyl.
En "halogenalkylgruppe" betyr en gruppe dannet av et halogenatom og den ovenfor beskrevne alkylengruppe. Eksempler omfatter klormetyl og brometyl.
En "halogenalkenylgruppe" betyr en gruppe dannet av et halogenatom og en lineær eller forgrenet C2-6alkenylengruppe. Eksempler omfatter kloretenyl-og brompropenylgrupper. Det er ingen spesiell begrensning for stillingen til en dobbeltbinding.
En "hydroksyalkylgruppe" betyr en gruppe dannet av en hydroksylgruppe og en lineær, forgrenet eller cyklisk C2.6alkylengruppe. Eksempler omfatter hydroksyetyl og hydroksypropyl.
En "hydroksyalkylkarbonylgruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne hydroksyalkylgruppe og en karbonylgruppe. Eksempler omfatter hydroksymetylkarbonyl og hydroksyetylkarbonyl.
En "hydroksyalkylsulfonylgruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne hydroksyalkylgruppe og en sulfonylgruppe. Eksempler omfatter
hydroksymetylsulfonyl og hydroksyetylsulfonyl.
En alkoksylgruppe har samme betydning som beskrevet ovenfor.
En "alkoksyalkylgruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne alkoksylgruppe og en lineær, forgrenet eller cyklisk C2-6alkylengruppe. Eksempler omfatter metoksyetyl, etoksyetyl og metoksypropyl.
En "alkoksyalkylkarbonylgruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne alkoksyalkylgruppe og en karbonylgruppe. Eksempler omfatter metoksyetylkarbonyl og etoksymetylkarbonyl.
En "alkoksyalkylsulfonylgruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne alkoksyalkylgruppe og en sulfonylgruppe. Eksempler omfatter metoksymetylsulfonyl og etoksymetylsulfonyl.
En "formylalkylgruppe" betyr en gruppe dannet av en formylgruppe og den ovenfor beskrevne C1.6alkylengruppe. Eksempler omfatter formylmetyl og formyletyl.
En "formylalkylkarbonylgruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne formylalkylgruppe og en karbonylgruppe. Eksempler omfatter formylmetylkarbonyl og formyletylkarbonyl.
En "formylalkylsulfonylgruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne formylalkylgruppe og en sulfonylgruppe. Eksempler omfatter formylmetylsulfonyl og formyletylsulfonyl.
En "alkylkarbonylgruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne alkylgruppe og en karbonylgruppe. Eksempler omfatter metylkarbonyl og etylkarbonyl.
En "alkylkarbonylalkylgruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne alkylkarbonylgruppe og den ovenfor beskrevne Ci.6alkylengruppe. Eksempler omfatter metylkarbonylmetyl og etylkarbonylmetyl.
En "alkylsulfonylgruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne alkylgruppe og en sulfonylgruppe. Eksempler omfatter metylsulfonyl og etylsulfonyl.
En "alkylsulfonylalkylgruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne alkylsulfonylgruppe og den ovenfor beskrevne Ci.6alkylengruppe. Eksempler omfatter metylsulfonylmetyl og etylsulfonylmetyl.
En karboksyalkylgruppe har samme betydning som beskrevet ovenfor. En "karboksyalkylkarbonylgruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne karboksyalkylgruppe og en karbonylgruppe. Eksempler omfatter karboksymetylkarbonyl og karboksyetylkarbonyl.
En "karboksyalkylsulfonylgruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne karboksyalkylgruppe og en sulfonylgruppe. Eksempler omfatter karboksymetylsulfonyl og karboksyetylsulfonyl.
En "karboksyalkylkarbonylalkylgruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne karboksyalkylkarbonylgruppe og den ovenfor beskrevne C-|.6alkylengruppe. Eksempler omfatter karboksymetylkarbonylmetyl og karboksyetylkarbonylmetyl.
En "karboksyalkylsulfonylalkylgruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne karboksyalkylsulfonylgruppe og den ovenfor beskrevne alkylengruppe. Eksempler omfatter karboksymetylsulfonylmetyl og karboksyetylsulfonylmetyl.
En alkoksykarbonyl- og alkoksykarbonylalkylgruppe har samme
betydninger som beskrevet ovenfor.
En "alkoksykarbonylalkylkarbonylgruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne alkoksykarbonylalkylgruppe og en karbonylgruppe. Eksempler omfatter metoksykarbonyletylkarbonyl og
etoksykarbonylmetylkarbonyl.
En "alkoksykarbonylalkylsulfonylgruppe" betyr en gruppe av den ovenfor beskrevne alkoksykarbonylalkylgruppe og en sulfonylgruppe. Eksempler omfatter metoksykarbonyletylsulfonyl og etoksykarbonylmetylsulfonyl.
En "trifluormetylsulfonyloksyalkenylgruppe" betyr en gruppe dannet av en trifluormetylsulfonyloksygruppe og en lineær eller forgrenet C2-6alkenylengruppe. Eksempler omfatter trifluormetylsulfonyloksyvinyl og trifluormetylsulfonyloksyallyl.
I gruppen a<1->b<1->representerer a<1>en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe eller en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet
heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent så som et halogenatom. Eksempler på en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe omfatter cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cykloheksyl, cykloheksenyl, cykloheksadienyl og fenyl. Når gruppen har, som cyklopentenyl, flere strukturelle isomerer, skal det bemerkes at alle er omfattet.
En mettet eller umettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe er en cyklisk gruppe som har minst ett heteroatom. Eksempler på et heteroatom omfatter oksygen, nitrogen og svovel. Eksempler på en mettet eller umettet 5-eller 6-leddet heterocyklisk gruppe omfatter fu ry I, pyrrolyl, tienyl, pyrazolyl, pyrazinyl, tetrahydropyrazinyl, imidazolyl, pyrazolinyl, oksazolyl, oksazolinyl, tiazolyl, tiazolinyl, tiazolidinyl, oksatriazolyl, tiadiazolyl, furazanyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, tetrahydropyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyridazinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, oksazinyl, oksadiazinyl, morfolinyl, tiazinyl, tiadiazinyl, tiomorfolinyl, tetrazolyl, tetrazinyl, triazolyl og triazinyl. Når gruppen har, som pyranyl, flere strukturelle isomerer, skal det bemerkes at alle er omfattet.
b<1>representerer en enkeltbinding eller karbonyl, alkylen, karbonylalkyl, karbonylalkyloksy, alkylenkarbonyloksy, alkylenaminokarbonyl, alkylenaminokarbonylalkyl, alkylenaminosulfonyl eller alkylenaminosulfonylalkyl. Alkylengruppen har samme betydning som beskrevet ovenfor.
En "karbonylalkylgruppe" betyr en gruppe dannet av en karbonylgruppe og den ovenfor beskrevne C1.6alkylengruppe. Eksempler omfatter karbonylmetyl og karbonyletyl.
En "karbonylalkyloksygruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne karbonylalkylgruppe og et oksygenatom. Eksempler omfatter karbonylmetoksy og karbonyletoksy.
En "alkylenkarbonyloksygruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne C1-6alkylengruppe, en karbonylgruppe og et oksygenatom. Eksempler omfatter metylenkarbonyloksy og etylenkarbonyloksy.
En "alkylenaminokarbonylgruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne Ci^ alkylengruppe, en iminogruppe og en karbonylgruppe. Eksempler omfatter metylenaminokarbonyl og etylenaminokarbonyl.
En "alkylenaminokarbonylalkylgruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne alkylenaminokarbonyl- og den ovenfor beskrevne C1-6alkylengruppe. Eksempler omfatter metylenaminokarbonylmetyl og etylenaminokarbonylmetyl.
En "alkylenaminosulfonylgruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne C1-6alkylengruppe, en imino gruppe og en sulfonylgruppe. Eksempler omfatter metylenaminosulfonyl og etylenaminosulfonyl.
En "alkylenaminosulfonylalkylgruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne alkylenaminosulfonyl og den ovenfor beskrevne C-i.6 alkylengruppe. Eksempler omfatter metylenaminosulfonylmetyl og etylenaminosulfonylmetyl.
Beskrivelse vil nå bli gjort av substituentene som kan innføres i, som den ovenfor beskrevne a<1>, en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe eller en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent. Eksempler på et halogenatom omfatter fluor, klor, brom og jod. Alkoksyl-, alkyl-, alkoksykarbonyl- og aminokarbonyl-gruppene har samme betydninger som beskrevet ovenfor.
Som gruppen a<1->b<1->, eksisterer forskjellige typer i henhold til kombinasjonen av a<1>og b<1.>Eksempler omfatter: en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent,
en gruppe dannet av en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent og en karbonylgruppe,
en gruppe dannet av en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent og en alkylengruppe,
en gruppe dannet av en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent og en karbonylalkylgruppe,
en gruppe dannet av en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent og en karbonylalkyloksygruppe,
en gruppe dannet av en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent og en
alkylenkarbonyloksygruppe,
en gruppe dannet av en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent og en
alkylenaminokarbonylgruppe,
en gruppe dannet av en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent og en
alkylenaminokarbonylalkylgruppe,
en gruppe dannet av en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent og en
alkylenaminosulfonylgruppe,
en gruppe dannet av en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet
heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent og en alkylenaminosulfonylalkylgruppe og lignende.
I tillegg til den ovenfor beskrevne Klasse (1), kan den følgende Klasse (2) gis som eksempler på substituenten som kan være substituert på aminogruppen.
Klasse (2):
en aminogruppe som kan ha én eller to substituenter valgt fra Klasse (1),
en aminoalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter valgt fra Klasse (1),
en aminokarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter valgt fra Klasse (1),
en aminokarbonylalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter valgt fra Klasse (1),
en aminokarbonylalkylkarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter valgt fra Klasse (1),
en aminokarbonylalkylsulfonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter valgt fra Klasse (1),
en aminoalkylkarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter valgt fra Klasse (1),
en aminosulfonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter valgt fra Klasse (1),
en aminosulfonylalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter valgt fra Klasse (1),
en aminoalkylsulfonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter valgt fra Klasse (1),
en aminosulfonylalkylkarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter valgt fra Klasse (1) og
en aminosulfonylalkylsulfonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter valgt fra Klasse (1).
Beskrivelse vil nå bli gjort av substituentene i Klasse (2).
Aminokarbonyl-, aminokarbonylalkyl- og aminoalkylkarbonyl-gruppene i Klasse (2) har samme betydninger som beskrevet ovenfor.
En "aminoalkylgruppe som kan ha en substituent" betyr en gruppe dannet av en aminogruppe som kan ha en substituent og en lineær, forgrenet eller cyklisk C2-6 alkylengruppe. Eksempler på aminoalkylgruppen omfatter aminoetyl og aminopropyl.
En "aminokarbonylalkylkarbonylgruppe som kan ha en substituent" betyr en gruppe dannet av en aminokarbonylalkylgruppe som kan ha en substituent og en karbonylgruppe. Eksempler på aminokarbonylalkylkarbonylgruppen omfatter aminokarbonylmetylkarbonyl og aminokarbonyletylkarbonyl.
En "aminokarbonylalkylsulfonylgruppe som kan ha en substituent" betyr en gruppe dannet av en aminokarbonylalkylgruppe som kan ha en substituent og en sulfonylgruppe. Eksempler på aminokarbonylalkylsulfonylgruppen omfatter aminokarbonylmetylsulfonyl og aminokarbonyletylsulfonyl.
En "aminosulfonylgruppe som kan ha en substituent" betyr en gruppe dannet av en aminogruppe som kan ha en substituent og en sulfonylgruppe.
En "aminosulfonylalkylgruppe som kan ha en substituent" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne aminosulfonylgruppe som kan ha en substituent og den ovenfor beskrevne Ci^alkylengruppe. Eksempler på aminosulfonylalkylgruppen omfatter aminosulfonylmetyl og aminosulfonyletyl.
En "aminoalkylsulfonylgruppe som kan ha en substituent" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne aminogruppe som kan ha en substituent, den ovenfor beskrevne Ci^alkylengruppe og en sulfonylgruppe. Eksempler på aminoalkylsulfonylgruppen omfatter aminometylsulfonyl og aminoetylsulfonyl.
En "aminosulfonylalkylkarbonylgruppe som kan ha en substituent" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne aminosulfonylalkylgruppen som kan ha en substituent og en karbonylgruppe. Eksempler omfatter aminosulfonylmetylkarbonyl og aminosulfonyletylkarbonyl.
En "aminosulfonylalkylsulfonylgruppe som kan ha en substituent" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne aminosulfonylalkylgruppe som kan ha en substituent og en sulfonylgruppe. Eksempler omfatter aminosulfonylmetylsulfonyl og aminosulfonyletylsulfonyl.
A<1>representerer også en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe eller heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent. Eksempler på en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe omfatter cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cykloheksyl, cykloheksenyl, cykloheksadienyl og fenylgrupper. Når gruppen har flere strukturelle isomerer som cyklopentenylgruppen, skal det bemerkes at alle er omfattet.
En mettet eller umettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe er en cyklisk gruppe som har minst ett heteroatom. Eksempler på heteroatomet omfatter oksygen, nitrogen og svovel. Eksempler på en mettet eller umettet 5-eller 6-leddet heterocyklisk gruppe omfatter furyl, pyrrolyl, tienyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrazolinyl, oksazolyl, oksazolinyl, tiazolyl, tiazolinyl, oksatriazolyl, tiadiazolyl, furazanyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, oksazinyl, oksadiazinyl, morfolinyl, tiazinyl, tiadiazinyl, tiomorfolinyl, triazolyl og triazinyl. Når gruppen har flere strukturelle isomerer som pyranyl, skal det bemerkes at alle er omfattet.
Når A<1>representerer en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe eller en heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent, representerer B<1>en enkeltbinding, en karbonylgruppe, en alkylengruppe, en karbonylalkylgruppe, en karbonylalkyloksygruppe eller en alkylenkarbonyloksygruppe. Følgelig representerer gruppen A<1->B<1->for eksempel en gruppe som vist i den følgende Klasse (B):
Klasse (B):
en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe eller heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent,
en gruppe dannet av en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe eller heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent og en karbonylgruppe,
en gruppe dannet av en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe eller heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent og en alkylengruppe,
en gruppe dannet av en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe eller heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent, en karbonylgruppe og en alkylengruppe,
en gruppe dannet av en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe eller heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent, en karbonylgruppe, en alkylengruppe og et oksygenatom,
en gruppe dannet av en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe eller heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent, en
alkylengruppe og en karbonylgruppe,
en gruppe dannet av en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe eller heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent, en alkylengruppe, en karbonylgruppe og et oksygenatom og lignende.
Gruppene vist i Klasse (B) vil nå blir beskrevet.
For gruppen dannet av en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe eller heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent og en karbonylgruppe, omfatter eksempler på gruppen dannet av den cykliske hydrokarbongruppe og en karbonylgruppe, cyklopentylkarbonyl og fenylkarbonyl; mens de for gruppen dannet av den heterocykliske gruppen og en karbonylgruppe omfatter furylkarbonyl, tienylkarbonyl og pyridylkarbonyl.
I gruppen dannet av en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe eller heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent og en alkylengruppe, betyr en "gruppe dannet av en cyklisk hydrokarbongruppe og en alkylengruppe" en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne cykliske hydrokarbongruppe og den ovenfor beskrevne Ci^alkylengruppe, for eksempel cykloheksylmetyl og benzyl, mens en "gruppe dannet av en heterocyklisk gruppe og en alkylengruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne heterocykliske gruppe og den ovenfor beskrevne alkylengruppe, for eksempel furylmetyl, tienyletyl og pyridylpropyl.
I gruppen dannet av en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe eller heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent, en karbonylgruppe og en alkylengruppe, betyr en "gruppe dannet av en cyklisk hydrokarbongruppe, en karbonylgruppe og en alkylengruppe", en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne cykliske hydrokarbongruppe, en karbonylgruppe og den ovenfor beskrevne Ci^alkylengruppe, for eksempel cyklopentadienylkarbonylmetyl og fenylkarbonyletyl, mens en "gruppe dannet av en heterocyklisk gruppe, en karbonylgruppe og en alkylengruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne heterocykliske gruppe, en karbonylgruppe og den ovenfor beskrevne C1.6alkylengruppe, for eksempel furylkarbonylmetyl, tienylkarbonyletyl og pyridylkarbonylpropyl.
I gruppen dannet av en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe eller heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent, en karbonylgruppe, en alkylengruppe og et oksygenatom, betyr en "gruppe dannet av en cyklisk hydrokarbongruppe, en karbonylgruppe, en alkylengruppe og et oksygenatom", en gruppe sammensatt av den ovenfor beskrevne gruppe, som blir dannet av en cyklisk hydrokarbongruppe, en karbonylgruppe og en alkylengruppe og et oksygenatom, for eksempel cyklopentylkarbonylmetoksy og fenylkarbonyletoksy, mens en "gruppe dannet av en heterocyklisk gruppe, en karbonylgruppe, en alkylengruppe og et oksygenatom" betyr en gruppe sammensatt av den ovenfor beskrevne gruppe, som blir dannet av en heterocyklisk gruppe, en karbonylgruppe og en alkylengruppe og et oksygenatom, for eksempel furylkarbonylmetoksy, tienylkarbonyletoksy og pyridylkarbonylpropoksy.
I gruppen dannet av en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe eller heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent, en alkylengruppe og en karbonylgruppe, betyr "gruppen dannet av en cyklisk hydrokarbongruppe, en alkylengruppe og en karbonylgruppe" en gruppe sammensatt av den ovenfor beskrevne gruppe, som blir dannet av en cyklisk hydrokarbongruppe og en alkylengruppe og en karbonylgruppe, for eksempel cykloheksylmetylkarbonyl og fenyletylkarbonyl, mens "gruppen dannet av en heterocyklisk gruppe, en alkylengruppe og en karbonylgruppe" betyr en gruppe sammensatt av den ovenfor beskrevne gruppe, som blir dannet av en heterocyklisk gruppe og en alkylengruppe og en karbonylgruppe, for eksempel furylmetylkarbonyl, tienyletylkarbonyl og pyridylpropylkarbonyl.
I gruppen dannet av en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe eller heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent, en alkylengruppe, en karbonylgruppe og et oksygenatom, betyr "gruppen dannet av en cyklisk hydrokarbongruppe, en alkylengruppe, en karbonylgruppe og et oksygenatom" en gruppe sammensatt av den ovenfor beskrevne gruppe, som blir dannet av en cyklisk hydrokarbongruppe, en alkylengruppe og en karbonylgruppe og et oksygenatom, for eksempel cykloheksadienylmetylkarbonyloksy og fenyletylkarbonylyoksy, mens "gruppen dannet av en heterocyklisk gruppe, en alkylengruppe, en karbonylgruppe og et oksygenatom" betyr en gruppe sammensatt av den ovenfor beskrevne gruppe, som blir dannet av en heterocyklisk gruppe, en alkylengruppe og en karbonylgruppe og et oksygenatom så som furylmetylkarbonyloksy, tienyletylkarbonyloksy og pyridylpropylkarbonyloksy.
Som eksempler på en substituent som kan være substituert på den mettede eller umettede 5- eller 6-leddede cykliske hydrokarbongruppe eller heterocykliske gruppe, kan gis de som er vist i Klasse (3).
Klasse (3):
en hydroksylgruppe,
en alkylgruppe,
en alkoksylgruppe,
en hydroksyalkylgruppe,
en alkoksyalkylgruppe,
et halogenatom,
en cyanogruppe,
en nitrogruppe,
en karboksylgruppe,
en alkoksykarbonylgruppe,
en formylgruppe,
en heteroarylgruppe,
en heteroarylalkylgruppe,
en alkyliminogruppe,
en amidinogruppe,
en guanidinogruppe,
en amino(hydroksyimino)alkylgruppe,
en amino(alkoksyimino)alkylgruppe,
en amino(aryloksyimino)alkylgruppe,
en aminogruppe som kan ha én eller to substituenter,
en aminokarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminokarbonylalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminokarbonylalkyloksygruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminoalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminoalkyloksygruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminoalkylkarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to
substituenter,
en aminoalkylkarbonyloksygruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter og
et oksygenatom.
Antallet utskiftbare substituenter er fra 1 til 3.
Substituentene som kan være substituert på den mettede eller umettede 5- eller 6-leddede heterocykliske gruppen i Klasse (3) blir nå beskrevet.
Alkylgruppen, alkoksylgruppen, hydroksyalkylgruppen, alkoksyalkylgruppen, halogenatomet og alkoksykarbonylgruppen har samme betydninger som beskrevet ovenfor for R<1>.
En "heteroarylgruppe" betyr en monovalent aromatisk gruppe som har minst ett heteroatom. Eksempler omfatter pyridyl, furyl og tienyl.
En "heteroarylalkylgruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne heteroarylgruppe og den ovenfor beskrevne C1.6alkylengruppe. Eksempler omfatter pyridylmetyl, furyletyl og tienylmetyl.
En "alkyliminogruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne alkylgruppe og et nitrogenatom. Eksempler omfatter metylimino og etylimino.
En "amino(hydroksyimino)alkylgruppe" betyr en gruppe hvor amino- og hydroksyimino-gruppene er bundet til samme karbonatom i den ovenfor beskrevne alkylgruppe. Eksempler omfatter amino(hydroksyimino)metyl og amino(hydroksyimino)etyl.
En "amino(alkoksyimino)alkylgruppe" betyr en gruppe hvor amino- og alkoksyimino-gruppene er bundet til samme karbonatom i den ovenfor beskrevne alkylgruppe. Her betyr en "alkoksyimino-gruppe" en divalent gruppe dannet av den ovenfor beskrevne alkoksylgruppe og en iminogruppe. Eksempler på amino(alkoksyimino)alkylgruppen omfatter
amino(metoksyimino)metyl og amino(etoksyimino)metyl.
En "amino(aryloksyimino)alkylgruppe" betyr en gruppe hvor amino- og aryloksyimino-grupper er bundet til samme karbonatom i den ovenfor beskrevne alkylgruppe. Her betyr "aryloksyiminogruppen" en divalent gruppe dannet av aryl- og imino-grupper. Eksempler på arylgruppen omfatter fenyl, naftyl, antryl og fenantryl. Eksempler på amino(aryloksyimino)alkylgruppen omfatter amino(fenoksyimino)metyl og amino(naftyloksyimino)metyl.
En "aminokarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter" betyr en gruppe dannet av en aminogruppe som kan ha én eller to substituenter og en karbonylgruppe.
En "aminoalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter" betyr en gruppe dannet av en aminogruppe som kan ha én eller to substituenter og den ovenfor beskrevne C-|.6alkylengruppe. Eksempler på aminoalkylgruppen omfatter aminometyl og aminoetyl.
En "aminokarbonylalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne aminokarbonylgruppe, hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter og den ovenfor beskrevne Ci^alkylengruppe. Eksempler på aminokarbonylalkylgruppen omfatter aminokarbonylmetyl og aminokarbonyletyl.
En "aminokarbonylalkyloksygruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne aminokarbonylalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter og et oksygenatom. Eksempler på aminokarbonylalkyloksygruppen omfatter aminokarbonylmetoksyl og aminokarbonyletoksyl.
En "aminoalkylkarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne aminoalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter og en karbonylgruppe. Eksempler på aminoalkylkarbonylgruppen omfatter aminometylkarbonyl og aminoetylkarbonyl.
En "aminoalkylkarbonyloksygruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne aminoalkylkarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter og et oksygenatom. Eksempler på aminoalkylkarbonyloksygruppen omfatter aminometylkarbonyloksy og aminoetylkarbonyloksy.
En "aminoalkyloksygruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter" betyr en gruppe dannet av en aminogruppe som kan ha en substituent, en lineær, forgrenet eller cyklisk C2-6alkylengruppe og et oksygenatom. Eksempler på aminoalkyloksygruppen omfatter aminoetyloksy og aminopropyloksy.
I tilfellet av en cyklisk hydrokarbongruppe kan et oksygenatom tjene som en substituent når den tilsvarende ketoforbindelse blir dannet, mens i tilfellet av en heterocyklisk gruppe eller dicyklisk eller tricyklisk kondensert ringgruppe, et oksygenatom kan tjene som en substituent når oksygenatomet er bundet til et nitrogen- eller svovel-atom som danner ringen og den tilsvarende-N-oksyd- eller S-oksyd- eller keto-forbindelse blir dannet.
Ved foreliggende oppfinnelse, når R<1>ikke er koblet med R2 eller R3 for å danne en C1.3alkylen- eller alkenylen-gruppe, omfatter foretrukne eksempler på R<1>et hydrogenatom, en alkylgruppe, en hydroksyalkylgruppe og en gruppeA<1>-B<1>-.
For R2 og R<3>omfatter eksempler på halogenatomet fluor, klor, brom og jod.
En "alkylgruppe" betyr en lineær, forgrenet eller cyklisk Ci^ alkylgruppe. Eksempler omfatter metyl, etyl, isopropyl, cyklopropyl, heptyl og oktyl.
En "hydroksyalkylgruppe" betyr en gruppe dannet av en hydroksylgruppe og en lineær, forgrenet eller cyklisk Ci^ alkylengruppe. Eksempler omfatter hydroksymetyl og hydroksyetyl.
En "alkoksyalkylgruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne alkylgruppe, et oksygenatom og en lineær, forgrenet eller cyklisk Ci^alkylengruppe. Eksempler omfatter metoksymetyl, metoksyetyl og etoksymetyl.
Når R2 eller R3 er koblet med R<1>for å danne en C1.3alkylen- eller alkenylengruppe, betyr den følgende gruppe i formel (I): den nedenfor beskrevne gruppe eller lignende.
I foreliggende oppfinnelse, når R<2>eller R3 ikke er koblet med R<1>for å danne en C1.3alkylen- eller alkenylen-gruppe, er et hydrogenatom og en alkylgruppe foretrukket som R<2>eller R<3>.
I foreliggende oppfinnelse er det foretrukket at R<1>og R2 eller R3 blir
koblet sammen for å danne en C1.3alkylen- eller alkenylen-gruppe.
For R<4>eller R<5>omfatter eksempler på halogenatomet fluor, klor, brom og jod. Alkyl- og alkoksylgruppene har samme betydninger som beskrevet ovenfor for R<1>. Ved foreliggende oppfinnelse er, som R<4>eller R<5>, et halogenatom foretrukket, idet fluor, klor og brom er spesielt foretrukket.
Q<1>representerer en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent,
en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent, eller
en mettet eller umettet, dicyklisk eller tricyklisk kondensert ringgruppe som kan ha en substituent.
Her omfatter eksempler på den mettede eller umettede 5- eller 6-leddede cykliske hydrokarbongruppe cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cykloheksyl, cykloheksenyl, cykloheksadienyl og fenyl. Når gruppen har flere strukturelle isomerer, som cyklopentenyl, skal det bemerkes at alle er omfattet.
En mettet eller umettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe er en cyklisk gruppe som har minst ett heteroatom. Eksempler på heteroatomet omfatter oksygen, nitrogen og svovel. Eksempler på den mettede eller umettede 5- eller 6-leddede heterocykliske gruppe omfatter furyl, pyrrolyl, tienyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrazolinyl, oksazolyl, oksazolinyl, tiazolyl, tiazolinyl, oksatriazolyl, tiadiazolyl, furazanyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, oksazinyl, oksadiazinyl, morfolinyl, tiazinyl, tiadiazinyl, tiomorfolinyl, triazolyl og triazinyl. Når gruppen har flere strukturelle isomerer, som pyranyl, skal det bemerkes at alle er omfattet.
En "mettet eller umettet, dicyklisk eller tricyklisk kondensert ringgruppe som kan ha en substituent" betyr: (1) en gruppe oppnådd ved kondensering av de ovenfor beskrevne mettede eller umettede 5- eller 6-leddede cykliske hydrokarbongrupper som kan ha en substituent, (2) en gruppe oppnådd ved kondensering av den ovenfor beskrevne mettede eller umettede 5- eller 6-leddede cykliske hydrokarbongruppe som kan ha en substituent og den ovenfor beskrevne mettede eller umettede 5- eller 6-leddede heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent og (3) en gruppe oppnådd ved kondensering av de ovenfor beskrevne mettede eller umettede 5- eller 6-leddede heterocykliske grupper som kan ha en substituent. Eksempler på gruppen (1) omfatter indenyl, indanyl, naftyl, tetrahydronaftyl, antryl og fenantryl; de i gruppen (2) omfatter benzofuranyl, indolyl, indolinyl, kinolyl, benzodiazinyl og tetrahydroisokinolyl; og de i gruppen (3) omfatter naftyridinyl, tetrahydrotienopyridyl, tetrahydrotiazolopyridyl og tetrahydropyridinopyridyl.
Eksempler på substituenten som kan være substituert på det ovenfor beskrevne cykliske hydrokarbon, den heterocykliske, dicykliske eller tricykliske kondenserte ringgruppe omfatter gruppene vist i den følgende Klasse (4): Klasse (4):
en hydroksylgruppe,
en alkylgruppe,
en alkenylgruppe,
en halogenalkylgruppe,
en halogenalkenylgruppe,
en alkoksylgruppe,
en hydroksyalkylgruppe,
en alkoksyalkylgruppe,
et halogenatom,
en cyanogruppe,
en nitrogruppe,
en karboksylgruppe,
en alkoksykarbonylgruppe,
en formylgruppe,
en heteroarylgruppe,
en heteroarylalkylgruppe,
en alkyliminogruppe,
en amidinogruppe,
en guanidinogruppe,
en amino(hydroksyimino)alkylgruppe,
en amino(alkoksyimino)alkylgruppe,
en amino(aryloksyimino)alkylgruppe,
en aminogruppe som kan ha én eller to substituenter,
en aminokarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminokarbonylalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to
substituenter,
en aminokarbonylalkyloksygruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminoalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminoalkyloksygruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminoalkylkarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminoalkylkarbonyloksygruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
et oksygenatom,
en trifluormetylsulfonyloksygruppe,
en trifluormetylsulfonyloksyalkenylgruppe,
en borsyregruppe (-B(OH2)),
en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksyl, amino, alkoksyl, alkyl, cyano, nitro, karboksyl, alkoksykarbonyl og aminokarbonyl og
en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksyl, amino, alkoksyl, alkyl, cyano, nitro, karboksyl, alkoksykarbonyl og aminokarbonyl.
Antallet av utskiftbare substituenter er fra 1 til 7. Substituentene i Klasse (4) har samme betydninger som beskrevet i Klassene (1) til (3).
For foreliggende oppfinnelse omfatter foretrukne eksempler for Q<1>en fenylgruppe som kan ha en substituent, en imidazolylgruppe som kan ha en substituent, en pyridylgruppe som kan ha en substituent, en pyrimidinylgruppe som kan ha en substituent, en pyrrolidinylgruppe som kan ha en substituent, en tetrahydrotienopyridylgruppe som kan ha en substituent og en tetrahydrotiazolopyridylgruppe som kan ha en substituent.
For Q<2>omfatter eksempler på den lineære eller forgrenede Ci-6alkylengruppe metylen, etylen, trimetylen, propylen, tetrametylen, butylen, pentametylen og heksametylen.
Eksempler på den lineære eller forgrenede C2-6alkenylengruppe omfatter vinylen, propenylen, butenylen og pentenylen. Det er ingen spesiell
begrensning for stillingen av dobbeltbindingen.
Eksempler på den lineære eller forgrenede C2-6alkynylengruppen omfatter propynylen, butynylen, pentynylen og heksynylen.
Den følgende gruppen:
betyr en divalent, mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent, en divalent, mettet eller umettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent eller en divalent, mettet eller umettet dicyklisk kondensert gruppe som kan ha en substituent og <-C betyr binding av karbonatomet i denne gruppen til Q<1>. Eksempler på denne gruppen omfatter divalente grupper avledet fra tiofen, furan, pyran, pyrrol, pyrrolidin, pyrrolin, imidazol, imidazolin, imidazolidin, pyrazol, pyrazolidin, tiazol, oksazol, oksatiolan, benzen, pyridin, piperidin, piperazin, morfolin, tiomorfolin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, triazin, tetrazin, tiadiazin, ditiazin, cyklopentan, cyklopenten, cyklopentadien, cykloheksan, cykloheksen, cykloheksadien eller lignende og de kan ha en substituent. Som substituenten, kan de eksemplifisert ovenfor i Klasse (4) nevnes som eksempler.
Alkylgruppen iR<6>eller R<7>i gruppen -N(R<6>)-CO- eller -N(R<7>)-(CH2)m- betyr en lineær, forgrenet eller cyklisk C1-6alkylgruppe. Eksempler omfatter metyl, etyl, isopropyl og cyklopropyl. Som gruppen -N(R<6>)-CO-, er en gruppe
<-N(R<6>)-CO- (hvor <- betyr binding av nitrogenatomet i denne gruppen til Q<1>) foretrukket, mens som gruppen -N(R<7>)-(CH2)m-, er en gruppe <-N(R<7>)-(CH2)m-(hvor <- betyr binding av nitrogenatomet i denne gruppen til Q<1>) foretrukket.
Ved foreliggende oppfinnelse omfatter foretrukne eksempler på Q<2>en enkeltbinding, en karbonylgruppe og grupper representert ved den følgende formel:
Blant gruppene representert ved den følgende formel:
er divalente grupper avledet fra benzen, pyrimidin, tetrahydropyrimidin, pyrazin, pyridazin, triazin, tetrazin, imidazol, imidazolin, tiazol, tiazolin, furan, tiofen, pyrrol, oksazol, oksazolin, tiadiazol, cyklopentan, cyklopenten, cykloheksan eller cykloheksen, foretrukket.
ForR<8>,R9,R10,R11, R<1>2,R13,R1<5>og R<16>som substituentene i Q3, har alkyl, alkoksyl, alkoksyalkyl, hydroksyalkyl, hydroksyalkyloksy, hydroksyalkylkarbonyl, hydroksyalkylsulfonyl, formylalkyl, formylalkylkarbonyl, formylalkylsulfonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, alkylkarbonylalkyl, alkylsulfonylalkyl, karboksyalkylkarbonyl, karboksyalkylsulfonyl, karboksyalkylkarbonylalkyl, karboksyalkylsulfonylalkyl, alkoksykarbonyl, alkoksykarbonylalkyl, alkoksykarbonylalkylkarbonyl, alkoksykarbonylalkylsulfonyl, amino som kan ha 1 til 2 substituenter, aminoalkyl hvor aminogruppen kan ha 1 eller 2 substituenter, aminoalkylkarbonyl hvor aminogruppen kan ha 1 eller 2 substituenter, aminoalkylkarbonyloksy hvor aminogruppen kan ha 1 eller 2 substituenter, aminokarbonyl hvor aminogruppen kan ha 1 eller 2 substituenter, aminokarbonylalkyl hvor aminogruppen kan ha 1 eller 2 substituenter og aminokarbonylalkyloksy hvor aminogruppen kan ha 1 eller 2 substituenter, samme betydninger som beskrevet ovenfor for R<1>.
En "alkoksyalkyloksygruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne alkoksyalkylgruppe og et oksygenatom og eksempler omfatter metoksymetyloksy, metoksyetyloksy og etoksymetyloksy.
En "karboksyalkylgruppe" betyr en gruppe dannet av en karboksylgruppe og den ovenfor beskrevne Ci.6alkylengruppe og eksempler omfatter karboksymetyl og karboksyetyl.
En "karboksyalkyloksygruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne karboksylalkylgruppe og et oksygenatom og eksempler omfatter karboksymetoksyl og karboksyetoksyl.
En "alkoksykarbonylalkyloksygruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne alkoksykarbonylalkylgruppe og et oksygenatom og eksempler omfatter metoksykarbonyletyl og etoksykarbonyletyl.
En "aminoalkyloksygruppe hvor aminogruppen kan ha 1 eller 2 substituenter" betyr en gruppe dannet av en aminogruppe som kan ha en substituent, en lineær, forgrenet eller cyklisk C2-6alkylengruppe og et oksygenatom og eksempler omfatter aminoetoksyl og aminopropoksyl.
I gruppen A<2->B<2->representerer A2 en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent eller en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent. Her omfatter eksempler på den mettede eller umettede 5- eller 6-leddede cykliske hydrokarbongruppe cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cykloheksyl, cykloheksenyl, cykloheksadienyl og fenyl. Når gruppen har forskjellige strukturelle isomerer, som cyklopentenyl, omfattes alle.
Den mettede eller umettede 5- eller 6-leddede heterocykliske gruppe er en cyklisk gruppe som har minst ett heteroatom. Eksempler på heteroatomet omfatter oksygen, nitrogen og svovel. Eksempler på den mettede eller umettede 5- eller 6-leddede heterocykliske gruppen omfatter furyl, pyrrolyl, tienyl, pyrazolyl, pyrazinyl, tetrahydropyrazinyl, imidazolyl, pyrazolinyl, oksazolyl, oksazolinyl, tiazolyl, tiazolinyl, tiazolidinyl, oksatriazolyl, tiadiazolyl, furazanyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, tetrahydropyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyridazinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, oksazinyl, oksadiazinyl, morfolinyl, tiazinyl, tiadiazinyl, tiomorfolinyl, tetrazolyl, tetrazinyl, triazolyl og triazinyl. Når gruppen har flere strukturelle isomerer, som pyranyl, skal det bemerkes at alle er omfattet.
B<2>representerer en enkeltbinding, en karbonylgruppe eller en alkylengruppe. "Alkylengruppen" betyr en lineær, forgrenet eller cyklisk Ci^alkylengruppe.
Eksempler på gruppen A<2->B<2->omfatter de følgende grupper:
en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent,
en gruppe dannet av en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent og en karbonylgruppe og
en gruppe dannet av en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent og en alkylengruppe.
Hver av R8 og R9,R1<0>og R<11>, R<12>og R<13>og R<1>5 ogR1<5>blir koblet sammen med et karbonatom i ringen og representerer en mettet eller umettet 5- til 7-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent eller en mettet eller umettet 5- til 7-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent. Her omfatter eksempler på den mettede eller umettede 5- til 7-leddede cykliske hydrokarbongruppe, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cykloheksyl, cykloheksenyl, cykloheksadienyl og fenyl. Når gruppen har forskjellige strukturelle isomerer, som cyklopentenyl, er alle omfattet.
En mettet eller umettet 5- til 7-leddet heterocyklisk gruppe er en cyklisk gruppe som har minst ett heteroatom. Eksempler på heteroatomet omfatter oksygen, nitrogen og svovel. Eksempler på den mettede eller umettede 5- til 7-leddede heterocykliske gruppen omfatter furyl, pyrrolyl, tienyl, pyrazolyl, pyrazinyl, tetrahydropyrazinyl, imidazolyl, pyrazolinyl, oksazolyl, oksazolinyl, tiazolyl, tiazolinyl, tiazolidinyl, oksatriazolyl, tiadiazolyl, furazanyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, tetrahydropyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyridazinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, oksazinyl, oksadiazinyl, morfolinyl, tiazinyl, tiadiazinyl, tiomorfolinyl, tetrazolyl, tetrazinyl, triazolyl og triazinyl. Når gruppen har flere strukturelle isomerer, som pyranyl, skal det bemerkes at alle er omfattet.
a, b, d, e og g betyr hver uavhengig et helt tall på 0 eller 1, c betyr et helt tall på 0 til 3 og f, h og i betyr hver uavhengig et helt tall på 1 til 3, med det forbehold at summen av a, b og c er et helt tall på 2 eller 3, summen av d og e er et helt tall på 0 eller 1 og summen av f, g og h er et helt tall på 3 til 5.
For R<14>eller R<17>som substituenten i Q<3>, har alkyl, alkoksyl, hydroksyalkylkarbonyl, hydroksyalkylsulfonyl, alkoksyalkylkarbonyl, alkoksyalkylsulfonyl, formylalkyl, formylalkylkarbonyl, formylalkylsulfonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, alkylkarbonylalkyl, alkylsulfonylalkyl, karboksyalkylkarbonyl, karboksyalkylsulfonyl, karboksyalkylkarbonylalkyl, karboksyalkylsulfonylalkyl, alkoksykarbonyl, alkoksykarbonylalkyl, alkoksykarbonylalkylkarbonyl, alkoksykarbonylalkylsulfonyl, amino som kan ha 1 til 2 substituenter, aminoalkylkarbonyl hvor aminogruppen kan ha 1 eller 2 substituenter, aminoalkyloksykarbonyl hvor aminogruppen kan ha 1 eller 2 substituenter, aminokarbonyl hvor aminogruppen kan ha 1 eller 2 substituenter, aminokarbonylalkyl hvor aminogruppen kan ha 1 eller 2 substituenter og aminokarbonyloksyalkyl hvor aminogruppen kan ha 1 eller 2 substituenter, samme betydninger som beskrevet ovenfor for R<1>.
En "hydroksyalkylgruppe" betyr en gruppe dannet av en hydroksylgruppe og en lineær, forgrenet eller cyklisk C2-6alkylengruppe og eksempler omfatter hydroksyetyl og hydroksypropyl.
En "alkoksyalkylgruppe" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne alkoksylgruppe og en lineær, forgrenet eller cyklisk C2-6alkylengruppe og eksempler omfatter metoksyetyl og etoksyetyl. En "aminoalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne aminogruppe som kan ha en substituent og en lineær, forgrenet eller cyklisk C2-6alkylengruppe og eksempler omfatter aminoetyl og aminopropyl.
En "aminoalkyloksygruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter" betyr en gruppe dannet av den ovenfor beskrevne aminogruppe som kan ha en substituent, en lineær, forgrenet eller cyklisk C2.6alkylengruppe og et oksygenatom og eksempler omfatter aminoetoksyl og aminopropoksyl.
I gruppen A<3->B<3->representerer A<3>en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent eller en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent. Her omfatter eksempler på den mettede eller umettede 5- eller 6-leddede cykliske hydrokarbongruppe cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cykloheksyl, cykloheksenyl, cykloheksadienyl og fenyl. Når gruppen har forskjellige strukturelle isomerer, som cyklopentenyl, er alle omfattet.
Den mettede eller umettede 5- eller 6-leddede heterocykliske gruppen er en cyklisk gruppe som har minst ett heteroatom. Eksempler på heteroatomet omfatter oksygen, nitrogen og svovel. Eksempler på den mettede eller umettede 5- eller 6-leddede heterocykliske gruppen omfatter furyl, pyrrolyl, tienyl, pyrazolyl, pyrazinyl, tetrahydropyrazinyl, imidazolyl, pyrazolinyl, oksazolyl, oksazolinyl, tiazolyl, tiazolinyl, tiazolidinyl, oksatriazolyl, tiadiazolyl, furazanyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, tetrahydropyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyridazinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, oksazinyl, oksadiazinyl, morfolinyl, tiazinyl, tiadiazinyl, tiomorfolinyl, tetrazolyl, tetrazinyl, triazolyl og triazinyl. Når gruppen har flere strukturelle isomerer, som pyranyl, skal det bemerkes at alle er omfattet.
B<3>representerer en enkeltbinding, en karbonylgruppe eller en alkylengruppe. En "alkylengruppe" betyr en lineær, forgrenet eller cyklisk Ci.6
alkylengruppe.
Eksempler på gruppen A<3->B<3->omfatter de følgende grupper: en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent,
en gruppe dannet av en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent og en karbonylgruppe og
en gruppe dannet av en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent og en alkylengruppe.
R<14>og R<12>, R<14>og R<13>, R<17>og R<15>og R<17>og R<16>er hver koblet sammen med karbonatomet i ringen og nitrogenatomet til hvilket R<14>eller R<17>er bundet og representerer en mettet eller umettet 5- til 7-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent. Her er eksempler på den mettede eller umettede 5- til 7-leddede heterocykliske gruppe, en cyklisk gruppe som har minst ett nitrogenatom og kan ha et heteroatom. Eksempler på heteroatomet omfatter oksygen, nitrogen og svovel. Eksempler på den mettede eller umettede 5- til 7-leddede heterocykliske gruppe omfatter furyl, pyrrolyl, tienyl, pyrazolyl, pyrazinyl, tetrahydropyrazinyl, imidazolyl, pyrazolinyl, oksazolyl, oksazolinyl, tiazolyl, tiazolinyl, tiazolidinyl, oksatriazolyl, tiadiazolyl, furazanyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, tetrahydropyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyridazinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, oksazinyl, oksadiazinyl, morfolinyl, tiazinyl, tiadiazinyl, tiomorfolinyl, tetrazolyl, tetrazinyl, triazolyl og triazinyl. Når gruppen har flere strukturelle isomerer, som pyranyl, skal det bemerkes at alle er omfattet.
I foreliggende oppfinnelse representerer Q<3>en gruppe med den følgende formel: (hvorR<8>,R9,R10,R1<1>,R12,R<13>,R<14>, R<15>, R<16>, R<17>, a, b, c, d, e, f, g, h og i har samme betydninger som beskrevet ovenfor), idet gruppen med den følgende formel:
(hvor R<8>, R<9>, a, b og c har samme betydninger som beskrevet ovenfor) er foretrukket.
T<1>representerer en karbonylgruppe,
en gruppe -CH(R<18>)-
(hvor R<18>representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe, en hydroksyalkylgruppe, en alkoksyalkylgruppe, en karboksyalkylgruppe, en alkoksykarbonylalkylgruppe, en arylgruppe, en aralkylgruppe, en heteroarylgruppe, en heteroarylalkylgruppe eller en aminoalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha en substituent) eller
en gruppe -C(=NOR<19>)-
(hvor R<19>representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe, en karboksyalkylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en arylgruppe, en aralkylgruppe, en heteroarylgruppe, en heteroarylalkylgruppe eller en aminoalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha en substituent).
Her har alkyl, karboksyalkyl, alkoksykarbonyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl og aminoalkyl hvor aminogruppen kan ha en substituent i R<18>eller R<19>, samme betydninger som beskrevet for R<1>. Ved foreliggende oppfinnelse er en karbonylgruppe foretrukket som T<1>.
I foreliggende oppfinnelse betyr gruppen:
i formel (1) en gruppe: eller en annen gruppe:
og
R4 representerer et halogenatom.
I foreliggende oppfinnelse er foretrukket som Q<1>, en cyklopentylgruppe som kan ha en substituent, en cykloheksylgruppe som kan ha en substituent, en cyklopentenylgruppe som kan ha en substituent, en cykloheksenylgruppe som kan ha en substituent, en fenylgruppe som kan ha en substituent, en pyrrolidinylgruppe som kan ha en substituent, en piperidinylgruppe som kan ha en substituent, en imidazolylgruppe som kan ha en substituent, en tiazolylgruppe som kan ha en substituent, en tiadiazolylgruppe som kan ha en substituent, en pyridylgruppe som kan ha en substituent, en pyrimidinylgruppe som kan ha en substituent, en pyridazinylgruppe som kan ha en substituent, en tiazolidinylgruppe som kan ha en substituent, en morfolinylgruppe som kan ha en substituent, en piperazinylgruppe som kan ha en substituent, en tiomorfolinylgruppe som kan ha en substituent, en pyrrolylgruppe som kan ha en substituent, en tienylgruppe som kan ha en substituent, en furanylgruppe som kan ha en substituent, en tetrahydropyrimidinylgruppe som kan ha en substituent, en tetrahydrofuranylgruppe som kan ha en substituent, en tetrahydrotienylgruppe som kan ha en substituent, en sulfolanylgruppe som kan ha en substituent, en imidazolinylgruppe som kan ha en substituent, en tiazolinylgruppe som kan ha en substituent, en oksazolylgruppe som kan ha en substituent, en oksadiazinylgruppe som kan ha en substituent, en triazinylgruppe som kan ha en substituent, en tetrazinylgruppe som kan ha en substituent, en pyrazinylgruppe som kan ha en substituent, en pyrazolylgruppe som kan ha en substituent, en pyrazolinylgruppe som kan ha en substituent, en pyrazolidinylgruppe som kan ha en substituent, en tienopyridylgruppe som kan ha en substituent, en tetrahydrotienopyridylgruppe som kan ha en substituent, en tiazolopyridylgruppe som kan ha en substituent og en
tetrahydrotiazolopyridylgruppe som kan ha en substituent.
Foretrukket som substituenten er mettede eller umettede 5- eller 6-leddede cykliske hydrokarbongrupper som hver kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av en hydroksylgruppe, alkylgrupper, hydroksyalkylgrupper, halogenatomer, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en karboksylgruppe, alkoksykarbonylgrupper, en formylgruppe, alkylsulfonylgrupper, aminogrupper som kan ha 1 eller 2 substituenter, aminosulfonylgrupper som på aminogruppen derav kan ha 1 eller 2 substituenter, aminoalkylgrupper som på aminogruppen derav kan ha 1 eller 2 substituenter, et oksygenatom, en trifluormetylgruppe, halogenatomer, en hydroksylgruppe, aminogrupper, alkoksylgrupper, alkylgrupper, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en karboksylgruppe, alkoksykarbonylgrupper, aminokarbonylgrupper som på aminogruppen derav kan ha 1 eller 2 substituenter, aminosulfonylgrupper som på aminogruppen derav kan ha 1 eller 2 substituenter, aminoalkylgrupper som på aminogruppen derav kan ha 1 eller 2 substituenter og en trifluormetylgruppe; og mettede eller umettede 5- eller 6-leddede heterocykliske grupper som hver kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogenatomer, en hydroksylgruppe, aminogrupper, alkoksylgrupper, alkylgrupper, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en karboksylgruppe, alkoksykarbonylgrupper, aminokarbonylgrupper som på aminogruppen derav kan ha 1 eller 2 substituenter, aminosulfonylgrupper som på aminogruppen derav kan ha 1 eller 2 substituenter, aminoalkylgrupper som på aminogruppen derav kan ha 1 eller 2 substituenter og en trifluormetylgruppe.
Ved foreliggende oppfinnelse omfatter foretrukne eksempler på Q<2>en enkeltbinding, en karbonylgruppe og grupper representert ved den følgende formel:
Blant gruppene representert ved den følgende formel:
er divalente grupper avledet fra benzen, pyrimidin, tetrahydropyrimidin, pyrazin, pyridazin, triazin, tetrazin, imidazol, imidazolin, tiazol, tiazolin, furan, tiofen, pyrrol, oksazol, oksazolin, tiadiazol, cyklopentan, cyklopenten, cykloheksan eller cykloheksen, foretrukket.
Spesielt foretrukket er tilfellet hvor:
Q<3>betyr den følgende gruppe:
[hvor, R<8>, R<9>, a, b og c har samme betydninger som beskrevet ovenfor]; og T<1>representerer en karbonylgruppe.
Sulfonylderivatet ifølge foreliggende oppfinnelse har optiske isomerer eller stereoisomerer basert på et asymmetrisk karbonatom. Disse optiske isomerer og stereoisomerer og blandinger derav omfattes alle av foreliggende oppfinnelse.
Det er ingen spesiell begrensning for saltet av sulfonylderivatet ifølge
foreliggende oppfinnelse så lenge det er farmasøytisk godtagbart. Spesifikke eksempler omfatter salter av en mineralsyre så som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, fosfat, nitrat og sulfat, benzoat, salter av en organisk sulfonsyre så
som metansulfonat, 2-hydroksyetansulfonat og p-toluensulfonat og salter av en organisk karboksylsyre så som acetat, propanoat, oksalat, malonat, succinat, glutarat, adipat, tartrat, maleat, malat og mandelat. Det er ingen spesiell begrensning på solvatet så lenge det er farmasøytisk godtagbart. Spesifikke eksempler omfatter hydrater og etanolater.
De følgende er de foretrukne forbindelser som sulfonylderivatet ifølge foreliggende oppfinnelse: 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-2-karboksylsyre-hydroklorid
1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)nikotinyl]piperazin-hydroklorid
4-[4-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
1-[4-(2-aminopyridin-5-yl)benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid
1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-[imidazol-4(5)-yl]benzoyl]piperazin-hydroklorid
1-[4-[2-aminoimidazol-4-yl]benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid
1- [(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
2- [4-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
2-[4-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]-1-metylpyridinium-jodid
1-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(2,4-diaminopyrimidin-6-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
1- [(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-4-[4-(2,4-diaminopyrimidin-6-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
2- [4-[[4-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]piperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
1-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
3- [4-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]-1-metylpyridinium-jodid
1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[2-hydroksy-4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-etoksykarbonyl-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin
1- [(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-2-karboksylsyre
2- karbamoyl-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-1-[4-(pyridin-3-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
2-karbamoyl-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
4- [4-[[2-karbamoyl-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
4-[4-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-etoksykarbonylpiperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
4-[4-[[2-karboksy-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
2-karbamoyl-4-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-[1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
1-[trans-4-(aminometyl)cykloheksylkarbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid
1-[[(6RS)-6-aminometyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]karbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid
1-[(7-aminometylnaftalen-2-yl]karbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid
1-[(6-klomaftalen-2-yl]sulfonyl]-4-[4-[[(3S)-pyrrolidin-3-yl]oksy]benzoyl]piperazin-hydroklorid
1-[(6-klornaftalen-2-yl]sulfonyl]-4-[4-[(3RS)-pyrrolidin-3-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid
4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-etoksykarbonyl-1-[(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid
2-karboksy-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-1-[(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid
1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(5-aminohydroksyiminometyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin
1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[[5-(1-pyrrolin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl]karbonyl]piperazin-hydroklorid
1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]karbonyl]piperazin-hydroklorid
1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(6-aminohydroksyiminometyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]karbonyl]piperazin-hydroklorid
1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(6-formyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin
1- [(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[[6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid
2- [[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]karbonyl]-6,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridinium-jodid
2-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]karbonyl]-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-N-oksyd
2-karbamoyl-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-1-[(4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-trifluoracetat
2-karbamoyl-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-1-[(6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid
1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[[6-(2-hydroksyetyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]karbonyl]piperazin-hydroklorid
1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[[6-(pyridin-3-yl)metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]karbonyl]piperazin-hydroklorid
1-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid
1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[[(1RS)-4-(pyridin-4-yl)-3-cykloheksenyl]karbonyl]piperazin-hydroklorid
cis-, trans-1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[[4-(pyridin-4-yl)cykloheksanyl]karbonyl]piperazin-hydroklorid
6-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]karbonyl]-2,2-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolinium-jodid
1-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
1-[[(E)-2-(6-klorpyridin-3-yl)vinyl]sulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin
1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[2-metyl-4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
4-[4-[[4-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]karbonyl]-2-metylfenyl]pyridin-N-oksyd
1- [(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(2-metylpyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
4-[4-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-piperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]-2-metylpyridin-N-oksyd
4-[4-[[4-(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-[[2-(morfolin-4-yl)etylamino]karbonyl]piperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
4-[4-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-[[2-(dimetylamino)etylamino]karbonyl]piperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-metoksykarbonylmetyl-1-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin
4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-karboksymetyl-1-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
2- karbamoylmetyl-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-1-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
1-[4-[(3RS)-1-acetimidoylpyrrolidin-3-yl]benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid
1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(2-acetoksymetylpyrrolidin-4-yl)benzoyl]piperazin
1- [(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(2-hydroksymetylpyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
2- hydroksymetyl-4-[4-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl)karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
2-karbamoyl-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-1-[4-(2-aminoimidazol-4-yl)benzoyl]piperazin
2-[[1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-4-yl]karbonyl-4-fenyl]-6-metylpyridin-N-oksyd
1-[(6-klornaftalen-2-y!)sulfonyl]-4-[4-(6-metylpyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(3-aminopyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
4-[4-[[1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-4-yl]karbonyl]-3-metylfenyl]pyridin-N-oksyd
1-[2-tert-butoksykarbonyl-4-(pyridin-4-yl)benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
1-[2-karboksy-4-(pyridin-4-yl)benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
1- (4-amidinobenzoyl)-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid
2- karbamoyl-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-1-[4-[imidazol-4(5)-yl]benzoyl]piperazin-hydroklorid
1-[4-(2-aminopyridin-4-yl)benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid
1- [4-(2-aminotiazol-4-yl)benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
2- karbamoyl-4-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
4-[5-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]karbonyl]pyridin-2-yl]pyridin-N-oksyd
2-amino-4-[4-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
4-[4-[[4-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]piperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
4-[4-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-etoksykarbonylpiperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
4-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-metoksykarbonylmetyl-1-[4-(pyridin-2-yl)be^nzoyl]piperazin-hydroklorid
2-karboksymetyl-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-1-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
2-karbamoylmetyl-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-1-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
2-[4-[[2-karbamoylmetyl-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-
yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
2-metyl-4-[4-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
1- [(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2,3-dimetyl-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
2- [4-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-hydroksymetyl-3-metylpiperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
4-[4-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2,3-dimetylpiperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2,6-dimetyl-1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
4-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]-2,2-dimetyl-1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
2-[4-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2,2-dimetylpiperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-okso-1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-N-oksyd
1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2,3-dikarbamoyl-4-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
1- [(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-metyl-3-[2-(morfolin-4-yl)etylamino]karbonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
4-[4-[[4-(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl-3-metyl-2-[[2-(morfolin-4-yl)etylamino]karbonyl]piperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
2- karbamoylmetyl-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-3-metyl-1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
4-[4-[[2-karbamoylmetyl-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-6-metylpiperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
2-[4-[[2-karbamoylmetyl-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-6-oksopiperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]-1,2,3,4-tetrahydrokinoksalin-hydroklorid
1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]dekahydro-kinoksalin-hydroklorid
1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-3-[(etoksykarbonylmetylsulfonylamino)-
metyl]-2-metyl-4-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
2-karbamoylmetyl-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-3-okso-1-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
1- [(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-3-(imidazol-4-yl)metyl-2-okso-4-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
4-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]-1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]-7-oksodecahydropyrido[3,4-b]pyrazin-hydroklorid
2- karbamoyl-4-[(6-k!ornaftalen-2-yl)sulfonyl]-3-metyl-1-[(6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid
2-karbamoyl-4-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]-6-met7l-1-[(6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid
4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-1-[(6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-2-[[2-(morfolin-4-yl)etylamino]karbonyl]piperazin-hydroklorid
1- [(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(6-metyl-5,6,7I8-tetrahydro-1,6-naftyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid
2- karbamoyl-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-3-metyl-1-[(6-metyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido-1,6-naftyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid
Fremgangsmåten for fremstilling av sulfonylderivatet ifølge foreliggende oppfinnelse vil nå bli beskrevet.
Sulfonylderivatet, et salt derav og et solvat derav ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved anvendelse av generelle, konvensjonelt kjente kjemiske prosesser i kombinasjon. Typiske syntese-metoder blir beskrevet.
Ved syntese av sulfonylderivatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan, når det er nødvendig å beskytte en substituent så som et nitrogenatom, en hydroksylgruppe eller en karboksylgruppe, den beskyttes med en vanlig, konvensjonelt kjent beskyttelsesgruppe som kan fjernes etter behov. En slik beskyttelsesgruppe kan fjernes etter behov ved syntesemetoder vanlig anvendt i organisk kjemi som vil bli beskrevet nedenfor. Utgangsmaterialene nødvendig for syntesen kan oppnås ved syntesemetoder som vanligvis anvendes i organisk kjemi og en slik fremgangsmåte vil bli beskrevet under Mellomprodukt-eksemplene. Utgangsmaterialene kan også syntetiseres ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet under Mellomprodukt-eksemplene.
En beskyttelsesgruppe for substituenter så som et nitrogenatom, en hydroksylgruppe eller en karboksylgruppe og en avbeskyttelsesmetode vil nå bli beskrevet.
Som beskyttelsesgruppe for nitrogenatomet i en amino- eller alkylaminogruppe er vanlige acyl-type beskyttelsesgrupper egnet. Eksempler omfatter alkanoylgrupper så som acetyl, alkoksykarbonylgrupper så som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og tertiær butoksy-karbonyl, arylmetoksykarbonylgrupper så som benzyloksykarbonyl, parametoksybenzyloksykarbonyl og para- (orto-) nitrobenzyloksykarbonyl-grupper, aroylmetylgrupper så som benzyl og trifenylmetyl og aroylgrupper så som benzoyl. Fremgangsmåten for å fjerne en slik beskyttelsesgruppe varierer med de kjemiske egenskapene til den anvendte beskyttelsesgruppen. For eksempel kan en acyl-type beskyttelsesgruppe så som alkanoyl, alkoksykarbonyl eller aroyl fjernes med hydrolyse ved anvendelse av en passende base så som alkalimetallhydroksyd, for eksempel litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd.
Den substituerte metoksykarbonyl-type beskyttelsesgruppe, så som tertiær butoksykarbonyl eller parametoksybenzyloksykarbonyl kan fjernes ved anvendelse av en passende syre, for eksempel eddiksyre, saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, trifluoreddiksyre eller trifluormetansulfonsyre eller en kombinasjon derav. En arylmetoksykarbonylgruppe så som benzyloksykarbonyl, parametoksybenzyloksykarbonyl eller para-(orto-) nitrobenzyloksykarbonyl eller en arylmetylgruppe så som benzyl, kan fjernes ved hydrogenolyse i nærvær av en palladium-karbon-katalysator. Benzylgruppen kan også fjernes ved Birch-reduksjon, i flytende ammoniakk, i nærvær av metall-natrium, hvorved omdannelse til en nitrogen-hydrogen-binding kan utføres. Trifenylmetylgruppen kan fjernes ved anvendelse av en passende syre så som eddiksyre, saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, trifluoreddiksyre eller trifluormetansulfonsyre eller en kombinasjon derav. Den kan også fjernes ved Birch-reduksjon, i flytende ammoniakk, i nærvær av metall-natrium eller ved hydrogenolyse i nærvær av en palladium-karbon-katalysator.
I tillegg til den ovenfor beskrevne amino-beskyttelsesgruppe kan en ftaloyl-type beskyttelsesgruppe anvendes for en primær aminogruppe og den kan fjernes ved anvendelse av hydrazin, dimetylaminopropylamin eller lignende.
Som beskyttelsesgruppe egnet for en hydroksylgruppe, er acyl-type og eter-type grupper. Eksempler på en acyl-type beskyttelsesgruppe omfatter alkanoylgrupper så som acetyl og aroylgrupper så som benzoyl, mens den av eter-typen omfatter arylmetylgrupper så som benzyl, silyleter-grupper så som tertiær butyl-dimetylsilyl, metoksymetyl og tetrahydropyranyl. Fjerning av en slik beskyttelsesgruppe varierer med de kjemiske egenskapene til den anvendte beskyttelsesgruppen. For eksempel kan en acylgruppe så som alkanoyl eller aroyl fjernes med hydrolyse ved anvendelse av en passende base så som et alkalimetall-hydroksyd, for eksempel litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd. Arylmetyl- typen beskyttelsesgruppe kan fjernes med hydrogenolyse ved anvendelse av en palladium-karbon-katalysator. Silylgruppen, så som tertiær butyl-dimetylsilyl, kan fjernes ved anvendelse av et hydrofluoridsalt så som tetrabutylammonium-fluorid. Metoksymetyl- eller tetrahydropyranyl-gruppen kan fjernes ved anvendelse av eddiksyre, saltsyre eller lignende. En hydroksylgruppe substituert på en arylgruppe kan beskyttes med en metylgruppe og avbeskyttelse kan utføres ved anvendelse av en Lewis-syre så som aluminiumklorid eller fosfortribromid, trimetylsilyljodid eller hydrogenbromid.
En karboksylgruppe kan beskyttes ved forestring av den. En metyl- eller etylester kan avbeskyttes med hydrolyse ved anvendelse av en passende base så som alkalimetallhydroksyd, f.eks. litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, mens fra en tertiær butylester kan den tertiære butylgruppe fjernes ved behandling med trifluoreddiksyre eller saltsyre. Fra en arylmetyl-type ester så som benzyl, kan arylmetylgruppen fjernes med hydrogenolyse i nærvær av en palladium-karbon-katalysator.
[Fremstillingsmetode-1 ]
En fremgangsmåte for fremstilling av et sulfonylderivat representert ved den følgende formel (I):
[hvor R<1>, R<2>, R3,R4,R5, Q<1>, Q<2>, Q<3>, T<1>,X<1>og X<2>har samme betydninger som beskrevet ovenfor], omfatter sulfonylering av nitrogenatomet i Q<3a>i forbindelsen
representert ved den følgende formel (la):
[hvor Q<1>, Q<2>og T<1>har samme betydninger som beskrevet ovenfor og Q<3a>representerer hvilken som helst av gruppene representert ved de følgende formler: (hvorR<8>,R9,R10,R11,R12,R1<3>, R<14>,R15,R<16>, R<17>, a, b, c, d, e, f, g, h og i har samme betydninger som beskrevet ovenfor)] med et sulfonsyrehalogenid representert ved den følgende formel (Ila):
[hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4,R5,X<1>og X<2>har samme betydninger som beskrevet ovenfor og Halo representerer et halogenatom så som klor, brom eller jod].
<Syntese av forbindelsen med formel (la)>
Forbindelsen med formel (la) kan syntetiseres ved en rekke operasjoner i henhold til kjent teknikk.
For eksempel kan en forbindelse med den følgende formel (Ib):
[hvor Q<1>, Q<2>og T<1>har samme betydninger som beskrevet ovenfor og Q<3b>representerer hvilken som helst av de følgende grupper: (hvor R<8>,R9, R<10>, R<1>1,R1<2>,R1<3>,R1<4>,R15,R<16>, R<17>, a, b, c, d, e, f, g, h og i har samme betydninger som beskrevet ovenfor og R<21>representerer en vanlig nitrogen-beskyttelsesgruppe så som tertiær butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, parametoksybenzyloksykarbonyl, paranitrobenzyloksykarbonyl eller benzyl)], syntetiseres ved acylering av nitrogenatomet i forbindelsen representert ved den følgende formel (Illa): (hvor Q<3>har samme betydning som beskrevet ovenfor), til hvilket nitrogenatom hydrogenatomet i Q<3b>er bundet, med en karboksylsyre i en aktivert form representert ved hvilken som helst av de følgende formler (IVa) til (IVd):
[hvor Q<1>har samme betydning som beskrevet ovenfor, R<20>representerer lineær eller forgrenet alkylen eller en vanlig nitrogen-beskyttelsesgruppe så som tertiær butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, parametoksybenzyloksykarbonyl, paranitrobenzyloksykarbonyl eller benzyl, Q<2b>representerer en enkeltbinding,
lineær eller forgrenet C-|.6 alkylen, lineær eller forgrenet C2-6 alkenylen, lineær eller forgrenet C2-6 alkynylen eller en gruppe med den følgende formel:
(som har samme betydning som beskrevet ovenfor) og m1 betyr et helt tall på 1 til 6].
Når nitrogenatomet i Q<3b>i forbindelsen representert ved formel (Illa) danner en amidbinding, kan forbindelsen med formel (Ib) syntetiseres ved alkylering av nitrogenatomet i Q3b i forbindelsen representert ved formel (Illa) med hvilken som helst av forbindelsene representert ved de følgende formler (Va) til (Vd):
[hvorQ<1>,Q2b,R<18>, R<20>og m1 har samme betydninger som beskrevet ovenfor og L<1>representerer en utgående gruppe ofte anvendt i organisk kjemi, så som klor, brom, jod, metylsulfonyloksy eller paratoluensulfonyloksy].
Når nitrogenatomet i Q<3b>i forbindelsen representert ved formel (Illa) eksisterer som et primært eller sekundært amin, kan forbindelsen med formel (Ib) fremstilles ved reduktiv alkylering, dvs. ved å danne det tilsvarende imin med en karbonylforbindelse representert ved hvilken som helst av de følgende formler (Via) til (Vid):
[hvorQ<1>,Q2b,R<18>, R<20>og m1 har samme betydninger som beskrevet ovenfor], fulgt av reduksjon; ved omsetning av forbindelsen med formel (Illa) med et reagens så som 1,1'-karbonyldiimidazol og en forbindelse inneholdende et primært amin representert ved hvilken som helst av de følgende formler (Vila) til (Vlld): [hvor Q<1>, Q<2>og R<20>har samme betydninger som beskrevet ovenfor og m2 betyr et helt tall på 2 til 6 og en gruppe med den følgende formel:
representerer en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent], for derved å danne et urinstoff-derivat; eller ved omsetning av aminet med formel (Illa) med et isocyanatderivat eller et isocyanat fremstilt fra en karboksylsyre representert ved hvilken som helst av formlene (IVa) til (IVd).
Når strukturen i Q<1>i forbindelsen representert ved formel (Ib) inneholder en halogen- eller trifluormetansulfonyloksy-substituert arylgruppe eller en halogen- eller trifluormetansulfonyloksy-substituert alkenylgruppe, kan koblingsreaksjonen utføres med en borsyre-substituert arylforbindelse i nærvær av en overgangsmetall-katalysator.
Når strukturen i Q<1>i forbindelsen representert ved formel (Ib) inneholder en alkenylgruppe, kan den underkastes en koblingsreaksjon med en halogen-substituert eller trifluormetansulfonyloksy-substituert arylgruppe i nærvær av en overgangsmetall-katalysator.
Når strukturen i Q<1>i forbindelsen representert ved formel (Ib) inneholder en borsyre-substituert arylgruppe, kan den underkastes en koblingsreaksjon med en halogen- eller trifluormetansulfon^loksy-substituert arylforbindelse eller en halogen- eller trifluormetansulfonyloksy-substituert alkenylforbindelse. Når strukturen i Q<1>i forbindelsen representert ved formel (Ib), inneholderen halogen- eller trifluormetansulfonyloksy-substituert arylgruppe, kan den underkastes en koblingsreaksjon med en alkenylforbindelse i nærvær av en overgangsmetall-katalysator. Hvis nitrogenatomet i Q<3b>i den således oppnådde forbindelsen (Ib) er beskyttet, kan forbindelsen med formel (la) oppnås ved avbeskyttelse etter behov.
Eksempler på karboksylsyrene med de følgende formler (IVa) til (IVd) i en aktivert form omfatter blandede syreanhydrider tilgjengelige ved omsetning av hvilken som helst av karboksylsyrene i formlene (IVa) til (IVd) med en klorformiatester så som isobutylklorformiat, syrehalogenider så som acylklorid fremstilt ved anvendelse av et syrehalogenid så som tionylklorid, aktive estere oppnådd ved omsetning med en fenol så som paranitrofenol eller pentafluorfenyl-trifluoracetat, aktive estere oppnådd ved omsetning med N-hydroksybenztriazol eller N-hydroksysuccinimid, reaksjonsprodukter med N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid som vanligvis blir anvendt for syntesen av aminosyrepeptid, reaksjonsprodukter med dietylcyanofosfonat (Shioiri's metode) og reaksjonsprodukter med trifenylfosfin og 2,2'-dipyridylsulfid (Mukaiyama's metode).
Den resulterende karboksylsyre i aktivert form blir deretter omsatt med forbindelsen med formel (Illa) eller et salt derav, generelt i nærvær av en passende base i et inert oppløsningsmiddel ved -78°C til 150°C, hvorved forbindelsen med formel (Ib) kan oppnås. Spesifikke eksempler på basen omfatter karbonater, alkoksyder, hydroksyder og hydriderav et alkalimetall eller jordalkalimetall, så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumetoksyd, kaliumbutoksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrid og kaliumhydrid; organiske metallbaser av typen alkyl-litium så som n-butyllitium og dialkylamino-litium så som litium-diisopropylamid; og organiske baser så som pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin og diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU).
Eksempler på det inerte oppløsningsmiddel omfatter alkylhalogenid-oppløsningsmidler så som diklormetan, kloroform og karbontetraklorid; eter-oppløsningsmidler så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan og dioksan; aromatiske oppløsningsmidler så som beVizen og toluen; og amid-oppløsningsmidler så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og N-metylpyrrolidin-2-on. I tillegg til disse kan sulfoksyd-oppløsningsmidler så som dimetylsulfoksyd og sulfolan og keton-oppløsningsmidler så som aceton og metyletylketon, anvendes hvis de er egnet.
Når nitrogenatomet i Q<3b>i forbindelsen representert ved formel (Illa) danner en amidbinding, blir alkylering av nitrogenatomet utført ved omsetning av forbindelse (Illa) med forbindelsen representert ved hvilken som helst av formlene (Va) til (Vd) i nærvær av en passende base i et inert oppløsningsmiddel ved -78 til 150°C, hvorved forbindelsen med formel (Ib) kan oppnås. Spesifikke eksempler på basen omfatter alkoksyder og hydrider av et alkalimetall eller jordalkalimetall så som natriumetoksyd, kaliumbutoksyd, natriumhydrid og kaliumhydrid; organiske metall-baser av typen alkyl-litium så som n-butyllitium og dialkylamino-litium så som litium-diisopropylamid; og organiske baser så som diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU).
Eksempler på det inerte oppløsningsmiddel omfatter eter-oppløsningsmidler så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan og dioksan og amid-oppløsningsmidler så som N,N-dimetylformamid.
Når nitrogenatomet i Q<3b>i forbindelsen representert ved formel (Illa) eksisterer som et primært eller sekundært amin, kan forbindelsen med formel (Ib) oppnås ved omsetning av forbindelsen med formel (Illa) med karbonyl-forbindelsen med hvilken som helst av formlene (Via) til (Vid) for å danne det tilsvarende imin, generelt i et inert oppløsningsmiddel, i nærvær av en organisk syre så som eddiksyre, en mineralsyre så som saltsyre eller en Lewis-syre så som aluminiumklorid ved -20 til 150°C; og deretter hydrogenering av det resulterende imin i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av et borhydrid-reduksjonsmiddel så som natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller natriumtriacetoksyborhydrid eller en katalytisk reduksjonskatalysator så som en palladium-karbon-katalysator ved 10 til 110°C.
Foretrukne eksempler på det inerte oppløsningsmiddel omfatter karbon-halogenider så som diklormetan, kloroform og karbontetraklorid, eter-oppløsningsmidler så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan og dioksan, benzen-oppløsningsmidler så som toluen og amid-oppløsningsmidler så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og N-metylpyrrolidin-2-on.
Når nitrogenatomet i Q<3>i forbindelsen representert ved formel (Illa) eksisterer som et primært eller sekundært amin, kan reaksjonsproduktet mellom forbindelsen med hvilke som helst formler (Vila) til (Vllb) inneholdende et primært amin eller forbindelsen med formel (Vlle) inneholdende et sekundært amin og et reagens så som 1,1'-karbonyldiimidazol, omsettes med forbindelsen med formel (Illa) for å innføre det i det tilsvarende urinstoff-derivat. Derivatet kan syntetiseres ved omsetning av den primære amin-forbindelse med hvilken som helst av formlene (Vila) til (Vlld) eller den sekundære amin-forbindelse med formel (Vlle), et reagens så som karbonyldiimidazol og forbindelsen med formel (Illa) suksessivt i denne rekkefølge, hvis nødvendig i nærvær av en base, i et inert oppløsningsmiddel.
Eksempler på det inerte oppløsningsmiddel omfatter halogen-oppløsningsmidler så som diklormetan, kloroform og karbontetraklorid; eter-oppløsningsmidler så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan og dioksan; benzen-oppløsningsmidler så som toluen; og amid-oppløsningsmidler så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og N-metylpyrrolidin-2-on. Blant dem er diklormetan, tetrahydrofuran og toluen foretrukket.
Eksempler på basen omfatter karbonater og hydroksyder av et alkalimetall eller jordalkalimetall, så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd; og organiske baser så som pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin og diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU). Reaksjonen blir utført innenfor et temperaturområde på fra -70°C til 110°C.
Når nitrogenatomet i Q<3b>i forbindelsen representert ved formel (Illa) eksisterer som et primært eller sekundært amin, kan forbindelsen med formel (Ib) også oppnås ved omsetning av forbindelsen med formel (Illa) med et isocyanat-derivat i et inert oppløsningsmiddel ved -20 til 100°C.
Isocyanat-derivatet kan syntetiseres ved omdannelse av karboksylsyren med formel (IVa) til det tilsvarende syrehalogenid ved anvendelse av et syrehalogenid så som tionylklorid eller oksalylklorid i et inert oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, kloroform eller toluen ved -20 til 110°C, omsetning av det resulterende syrehalogenid med natriumazid i et inert oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, kloroform eller toluen ved en temperatur i området fra 0 til 80°C og deretter oppvarmning av reaksjonsblandingen ved 20 til 100°C; omsetning av karboksylsyren med formel (IVa) med et klorformiat så som isobutylklorformiat i et inert oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, kloroform eller toluen ved -20 til 110°C for å oppnå det tilsvarende blandede syreanhydrid, omsetning av det blandede syreanhydrid med natriumazid innenfor et temperaturområde på fra 0 til 80°C og deretter oppvarmning av reaksjonsblandingen ved 20 til 100°C; eller ved innføring av karboksylsyren med formel (IVa) i det tilsvarende hydrazid gjennom en ester i et inert oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, kloroform eller toluen ved -20 til 110°C, omsetning av hydrazidet med salpetersyre eller en alkylester derav for å omdanne det til det tilsvarende acyl-azid og deretter oppvarmning av det resulterende acylazid i et oppløsningsmiddel så som kloroform, dikloretan, toluen, xylen eller N,N-dimetylformamid ved 20 til 150°C.
Forbindelsen med formel (Ib) kan også fremstilles ved omsetning av karboksylsyren med formel (IVa) med difenylfosforylazid i nærvær av en base så som trietylamin, i et inert oppløsningsmiddel så som kloroform, tetrahydrofuran, toluen eller N,N-dimetylformamid ved en temperatur i området 10 til 140°C og deretter omsetning av reaksjonsblandingen med aminet med formel (Illa).
Når strukturen i Q<1>i forbindelsen representert ved formel (Ib), inneholder en halogen- eller trifluormetansulfonyloksy-substituert arylgruppe eller en halogen- eller trifluormetansulfonyoksy-substituert alkenylgruppe, kan forbindelsen underkastes en koblingsreaksjon med et borsyre-substituert aryl-derivat ved anvendelse av en overgangsmetall-katalysator så som tetrakis(trifenylfosfin)palladium (O), i et to-fase oppløsningsmiddel så som benzen-vann eller toluen-vann, et amid-oppløsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid eller et eter-oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller dimetoksyetan, i nærvær av en base så som natriumkarbonat, natriumhydroksyd, bariumhydroksyd, kaliumfosfat eller cesiumkarbonat ved en temperatur i området 20 til 150°C i 0,5 til 120 timer.
Når en alkenylgruppe inneholdes i strukturen i Q<1>i forbindelsen representert ved formel (Ib), kan en koblingsreaksjon av forbindelsen med en halogen- eller trifluormetansulfonyloksy-substituert arylgruppe, utføres ved anvendelse av en overgangsmetall-katalysator så som palladiumacetat, i nærvær av en passende base, i et amid-oppløsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid, ved en temperatur i området 20 til 150°C i 0,5 til 120 timer. Når en borsyre-substituert arylgruppe inneholdes i strukturen i Q<1>i forbindelsen representert ved formel (Ib), kan en koblingsreaksjon av forbindelsen med et halogen- eller trifluormetansulfonyloksy-substituert aryl-derivat eller et halogen-eller trifluormetansulfonyloksy-substituert alkenyl-derivat utføres. Når en halogen- eller trifluormetansulfonyloksy-substituert arylgruppe inneholdes i strukturen i Q<1>i forbindelsen representert ved formel (Ib), kan koblingsreaksjonen av forbindelsen med en alkenyl-forbindelse utføres ved
anvendelse av en overgangsmetall-katalysator.
Hvis nitrogenatomet i Q<3b>i forbindelsen representert ved formel (Ib) er beskyttet som beskrevet ovenfor, kan forbindelsen med formel (la) oppnås ved avbeskyttelse etter behov.
<Syntese av forbindelsen representert ved formel (lla)>
Sulfonsyrehalogenidet med formel (Ila) kan syntetiseres ved hvilken som helst av de forskjellige konvensjonelle rapporterte fremgangsmåter (The Chemistry of Sulfonic Acids Esters and their Derivatives, Ed. S. Patai og Z. Rappoport, 1991, John Wiley & Sons Ltd.), for eksempel halogenering av den tilsvarende sulfonsyre med den følgende formel (llb): eller halogensulfonylering av en forbindelse inneholdende en umettet binding representert ved den følgende formel (Mc):
[hvor i formlene (llb) og (lic) ovenfor, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>,X<1>og X<2>har samme betydninger som beskrevet ovenfor].
For eksempel kan sulfonsyrehalogenidet med formel (Ila) oppnås ved omsetning av sulfonsyren med formel (llb) med et tionylhalogenid i nærvær av N,N-dimetylformamid ved 0 til 150°C i 0,5 til 24 timer. På dette tidspunkt kan reaksjonssystemet fortynnes med et oppløsningsmiddel så som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, N-metylpyrrolidin-2-on, dimetylsulfoksyd eller sulfolan.
Sulfonsyrehalogenidet med formel (Ila) kan også oppnås ved omsetning av forbindelsen med formel (Mc) inneholdende en umettet binding med et tionylhalogenid eller en klorsulfonsyre i et oppløsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid ved 0 til 150°C i 0,5 til 24 timer.
Forbindelsen med formel (I) kan generelt oppnås ved omsetning av forbindelsen med formel (la), som er syntetisert ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte eller lignende, med sulfonsyrehalogenidet med formel (Ila) som er syntetisert ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte eller lignende, i nærvær av en passende base, i et inert oppløsningsmiddel ved -78 til 150°C.
Spesifikke eksempler på basen omfatter karbonater, alkoksyder, hydroksyder og hydrider av et alkalimetall eller jordalkalimetall, så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumetoksyd, kaliumbutoksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrid og kaliumhydrid; organiske metall-baser av typen alkyl-litium så som n-butyllitium og dialkylamino-litium så som litium-diisopropylamid; og organiske baser så som pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin og diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU).
Eksempler på det inerte oppløsningsmiddel omfatter diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dioksan, toluen, N.N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidin-2-on, dimetylsulfoksyd, sulfolan og aceton.
[Fremstillingsmetode-1-(1)]
Når nitrogenatomet i Q<3a>i forbindelsen representert ved formel (la), som skal sulfonyleres, eksisterer som et primært eller sekundært amin, omfatter foretrukne eksempler på basen karbonater og hydroksyder av et alkalimetall eller et jordalkalimetall så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd og organiske baser så som pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin og diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) og eksempler på anvendelige oppløsningsmidler omfatter, i tillegg til inerte oppløsningsmidler, alkohol-oppløsningsmidler så som etanol og butanol og ester-oppløsningsmidler så som etylacetat.
[Fremstillingsmetode-1 -(2)]
Når nitrogenatomet i Q<3>i forbindelsen representert ved formel (la), som skal sulfonyleres, danner en amidgruppe, omfatter foretrukne eksempler på basen alkoksyder og hydrider av et alkalimetall eller et jordalkalimetall så som natriumetoksyd, kaliumbotoksyd, natriumhydrid og kaliumhydrid, organiske metall-baser av typen alkyl-litium så som n-butyllitium og dialkylamino-litium så som litium-diisopropylamid og organiske baser så som diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-en (DBU). Eksempler på det inerte oppløsningsmiddel omfatter tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dioksan og N,N-dimetylformamid.
[Fremstillingsmetode-2]
En fremgangsmåte for fremstilling av sulfonylderivatet (I) ved acylering av nitrogenatomet i Q<3a>i forbindelsen representert ved formel (Villa): [hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4,R5,X<1>,X<2>og Q<3a>har samme betydninger som beskrevet ovenfor] med en karboksylsyre med den følgende formel (IVa):
[hvor Q<1>og Q<2>har samme betydninger som beskrevet ovenfor] eller karboksylsyren i en aktivert form.
Forbindelsen med den følgende formel (Vlllb):
[hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4,R5,X<1>,X<2>og Q<3b>har samme betydninger som beskrevet ovenfor] kan oppnås ved sulfonylering av nitrogenatomet i det primære amin, sekundære amin eller amidforbindelsen med formel (Illa) med et sulfonsyrehalogenid representert ved den følgende formel (Ila):
[hvor R<1>,R<2>, R<3>, R<4>,R5,X1,X<2>og Halo har samme betydninger som beskrevet ovenfor] i nærvær av en passende base i et inert oppløsningsmiddel ved -78 til 150°C.
Spesifikke eksempler på basen omfatter karbonater, alkoksyder, hydroksyder og hydrider av et alkalimetall eller jordalkalimetall, så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumetoksyd, kaliumbutoksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrid og kaliumhydrid; organiske metall baser av typen alkyl-litium så som n-butyllitium og dialkylamino-litium så som litium-diisopropylamid; og organiske baser så som pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin
og diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU).
Eksempler på det inerte oppløsningsmiddel omfatter diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dioksan, toluen, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidin-2-on, dimetylsulfoksyd, sulfolan og aceton.
Hvis nitrogenatomet i Q3b i den resulterende forbindelsen representert ved formelen (Vlllb) er beskyttet, kan forbindelsen med formel (Villa) oppnås ved avbeskyttelse etter behov.
Forbindelsen med formel (Villa) kan oppnås ved å fjerne beskyttelsesgruppen for nitrogenatomet fra forbindelsen representert ved den følgende formel (Ville): [hvor R<2>, R<3>, R<4>, R5,X<1>og X<2>har samme betydninger som beskrevet ovenfor og Q<3c>representerer hvilken som helst av de følgende grupper:
(hvor R<22>representerer et hydrogenatom,
en alkylgruppe,
en hydroksylgruppe beskyttet med metoksymetyl, tetrahydropyranyl eller lignende,
en hydroksyalkylgruppe beskyttet med metoksymetyl, tetrahydropyranyl eller lignende,
en alkoksylgruppe,
en alkoksyalkylgruppe,
en dialkoksyalkylgruppe,
en dialkylaminogruppe,
en monoalkylaminogruppe hvor aminogruppen er beskyttet med tertiær butoksykarbonyl,
en dialkylaminoalkylgruppe,
en monoalkylaminoalkylgruppe hvor aminogruppen er beskyttet med tertiær butoksykarbonyl,
en dialkylaminokarbonylgruppe,
en dialkylaminokarbonylalkylgruppe,
en dialkylaminoalkyloksygruppe,
en monoalkylaminoalkyloksygruppe hvor aminogruppen er beskyttet med tertiær butoksykarbonyl,
en dialkylaminoalkylalkyloksygruppe,
en monoalkylaminoalkyloksygruppe hvor aminogruppen er beskyttet med tertiær butoksykarbonyl,
en dialkylaminokarbonylalkyloksygruppe eller lignende.
Når karbonatomet til hvilket R<2>3,R24,R25eller R<26>er bundet ikke er i nabostilling til nitrogenatomet, representerer R23, R24, R25 og R<26>hver uavhengig:
et hydrogenatom,
en alkylgruppe,
en hydroksylgruppe beskyttet med metoksymetyl, tetrahydropyranyl eller lignende,
en hydroksyalkylgruppe beskyttet med metoksymetyl, tetrahydropyranyl eller lignende,
en alkoksylgruppe,
en alkoksyalkylgruppe,
en dialkoksyalkylgruppe,
en dialkylaminogruppe,
en monoalkylaminogruppe hvor aminogruppen er beskyttet med tertiær butoksykarbonyl,
en dialkylaminoalkylgruppe,
en monoalkylaminoalkylgruppe hvor aminogruppen er beskyttet med tertiær butoksykarbonyl,
en dialkylaminokarbonylgruppe,
en dialkylaminokarbonylalkylgruppe,
en dialkylaminoalkyloksygruppe,
en monoalkylaminoalkyloksygruppe hvor aminogruppen er beskyttet med tertiær butoksykarbonyl,
en dialkylaminokarbonylalkyloksygruppe eller lignende.
Når karbonatomet til hvilket R23,R24,R<25>eller R<26>er bundet er i nabostilling til nitrogenatomet, representerer R23, R24,R25og R<26>hver uavhengig:
et hydrogenatom,
en alkylgruppe,
en hydroksyalkylgruppe hvor hydroksylgruppen er beskyttet med metoksymetyl, tetrahydropyranyl eller lignende,
en alkoksyalkylgruppe,
en dialkoksyalkylgruppe,
en dialkylaminoalkylgruppe,
en monoalkylaminoalkylgruppe hvor aminogruppen er beskyttet med tertiær butoksykarbonyl,
en dialkylaminokarbonylgruppe,
en dialkylaminokarbonylalkylgruppe,
en dialkylaminoalkyloksygruppe eller lignende.
R23ogR2<4>, så vel som R25 og R<26>, kan være koblet sammen for å danne en mettet eller umettet 5- til 7-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent eller en mettet eller umettet 5- til 7-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent.
R<27>representerer:
en alkylgruppe,
en hydroksyalkylgruppe hvor hydroksylgruppen er beskyttet,
en hydroksyalkylkarbonylgruppe hvor hydroksylgruppen er beskyttet, en hydroksyalkylsulfonylgruppe hvor hydroksylgruppen er beskyttet,
en alkoksyalkylgruppe,
en alkoksyalkylkarbonylgruppe,
en alkoksyalkylsulfonylgruppe,
en alkylkarbonylgruppe,
en alkylkarbonylalkylgruppe,
en alkylsulfonylgruppe,
en alkylsulfonylalkylgruppe,
en alkoksykarbonylgruppe,
en alkoksykarboylalkylgruppe,
en alkoksykarbonylalkylkarbonylgruppe,
en alkoksykarbonylalkylsulfonylgruppe,
en dialkylaminoalkylgruppe,
en monoalkylaminoalkylgruppe hvor aminogruppen er beskyttet med tertiær butoksykarbonyl,
en dialkylaminokarbonylgruppe,
en dialkylaminokarbonylalkylgruppe eller lignende.
R<25>og R<27>ellerR26ogR2<7>kan være koblet sammen for å danne en mettet eller umettet 5- til 7-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent.
R<28>representerer en tertiær butoksykarbonyl-, benzyl- eller trifenylmetyl-gruppe, j og k hver uavhengig representerer et helt tall på 0 eller 1 og I betyr et helt tall på 1 til 3 med det forbehold at summen av k og I er et helt tall på 1 til 4.)]
Forbindelsen representert ved formel (Ville) kan oppnås ved omsetning av en amino-forbindelse som er tilgjengelig ved en kjent fremgangsmåte eller anvendelse derav og er representert ved den følgende formel (Wb):
[hvor Q<3c>har samme betydning som beskrevet ovenfor], med et alkylsulfonsyrehalogenid i nærvær av en passende base; omsetning av det resulterende sulfonamid representert ved den følgende formel (IXa): [hvor R<3>ogQ3<c>har samme betydninger som beskrevet ovenfor] med en karbonylforbindelse representert ved den følgende formel (Xla): [hvor R<2>, R<4>, R<5>,R22, X<1>og X<2>har samme betydninger som beskrevet ovenfor] i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en passende base for å oppnå alkoholproduktet representert ved den følgende formel (XIla):
[hvorR<2>,R<3>,R<4>, R<5>, R<22>,Q3c,X<1>og X<2>har samme betydninger som beskrevet ovenfor]; omdannelse av alkoholgruppen i alkoholproduktet (Xlla) til en metansulfonyloksygruppe eller lignende i nærvær av en passende base eller omdannelse av alkoholgruppen til et halogenatom med et fosforhalogenid eller trifenylfosfin/karbontetrahalogenid, som derved danner en utgående gruppe; og deretter fjerning av metansulfonsyren eller hydrogenhalogenidet i nærvær av en passende base.
Sulfonamid-forbindelsen med formel (IXa) kan oppnås ved omsetning av aminoforbindelsen med formel (I I Ib) tilgjengelig ved en kjent metode eller anvendelse derav, med et alkylsulfonsyrehalogenid som kan ha en substituent, i nærvær av en passende base, i et inert oppløsningsmiddel ved -78 til 150°C.
Eksempler på basen omfatter karbonater av et alkalimetall eller jordalkalimetall, så som natriumkarbonat og kaliumkarbonat og organiske baser så som pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin og diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU). Eksempler på det inerte oppløsningsmiddel omfatter diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dioksan, toluen, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og N-metylpyrrolidin-2-on. Dimetylsulfoksyd, sulfolan, aceton eller lignende kan anvendes, selv om det er avhengig av typen av basene som anvendes.
Alkoholforbindelsen med formel (Xlla) kan oppnås ved omsetning av sulfonamidet med formel (IXa) med en karbonyl-forbindelse med formel (Xla) i nærvær av en passende base i et inert oppløsningsmiddel ved -78 til 110°C.
Eksempler på basen omfatter hydrider av et alkalimetall eller jordalkalimetall så som natriumetoksyd, kaliumbutoksyd, natriumhydrid og kaliumhydrid og organiske metallbaser av typen alkyl-litium så som n-butyllitium og dialkylamino-litium så som litium-diisopropylamid. Eksempler på det inerte oppløsningsmiddel omfatter tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan og dioksan.
Forbindelsen med formel (Ville) kan oppnås ved behandling av hydroksylgruppen i alkoholproduktet med formel (Xlla) med et fosfor-halogenid så som fosfor-pentaklorid eller et trifenylfosfin-halogen-kompleks så som trifenylfosfin-dibromid i nærvær av en passende base, for eksempel karbonatet av et alkalimetall eller jordalkalimetall, så som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat eller en organisk base så som pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin eller diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), i et oppløsningsmiddel så som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dioksan, toluen eller N,N-dimetylformamid ved -20 til 110°C, hvilket gir det tilsvarende halogenid og deretter fjerning av hydrogenhalogenidetfra det resulterende halogenid under basiske betingelser, for eksempel ved behandling ved -78 til 150°C med et karbonat, alkoksyd, hydroksyd eller hydrid av et alkalimetall eller jordalkalimetall, så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumetoksyd, kaliumbutoksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrid eller kaliumhydrid, en organisk metallbase av typen alkyl-litium så som n-butyllitium og dialkylamino-litium så som litium-diisopropylamid eller en organisk base så som pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin og diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) i diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dioksan, toluen, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidin-2-on eller dimetyIsulfoksyd.
Forbindelsen med formel (Ville) kan også oppnås ved behandling av hydroksylgruppen i alkoholproduktet representert ved formel (Xlla) med et alkyl-eller arylsulfonsyreklorid så som metansulfonsyreklorid i nærvær av en passende base, for eksempel et karbonat av et alkalimetall eller jordalkalimetall så som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat eller en organisk base så som pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin eller diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), i et oppløsningsmiddel så som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dioksan, toluen eller N,N-dimetylformamid ved -20 til 110°C for å oppnå det tilsvarende alkyl- eller arylsulfonat derivat; og deretter fjerning av alkyl- eller arylsulfonsyren fra det resulterende alkyl- eller arylsulfonatderivat under basiske betingelser, beskrevet spesifikt, ved behandling av det resulterende alkyl- eller arylsulfonatderivat ved -78 til 150°C i nærvær av et karbonat, alkoksyd, hydroksyd eller hydrid av et alkalimetall eller jordalkalimetall så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumetoksyd, kaliumbutoksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrid eller kaliumhydrid, en organisk metall-base av typen alkyl-litium så som n-butyllitium og dialkylamino-litium så som litium-diisopropylamid eller en organisk base så som pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin eller diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) i et inert oppløsningsmiddel så som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dioksan, toluen, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidin-2-on eller dimetylsulfoksyd.
Forbindelsen med formel (Ville) kan også oppnås ved behandling av sulfonamidet med formel (IXa) med et silylhalogenid så som trimetylsilylklorid i nærvær av en passende base i et inert oppløsningsmiddel for å omdanne det til den tilsvarende silylforbindelse, omsetning av den resulterende silylforbindelse med en karbonylforbindelse med formel (Xla) i nærvær av en base i et inert oppløsningsmiddel og deretter behandling av reaksjonsproduktet under sure til basiske vandige betingelser (Peterson's reaksjon). Spesifikt beskrevet kan forbindelsen med formel (Ville) oppnås ved behandling av sulfonamidet med formel (IXa) med et alkylsilylklorid så som trimetylsilylklorid ved -78 til 110°C i nærvær av et hydroksyd av et alkalimetall eller jordalkalimetall så som natriumetoksyd, kaliumbutoksyd, natriumhydrid eller kaliumhydrid eller en organisk metall-base av typen alkyl-litium så som n-butyllitium eller dialkylamino-litium så som litium-diisopropylamid i et oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan eller dioksan, for å omdanne det til den tilsvarende silylforbindelse, kondensering med karbonyl-forbindelsen med formel (Xla) under samme betingelser og deretter behandling av kondensatet under sure til basiske vandige betingelser.
Beskyttelsesgruppen for nitrogenatomet i forbindelsen representert ved formel (Ville) kan fjernes ved en vanlig anvendt metode. Spesifikt beskrevet, når beskyttelsesgruppen er en tertiær butoksykarbonylgruppe, kan den fjernes ved anvendelse av en passende syre så som eddiksyre, saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, trifluoreddiksyre eller trifluormetansulfonsyre eller en kombinasjon derav. Arylmetylgruppen, så som benzyl, kan fjernes ved hydrogenolyse i nærvær av en palladium-karbon-katalysator. Trifenylmetylgruppen kan fjernes ved anvendelse av en passende syre så som eddiksyre, saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, trifluoreddiksyre eller trifluormetansulfonsyre eller en kombinasjon derav. Den kan også fjernes ved Birch-reduksjon med metall-natrium i flytende ammoniakk eller ved hydrogenolyse i nærvær av en palladium-karbon-katalysator.
Ved fjerning av beskyttelsesgruppen fra forbindelsen med formel (Ville), kan således forbindelsen med formel (Villa) oppnås. Eksempler på karboksylsyren med formel (IVa) i en passende aktivert form omfatter blandede syreanhydrider som kan oppnås ved omsetning av karboksylsyren med formel (IVa) med en klorformiatester så som isobutylklorformiat, og derved omdannelse av den til det tilsvarende syreanhydrid, syrehalogenider så som acylklorid fremstilt ved behandling med et uorganisk syrehalogenid så som tionylklorid, aktive estere oppnådd ved omsetning med en fenol så som paranitrofenol eller pentafluorfenyl-trifluoracetat, aktive estere oppnådd ved omsetning av den med N-hydroksybenztriazol eller N-hydroksysuccinimid, reaksjonsprodukter med N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid som er vanlig anvendt ved syntese av en aminosyre, reaksjonsprodukter med dietylcyanofosfonat (Shioiri's metode) og reaksjonsprodukter med trifenylfosfin og 2,2'-dipyridylsulfid (Mukaiyama's metode).
Den resulterende karboksylsyre i aktivert form blir deretter omsatt med forbindelsen med formel (Villa) ved -78°C til 150°C, generelt i nærvær av en passende base i et inert oppløsningsmiddel, hvorved sulfonylderivatet med formel (I) kan oppnås.
Spesifikke eksempler på basen omfatter karbonater, alkoksyder, hydroksyder og hydrider av et alkalimetall eller jordalkalimetall, så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumetoksyd, kaliumbutoksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrid og kaliumhydrid; organiske metall-baser av typen alkyl-litium sa som n-butyllitium og dialKylamino-ntium sa som litium-diisopropylamid; og organiske baser så som pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin og diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU).
Eksempler på det inerte oppløsningsmiddel omfatter diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dioksan, toluen, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidin-2-on, dimetylsulfoksyd, sulfolan og aceton.
[Fremstillingsmetode-2-(1)]
Når nitrogenatomet i Q<3>i forbindelsen med formel (Villa):
[hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4,R5,X<1>,X<2>og Q<3a>har samme betydninger som beskrevet ovenfor] som skal acyleres, eksisterer som et primært eller sekundært amin, omfatter foretrukne eksempler på basen karbonater og hydroksyder av et alkalimetall eller jordalkalimetall, så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd og organiske baser så som pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin og diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU); og eksempler på oppløsningsmidlet omfatter, i tillegg til inerte oppløsningsmidler, alkohol-oppløsningsmidler så som etanol og butanol og ester-oppløsningsmidler så som etylacetat.
[Fremstillingsmetode-2-(2)]
Når nitrogenatomet i Q<3>i forbindelsen med formel (Villa):
[hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4,R5,X<1>,X<2>og Q<3a>har samme betydninger som beskrevet ovenfor] som skal acyleres, danner en amidbinding, omfatter eksempler på basen alkoksyder og hydrider av et alkalimetall eller jordalkalimetall så som
natriumetoksyd, kaliumbutoksyd, natriumhydrid og kaliumhydrid, organiske metall-baser av typen alkyl-litium så som n-butyllitium og dialkylamino-litium så som litium-diisopropylamid og organiske baser så som diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-en (DBU) og foretrukne eksempler på det inerte oppløsningsmiddel omfatter tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dioksan og N,N-dimetylformamid.
[Fremstillingsmetode-3]
En fremgangsmåte for fremstilling av sulfonylderivatet ifølge foreliggende oppfinnelse, i tilfellet hvor nitrogenatomet i Q3a i forbindelsen representert ved den følgende formel (Villa): [hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4,R5,X<1>,X<2>og Q<3a>har samme betydninger som beskrevet ovenfor] danner et amid, ved alkylering av nitrogenatomet i forbindelsen representert ved formelen (Villa) med forbindelsen representert ved hvilken som helst av de følgende formler (Va) til (Vd).
[hvor Q<1>, Q2b,R1<8>, R20, ml og L<1>har samme betydninger som beskrevet ovenfor].
Når nitrogenatomet i Q<3a>i forbindelsen representert ved formel (Villa) danner en amidbinding, kan sulfonylderivatet med formel (I) syntetiseres ved alkylering av nitrogenatomet med forbindelsen med hvilke som helst av formlene (Va) til (Vd), beskrevet spesifikt, ved omsetning av forbindelsen med formel (Villa) med forbindelsen med hvilken som helst av formlene (Va) til (Vd) ved -78 til 150°C i nærvær av en passende base i et inert oppløsningsmiddel i 0,5 til 120 timer, for derved å alkylere nitrogenatomet.
Eksempler på basen omfatter alkoksyder og hydrider av et alkalimetall eller jordalkalimetall så som natriumetoksyd, kaliumbutoksyd, natriumhydrid og kaliumhydrid, organiske metall-baser av typen alkyl-litium så som n-butyllitium og dialkylamino-litium så som litium-diisopropylamid og organiske baser så som diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU). Foretrukne eksempler på det inerte oppløsningsmiddel omfatter tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, toluen, dioksan og N,N-dimetylformamid.
[Fremstillingsmetode-4]
En fremgangsmåte for fremstilling av sulfonylderivatet (I), i tilfellet hvor nitrogenatomet i Q<3>i forbindelsen representert ved den følgende formel (Villa): [hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4,R5,X<1>,X<2>og Q<3a>har samme betydninger som beskrevet ovenfor] eksisterer som et primært eller sekundært amin, ved å danne det tilsvarende imin med karbonyl-forbindelsen med hvilken som helst av de følgende formler (Via) til (Vid):
[hvorQ<1>,Q2b,R<18>, R<20>og m1 har samme betydninger som beskrevet ovenfor], fulgt av reduksjon.
Når nitrogenatomet i Q<3a>i forbindelsen med formel (Villa) eksisterer som et amin, kan sulfonylderivatet med formel (I) oppnås ved omsetning av forbindelsen med formel (Villa) med karbonylforbindelsen med hvilken som helst av formlene (Via) til (Vid) ved -20 til 150°C i 0,5 til 120 timer generelt i et inert oppløsningsmiddel og hvis nødvendig i nærvær av en organisk syre så som eddiksyre, en mineralsyre så som saltsyre eller en Lewis-syre så som aluminiumklorid, for derved å danne det tilsvarende imin; og hydrogenering av det resulterende imin ved 10 til 110°C i 0,5 til 120 timer i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av et borhydrid-reduksjonsmiddel så som natrium-borhydrid, natriumcyanoborhydrid eller natriumtriacetoksyborhydrid eller en katalytisk reduksjonskatalysator så som palladium-karbon.
Eksempler på det inerte oppløsningsmiddel omfatter diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dioksan, toluen, N.N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidin-2-on,
dimetylsulfoksyd og sulfolan.
[Fremstillingsmetode-5]
En fremgangsmåte for anvendelse av en reaksjon hvor et urinstoff-derivat blir dannet ved omsetning av, når Q<3a>i forbindelsen med den følgende formel (Villa):
[hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4,R5,X<1>,X<2>og Q<3a>har samme betydninger som beskrevet ovenfor] eksisterer som et primært eller sekundært amin, forbindelsen med formel (Villa) med den primært amin-inneholdende forbindelse med hvilken som helst av formlene (Vila) til (Vlld): eller den sekundært amin-inneholdende forbindelse med formel (Vlle): [hvor i formlene ovenfor, Q<1>, Q2bogR20og m2 har samme betydninger som beskrevet ovenfor og en gruppe med den følgende formel:
har samme betydning som beskrevet ovenfor] ved anvendelse av et reagens så som karbonyldiimidazol.
Når Q<3a>i forbindelsen representert ved formelen (Villa) er et amin, blir den primært amin-inneholdende forbindelse med hvilken som helst av formlene (Vila) til (Vlld) eller den sekundært amin-inneholdende forbindelse med formel (Vlle) og et reagens så som 1,1'-karbonyldiimidazol, omsatt med forbindelsen med formel (Villa) for å innføre den i sulfonylderivatet med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse som er et urinstoff-derivat.
Derivatet kan syntetiseres ved omsetning av den primært amin-inneholdende forbindelse med hvilken som helst av formlene (Vila) til (Vlld) eller den sekundært amin-inneholdende forbindelse med formel (Vlle) og deretter forbindelsen med formel (Villa), suksessivt med et reagens så som karbonyldiimidazol, hvis nødvendig, i nærvær av en base i et inert oppløsningsmiddel. Eksempler på det inerte oppløsningsmiddel omfatter diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dioksan, toluen, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidin-2-on, dimetylsulfoksyd og sulfolan. Blant disse er diklormetan, tetrahydrofuran og toluen foretrukket.
Eksempler på basen omfatter karbonater og hydroksyder av et alkalimetall eller jordalkalimetall, så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd; og organiske baser så som pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin og diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU). Det er bare nødvendig å utføre reaksjonen innenfor et temperaturområde på fra -70°C til 110X.
[Fremstillingsmetode-6]
En fremgangsmåte for fremstilling av det urinstoff-inneholdende sulfonyl-derivat med formel (I), i tilfellet hvor nitrogenatomet i Q<3a>i forbindelsen representert ved den følgende formel (Villa):
[hvor R<1>, R<2>, R<3>,R4,R5,X<1>, X<2>og Q<3a>har samme betydninger som beskrevet ovenfor] eksisterer som et primært eller sekundært amin, ved omsetning av aminet med formel (Villa) med et kjent isocyanat-derivat (Q<1->Q<2>b-N=C=0) [hvor Q<1>ogQ2<b>har samme betydninger som beskrevet ovenfor] eller et isocyanat fremstilt fra karboksylsyren med hvilken som helst av de følgende formler (Iva) -
(Ivd):
[hvor Q<1>,Q<2b>, R20 og ml har samme betydninger som beskrevet ovenfor].
Når Q<3a>i forbindelsen representert ved formel (Villa) er et amin, kan sulfonylderivatet med formel (I) oppnås ved omsetning av forbindelsen med formel (Villa) med et kjent isocyanat-derivat i et inert oppløsningsmiddel ved -20 til 100°C i 0,5 til 120 timer.
Isocyanat-derivatet kan også syntetiseres fra karboksylsyren med hvilken som helst av formlene (IVa) til (IVd), beskrevet spesifikt, ved omdannelse av karboksylsyren med hvilken som helst av formlene (IVa) til (IVd) til det tilsvarende syrehalogenid ved anvendelse av tionylklorid eller oksalylklorid, omsetning av det resulterende syrehalogenid med natriumazid i et inert oppløsningsmiddel ved en temperatur i området fra 0 til 60°C og deretter oppvarmning av reaksjonsblandingen; ved omsetning av karboksylsyren med formel (IVa) med et klorformiat så som isobutylklorformiat for å oppnå det tilsvarende blandede syreanhydrid, omsetning av det resulterende anhydrid med natriumazid og deretter oppvarmning; eller ved overføring av karboksylsyren med hvilken som helst av formlene (IVa) til (IVd) til det tilsvarende hydrazid gjennom en ester i et inert oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, kloroform eller toluen ved -20 til 110°C, omsetning av hydrazidet med salpetersyre eller en alkylester derav, for derved å overføre den til det tilsvarende acylazid og deretter oppvarmning av acylazidet ved 20 til 150°C i et oppløsningsmiddel så som kloroform, dikloretan, toluen, xylen eller N,N-dimetylformamid.
Sulfonylderivatet med formel (I) kan også fremstilles ved omsetning av karboksylsyren med hvilken som helst av formlene (IVa) til (IVd) med difenylfosforylazid i nærvær av en base så som trietylamin, i et inert oppløsningsmiddel ved en temperatur i området 10 til 100°C og deretter omsetning av den resulterende forbindelsen med aminet med formel (Villa).
[Fremstillings-eksempel 7]
En fremgangsmåte for syntetisering av sulfonylderivatet representert ved den følgende formel (I):
[hvor R<1>, R<2>, R3,R4,R5, Q<1>,Q<2>,Q<3>, T<1>,X<1>og X<2>har samme betydninger som beskrevet ovenfor] ved en koblingsreaksjon ved anvendelse av en overgangsmetall-katalysator.
Når strukturen i Q<1>i sulfonylderivatet representert ved formel (I) inneholder en halogen- eller trifluormetansulfonyloksy-substituert arylgruppe eller en halogen- eller trifluormetansulfonyl-substituert alkenylgruppe, kan en koblingsreaksjon med en borsyre-substituert arylforbindelse utføres i nærvær av en overgangsmetall-katalysator.
Når en alkenylgruppe er inneholdt i strukturen i Q<1>i sulfonylderivatet med formel (I), kan koblingsreaksjonen utføres med en halogen- eller trifluormetansulfonyloksy-substituert arylgruppe i nærvær av en overgangsmetall-katalysator.
Når en borsyre-substituert arylgruppe er inneholdt i strukturen i Q<1>i sulfonylderivatet med formel (I), kan koblingsreaksjonen utføres med en halogen- eller trifluormetansulfonyloksy-substituert arylforbindelse eller en halogen- eller trifluormetansulfonyloksy-substituert alkenylforbindelse.
Når strukturen i Q<1>i sulfonylderivatet representert ved formel (I), inneholderen halogen-ellertrifluormetansulfonyloksy-substituertarylgruppe, kan koblingsreaksjonen utføres med en alkenylforbindelse i nærvær av en overgangsmetall-katalysator, hvorved sulfonylderivatet med formel (I) kan oppnås. Det således oppnådde sulfonylderivatet med formel (I) blir underkastet avbeskyttelse etter behov, hvorved forbindelsen med formel (la) kan oppnås.
Når strukturen i Q<1>i sulfonylderivatet representert ved formel (I), inneholder en halogen- eller trifluormetansulfonyloksy-substituert arylgruppe eller en halogen- eller trifluormetansulfonyloksy-substituert alkenylgruppe, kan koblingsreaksjonen med et borsyre-substituert aryl-derivat utføres ved anvendelse av en overgangsmetall-katalysator så som tetrakis(trifenylfosfin)-palladium (O), i et to-fase oppløsningsmiddel så som benzen-vann eller toluen-vann, et amid-oppløsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid eller et eter-oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller dimetoksyetan, i nærvær av en base så som natriumkarbonat, natriumhydroksyd, bariumhydroksyd, kaliumfosfat eller cesiumkarbonat ved en temperatur i området 20 til 150°C i 0,5 til 120 timer.
Når strukturen i Q<1>i sulfonylderivatet representert ved formel (I), inneholder en borsyre-substituert arylgruppe, kan koblingsreaksjonen utføres med en halogen- eller trifluormetansulfonyloksy-substituert arylforbindelse eller et halogen- eller trifluormetansulfonyloksy-substituert alkenyl-derivat.
Når strukturen i Q<1>i sulfonylderivatet representert ved formel (I), inneholder en alkenylgruppe, kan koblingsreaksjonen utføres med en halogen-eller trifluormetansulfonyloksy-substituert arylgruppe ved anvendelse av en overgangsmetall-katalysator så som palladiumacetat, i nærvær av en passende base, i et amid oppløsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid ved en temperatur i området fra 20 til 150°C i 0,5 til 120 timer.
Når strukturen i Q<1>i sulfonylderivatet representert ved formel (I), inneholder en borsyre-substituert arylgruppe, kan koblingsreaksjonen utføres med et halogen- eller trifluormetansulfonyloksy-substituert aryl-derivat eller et halogen- eller trifluormetansulfonyloksy-substituert alkenyl-derivat.
Når strukturen i Q<1>i sulfonylderivatet representert ved formel (I), har en halogen- eller trifluormetansulfonyloksy-substituert arylgruppe, kan koblingsreaksjonen utføres med en alkenyl forbindelse ved anvendelse av en overgangsmetall-katalysator, hvorved sulfonylderivatet med formel (I) kan oppnås. Fra det således oppnådde sulfonylderivatet med formel (I), kan sulfonylderivatet med formel (I) med en endret substituent oppnås ved avbeskyttelse etter behov.
[Fremstillingsmetode-8]
En fremgangsmåte for fremstilling av et amidoksim-type sulfonamidprodukt: Når T<1->Q<3>i sulfonylderivatet representert ved den følgende formel (I):
[hvor R<1>, R<2>, R3,R4,R5, Q<1>, Q<2>, Q<3>, T<1>,X<1>og X<2>har samme betydninger som beskrevet ovenfor] representerer hvilken som helst av de følgende formler:
[hvorR<8>,R9, R<1>2,R13ogR1<4>har samme betydninger som beskrevet ovenfor, n betyr et helt tall på 1 eller 2, p betyr et helt tall på 1 til 3 og q betyr et helt tall på 0 til 3 med det forbehold at summen av p og 1 er et helt tall på 3 eller 4] og ingen av de amin-, alkylamin-, amido-, hydroksyl- og karboksylsyre-inneholdende substituenter eksisterer på R<1>, Q<1>eller Q<2>eller R8,R9,R12,R<13>eller R<14>i Q<3>eller en substituent som kan erstattes med disse, blir sulfonylderivatet med formel (I) omsatt med et halogeneringsmiddel så som fosforpentaklorid eller et alkyleringsmiddel så som et Meerwein-reagens i et inert oppløsningsmiddel ved -30 til 140°C, fortrinnsvis i et halogen-oppløsningsmiddel så som kloroform ved 0 til 80°C for å oppnå det tilsvarende iminoklorid eller iminoeter og deretter blir det resulterende iminoklorid eller iminoeter omsatt med hydroksylamin, alkoksyamin som kan ha en substituent eller et salt derav ved 0 til 80°C, fortrinnsvis ved 20 til 60°C, hvis nødvendig i nærvær av en base-katalysator, hvorved sulfonyl-derivatet med formel (I) kan oppnås.
Eksempler på det inerte oppløsningsmiddel omfatter alkylhalogenid-oppløsningsmidler så som diklormetan, kloroform og karbontetraklorid, eter-oppløsningsmidler så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan og dioksan og aromatiske oppløsningsmidler så som benzen og toluen. Blant dem er alkylhalogenid-oppløsningsmidler spesielt foretrukket. Eksempler på basen omfatter karbonater, alkoksyder, hydroksyder og hydrider av et alkalimetall eller jordalkalimetall, så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumetoksyd, kaliumbutoksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrid og kaliumhydrid; organiske metall-baser av typen alkyl-litium så som n-butyllitium og dialkylamino-litium så som litium-diisopropylamid; og organiske baser så som pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin og diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU).
[Fremstillingsmetode-9]
N-oksyd-dannelse
Når det i sulfonylderivatet med formel (I), eksisterer en nitrogen-inneholdende heterocyklisk aromatisk ring eller et alifatisk tertiært amin på R<1>, Q<1>, Q<2>, Q<3>eller T<1>eller en substituent som kan erstattes med disse, blir sulfonylderivatet med formel (I) omsatt med et peroksyd så som hydrogenperoksyd, metaklorperbenzosyre eller tertiær butyl-hydroperoksyd ved -40 til 60°C i 0,5 til 120 timer, foretrukket -20 til 20°C i vann, eddiksyre, et keton-oppløsningsmiddel så som aceton, et benzen-oppløsningsmiddel så som benzen, toluen eller xylen, et eter-oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller dimetoksyetan eller et alkylhalogenid-oppløsningsmiddel så som diklormetan, kloroform eller karbontetraklorid, hvorved sulfonylderivatet med formel (I) kan oppnås som et N-oksyd-derivat.
[Fremstillingsmetode-10]
Kvarterisering av et nitrogenatom
Når det i sulfonylderivatet med formel (I), eksisterer en nitrogen-inneholdende heterocyklisk aromatisk gruppe eller et alifatisk tertiært amin påR1,Q1,Q2, Q3 eller T<1>eller en substituent som kan erstattes med disse, blir sulfonylderivatet med formel (I) omsatt med et alkylhalogenid så som metyljodid eller etyljodid i et eter-oppløsningsmiddel så som 1,2-dimetoksyetan eller dioksan, et aromatisk oppløsningsmiddel så som benzen eller toluen, et amid-oppløsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metylpyrrolidin-2-on eller et sulfoksyd-oppløsningsmiddel så som dimetylsulfoksyd eller sulfolan ved -10 til 150°C, fortrinnsvis 0 til 80°C, hvorved sulfonylderivatet med formel (I) kan oppnås som et kvaternært aminprodukt.
[Fremstillingsmetode-11]
Sulfoksyd- eller sulfon-dannelse
Når i sulfonylderivatet med formel (I), en svovel-inneholdende heteroring eller en alifatisk tioeter finnes på R<1>, Q<1>, Q<2>, Q3eller T<1>eller en substituent som kan erstattes med disse, blir sulfonylderivatet med formel (I) omsatt med et peroksyd så som hydrogenperoksyd, metaklorperbenzosyre eller tertiær butyl-hydroperoksyd ved -40 til 60°C i 0,5 til 120 timer, fortrinnsvis -20 til 20°C i vann, eddiksyre, et keton-oppløsningsmiddel så som aceton, et benzen-oppløsningsmiddel så som benzen, toluen eller xylen, et eter-oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller dimetoksyetan eller et alkylhalogenid-oppløsningsmiddel så som diklormetan, kloroform eller karbontetraklorid, hvorved sulfonylderivatet (I) kan oppnås i form av sulfoksydet eller sulfonet.
[Fremstillingsmetode-12]
Amidino-dannelse-1
Når i sulfonylderivatet med formel (I), en nitrilgruppe finnes på R<1>, Q<1>, Q<2>, Q<3>eller T<1>eller en substituent som kan erstattes med disse, kan den omdannes til en amidino-gruppe ved en vanlig anvendt metode. Det amidino-inneholdende sulfonyl-derivat med formel (I) kan foreksempel oppnås ved å la en lik mengde til et stort overskudd av en C-m alkohol så som metanol, etanol eller propanol virke på sulfonylderivatet med formel (I) ved -10 til 60°C i 3 til 120 timer i et alifatisk eter-oppløsningsmiddel så som dietyleter, et alkylhalogenid-oppløsningsmiddel så som kloroform eller diklormetan eller et aprotisk oppløsningsmiddel så som benzen eller et blandet oppløsningsmiddel derav i nærvær av et hydrogenhalogenid så som hydrogenklorid eller hydrogenbromid, for derved å omdanne det til den tilsvarende iminoeter; og deretter omsetning av det resulterende iminoeter-produkt med ammonium, et monoalkylamin som kan ha en substituent eller et dialkylamin som kan ha en substituent eller et karbonat eller acetat derav ved -10 til 140°C i 0,5 til 200 timer i en Ci^ alkohol så som etanol eller propanol, et alifatisk eter-oppløsningsmiddel så som dietyleter, et alkylhalogenid-oppløsningsmiddel så som kloroform, et aprotisk oppløsningsmiddel så som benzen, et oppløsningsmiddel så som dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd eller et blandet oppløsningsmiddel derav, fortrinnsvis ved -8 til 30°C i 10 til 96 timer i etanol.
[Fremstillingsmetode-13]
Amidino-dannelse-2
Når i sulfonylderivatet med formel (I), en primær eller sekundær aminogruppe finnes på R<1>, Q<1>, Q<2>, Q3eller T<1>eller en substituent som kan erstattes med disse, kan den omdannes til en substituert amidinogruppe ved en vanlig anvendt prosess.
Spesifikt beskrevet kan det amidino-inneholdende sulfonyl-derivat med formel (I) oppnås ved omsetning av sulfonylderivatet med formel (I) med en iminoeter, et iminoklorid eller et salt derav, som blir syntetisert fra en amidforbindelse eller nitrilforbindelse, i et alifatisk eter-oppløsningsmiddel så som dietyleter, et alkylhalogenid-oppløsningsmiddel så som kloroform eller
diklormetan eller et aprotisk oppløsningsmiddel så som benzen eller et blandet oppløsningsmiddel derav, hvis nødvendig i nærvær av en base-katalysator, ved -10 til 140T i 0,5 til 200 timer, fortrinnsvis 0 til 80°C i 10 til 96 timer. Eksempler på basen omfatter karbonater og hydroksyder av et alkalimetall eller jordalkalimetall, så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd og organiske baser så som pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin og diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU).
[Fremstillingsmetode-14]
N-nitril-dannelse
Når i sulfonylderivatet med formel (I), en primær eller sekundær amin-gruppe finnes på R<1>, Q<1>,Q<2>,Q<3>eller T<1>eller en substituent som kan erstattes med disse, kan den cyaneres ved en vanlig anvendt fremgangsmåte.
Spesifikt beskrevet blir sulfonylderivatet med formel (I) omsatt med cyanogen-bromid i et alkohol-oppløsningsmiddel så som metanol, etanol eller propanol i nærvær av et salt så som natriumacetat eller en base ved -10 til 110°C, fortrinnsvis 0 til 60°C, hvorved sulfonylderivatet (I) som har en nitril-gruppe på dens nitrogenatom kan oppnås. Eksempler på basen omfatter karbonater og hydroksyder av et alkalimetall eller jordalkalimetall, så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd; og organiske baser så som pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin og diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU).
[Fremstillingsmetode-15]
Amidoksim- eller karboksamido-O-alkyloksim-innføring
Når i sulfonylderivatet med formel (I), en nitril-gruppe finnes på R<1>, Q<1>, Q<2>, Q<3>eller T<1>eller en substituent som kan erstattes med disse, kan den omdannes til en amidoksim- eller karboksamido-O-alkyloksim-gruppe ved en vanlig anvendt fremgangsmåte.
Spesifikt beskrevet blir sulfonylderivatet med formel (I) omsatt med hydroksylamin eller et alkoksyamin som kan ha en substituent eller et salt derav i et alkohol-oppløsningsmiddel så som metanol, etanol eller propanol, et eter-oppløsningsmiddel så som dietyleter eller tetrahydrofuran, et halogenert
hydrokarbon så som kloroform eller diklormetan, et aprotisk oppløsningsmiddel så som toluen, et amid-oppløsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid eller et oppløsningsmiddel så som dimetylsulfoksyd eller et blandet oppløsningsmiddel derav ved -10 til 110°C, fortrinnsvis 0 til 60°C, hvis nødvendig i nærvær av en base-katalysator, hvorved sulfonylderivatet med formel (I) som har en amidoksim- eller karboksamido-O-alkyloksim-gruppe kan oppnås. Eksempler på basen omfatter karbonater og hydroksyder av et alkalimetall eller jordalkalimetall, så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd; og organiske baser så som pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin og diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU).
[Fremstillingsmetode-16]
Guanidino-innføring
Når i sulfonylderivatet med formel (I), en primær eller sekundær aminogruppe finnes på R<1>, Q<1>, Q<2>, Q3eller T<1>eller en substituent som kan erstattes med dem, kan det omdannes til en substituert eller usubstituert guanidino-gruppe ved en vanlig anvendt fremgangsmåte.
Spesifikt beskrevet blir sulfonylderivatet med formel (I) som har en primær eller sekundær aminogruppe, omsatt med N,N'-di(tert-butoksy)karbonyltiourinstoff ved anvendelse av, som kondenseringsmiddel, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i et alifatisk eter-oppløsningsmiddel så som dietyleter, et halogenert hydrokarbon så som kloroform eller diklormetan eller et aprotisk oppløsningsmiddel så som benzen eller et blandet oppløsningsmiddel derav ved -10 til 140°C i 0,5 til 200 timer, fortrinnsvis 0 til 80°C i 10 til 96 timer, hvis nødvendig i nærvær av en base-katalysator og deretter, som vanlig, blir den tertiære butoksykarbonylgruppe fjernet, hvorved sulfonylderivatet med formel (I) som en guanidino-forbindelse kan syntetiseres. Eksempler på basen omfatter karbonater og hydroksyder av et alkalimetall eller jordalkalimetall, så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd; og organiske baser så som pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin og diazabicyklo[5,4,0]undec-7-
en (DBU).
[Fremstillingsmetode-17]
Avbeskyttelse av det beskyttede nitrogenatom
Når i sulfonylderivatet med formel (I), en acylamino- eller alkoksykarbonylamino-gruppe finnes på R<1>, Q1,Q2,Q3eller T<1>eller en substituent som kan erstattes med disse, kan derivatet hydrolyseres ved 0 til 80°C i et oppløsningsmiddel så som vann, en lavere alkohol eller tetrahydrofuran eller et blandet oppløsningsmiddel derav i nærvær av en base så som et alkalimetallhydroksyd f.eks. litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, hvorved et amino-inneholdende derivat kan oppnås. Nitrogenatomet til hvilket en acyl-type beskyttelsesgruppe, så som tertiær butoksykarbonyl eller parametoksybenzyloksykarbonyl er bundet, kan omdannes til en nitrogen-hydrogen-binding ved anvendelse av en passende syre så som eddiksyre, saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, trifluoreddiksyre eller trifluormetansulfonsyre eller en kombinasjon derav og fjernelse av acyl-typen beskyttelsesgruppe fra nitrogenatomet ved 0 til 80°C i et alkylhalogenid-oppløsningsmiddel så som diklormetan, kloroform eller karbontetraklorid, et eter-oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan eller dioksan eller et aromatisk oppløsningsmiddel så som benzen eller toluen.
Nitrogenatomet til hvilket en arylmetoksykarbonylgruppe så som benzyloksykarbonyl, parametoksybenzyloksykarbonyl eller para(orto)-nitrobenzyloksykarbonyl er bundet, kan omdannes til en nitrogen-hydrogen-binding ved å fjerne arylmetoksykarbonylgruppen fra det beskyttede nitrogen ved hydrogenolyse i nærvær av en palladium-karbon-katalysator i et oppløsningsmiddel så som etanol, tetrahydrofuran, eddiksyre eller N,N-dimetylformamid. Nitrogenatomet til hvilket en silyl-type beskyttelsesgruppe så som trimetylsilyl eller tertiær butyl-dimetylsilyl er bundet, kan omdannes til en nitrogen-hydrogen-binding ved omsetning med saltsyre eller et hydrofluorid så som tetrabutylammonium-fluorid ved 0 til 80°C i et alkylhalogenid-oppløsningsmiddel så som diklormetan, kloroform eller karbontetraklorid, et eter-oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan eller dioksan eller et aromatisk oppløsningsmiddel så som benzen eller toluen, for derved å fjerne silylgruppen fra det beskyttede nitrogenatom. Nitrogenatomet til hvilket en benzylgruppe er bundet, kan omdannes til en nitrogen-hydrogen-binding ved å fjerne benzylgruppen ved katalytisk reduksjon med en palladium-karbon-katalysator eller lignende ved 0 til 80°C i et oppløsningsmiddel så som etanol, tetrahydrofuran eller eddiksyre eller ved Birch's reduksjon med metall-natrium i flytende ammoniakk. Nitrogenatomet til hvilket en trifenylgruppe er bundet, kan omdannes til en nitrogen-hydrogen-binding ved å fjerne trifenylgruppen ved katalytisk reduksjon med en palladium-karbon-katalysator eller lignende ved 0 til 80°C i et oppløsningsmiddel så som etanol, tetrahydrofuran eller eddiksyre eller ved Bircl<Y>s reduksjon med metall-natrium i flytende ammoniakk. Fjerning av trifenylmetylgruppen og omdannelse til en nitrogen-hydrogen-binding kan utføres ved anvendelse av en passende syre, så som eddiksyre, saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, trifluoreddiksyre eller trifluormetansulfonsyre eller en kombinasjon derav ved 0 til 80°C.
[Fremstillingsmetode-18]
Ester-hydrolyse
Når i sulfonylderivatet med formel (I), en alkoksykarbonylgruppe finnes på R<1>, Q1,Q2,Q<3>eller T<1>eller en substituent som kan erstattes med disse, kan alkoksykarbonylgruppen beskyttet i metyl- eller etyl-esterform omdannes til den tilsvarende karboksylsyre ved hydrolyse med en passende base, for eksempel et alkalimetallhydroksyd så som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd. I tilfellet av beskyttelse i form av en tertiær butylester, kan den tertiære butylgruppe fjernes ved behandling med trifluoreddiksyre eller saltsyre, mens i tilfellet av beskyttelse i form av en arylmetyl-type-ester så som benzyl, kan karboksylsyren oppnås ved å fjerne arylmetylgruppen ved hydrogenolyse i nærvær av en palladium-karbon-katalysator.
[Fremstillingsmetode-19]
Når i sulfonylderivatet med formel (I), en acyloksy-, arylmetyloksy-, silyleter-, metoksymetyl- eller tetrahydropyranyl-gruppe finnes på R<1>, Q<1>, Q2,Q3eller T<1>eller en substituent som kan erstattes med disse, kan acylgruppen så som alkanoyl eller aroyl fjernes ved hydrolyse med en passende base, for eksempel et alkalimetallhydroksyd så som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd. Arylmetyl-typen beskyttelsesgruppe kan fjernes ved hydrogenolyse med en palladium-karbon-katalysator. Silyleter-gruppen så som tertiær butyl-dimetylsilyl kan fjernes med et salt av hydrofluorid så som tetrabutylammoniumfluorid. Metoksymetyl- eller tetrahydropyranyl-gruppen kan fjernes med eddiksyre eller saltsyre.
[Fremstillingsmetode-20]
Når i sulfonylderivatet med formel (I), en aminogruppe finnes på R<1>, Q<1>, Q<2>, Q<3>eller T<1>eller en substituent som kan erstattes med disse, kan den acyleres ved en vanlig anvendt metode som anvender et acylhalogenid eller en karboksylsyre i aktivert form. Alternativt kan den alkyleres ved reduktiv alkylering eller en lignende metode. Sulfonylderivatet med formel (I) som er et urinstoff-derivat kan fremstilles ved sulfonylering med sulfonsyreklorid eller ved omsetning med et isocyanat eller et isocyanat avledet fra en karboksylsyre.
[Fremstillingsmetode-21]
Når i sulfonylderivatet med formel (I), en karboksylgruppe finnes på R<1>,Q1,Q2,Q<3>eller T<1>eller en substituent som kan erstattes med disse, kan den omdannes til en karbamoyl-, alkylkarbamoyl- eller dialkylkarbamoyl-gruppe ved en vanlig anvendt aktiv ester-metode eller blandet syreanhydrid-metode og deretter omdannes til en hydroksyl- eller aldehyd-gruppe ved reduksjon. Den resulterende hydroksyl- eller aldehyd-gruppe kan underkastes omdannelse av en funksjonell gruppe, så som eterbindingsdannelse, omdannelse til en aminogruppe eller omdannelse til en alkylaminogruppe ved en fremgangsmåte vanlig anvendt i organisk kjemi. Karboksylgruppen, etter omdannelse til dens ester eller blandede syreanhydrid direkte eller ved en vanlig metode, blir redusert, hvorved den tilsvarende alkohol kan oppnås.
[Fremstilling-22]
Dannelse av fenol
Når i sulfonylderivatet med formel (I), en aryl-substituert metoksygruppe finnes på R<1>, Q1,Q2,Q3eller T<1>eller en substituent som kan erstattes med disse, kan den omdannes til en hydroksylgruppe ved å fjerne metylgruppen ved anvendelse av trimetylsilyljodid i et alkylhalogenid-oppløsningsmiddel så som diklormetan, kloroform eller karbontetraklorid eller et benzen-oppløsningsmiddel så som toluen, en Lewis-syre så som aluminiumklorid eller fosfortribromid, et alkylhalogenid-oppløsningsmiddel eller et eter-oppløsningsmiddel ved -78 til 110°C.
Sulfonylderivatet med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, et salt derav eller et solvat derav har spesiell og utmerket Fxa-hemmende aktivitet og er derfor nyttig som en koaguleringsundertrykker eller for forebygging og/eller behandling av trombose eller emboli.
Sulfonylderivatet ifølge foreliggende oppfinnelse har virkning selv ved oral administrering slik at det kan administreres enten oralt eller parenteralt. Dosen av sulfonylderivatet kan endres etter behov avhengig av symptomene, alder, vekt og/eller lignende hos en pasient. Det er nødvendig å administrere derivatet i en mengde på 1 til 1000 mg/dag, fortrinnsvis 5 til 300 mg/dag pr. voksen. Selv om ingen spesiell begrensning gjelder for doseformen, omfatter eksempler tabletter, kapsler, pulvere, granuler, suspensjoner, siruper og tørre siruper. Derivatet sammen med vanlig anvendte additiver så som tilsetningsmiddel, smøremiddel eller bindemiddel kan formuleres i de ovenfor beskrevne doseformer i henhold til kjent formuleringsteknikk.
Ingen spesiell begrensning gjelder for doseformen i tilfellet av parenteral administrering, men eksempler omfatter salver, plastere, injeksjoner og suppositorier. Som en injeksjon kan derivatet administreres subkutant eller intravenøst eller ved intravenøst drypp i en mengde på 0,1 til 100 mg/dag, fortrinnsvis 0,5 til 30 mg/dag pr. voksen.
Foreliggende oppfinnelse vil nedenfor bli beskrevet mer spesifikt ved Mellomprodukt-eksempler, Eksempler og Tester, men foreliggende oppfinnelse er imidlertid ikke begrenset til eller av dem.
Eksempler
En detaljert beskrivelse vil nå gjøres av sulfonylderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse og fremstillingsmetoder for disse. Noen av råmateriale-forbindelsene anvendt for fremstilling av sulfonylderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse er nye forbindelser. Disse forbindelser og fremstillingsmetode for disse vil bli beskrevet i Mellomprodukt-eksemplene.
Ved fremstilling av forbindelsen, ble Merck Silikagel 60 eller Yamazen Silikagel for moderat trykk væskekromatografi anvendt for silikagel-kolonnekromatografi.
Ved kjernemagnetisk resonansspektrum (NMR), ble tetrametylsilan anvendt som indre standard.
[Mellomprodukt 1] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid og
trifluoracetat
I diklormetan (20 ml) ble tert-butyl-1-piperazin-karboksylat (856 mg) oppløst. Til den resulterende løsning ble trietylamin (0,77 ml) og 6-klor-2-naftylsulfonylklorid (1,20 g) tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Etylacetat ble satt til residuet og den resulterende blanding ble vasket med 1N saltsyre. Det ekstraherte organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i mettet etanol-hydroklorid (10 ml), fulgt av konsentrasjon under redusert trykk og vasking med etylacetat, hvorved hydrokloridet (1,62 g, kvant.) av tittelforbindelsen ble oppnådd som et fargeløst, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 3,1-3,4(8H,m), 7,75(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,86(1H,dd,J=8,8,1,5Hz), 8,22(1 H,d,J=8,8Hz), 8,26-8,32(2H,m), 8,56(1H,s), 8,63(2H,brs).
MS (FAB) m/z: 311 [(M+H)<+>, Cl<35>], 313 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C^HisCIf^^SHCIO.IhkO
Beregnet: C, 48,17; H, 4,68, Cl, 20,31; N, 8,03; S, 9,19.
Funnet: C, 47,91; H, 4,68; Cl, 20,41; N, 7,80; S, 9,21.
Istedenfor mettet etanol-hydroklorid, ble behandling utført ved anvendelse av trifluoreddiksyre, hvorved trifluoracetatet ble oppnådd.
Elementanalyse for C14H15CIN2O2SCF3CO2H
Beregnet: C, 45,24; H, 3,80, Cl, 8,35; F, 13,42; N, 6,59; S, 7,55.
Funnet: C, 44,84; H, 3,80; Cl, 8,27; F, 13,72; N, 6,29; S, 7,50.
[Mellomprodukt 2] 4-(4-Pyridyl)benzosyre-hydroklorid
Ved romtemperatur ble 4-brompyridin-hydroklorid (11,7 g) og 4-karboksybenzenboronsyre (10,0 g) oppløst i toluen (250 ml) og vann (250 ml). Til den resulterende løsning ble tetrakis(trifenylfosfin)palladium (O) (5,00 g) og vannfritt natriumkarbonat (25,4 g) tilsatt suksessivt, fulgt av tilbakeløpsbehandling under varme ved 120°C i 19 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt etylacetat og vann, hvorved vannlaget ble separert. Det organiske laget ble ekstrahert to ganger med vann. Alle de således oppnådde vannlagene ble samlet og til den resulterende løsning ble satt konsentrert saltsyre for å gjøre den sur, fulgt av vasking med etylacetat igjen. Oppløsningsmidlet ble avdestillert fra vannlaget inntil det ble redusert til 100 ml. Det således utfelte fargeløse, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og tørket under redusert trykk, hvorved tittelforbindelsen (8,37 g, 59%) ble oppnådd.<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 8,11 (2H,d,J=8,8Hz), 8,14(2H,d,J=8,8Hz), 8,35(2H,d,J=6,6Hz), 8,97(2H,d,J=6,6Hz).
Elementanalyse for C12H9NO2HCI0,3H2O
Beregnet: C, 59,79; H, 4,43, N, 5,81;
Funnet: C, 59,87; H, 4,35; N, 5,53.
MS (FAB) m/z: 200 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 3] 1 -tert-butoksykarbonyl-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin
I N,N-dimetylformamid (40 ml) ble 4-(4-pyridyl)benzosyre-hydroklorid (654 mg) og tert-butyl 1-piperazinkarboksylat (569 mg) suspendert. Til den resulterende suspensjonen ble 1-hydroksybenzotriazol (374 mg) og N-metylmorfolin (336 ul) tilsatt. Den resulterende blanding ble isavkjølt, fulgt av tilsetning av 1-(3-dimetylaminopropyl-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (796 mg). Etter omrøring ved romtemperatur i 7 timer ble oppløsningsmidlet avdestillert. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (2% metanol - diklormetan), fulgt av vasking med heksan, hvorved tittelforbindelsen (905 mg, 89%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3)5: 1,48(9H,s), 3,40-3,91 (8H,m), 7,51(2H,d,J=5,9Hz), 7,53(2H,d,J=8,1Hz), 7,69(2H,d,J=8,1Hz), 8,69(2H,d,J=5,9Hz).
Elementanalyse for C2iH2sN303
Beregnet: C, 68,64; H, 6,86, N, 11,44.
Funnet: C, 68,48; H, 6,84; N, 11,17.
[Mellomprodukt 4] 1-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin-ditrifluoracetat
I diklormetan (30 ml) ble 1-tert-butoksykarbonyl-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin (944 mg) oppløst. Under isavkjøling ble
trifluoreddiksyre (30 ml) satt til den resulterende løsning, fulgt av omrøring ved romtemperatur i én time. Oppløsningsmidlet ble avdestillert. Tetrahydrofuran ble satt til residuet for å stivne dette, hvorved tittelforbindelsen (1,28 g, 100%) ble oppnådd som et fargeløst, amorft fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 3,1-3,3(4H,br s), 3,5-4,0(4H,m), 7,65(2H,d,J=7,8Hz), 7,95-8,05(4H,m), 8,79(2H,d,J=5,4Hz), 8,95-9,10(1H,br s)
[Mellomprodukt 5] 4-tert-butoksykarbonyl-2-etoksykarbonyl-1 -[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin
I toluen (150 ml) ble 1,2-dibrompropionsyre (58,0 g) oppløst. Til den resulterende løsning ble en oppløsning av N,N'-dibenzyletylendiamin (53,5 g) og trietylamin (53 ml) i toluen (toluen: 50 ml) tilsatt dråpevis under isavkjøling. Toluen (100 ml) ble tilsatt igjen til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 14 timer, tilsetning av toluen (100 ml) igjen og omrøring ved 60 til 80°C i 4 timer. Det uoppløselige stoff ble filtrert fra. Filtratet ble vasket med vann og tørket over vannfritt kaliumkarbonat. Oppløsningsmidlet ble deretter
avdestillert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i eddiksyre (200 ml). Til den resulterende løsning ble 10% palladium-karbon (vanninnhold: ca. 50%, 40
g) tilsatt, fulgt av katalytisk reduksjon under 4 atmosfærer trykk i 4 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet ble avdestillert under redusert trykk. Til
residuet ble diklormetan og en mettet, vandig løsning av kaliumkarbonat tilsatt for å separere det organiske laget, fulgt av tørking over vannfritt kaliumkarbonat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i diklormetan (350 ml), fulgt av tilsetning av 2-(tert-butoksykarbonyloksyimino)-2-fenylacetonitril (46,5 g) under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet gradvis til romtemperatur, hvorved omrøring ble utført i 14 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (diklormetan~2% metanol - diklormetan), hvorved 1-tert-butoksykarbonyl-3-etoksykarbonylpiperazin (5,82 g, 10%) ble oppnådd.
På lignende måte som Mellomprodukt 3, bortsett fra anvendelse av det resulterende produkt og 4-(4-pyridyl)benzosyre-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3)5: 1,2-1,4(3H,m), 1,46(9H,s), 2,7-5,4(7H,m), 7,51(2H,d,J=5,2Hz), 7,59(2H,d,J=7,6Hz), 7,69(2H,d,J=7,6Hz), 8,69(2H,d,J=5,2Hz).
MS (FAB) m/z: 440 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 6] 6-(4-pyridyl)nikotinsyre-hydroklorid
I tetrahydrofuran (20 ml) ble 6-klornikotinsyre (535 mg) og dietyl-(4-pyridyl)boran (500 mg) oppløst. Til den resulterende løsning ble tetrabutylammonium-bromid (546 mg), kalium-hydroklorid (570 mg), tetrakis(trifenylfosfin) palladium (0) (392 mg) og vann (0,5 ml) tilsatt, fulgt av oppvarmning under tilbakeløp i 6 timer. Fortynnet saltsyre ble satt til reaksjonsblandingen for å gjøre den sur. Vann og etylacetat ble hellet i den resulterende blanding for ekstraksjon. Det således ekstraherte vannlaget ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi med en syntetisk adsorbent ("Diaion HP-20", vann~50% acetonitril - vann). Til den resulterende fraksjon ble fortynnet saltsyre tilsatt for å gjøre den sur. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert. Tetrahydrofuran ble satt til residuet og fellingen ble oppsamlet ved filtrering, hvorved tittelforbindelsen (269 mg, 32%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 8,45-8,55(2H,m), 8,65(2H,d,J=6,8Hz), 9,03(2H,d,J=6,8Hz), 9,27(1H,s).
MS (FAB) m/z: 201 (M+H)<+>
[Mellomprodukt 7] Metyl-4-(3-pyridyl)benzoat
I tetrahydrofuran (100 ml) ble metyl-4-brombenzoat (5,04 g) og dietyl-3-pyridylboran (2,30 g) oppløst, fulgt av tilsetning av tetrabutylammonium-bromid (2,51 g), kaliumhydroksyd (2,63 g), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (O) (1,8 g) og vann (1 ml) under en argonatmosfære. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter isavkjøling ble en vandig ammonium-klorid-løsning og etylacetat satt til reaksjonsblandingen. Det således separerte organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan: etylacetat = 1:1). Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert. Til residuet ble metanol og etanolisk 1N saltsyre tilsatt. Oppløsningsmidlet ble avdestillert igjen. Tetrahydrofuran ble satt til residuet og det såleds utfelte faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering. Etter tørking ble tittelforbindelsen (1,76 g, 45%) oppnådd som et fargeløst, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 3,91(3H,s), 8,0-8,1(3H,m), 8,1-8,15(2H,m), 8,75-8,85(1 H,m), 8,85-8,95(1 H,m), 9,25-9,3(1 H,m).
[Mellomprodukt 8] 4-(3-pyridyl)benzosyre-hydroklorid
Ved romtemperatur ble metyl-4-(3-pyridyl)benzoat (1,76 g) oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av 1N saltsyre (50 ml) og dioksan (50 ml), fulgt av oppvarmning under tilbakeløp i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Tetrahydrofuran ble satt til residuet, fulgt av vasking, hvorved tittelforbindelsen (1,55 g, 93%) ble oppnådd som et fargeløst, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 7,95-8,0(3H,m), 8,10(2H,d,J=8,3Hz), 8,65-8,75(1 H,m), 8,8-8,9(1 H.m), 9,22(1H,d,J=2,0Hz)
[Mellomprodukt 9] Metyl-4-(2-aminopyridin-5-yl)benzoat
På lignende måte som i Eksempel 2 bortsett fra anvendelse av 5-brom-2-aminopyridin og 4-karboksyfenyboronsyre som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved 4-(2-aminopyridin-5-yl)benzosyre ble oppnådd.
Den resulterende 4-(2-aminopyridin-5-yl)benzosyre (684 mg) ble oppløst i metanol (50 ml) ved romtemperatur, fulgt av tilsetning av konsentrert svovelsyre (1 ml). Etter oppvarmning under tilbakeløp i 2 timer, ble reaksjonsblandingen gjort svakt alkalisk med en vandig løsning av natriumbikarbonat. Vann og etylacetat ble satt til den resulterende blanding for å separere det organiske laget. Det organiske laget ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert. Heksan ble satt til residuet for krystallisering, hvorved tittelforbindelsen (243 mg, 23%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 3,94(3H,s), 4,57(2H,brs), 6,60(1 H,d,J=8,8Hz), 7,58(2H,d,J=8,8Hz), 7,72(1 H.dd,J=8,8,2,4Hz), 8,09(2H,d,J=8,8Hz),
8,38(1 H,d,J=2,4Hz).
MS (FAB) m/z: 229 (M+H)<+>.
Elementanalyse for C13H12N202
Beregnet: C, 68,41; H, 5,30, N, 12,27.
Funnet: C, 68,78; H, 5,45; N, 12,09.
[Mellomprodukt 10] Metyl-4-[2-(tert-butoksykarbonylamino)pyridin-5-yl]benzoat
Ved romtemperatur ble metyl-4-(2-aminopyridin-5-yl)benzoat (200 mg) suspendert i tert-butanol (20 ml). Til den resulterende suspensjonen ble di-tert-butyl-dikarbonat (286 mg) tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt i 24 timer. Etter at oppløsningsmidlet var avdestillert ble residuet renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (1% metanol - diklormetan), hvorved tittelforbindelsen (155 mg, 54%) ble oppnådd som et fargeløst, fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,55(9H,s), 3,95(3H,s), 7,63(2H,d,J=8,3Hz),
7,92(1 H,dd,J=8,8,2,4Hz), 8,07(1 H,d,J=8,8Hz), 8,09(1 H,br s), 8,12(2H,d,J=8,3Hz), 8,55(1 H,d,J=2,4Hz).
MS(FAB) m/z: 329 (M+H)<+>.
Elementanalyse for C18H20N2O4
Beregnet: C, 65,84; H, 6,14, N, 8,53;
Funnet: C, 65,67; H, 6,02; N, 8,40.
[Mellomprodukt 11] 4-[2-(tert-butoksykarbonylamino)pyridin-5-yl]benzosyre
Ved romtemperatur ble metyl-4-[2-(tert-butoksykarbonylamino)pyridin-5-yl]benzoat (250 mg) suspendert i et blandet oppløsningsmiddel av tetrahydrofuran (10 ml) og metanol (10 ml), fulgt av tilsetning av en 1N vandig natriumhydroksyd-løsning (8 ml). Den resulterende blanding ble omrørt i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble gjort svakt sur med en vandig sitronsyre-løsning, fulgt av tilsetning av mettet saltvann og n-butanol for å separere det organiske laget. Det organiske laget ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert, hvorved tittelforbindelsen (120 mg, 49%) ble oppnådd som et rått, renset produkt.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,49(9H,s), 7,83(2H,d,J=8,3Hz), 7,91(1H,d,J=8,8Hz), 8,02(2H,d,J=8,3Hz), 8,13(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 8,65(1 H,d,J=2,4Hz), 9,95(1 H,s), 12,99(1 H.brs).
[Mellomprodukt 12] 1-[4-[2-(tert-butoksykarbonylamino)pyridin-5-yl]benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
I et blandet oppløsningsmiddel av diklormetan (20 ml) og N,N-dimetylformamid (1 ml) ble 4-[2-(tert-butoksykarbonyl)amino]pyridin-5-yl]benzosyre (74 mg) og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-trifluoracetat (110 mg) suspendert. Til den resulterende suspensjonen ble 1-hydroksybenzotriazol (35 mg) og N-metylmorfolin (34 ul) tilsatt, fulgt av tilsetning av 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (68 mg) under isavkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur i 6 timer ble oppløsningsmidlet avdestillert. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (1% metanol - diklormetan). Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert, hvorved tittelforbindelsen (128 mg, 90%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,54(9H,s), 3,00-3,30(4H,m), 3,50-4,10(4H,m),
7,39(2H>d,J=7,8Hz), 7,54(2H,d,J=7,8Hz))7,60(1 H,dd>J=8,8,2,0Hz), 7,71(1H,dd,J=8,8,1,5Hz), 7,84(1 H,dd,J=8,8,2,4Hz), 7,88(1H,brs), 7,9-8,0(3H,m), 8,03(1H,d,J=8,8Hz), 8,31(1H,s), 8,46(1H,d,J=2,4Hz).
[Mellomprodukt 13] 4-(4-aminofenyl)benzosyre-hydroklorid
På lignende måte som Mellomprodukt 2, bortsett fra anvendelse av 4-bromanilin og 4-karboksyfenylboronsyre som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-ds) 8: 7,31(2H,d,J=7,3Hz), 7,75-7,85(4H,m), 8,09(2H,d,J=8,3Hz).
MS (FAB) m/z: 213 (M+).
Elementanalyse for C13H11NO2HCI
Beregnet: C, 62,53; H, 4,84, N, 5,61; Cl, 14,20.
Funnet: C, 62,33; H, 4,83; N, 5,50; Cl, 14,14.
[Mellomprodukt 14] Metyl-4-[4-(tert-butoksykarbonylamino)fenyl]benzoat
På lignende måte som Mellomprodukt-eksempler9 og 10 bortsett fra anvendelse av 4-(4-aminofenyl)benzosyre-hydroklorid som råmaterialet, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,54(9H,s), 3,94(3H,s), 6,56(1 H,br s), 7,46(2H,d,J=8,8Hz), 7,57(2H,d,J=8,8Hz), 7,63(2H,d,J=8,3Hz), 8,08(2H,d,J=8,3Hz).
MS (FAB)m/z: 328 (M+H)<+>.
Elementanalyse for C19H21NO4
Beregnet: C, 69,71; H, 6,47, N, 4,28.
Funnet: C, 69,49; H, 6,44; N, 4,42.
[Mellomprodukt 15] 4-[4-(tert-butoksykarbonylamino)fenyl]benzosyre
På lignende måte som i Mellomprodukt 11, bortsett fra anvendelse av metyl-4-[4-(tert-butoksykarbonylamino)fenylbenzoat (501 mg), ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen (426 mg, 89%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,54(9H,s), 6,57(1 H.brs), 7,47(2H,d,J=8,3Hz), 7,59(2H,d,J=8,3Hz), 7,66(2H,d,J=8,3Hz), 8,13(2H,d,J=8,3Hz).
MS (FAB) m/z: 314 (M+H)<+>.
Elementanalyse for C18H19N04
Beregnet: C, 68,99; H, 6,11, N, 4,47.
Funnet: C, 68,91; H, 6,27; N, 4,24.
[Mellomprodukt 16] 1 -[4-[4-(tert-butoksykarbonylamino)fenyl]benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
På lignende måte som i Mellomprodukt 12, bortsett fra anvendelse av 4-[4-(tert-butoksykarbonylamino)fenylbenzosyre (150 mg) og 1-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-trifluoracetat (203 mg) som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen (303 mg, 100%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,53(9H,s), 2,90-3,30(4H,m), 3,50-4,10(4H,m), 6,56(1H,s), 7,35(2H,d,J=8,3Hz), 7,44(2H,d,J=8,3Hz), 7,49(2H,d,J=8,3Hz), 7,54(2H,d,J=8,3Hz), 7,59(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,76(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,90-7,95(3H,m), 8,30(1 H,br s).
[Mellomprodukt 17] Metyl-4-acetylbenzoat
I et blandet oppløsningsmiddel av tetrahydrofuran (100 ml) og metanol (7 ml) ble metyl 4-acetylbenzoat (3,28 g) oppløst ved romtemperatur, fulgt av tilsetning av trimetylsilyldiazometan (en 2,OM heksan-løsning, 12 ml) i porsjoner under isavkjøling. Etter oppvarmning til romtemperatur og omrøring i 30 minutter ble oppløsningsmidlet avdestillert. Til residuet ble satt en vandig løsning av natriumbikarbonat og eter. Det således separerte organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter at oppløsningsmidlet var avdestillert ble residuet krystallisert fra heksan, hvorved tittelforbindelsen (2,90 g, 82%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,65(3H,s), 3,96(3H,s), 8,01(2H,d,J=8,3Hz), 8,13(2H,d,J=8,3Hz).
MS (El) m/z: 178M*
Elementanalyse for C10Hi0O3
Beregnet: C, 67,41; H, 5,66.
Funnet: C, 67,28; H, 5,53.
[Mellomprodukt 18] Metyl-4-bromacetylbenzoat
Ved 15°C ble metyl-4-acetylbenzoat (2,23 g) oppløst i en bromhydrogensyre-eddiksyre-løsning (30%, 10 ml). Brom ble gradvis satt dråpevis til reaksjonsblandingen for å opprettholde dens temperatur ved 15°C. Etter omrøring i 10 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt til 4°C. Et blandet oppløsningsmiddel av metanol (50 ml) og vann (50 ml) ble satt til reaksjonsblandingen for krystallisering, fulgt av vasking med heksan. Ved oppsamling ved filtrering ble tittelforbindelsen (2,29 g, 71%) oppnådd som et
fargeløst, fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,96(3H,s), 4,47(2H,s), 8,05(2H,d,J=8,8Hz), 8,16(2H,d,J=8,8Hz).
MS (FAB) m/z: 257 [(M+H)<+>, 79Br], 259 [(M+H)\<81>Br].
Elementanalyse for C10H9BrO3
Beregnet: C, 46,72; H, 3,53.
Funnet: C, 46,36; H, 3,63.
[Mellomprodukt 19] Metyl-4-(2-aminotiazol-4-yl)benzoat
Ved romtemperatur ble metyl-4-bromacetylbenzoat (1,00 g) og tiourinstoff (296 mg) oppløst i isopropanol (100 ml), fulgt av oppvarmning under tilbakeløp i 15 minutter. Under omrøring ved samme temperatur, ble vannfritt natriumkarbonat (206 mg) satt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 minutter. Etter fullførelse av reaksjonen ble vann (50 ml) tilsatt under isavkjøling og det således utfelte faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering. Det faste stoffet ble oppløst i vann og diklormetan. Det således separerte organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert. Det således utfelte, blekgule, faste stoff ble vasket med eter, hvorved tittelforbindelsen (634 mg, 70%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,93(3H,s), 4,96(2H,br s), 6,88(1 H,s), 7,85(2H,d,J=8,8Hz), 8,05(2H,d,J=8,8Hz).
MS (FAB) m/z: 235 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 20] 4-(2-aminotiazol-4-yl)benzosyre
Ved romtemperatur ble metyl-4-(2-aminotiazol-4-yl)benzoat (300 mg) suspendert i et blandet oppløsningsmiddel av tetrahydrofuran (5 ml) og metanol (5 ml), fulgt av tilsetning av en 1N vandig natriumhydroksyd-løsning (10 ml). Den resulterende blanding ble omrørt i én time. Til reaksjonsblandingen ble N,N-dimetylformamid (5 ml) tilsatt, fulgt av oppvarmning under tilbakeløp i 6 timer. Etter fullførelse av reaksjonen ble oppløsningsmidlet avdestillert. Til residuet ble suksessivt satt vann og 1N saltsyre, og det således utfelte, blekgule, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, hvorved tittelforbindelsen (229 mg, 69%) ble oppnådd som et blekgult, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,30(1 H,br s), 7,87(2H,d,J=8,3Hz), 7,95-8,00(2H,m).
MS (FAB) m/z: 221 (M+H)<+>.
Elementanalyse for CioH8N202SO,75HCIO,6H20
Beregnet: C, 46,48; H, 3,88, N, 10,84; Cl, 10,29; S, 12,41.
Funnet: C, 46,36; H, 4,12, N, 10,64; Cl, 10,05; S, 12,33.
[Mellomprodukt 21] Metyl-4-(imidazol-4-yl)benzoat
Ved romtemperatur ble metyl-4-bromacetylbenzoat (2 g) oppløst i formamid (100 ml), fulgt av omrøring ved 180°C i 90 minutter. Etter fullførelse av reaksjonen, ble reaksjonsblandingen isavkjølt og oppløst i vann og 1N saltsyre. Den resulterende løsning ble renset ved kromatografi gjennom en syntetisk adsorbent ("Diaion HP-20", vann~50% acetonitril - vann). Det således oppnådde råproduktet ble renset videre ved kromatografi på en silikagel-kolonne (5% metanol - diklormetan), hvorved tittelforbindelsen (844 mg, 54%) ble oppnådd som et blekgult, fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,93(3H,s), 7,46(1 H,s), 7,75(1 H,s), 7,86(2H,m), 8,07(2H,d,J=8,3Hz).
MS (FAB) m/z: 203 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 22] Metyl-4-[1 -trifenylmetylimidazol-4(5)-yl]benzoat
Metyl-4-(imidazol-4-yl)benzoat (828 mg) ble oppløst i diklormetan (50 ml), fulgt av tilsetning av diisopropyletylamin (856 pl) og trifenylmetylklorid (1,37
g) under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert. Residuet ble renset ved
kromatografi på en silikagel-kolonne (diklormetan), hvorved tittelforbindelsen (1,08 g, 59%) ble oppnådd som et fargeløst, glassaktig, fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 3,90(3H,s), 7,15-7,22(6H,m), 7,23(1 H,d,J=1,5Hz), 7,30-7,40(15H,m), 7,52(1H,d,J=1,5Hz), 7,79(2H,d,J=8,3Hz), 8,01(2H,d,J=8,3Hz). MS (FAB) m/z: 445 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 23] 4-[1-trifenylmetylimidazol-4(5)-yl]benzosyre
Ved romtemperatur ble metyl-4-[1-trifenylmetylimidazol-4(5)-yl]benzoat (1,04 g) oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av tetrahydrofuran (10 ml) og metanol (10 ml). Til den resulterende løsning ble satt en 3N vandig natriumhydroksyd-løsning (6 ml), fulgt av omrøring i 5 timer. Tetrahydrofuran og metanol ble underkastet oppløsningsmiddel-fjerning ved destillasjon under redusert trykk. En vandig sitronsyre-løsning ble satt til residuet for å gjøre det svakt surt, fulgt av tilsetning av vann og diklormetan. Det således separerte organiske laget ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert, hvorved tittelforbindelsen (1,13 g, kvant.) ble oppnådd som et rått renset produkt i form av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.
1H-NMR (CDCb) 5: 7,15-7,22(6H,m), 7,23(1 H,d,J=1,5Hz), 7,30-7,40(9H,m), 7,69(1H,d,J=1,5Hz), 7,81(2H,d,J=8,3Hz), 8,10(2H,d,J=8,3Hz).
[Mellomprodukt 24] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-[1-trifenylmetylimidazol-4(5)-yl)]benzoyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 12 bortsett fra anvendelse av 4-[1-trifenylmetylimidazol-4(5)-yl]benzosyre (371 mg) og 1-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid (300 mg) som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen (560 mg, 90%) ble oppnådd i form av et fargeløst, glassaktig, fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 2,90-3,30(4H,m), 3,50-4,10(4H,m), 7,15-7,20(6H,m), 7,28(2H,d,J=8,3Hz), 7,30-7,40(9H,m), 7,49(1 H,d,J=1,0Hz), 7,59(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,71(2H,d,J=8,3Hz), 7,75(1H,dd,J=8,8,1,5Hz), 7,90-7,95(3H,m), 8,29(1 H,br s).
MS (FAB) m/z: 723 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 25] 4-[2-aminoimidazol-4-yl]benzosyre-hydroklorid
Ved romtemperatur ble metyl-4-bromacetylbenzoat (1,37 g) og acetylguanidin (1,62 g) suspendert i acetonitril, fulgt av oppvarmning under tilbakeløp i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Vann ble satt til residuet. Det således utfelte uoppløselige materiale ble oppsamlet ved filtrering, fulgt av vasking med etanol, hvorved metyl-4-[2-aminoimidazol-4-yl]benzoat ble oppnådd. Det resulterende produkt ble oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av dioksan (10 ml) og 1N saltsyre (10 ml), fulgt av oppvarmning under tilbakeløp i 8 timer. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet ble gjort fast med tetrahydrofuran og deretter oppsamlet ved filtrering, hvorved tittelforbindelsen (500 mg, 39%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,55-7,65(3H,m), 7,80(2H,d,J=8,3Hz), 7,98(2H,d,J=8,3Hz), 12,2-13,3(3H,m).
MS (FAB) m/z: 204 (M+H)<+>.
Elementanalyse for C10H9N3O2- HCI0,5H2O
Beregnet: C, 48,30; H, 4,46; N, 16,90; Cl, 14,26.
Funnet: C, 48,03; H, 4,10; N, 16,49; Cl, 14,12.
[Mellomprodukt 26] 1 -[4-brom-2-(tert-butoksykarbonyl)benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
I diklormetan (200 ml) ble 4-bromftalsyreanhydrid (1,96 g) og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid (3,00 g) suspendert under isavkjøling. Til den resulterende suspensjonen ble satt diisopropyletylamin (3,76 ml), fulgt av omrøring i 20 minutter. Til reaksjonsblandingen ble satt fortynnet saltsyre og diklormetan. Det således separerte organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble konsentrert slik at volumet ble redusert til 200 ml. Til konsentratet ble under isavkjøling satt N,N'-diisopropyl-O-tert-butylisourinstoff (2,6 g), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Fortynnet saltsyre og diklormetan ble satt til reaksjonsblandingen. Det således separerte organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat = 3:1-1:1), hvorved tittelforbindelsen (1,78 g, 35%) ble oppnådd som et fargeløst, fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,30(9H,s), 2,90-3,40(6H,m), 3,80-4,00(2H,m), 7,01(1Hld,J=8,3Hz),7,59(1H,dd,J=8,3,2,0Hz),7,61(1H,dd,J=8,3,2,0Hz), 7,76(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,85-7,95(3H,m), 8,00(1 H,d,J=2,0Hz), 8,29(1 H,br s).
[Mellomprodukt 27] 1-[2-tert-butoksyka'rbonyl-4-(pyridin-4-yl)benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Mellomprodukt 7 bortsett fra anvendelse av 1-[4-brom-2-(tert-butoksykarbonyl)benzoyl]-4-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin og dietyl(4-pyridyl)boran som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,37(9H,s), 2,80-3,50(6H,m), 3,80-4,00(2H,m), 7,40(1H,d,J=7,8Hz),7,60(1H,dd,J=8,8,2,0Hz),7,77(1H,dd,J=8,3,1,5Hz), 7,87(1 H,dd,J=7,8,2,0Hz), 7,90-7,95(3H,m), 8,10(2H,d,J=6,8Hz),
8,25(1 H,d,J=2,0Hz), 8,31(1H,br s), 8,90(2H,d,J=6,8Hz).
MS (FAB) m/z: 592 (M+H)<+>.
Elementanalyse for CaiHaoCINaOsSHCIO^HzoTHF
Beregnet: C, 59,69; H, 5,64; N, 5,97; Cl, 10,07; S, 4,55.
Funnet: C, 59,55; H, 5,45; N, 5,87; Cl, 9,97; S, 4,68.
[Mellomprodukt 28] 5-(4-pyridyl)tiofen-2-karboksylsyre-hydroklorid
På lignende måte som Mellomprodukt 6, bortsett fra anvendelse av 5-bromtiofen-2-karboksylsyre og dietyl-(4-pyridyl)boran som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 7,87(1 H,d,J=3,9Hz), 8,17(1 H,d,J=3,9Hz), 8,29(2H,d,J=6,8Hz), 8,88(2H,d,J=6,8Hz).
MS (FAB) m/z: 206 (M+H)<+>.
Elementanalyse for CioH7N02S HCI O,8H20
Beregnet: C, 46,90; H, 3,78; N, 5,47; Cl, 13,84; S, 12,52.
Funnet: C, 46,77; H, 3,76; N, 5,27; Cl, 13,83; S, 12,56.
[Mellomprodukt 29] 5-(4-pyridyl)furan-2-karboksylsyre-hydroklorid
På lignende måte som Mellomprodukt 6 bortsett fra anvendelse av 5-bromfuran-2-karboksylsyre og dietyl-(4-pyridyl)boran som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,49(1 H,d,J=3,4Hz), 7,80-7,90(1 H,m), 8,20-8,30(2H,m), 8,85-8,95(2H,m).
[Mellomprodukt 30] 4-(2-pyridyl)benzosyre-hydroklorid
Til vann (200 ml) ble satt 2-(p-tolyl)pyridin (17,2 g). Til den resulterende blanding ble satt kaliumpermanganat (21,0 g), fulgt av oppvarmning under tilbakeløp i 18 timer. Etter at fellingen var filtrert fra, ble diklormetan satt til filtratet for å separere vannlaget. Vannlaget ble deretter gjort surt med 2N saltsyre. Den sure, vandige løsningen ble konsentrert. Fellingen ble oppsamlet ved filtrering, fulgt av vasking med vann og etylacetat, hvorved tittelforbindelsen (7,07 g, 35%) ble oppnådd som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 7,60(1 H,t,J=5,9Hz), 8,08(2H,d,J=7,8Hz), 8,17(2H,m), 8,21(2H,d,J=7,8Hz), 8,78(1 H,d,J=4,9Hz).
MS (El) m/z: 199M*.
[Mellomprodukt 31] 1-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl)piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Mellomprodukt 1 bortsett fra anvendelse av tert-butyl-1-piperazinkarboksylat og (E)-4-klorstyrylsulfonylklorid som råmaterialer,
ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 3,20(4H,br s), 3,33-3,38(4H,m), 7,47(2H,s), 7,53(1H,d,J=8,8Hz), 7,82(1 H,d,J=8,8Hz).
Elementanalyse for Ci2H15CIN202S HCI
Beregnet: C, 44,59; H, 4,99, Cl, 21,94; N, 8,67; S, 9,92.
Funnet: C, 44,42; H, 4,78, Cl, 21,83; N, 8,68; S, 9,87.
[Mellomprodukt 32] 4-(2,4-diamino-6-pyrimidinyl)benzosyre-hydroklorid
I toluen (9 ml) ble 6-klor-2,4-diaminopyrimidin (434 mg) oppløst, fulgt av tilsetning av 4-karboksyfenylboronsyre (667 mg), etanol (2,5 ml), natriumkarbonat (635 mg), vann (3,0 ml) og bis(trifenylfosfin)palladium(ll)-diklorid (65 mg). Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer under en argongass-atmosfære. Etylacetat og vann ble satt til reaksjonsblandingen. Det således separerte vannlaget ble gjort surt med 2N saltsyre. Uoppløselig stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tetrahydrofuran og deretter tørket, hvorved tittelforbindelsen (371 mg, 54%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 6,43(1 H,s), 7,30-7,80(2H,br), 7,96(2H,d,J=7,8Hz), 8,12(2H,d,J=7,8Hz), 8,27(2H,br s), 12,77(1H,br), 13,33(1 H,br).
MS (El) m/z: 230M*
Elementanalyse for CnH^N^S O^SHCM ,9H20
Beregnet: C, 44,17; H, 4,97; Cl, 11,26; N, 18,73.
Funnet: C, 44,33; H, 4,97; Cl, 11,32; N, 18,65.
[Mellomprodukt 33] 1 -tert-butoksykarbonyl-4-[4-(2-pyridyl)benzoyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 3 bortsett fra anvendelse av 4-(2-pyridyl)benzosyre-hydroklorid oppnådd i Mellomprodukt 30 og tert-butyl-1-piperazinkarboksylat som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3)5: 1,47(9H,s), 3,43(4H,br), 3,51 (2H,br), 3,76(2H,br), 7,28(1 H,d,J=5,9Hz), 7,52(2H,d,J=7,8Hz), 7,76(1H,m), 7,79(1H,m), 8,05(2H,d,J=7,8Hz), 8,71(1H,d,J=4,9).
MS (FAB) m/z: 368 (M+H)<+>.
Elementanalyse for C2iH25N3O30,1H20
Beregnet: C, 68,31; H, 6,88; N, 11,38;
Funnet: C, 68,26; H, 6,86; N, 11,42.
[Mellomprodukt 34] 2-[4-[[4-(tert-butoksykarbonyl)piperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
Ved -10°C ble metaklorperbenzosyre (789 mg) satt til en oppløsning av 1-tert-butoksykarbonyl-4-[4-(2-pyridyl)benzoyl]piperazin (517 mg) i diklormetan (diklormetan: 8 ml). Den resulterende blanding ble omrørt i 24 timer, fulgt av fortynning med diklormetan. En liten mengde av en vandig natrium-tiosulfat-løsning og mettet saltvann ble satt til den fortynnede løsningen. Det således separerte organiske laget ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat og mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (diklormetan : metanol = 20:1), hvorved tittelforbindelsen (415 mg, 77%) ble oppnådd.<1>H-NMR (CDCI3)6: 1,48(9H,s), 3,47(6H,br), 3,76(2H,br), 7,29(1 H,m), 7,34(1 H,t,J=7,8Hz), 7,44(1 H.dd,J=7,8,2,0Hz), 7,52(2H,d,J=7,8Hz), 7,90(2H,d,J=7,8Hz), 8,35(1H,d,J=5,9Hz).
MS (FAB) m/z: 384 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 35] 2-[4-[(1 -piperazinyl)karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
I diklormetan (2,5 ml) ble 2-[4-[[4-(tert-butoksykarbonyl)piperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd oppløst. Til den resulterende løsning ble satt en mettet løsning av etanol-hydroklorid (2,5 ml), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Etter at oppløsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble vann satt til residuet, hvorved en vandig løsning ble oppnådd. Aceton ble satt til den vandige løsningen inntil løsningen ble uklar. Fellingen ble oppsamlet ved filtrering og vasket med aceton, hvorved tittelforbindelsen (274 mg, 81%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 3,17(4H,br s), 3,50-3,95(4H,br), 7,43(1 H,d,J=3,9Hz), 7,44(1 H,d,J=3,9Hz), 7,57(2H,d,J=8,8Hz), 7,66(1 H,t,J=3,9Hz), 7,92(2H,d,J=8,8Hz), 8,36(1 H,t,J=3,9Hz), 9,21 (2H,br).
MS (FAB) m/z: 284 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 36] 1 -(tert-butoksykarbonyl)-4-[4-(3-pyridyl)benzoyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 3 bortsett fra anvendelse av 4-(3-pyridyl)benzosyre-hydroklorid oppnådd i Mellomprodukt 8 og tert-butyl-1-piperazinkarboksylat som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved
tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,47(9H,s), 3,35-3,85(8H,br), 7,38(1 H,dd,J=7,8,4,9Hz)>7,52(2H,d,J=8,3Hz), 7,63(2H,d,J=8,3Hz), 7,88(1H,m), 8,62(1H,dd,J=1,5,4,9Hz), 8,84(1 H,d,J=2,0Hz).
[Mellomprodukt 37] 3-[4-[[4-(tert-butoksykarbonyl)piperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
På lignende måte som Mellomprodukt 34, bortsett fra anvendelse av 1-(tert-butoksykarbonyl)-4-[4-(3-pyridyl)benzoyl]piperazin som råmaterialet, ble tittelforbindelsen oppnådd som et fargeløst, fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,48(9H,s), 3,35-4,83(8H,br), 7,38(1 H,m), 7,47(1 H,m), 7,49-7,65(4H,m), 8,23(1 H,dd,J=6,4,1,5Hz), 8,47(1H,t,J=1,5Hz).
MS (FAB) m/z: 384 (M+H)<+>.
Elementanalyse for C2iH25N3O40,25H2O
Beregnet: C, 65,02; H, 6,63; N, 10,83.
Funnet: C, 65,30; H, 6,65; N, 10,43.
[Mellomprodukt 38] 2-hydroksy-4-(4-pyridyl)benzosyre
I vann (22,5 ml) og en 47% vandig løsning av bromhydrogensyre (22,5 ml) ble 4-amino-2-hydroksybenzosyre (5,04 g) oppløst. Mens den resulterende løsningsblanding ble holdt ved 5°C eller lavere, ble en vandig løsning (vann: 15,0 ml) av natriumnitritt (2,26 g) tilsatt dråpevis, fulgt av omrøring i 30 minutter under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble tilsatt, i porsjoner, til en oppløsning av kobber(l)bromid (5,63 g) oppløst i en 47% vandig løsning av bromhydrogensyre (15 ml) under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 150 minutter. Etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen for ekstraksjon. Det således oppnådde organiske laget ble vasket med vann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (diklormetan~10% metanol - diklormetan), hvorved 4-brom-2-hydroksybenzosyre (5,51 g) ble oppnådd som et rårenset produkt.
Det rårensede produkt (298 mg) ble omsatt som i Mellomprodukt 6, hvorved tittelforbindelsen (70 mg, 21%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 7,30-7,40(2H,m), 7,78(2H,d,J=4,4Hz),
7,92(1H,d,J=6,3Hz), 8,69(2H,d,J=5,9Hz).
MS (FAB) m/z:216(M+H)+.
[Mellomprodukt 39] 4-brom-3-hydroksybenzosyre
I eddiksyre (24,5 ml) ble 3-hydroksybenzosyre (5,00 g) suspendert. Til den resulterende suspensjonen, ble en oppløsning av brom (1,9 ml) i eddiksyre (eddiksyre: 5 ml) tilsatt dråpevis under isavkjøling, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 33 timer. Reaksjonsblandingen ble isavkjølt. De således utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering og deretter vasket med eddiksyre, hvorved tittelforbindelsen (1,68 g, 21%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 7,28(1 H,dd,J=7,8,2,0Hz), 7,51(1 H,d,J=2,0Hz),
7,59(1 H,d,J=8,3Hz), 10,54(1H,br s), 12,84(1 H.br).
[Mellomprodukt 40] Metyl-4-brom-3-metoksybenzoat
På lignende måte som Mellomprodukt 17, bortsett fra anvendelse av 4-brom-3-hydroksybenzosyre som råmaterialet, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,92(3H,s), 3,96(3H,s), 7,51(1 H,dd,J=8,3,2,0Hz), 7,55(1H,d,J=2,0Hz),7,61(1H,d,J=8,8Hz).
[Mellomprodukt 41] 3-metoksy-4-(4-pyridyl)benzosyre
På lignende måte som Mellomprodukt 7, bortsett fra anvendelse av metyl-4-brom-3-metoksybenzoat og dietyl-(4-pyridyl)boran, ble reaksjonen utført. Det således oppnådde råproduktet ble omsatt som i Mellomprodukt 8, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3)5: 3,93(3H,s), 7,65-7,75(3H,m), 8,20(2H,d,J=5,4Hz),
8,94(2H,d,J=6,3Hz).
MS (FAB) m/z: 230 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 42] 4-tert-butoksykarbonyl-1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-etoksykarbonylpiperazin
I diklormetan (18 ml) ble 1-tert-butoksykarbonyl-3-etoksykarbonylpiperazin (517 mg) og 6-klor-2-naftylsulfonylklorid (588 mg) oppløst under
i isavkjøling. Til den resulterende løsning ble diisopropyletylamin (0,59 ml) tilsatt,
fulgt av omrøring ved romtemperatur i 63 timer. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat = 3:1), hvorved
tittelforbindelsen (688 mg, 71%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3)6: 1,05(3H,t,J=7,1Hz), 1,38(9H,s), 2,80-4,70(9H,m),
7,55(1 H,dd,J=8,6,2,2Hz), 7,77(1 H,dd,J=8,6,1,7Hz), 7,85-7,90(3H,m), 8,33(1H,s).
MS (FAB) m/z: 483[(M+H)<+>, Cl<35>], 485[(M+H)\ Cl<37>].
[Mellomprodukt 43] 4-tert-butoksykarbonyl-2-etoksykarbonyl-1-[4-(3-pyridyl)benzoyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 12, bortsett fra anvendelse av 4-(3-pyridyl)benzosyre og 1-tert-butoksykarbonyl-3-etoksykarbonylpiperazin som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,20-1,40(3H,m), 1,46(9H,s), 2,70-4,80(8H,m), 5,35(1 H,br), 7,35-7,70(5H,m), 7,85-7,95(1 H,m), 8,64(2H,dd,J=4,6,1,7Hz), 8,86(1H,s).
MS (FAB) m/z: 440 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 44] Metyl-N-tert-butoksykarbonyltranexamat
Til metanol (20 ml) ble tionylklorid (1 ml) tilsatt dråpevis under isavkjøling, fulgt av tilsetning av "tranexamic" syre (2,04 g). Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Residuet oppnådd ved avdestillering av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble pulverisert i eter og deretter oppsamlet ved filtrering, hvorved fargeløse krystaller (2,31 g) ble oppnådd.
De resulterende krystaller (2,10 g) ble oppløst i diklormetan (40 ml), fulgt av tilsetning av N-metylmorfolin (1,2 ml). Til den resulterende blanding ble en oppløsning av di-tert-butyl dikarbonat (2,51 g) i diklormetan (diklormetan: 3 ml) tilsatt under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etter fortynning med diklormetan ble reaksjonsblandingen vasket med vann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat =10:1-3:1), fulgt av omkrystallisering fra et blandet oppløsningsmiddel av heksan og etylacetat, hvorved fargeløse krystaller (2,09 g, 65%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 0,90-1,10(2H,m), 1,40-1,60(12H,m), 1,80-1,90(2H,m), 2,00-2,10(2H,m), 2,24(1H,m), 2,98(2H,m), 3,66(3H,s), 4,58(1 H,br). Elementanalyse for C14H25NO4
Beregnet: C, 61,97; H, 9,29; N, 5,16.
Funnet: C, 62,15; H, 9,42; N, 5,12.
[Mellomprodukt 45] trans-4-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-cykloheksylmetanol
Metyl-N-tert-butoksykarbonyltranexamat (1,00 g) ble oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av tetrahydrofuran (10 ml) og metanol (2 ml). Til den resulterende løsning ble natrium-borhydrid (0,44 g) tilsatt under isavkjøling, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 24 timer. Etter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Etylacetat og fortynnet saltsyre ble satt til konsentratet. Det således separerte organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne ved gjentagelse (første gang; diklormetan~diklormetan : metanol = 20:1, andre gang; heksan : etylacetat = 3:1), hvorved fargeløse krystaller (0,74 g, 82%) ble oppnådd. En porsjon av krystallene ble omkrystallisert fra et blandet oppløsningsmiddel av heksan og etylacetat, hvorved fargeløse krystaller ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3)5: 0,90-1,10(4H,m), 1,30-1,60(12H,m), 1,80-2,00(4H,m), 2,98(2H,m), 3,45(2H,d.J=6,4Hz), 4,59(1 H.br).
Elementanalyse for C13H25NO3
Beregnet: C, 64,17; H, 10,35, N, 5,76.
Funnet: C, 64,31; H, 10,03; N, 5,74.
[Mellomprodukt 46] trans-4-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-cykloheksankarboksaldehyd
I diklormetan (5 ml) ble trans-4-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-cykloheksylmetanol (0,20 g) oppløst, fulgt av tilsetning av pyridinium-klorkromat (0,23 g). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat = 3:1), hvorved tittelforbindelsen (0,15 g, 76%) ble oppnådd.
<1>H-NMR(CDCI3)5: 1,00(2H,m), 1,27(2H,m), 1,40-1,60(1 H,m), 1,44(9H,s), 1,88(2H,m), 2,02(2H,m), 2,18(1H,m), 3,00(2H,t,J=6,4Hz), 4,61(1H,br),
9,62(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 242 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 47] 1 -[trans-4-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-cykloheksylmetyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
I diklormetan (7 ml) ble trans-4-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-cykloheksan-karboksaldehyd (0,13 g) oppløst, fulgt av tilsetning av 1-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-trifluoracetat (0,24 g), trietylamin (78 pl) og natrium-triacetoksyborhydrid (0,17 g). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 11 timer under en argongass-atmosfære. Til reaksjonsblandingen ble en vandig løsning av natriumbikarbonat tilsatt, fulgt av fortynning med diklormetan. Det således separerte organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat = 2:1), hvorved tittelforbindelsen (0,29 g, 100%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 0,70-0,90(4H,m), 1,30-1,50(2H,m), 1,42(9H,s), 1,70-1,80(4H,m), 2,09(2H,d,J=7,3Hz), 2,46(4H,m), 2,92(2H,m), 3,08(4H,m), 4,53(1 H.br), 7,56(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,78(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,80-8,00(3H,m), 8,30(1 H.s).
MS (FAB) m/z: 536[(M+H)<+>, Cl<35>], 538[(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 48] 1-[trans-4-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-cykloheksylkarbonyl]-4-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
Reaksjonen ble utført som i Mellomprodukt 11 og 12, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,80-1,00(2H,m), 1,40-1,60(3H,m), 1,42(9H,s), 1,60-1,70(2H,m), 1,70-1,90(2H,m), 2,30(1 H,m), 2,95(2H,m), 3,07(4H,m), 3,58(2H,br), 3,70(2H,br), 4,57(1H,m), 7,58(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,75(1 H,dd,J=8,8,1,5Hz), 7,90-8,00(3H,m), 8,30(1 H,s).
MS (FD) m/z: 549(M<+>, Cl<35>), 551 (M+, Cl<37>).
[Mellomprodukt 49] N-[trans-4-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-cykloheksylkarbonyljglycin-benzylester
På lignende måte som i Mellomprodukter 11 og 12 bortsett fra anvendelse av metyl-N-tert-butoksykarbonyltranexamat og glycin-benzylester som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 0,96(2H,m), 1,44(9H,s), 1,40-1,60(3H,m), 1,80-1,90(2H,m), 1,90-2,00(2H,m), 2,10(1H,m), 2,98(2H,m), 4,08(2H,d,J=4,9Hz), 4,57(1H,br), 5,19(2H,s), 5,97(1 H,m), 7,30-7,40(5H,m).
Elementanalyse for C22H32N2O5
Beregnet: C, 65,32; H, 7,97; N, 6,93.
Funnet: C, 65,05; H, 7,89; N, 7,16.
[Mellomprodukt 50] 1-[N-[trans-4-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-cykloheksylkarbonyl]glycyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
I tetrahydrofuran (11 ml) ble N-[trans-4-(N-tert-butoksykarbpnyl-aminometyl)cykloheksylkarbonyl]glycin-benzylester (0,22 g) suspendert. Til den resulterende suspensjonen ble 10% palladium-karbon (vanninnhold: ca. 50%, 50 mg) tilsatt, fulgt av katalytisk reduksjon ved normalt trykk og romtemperatur i 14 timer. Etter fjerning av katalysatoren ble oppløsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Det således oppnådde residuet ble omsatt som i Mellomprodukt 12, hvorved tittelforbindelsen (0,32 g, 98%) ble oppnådd.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,80-1,00(2H,m), 1,30-1,50(3H,m), 1,43(9H,s), 1,80-2,00(4H,m), 2,06(1 H,m), 2,95(2H,m), 3,10-3,20(4H,m), 3,52(2H,m), 3,74(2H,m), 3,94(2H,d,J=4,4Hz), 4,54(1H,m), 6,40(1H,m), 7,59(1H,dd,J=8,8,2,0Hz),
7,74(1 H,dd,J=8,8,1,5Hz), 7,80-8,00(3H,m), 8,30(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 607 [(M+H)<+>, Cl<35>], 609 [(M+HV\ Cl<37>].
[Mellomprodukt 51] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]homopiperazin-hydroklorid
Homopiperazin (5 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (100 ml) ved romtemperatur. Til den resulterende løsning ble 2-(tert-butoksy-karbonyloksyimino)-2-fenylacetonitril (12,3 g) tilsatt i porsjoner, fulgt av omrøring i 3 timer. Etter fullførelse av reaksjonen ble oppløsningsmidlet avdestillert. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (10 til 20% metanol - diklormetan), fulgt av tilsetning av etanolisk 1N saltsyre. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert. Residuet ble gjort fast ved tilsetning av etanol, hvorved pulveret (7,46 g) ble oppnådd. De resulterende pulvere ble omsatt som i Mellomprodukt 1, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,00(2H,br s), 3,10-3,30(4H,m), 3,30-3,50(2H,m), 3,55-3,65(2H,m), 7,72(1 H,d,J=8,8Hz), 7,89(1 H,d,J=8,3Hz), 8,17(1 H,d,J=8,8Hz),
8,22-8,28(2H,m), 8,56(1 H,s), 9,29(2H,br s).
MS (FAB) m/z: 325 (M+H)<+>.
Elementanalyse for dsHuCINaC^SHCI
Beregnet: C, 49,89; H, 5,02; N, 7,75; Cl, 19,63.
Funnet: C, 49,94; H, 5,05; N, 7,47; Cl, 19,65.
[Mellomprodukt 52] 1-[trans-4-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-cykloheksylkarbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]homopiperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 48 bortsett fra anvendelse av metyl-N-tert-butoksykarbonyltraneksamat og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]homopiperazin-hydroklorid, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0,80-1,00(2H,m), 1,40-1,60(3H,m), 1,43(9H,s), 1,60-1,90(4H,m), 1,90-2,10(2H,m), 2,30-2,40(1 H,m), 2,97(2H,m), 3,30-3,50(4H,m), 3,60-3,80(4H,m), 4,64(1 H.br), 7,50-7,60(1 H,m), 7,70-7,80(1 H,m), 7,80-8,00(3H,m), 8,33 og 8,35(1 H, hver s).
MS (FAB) m/z: 564 [(M+H)<+>, Cl<35>], 566 [(M+H)\ Cl<37>].
[Mellomprodukt 53] Metyl-4-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)benzoat
På lignende måte som Mellomprodukt 44, bortsett fra anvendelse av 4-aminometylbenzosyre som råmaterialet, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,47(9H,s), 3,91(3H,s), 4,37(2H,d,J=5,4Hz), 4,92(1H,br), 7,35(2H,d,J=8,3Hz), 8,00(2H,d,J=8,3Hz).
Elementanalyse for C14H19NO4
Beregnet: C, 63,38; H, 7,22; N, 5,28.
Funnet: C, 63,20; H, 7,02; N, 5,58.
[Mellomprodukt 54] 1 -[4-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 48 bortsett fra anvendelse av metyl-4-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)benzoat og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,45(9H,s), 3,00-3,30(4H,br), 3,40-4,00(4H,br), 4,31(2H,d,J=5,9Hz), 4,90(1H,br), 7,27(4H,m), 7,59(1 H,dd,J=8,8,1,5Hz),
7,75(1H,d,J=8,8Hz), 7,90-8,00(3H,m), 8,30(1H,s).
MS (FAB) m/z: 544 [(M+H)<+>, Cl<35>], 546 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 55] Metyl-3-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)benzoat
Metyl-3-metylbenzoat (1,00 g) ble oppløst i karbontetraklorid (10 ml), fulgt av tilsetning av N-bromsuccinimid (1,22 g) og 2,2'-azobisisobutyronitril (katalytisk mengde). Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time mens den ble utsatt for en kvikksølvlampe. Etter at uoppløselig stoff var filtrert fra, ble residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk, renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat = 20:1), hvorved en fargeløs olje (1,34 g) ble oppnådd.
Den således oppnådde fargeløse oljen (0,62 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml), fulgt av tilsetning av natriumazid (0,38 g). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Etter konsentrasjonen av reaksjonsblandingen under redusert trykk, ble konsentratet fortynnet med etylacetat, vasket med vann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble oppløst i tetrahydrofuran (15 ml). Trifenylfosfin (0,75 g) ble satt til den resulterende løsning, fulgt av omrøring ved en ytre temperatur på ca. 50°C i 5 timer. Etter tilsetning av ca. 28% vandig ammoniakk (7 ml) og omrøring i ytterligere 2 timer, ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble ekstrahert med eter. Fortynnet saltsyre ble satt til ekstrakten for å gjøre den sur. Til det således separerte vannlaget ble satt en fortynnet vandig løsning av natriumhydroksyd for å gjøre den alkalisk, fulgt av ekstraksjon med diklormetan. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble oppløst i diklormetan (7 ml). Til den resulterende løsning ble di-tert-butyl-dikarbonat (0,45 g) tilsatt under isavkjøling, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 dager. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat = 5:1), hvorved tittelforbindelsen (0,29 g, 35%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,46(9H,s), 3,91(3H,s), 4,36(2H,d,J=5,9Hz), 4,97(1 H,br), 7,40(1 H,t,J=7,8Hz), 7,49(1 H,d,J=7,8Hz), 7,90-8,00(2H,m).
MS (FAB) m/z: 266 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 56] Metyl-4-cyanometylbenzoat
I diklormetan (20 ml) ble metyl-4-hydroksymetylbenzoat (1,00 g) oppløst, fulgt av tilsetning av trietylamin (0,9 ml). Under isavkjøling ble en oppløsning av metansulfonylklorid (0,70 g) i diklormetan (diklormetan: 5 ml) satt til den resulterende løsningen. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Etter fortynning med diklormetan ble reaksjonsblandingen vasket med vann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble oppløst i acetonitril (12 ml). Til den resulterende løsning ble satt kaliumcyanid (0,80 g) og 18-Krone-6 (0,16 g), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 40 timer. Etter konsentrasjon under redusert trykk ble konsentratet fortynnet med diklormetan, vasket med vann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk, ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (diklormetan), hvorved fargeløse krystaller (0,91 g, 86%) ble oppnådd. En porsjon av de resulterende krystaller ble omkrystallisert fra et blandet oppløsningsmiddel av heksan og etylacetat, hvorved fargeløse krystaller ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,82(2H,s), 3,93(3H,s), 7,42(2H,d,=8,3Hz), 8,06(2H,d,J=8,3Hz).
Elementanalyse for Ci0H9NO2
Beregnet: C, 68,56; H, 5,18; N, 8,00.
Funnet: C, 68,39; H, 5,29; N, 8,08.
[Mellomprodukt 57] Metyl-4-[2-(tert-butoksykarbonylamino)etyl]benzoat
Metyl-4-cyanometylbenzoat (0,20 g) ble oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av metanol (15 ml) og kloroform (0,4 ml). Tilden resulterende løsning ble platinadioksyd (33 mg) tilsatt, fulgt av katalytisk reduksjon ved romtemperatur under 3 atmosfærer trykk i 3 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom Celite og oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble suspendert i diklormetan (5 ml), fulgt av tilsetning av trietylamin (160 pl). Etter tilsetning av en oppløsning av di-tert-butyl-dikarbonat (0,29 g) i diklormetan (diklormetan: 2 ml) under isavkjøling ble den resulterende løsningen omrørt ved romtemperatur i 13 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, vasket med vann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat = 10:1~5:1), hvorved tittelforbindelsen (0,28 g, 88%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCIa) 5: 1,43(9H,s), 2,86(2H,t,J=6,8Hz), 3,39(2H,m), 3,91 (3H,s), 4,53(1H,br), 7,27(2H,d,J=8,3Hz), 7,98(2H,d,J=8,3Hz).
Elementanalyse for C15H21NO4
Beregnet: C, 64,50; H, 7,58; N, 5,01.
Funnet: C, 64,43; H, 7,35; N, 4,97.
[Mellomprodukt 58] 1-[4-[2-(tert-butoksykarbonylamino)etyl]benzoyl]-4-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 48, bortsett fra anvendelse av metyl-4-[2-(tert-butoksykarbonylamino)etyl]benzoat og 1 -[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,42(9H,s), 2,79(2H,t,J=6,8Hz), 3,10(4H,br), 3,35(2H,m), 3,40-4,00(4H,br), 4,50(1 H,br), 7,18(2H,d,J=8,3Hz), 7,24(2H,d,J=8,3Hz), 7,59(1H,dd,J=8,8,2,OHz),7,75(1H,dd,J=8,8,2,OHz),7,90-8,00(3H,m),
8,30(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 558 [(M+H)<+>, Cl<35>], 560 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 59] (2RS)-2-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-6-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen
På lignende måte som Mellomprodukt 55, bortsett fra anvendelse av (2RS)-6-metoksykarbonyl-2-p-toluensulfonyloksymetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen som råmaterialet, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,40-1,60(1 H,m), 1,46(9H,s), 1,90-2,10(2H,m), 2,50(1H,dd,J=17,1,10,7Hz), 2,70-3,00(3H,m), 3,10-3,30(2H,m), 3,89(3H,s), 4,68(1H,br), 7,12(1H,d,J=7,8Hz), 7,70-7,80(2H,m).
Elementanalyse for C18H25NO4
Beregnet: C, 67,69; H, 7,89; N, 4,39.
Funnet: C, 67,78; H, 7,61; N, 4,12.
[Mellomprodukt 60] 1 -[[(6RS)-6-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-5,6,7,8-
tetrahydronaftalen-2-yl]karbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 48, bortsett fra anvendelse av (2RS)-2-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-6-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,30-1,60(1 H,m), 1,45(9H,s), 1,80-2,00(2H,m),
2,43(1 H,dd,J=16,6,10,7Hz), 2,70-2,90(3H,m), 3,00-3,20(6H,m), 3,50-3,90(4H,br), 4,69(1H,br), 6,90-7,10(3H,m), 7,59(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,75(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,90-8,00(3H,m), 8,30(1H,s).
MS (FAB) m/z: 598 [(M+H)<+>, Cl<35>], 600 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 61] (2RS)-2-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-6-hydroksymetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen
I diklormetan (10 ml) ble (2RS)-2-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-6-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (0,47 g) oppløst, fulgt av dråpevis tilsetning av diisobutylaluminium-hydrid (en 0.95M heksan-løsning, 3,6 ml) ved en ytre temperatur på -78°C. Den resulterende blandingen ble omrørt i 90 minutter uten forandring av temperaturen. Metanol ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av oppvarmning til romtemperatur. Uoppløselig stoff ble filtrert fra gjennom Celite. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble fortynnet med diklormetan, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat =3:1), hvorved fargeløse krystaller (0,31 g, 72%) ble oppnådd. En porsjon av krystallene ble omkrystallisert fra et blandet oppløsningsmiddel av heksan og etylacetat, hvorved fargeløse krystaller ble oppnådd. 1H-NMR (CDCI3)5: 1,40-1,60(1 H,m), 1,46(9H,s), 1,60-1,70(1 H,m), 1,90-2,00(2H,m), 2,45(1H,dd,J=16,6,10,7Hz), 2,70-2,90(3H,m), 3,10-3,30(2H,m), 4,62(2H,d,J=5,9Hz), 4,67(1 H.br), 7,00-7,20(3H,m).
Elementanalyse for C17H25NO3
Beregnet: C, 70,07; H, 8,65; N, 4,81.
Funnet: C, 70,21; H, 8,49; N, 4,75.
[Mellomprodukt 62] 1 -[[(6RS)-6-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]metyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukter 46 og 47, bortsett fra anvendelse av (2RS)-2-(N-tetr-butoksykarbonylaminometyl)-6-hydroksymetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen som råmaterialet, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 5: 1,30-1,50(1H,m), 1,44(9H,s), 1,80-2,00(2H,m), 2,40(1H,m), 2,51(4H,br), 2,60-2,90(3H,m), 3,09(6H,br), 3,39(2H,s), 4,67(1H,br), 6,90-7,00(3H,m), 7,56(1H,d,J=8,8Hz), 7,77(1 H,d,J=8,8Hz), 7,80-8,00(3H,m), 8,28(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 584 [(M+H)\ Cl<35>], 586 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 63] (2RS)-2-(tert-butyldimetylsilyloksymetyl)-6-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen
I N,N-dimetylformamid (5 ml) ble (2RS)-2-hydroksymetyl-6-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,71 g) oppløst, fulgt av tilsetning av imidazol (0,81 g) og tert-butyldimetylsilylklorid (1,81 g) under isavkjøling. Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Etter tilsetning av metanol ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat = 50:1), hvorved et gult, fast stoff (2,20 g, 85%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 0,06(6H,s), 0,91(9H,s), 1,40-1,60(1 H,m), 1,90-2,10(2H,m), 2,53(1 H,dd,J=17,1,10,3Hz), 2,80-3,00(3H,m), 3,58(2H,d,J=5,9Hz), 3,89(3H,s), 7,14(1 H,d,J=7,8Hz), 7,70-7,80(2H,m).
MS (FAB) m/z: 335 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 64] (2RS)-2-(tert-butyldimetylsilyloksymetyl)-6-hydroksymetyl-1,2,3,4-tetahydronaftalen
På lignende måte som Mellomprodukt 61, bortsett fra anvendelse av (2RS)-2-(tert-butyldimetylsilyloksymetyl)-6-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen som råmateriale ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,07(6H,s), 0,91(9H,s), 1,30-1,50(1 H,m), 1,50-1,60(1 H,m), 1,90-2,10(2H,m), 2,48(1H,m), 2,70-2,90(3H,m), 3,58(2H,m), 4,62(2H,d,J=5,9Hz), 7,09(3H,m).
MS (FAB) m/z: 307 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 65] (2RS)-6-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-2-(tert-butyldimetylsilyloksymetyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen
I diklormetan (10 ml) ble (2RS)-2-(tetr-butyldimetylsilyloksymetyl)-6-hydroksymetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,00 g) oppløst. Til den resulterende løsning ble trietylamin (0,5 ml) tilsatt, fulgt av isavkjøling. Etter tilsetning av en oppløsning av metansulfonylklorid (0,39 g) i diklormetan (diklormetan: 1 ml), ble den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 9 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble behandlet som i Mellomprodukt 59, hvorved tittelforbindelsen (1,10 g, 83%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,06(6H,s), 0,91 (9H,s), 1,40-1,60(1 H,m), 1,46(9H,s), 1,90-2,00(2H,m), 2,45(1 H,m), 2,70-2,90(3H,m), 3,57(2H,m), 4,24(2H,m), 4,76(1 H.br), 7,00-7,10(3H,m).
MS (FAB) m/z: 406 (M+Hf.
[Mellomprodukt 66] (2RS)-6-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-2-hydroksymetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen
I tetrahydrofuran (10 ml) ble (2RS)-6-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-2-(tert-butyldimetylsilyloksymetyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,09 g) oppløst. Til den resulterende løsning ble satt tetrabutylammonium-fluorid (en 1,0M tetrahydrofuran løsning, 4,0 ml), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Etter konsentrasjon under redusert trykk ble konsentratet fortynnet med diklormetan, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat =3:1 -2:1), hvorved et fargeløst, fast stoff (0,77 g, 98%) ble oppnådd. En porsjon av det faste stoffet ble omkrystallisert fra et blandet oppløsningsmiddel av heksan og etylacetat, hvorved fargeløse krystaller ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,40-1,60(2H,m), 1,46(9H,s), 1,90-2,10(2H,m), 2,48(1H,dd,J=16,6,10,7Hz), 2,70-3,00(3H,m), 3,6-3,7(2H,m), 4,24(2H,d,J=5,4Hz), 4,78(1H,br), 7,00-7,10(3H,m).
Elementanalyse for C17H25NO3
Beregnet: C, 70,07; H, 8,65; N, 4,81.
Funnet: C, 70,02; H, 8,61; N, 4,46.
[Mellomprodukt 67] 1-[[(2RS)-6-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl]metyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
I diklormetan (5 ml) ble (2RS)-6-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-2-hydroksymetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (0,17 g) oppløst, fulgt av tilsetning av N-metylmorfolin-N-oksyd (0,13 g) og molekylsikt 4A (aktivert pulver, 0,18 g). Under isavkjøling ble ruthenium-tetraoksyd-tetrapropylammoniumsalt (10 mg) satt til den resulterende blanding under isavkjøling, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Eter ble satt til reaksjonsblandingen og uoppløselig stoff ble fjernet ved filtrering gjennom Celite. Filtratet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (diklormetan), hvorved den tilsvarende aldehyd-forbindelse ble oppnådd. På lignende måte som Mellomprodukt 47 bortsett fra anvendelse av den resulterende aldehyd-forbindelse, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen (0,14 g, 41%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,20-1,40(1 H,m), 1,44(9H,s), 1,80-2,00(2H,m), 2,20-2,40(3H,m), 2,50-2,60(4H,m), 2,60-2,80(3H,m), 3,11(4H,m), 4,20(2H,d,J=5,4Hz), 4,79(1H,br), 6,94(3H,m), 7,57(1 H,dd,J=8,8,1,5Hz), 7,79(1H,dd,J=8,8,1,5Hz), 7,90-8,00(3H,m), 8,31(1H,s).
MS (FAB) m/z: 584 [(M+H)<+>, Cl<35>], 586 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 68] 1-[[(2RS)-6-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl]karbonyl]4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
I karbontetraklorid (2 ml), acetonitril (2 ml) og vann (3 ml) ble (2RS)-6-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-2-hydroksymetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (0,21 g) oppløst, fulgt av tilsetning av natrium-perjodat (0,48 g) og ruthenium-trikloridhydrat (4 mg). Den resulterende blanding ble omrørt i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan. Det således separerte organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble tilsatt eter og uoppløselig materiale ble filtrert fra. Filtratet ble deretter destillert under redusert trykk. På lignende måte som Mellomprodukt 12, bortsett fra anvendelse av den således oppnådde karboksylsyre-forbindelsen, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen (0,11 g, 25%) ble oppnådd.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,45(9H,s), 1,70-2,00(2H,m), 2,60-2,90(4H,m), 2,95(1 H,m), 3,11(4H,m), 3,64(2H,m), 3,76(2H,m), 4,22(2H,d,J=5,4Hz), 4,82(1H,br), 6,90-7,10(3H,m), 7,59(1H,d,J=8,8Hz), 7,77(1H,d,J=8,8Hz), 7,90-8,00(3H,m), 8,31(1H,s).
MS (FD) m/z: 597 [M<+>, Cl<35>], 599 [M<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 69] 2-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-7-metoksykarbonylnaftalen
På lignende måte som Mellomprodukt 65, bortsett fra anvendelse av 2-hydroksymetyl-7-metoksykarbonylnaftalen (1,01 g) som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,49(9H,s), 3,98(3H,s), 4,50(2H,d,J=5,4Hz), 4,99(1 H.br), 7,53(1H,d,J=8,3Hz), 7,80-7,90(3H,m), 8,04(1 H,dd,J=8,3,1,0Hz), 8,57(1H,s).
Elementanalyse for C18H21NO4
Beregnet: C, 68,55; H, 6,71; N, 4,44.
Funnet: C, 68,54; H, 6,70; N, 4,46.
[Mellomprodukt 70] 1 -[[7-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)naftalen-2-yl]karbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 48, bortsett fra anvendelse av 2-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-7-metoksykarbonylnaftalen som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,46(9H,s), 3,12(4H,br), 3,50-4,00(4H,br), 4,45(2H,d,J=5,9Hz), 5,01(1H,br), 7,34(1 H,d,J=7,8Hz), 7,45(1 H,d,J=8,3Hz), 7,50-7,60(1 H,m), 7,66(1 H,s), 7,70-7,80(4H,m), 7,90-8,00(3H,m), 8,30(1 H,s). MS (FAB) m/z: 594 [(M+H)<+>, Cl<35>], 596 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 71] 1-[[7-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)naftalen-2-yl]metyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukter 61 og 67, bortsett fra anvendelse av 2-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-7-metoksykarbonylnaftalen som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,47(9H,s), 2,50-2,70(4H,m), 3,10(4H,br), 3,61 (2H,s), 4,44(2H,d,J=5,4Hz), 4,92(1 H.br), 7,30-7,40(2H,m), 7,50-7,70(3H,m), 7,70-
7,90(3H,m), 7,90-8,00(3H,m), 8,29(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 580 [(M+H)<+>, Cl<35>], 582 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 72] 2-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-6-metoksykarbonylnaftalen
På lignende måte som Mellomprodukter 45 og 65, bortsett fra anvendelse av dimetyl-2,6-naftalenedikarboksylatsom råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,48(9H,s), 3,98(3H,s), 4,50(2H,d,J=5,4Hz), 4,99(1 H,br), 7,47(1H,d,J=8,3Hz), 7,75(1H,s), 7,84(1H,d,J=8,8Hz), 7,92(1 H,d,J=8,8Hz), 8,06(1 H,d,J=8,3Hz), 8,58(1 H,s).
Elementanalyse for C18H2iN04
Beregnet: C, 68,55; H, 6,71; N, 4,44.
Funnet: C, 68,93; H, 6,70; N, 4,29.
[Mellomprodukt 73] Metyl-4-[[(3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]benzoat
I tetrahydrofuran (50 ml) ble metyl-4-hydroksybenzoat (1,01 g), (3R)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinol (1,36 g) og trifenylfosfin (1,73 g) oppløst, fulgt av dråpevis tilsetning av en 40% løsning (2,87 ml) av dietyl-azodikarboksylat i toluen under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Til reaksjonsblandingen ble satt etylacetat og en 10% vandig løsning av kaliumkarbonat for å separere det organiske laget. Det således separerte organiske laget ble vasket med en 10% vandig løsning av kaliumkarbonat og vann, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat = 2:1), hvorved tittelforbindelsen (1,60 g, 76%) ble oppnådd.<1>H-NMR (CDCI3) 5: (9H,s), 2,00-2,20(2H,m), 3,40-3,70(4H,m), 3,89(3H,s), 4,96(1 H,br s), 6,88(2H,d,J=8,8Hz), 7,90-8,00(2H,m).
[Mellomprodukt 74] 4-[[(3S)-1 -tert-butoksykarbony-3-pyrrolidinyl]oksy]-benzosyre
På lignende måte som Mellomprodukt 11, bortsett fra anvendelse av metyl-4-[[(3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]benzoat som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CD3OD) 5: 1,45 og 1,47(9H, hver s), 2,10-2,20(2H,m), 3,40-3,70(4H,m), 5,00-5,10(1H,m), 6,98(2H,d,J=8,8Hz), 7,97(2H,d,J=8,8Hz).
[Mellomprodukt 75] 1 -[4-[[(3S)-1 -tert-butoksykarbonylpyrrolidin-3-yl]oksy]benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 12, bortsett fra anvendelse av 4-[[(3S)-1 -tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]benzosyre og 1 -[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,46(9H,s), 2,00-2,20(2H,m), 3,00-3,20(4H,m), 3,40-3,80(8H,m), 4,88(1 H,br s), 6,82(2H,d,J=8,3Hz), 7,20-7,30(2H,m), 7,60(1 H,dd,J=8,7,1,9Hz), 7,76(1 H,dd,J=8,5,1,7Hz), 7,90-7,95(3H,m),
8,30(1 H,s).
Elementanalyse for C30H34CIN3O6S
Beregnet: C, 60,04; H, 5,71; N, 7,00.
Funnet: C, 60,05; H, 5,69; N, 6,80.
[Mellomprodukt 76] Metyl-3-[[(3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]benzoat
På lignende måte som Mellomprodukt 73, bortsett fra anvendelse av metyl-3-hydroksybenzoat, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3)8: 1,45 og 1,47(9H, hver s), 2,05-2,25(2H,m), 3,40-3,70(4H,m), 3,92(3H,s), 4,96(1 H.brs), 7,07(1 H,d,J=7,8Hz), 7,30-7,40(1 H,m),
7,53(1 H,d,J=2,0Hz), 7,65(1H,m).
MS (FAB) m/z: 322 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 77] 3-[[(3S)-1 -tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]-benzosyre
På lignende måte som Mellomprodukt 74, bortsett fra anvendelse av metyl-3-[[(3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]benzoat som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (CD3OD) 8: 1,45 og 1,47(9H, hver s), 2,05-2,25(2H,m), 3,35-3,65(4H,m), 5,04(1H,br s), 7,05-7,15(1H,m), 7,30-7,40(1H,m), 7,53(1H,s), 7,62(1 H,d,J=7,3Hz).
MS (FAB) m/z: 308 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 78] 1-[3-[[(3S)-1-tert-butoksykarbonylpyrrolidin-3-yl]oksy]benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 75, bortsett fra anvendelse av metyl-3-[[(3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]benzosyre som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,45 og 1,46(9H, hver s), 2,00-2,20(2H,m), 2,95-3,25(4H,m), 3,40-3,90(8H,m), 4,84(1 H,br s), 6,80-6,90(3H,m), 7,20-7,30(1 H,m), 7,60(1 H,dd,J=8,8,1,5Hz), 7,76(1H,dd,J=8,5,1,7Hz), 7,90-7,95(3H,m), 8,30-8,35(1H,m).
MS (FAB) m/z: 600 [(M+H)<+>, Cl<35>], 602 [(M+H)\ Cl<37>].
[Mellomprodukt 79] Metyl-4-[[(3R)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]benzoat
På lignende måte som Mellomprodukt 73, bortsett fra anvendelse av metyl-4-hydroksybenzoat og (3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinol som råmaterialer, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,47(9H,s), 2,05-2,25(2H,m), 3,40-3,70(4H,m), 3,89(3H,s), 4,96(1 H.br s), 6,88(2H,d,J=8,8Hz), 7,90-8,00(2H,m).
MS (FAB) m/z: 322 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 80] 4-[[(3R)-1 -tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]-benzosyre
På lignende måte som Mellomprodukt 74, bortsett fra anvendelse av metyl-4-[[(3R)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]benzoat som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
1H-NMR (CD3OD) 8: 1,47 og 1,48(9H, hver s), 2,10-2,25(2H,m), 3,40-3,70(4H,m), 4,98(1 H,br s), 6,91(2H,d,J=8,8Hz), 8,00-8,10(2H,m).
MS (FAB) m/z: 308 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 81] 1-[4-[[(3R)-1-tert-butoksykarbonylpyrrolidin-3-yl]oksy]benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 75, bortsett fra anvendelse av 4-[[(3R)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]benzosyre som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,46(9H,s), 2,00-2,20(2H,m), 3,00-3,20(4H,m), 3,40-3,80(8H,m), 4,89(1 H,br s), 6,82(2H,d,J=8,3Hz), 7,20-7,30(2H,m),
7,58(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,74(1 H,dd,J=8,5,1,7Hz), 7,90-7,95(3H,m),
8,30(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 600 [(M+H)<+>, Cl<35>], 602 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 82] Metyl-3-[[(3R)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]benzoat
På lignende måte som Mellomprodukt 73, bortsett fra anvendelse av metyl-3-hydroksybenzoat og (3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinol som råmaterialer, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,47(9H,s), 2,05-2,25(2H,m), 3,40-3,70(4H,m), 3,92(3H,s), 4,95(1 H.br s), 7,07(1 H,d,J=7,8Hz), 7,30-7,40(1 H,m), 7,50-7,55(1 H,m), 7,60-7,70(1H,m).
MS (FAB) m/z: 322 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 83] 3-[[(3R)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]-benzosyre
På lignende måte som Mellomprodukt 74, bortsett fra anvendelse av metyl-3-[[(3R)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]benzoat som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (CD3OD) 5: 1,48(9H,s), 2,05-2,25(2H,m), 3,45-3,70(4H,m), 4,97(1 H,br s), 7,10-7,15(1H,m), 7,35-7,45(1 H,m), 7,58(1H,s), 7,70-7,75(1 H,m).
MS (FAB) m/z: 308 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 84] 1-[3-[[(3R)-1-tert-butoksykarbonylpyrrolidin-3-yl]oksy]benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 75, bortsett fra anvendelse av 3-[[(3R)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]benzosyre som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,45 og 1,46(9H, hver s), 2,00-2,20(2H,m), 2,95-3,25(4H,m), 3,40-3,90(8H,m), 4,84(1 H,br s), 6,80-6,90(3H,m), 7,20-7,30(1 H,m), 7,60(1H,dd,J=8,5,1,7Hz), 7,76(1H,dd,J=8,5,2,0Hz), 7,90-7,95(3H,m), 8,30-8,35(1 H,m).
MS (FAB) m/z: 600 [(M+H)<+>, Cl<35>], 602 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 85] 4-[2-amino-5-pyrimidyl)benzosyre
På lignende måte som Mellomprodukt 2, bortsett fra anvendelse av 2-amino-5-brompyrimidin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,81(2H,d,J=8,8Hz), 8,00(2H,d,J=8,8Hz), 8,84(2H,s). MS (FAB) m/z: 216 (M+H)+.
[Mellomprodukt 86] 1 -tert-butoksykarbonyl-4-[(metoksykarbonyl)metylen]-piperidin
I tetrahydrofuran (40 ml) ble metyl-dimetylfosfonoacetat (1,8 ml) oppløst.
Til den resulterende løsning ble satt 60% oljeaktig natriumhydrid (450 mg) under isavkjøling, fulgt av omrøring under samme betingelser. Etter tilsetning av en oppløsning av 1-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidon (2,05 g) i
tetrahydrofuran (tetrahydrofuran: 10 ml) og omrøring ved romtemperatur i 30
i minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat. Til den fortynnede løsning ble satt 2N saltsyre. Det organiske laget ble separert, vasket med en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat og mettet vandig saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under
redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat = 6:1), hvorved tittelforbindelsen (2,35 g, 92%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,47(9H,s), 2,28(2H,t,J=5,9Hz), 2,94(2H,t,J=5,9Hz), 3,48(2H,t,J=5,9Hz), 3,50(2H,t,J=5,9Hz), 3,70(3H,s), 5,72(1 H,s).
Elementanalyse for C13H21NO4
Beregnet: C, 61,16; H, 8,29; N, 5,49.
Funnet: C, 61,14; H, 8,34; N, 5,20.
[Mellomprodukt 87] Metyl-(1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)acetat
I etanol (10 ml) ble 1-tert-butoksykarbonyl-4-[(metoksykarbonyl)metyl]piperidin (875 mg) oppløst, fulgt av tilsetning av 10% palladium-karbon (vanninnhold: ca. 50%, 730 mg). Den resulterende blanding ble underkastet katalytisk reduksjon under normalt trykk ved romtemperatur i 3 dager. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering ble oppløsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, hvorved tittelforbindelsen (871 mg, 99%) ble
oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,16(2H,m), 1,45(9H,s), 1,65(21-1,m), 1,93(1H,m),
2,25(2H,d,J=6,8Hz), 2,72(2H,br), 3,68(3H,s), 4,08(2H,br).
MS (FAB) m/z: 258 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 88] (1 -tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)eddiksyre
På lignende måte som Mellomprodukt 11, bortsett fra anvendelse av metyl-(1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)acetat som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,18(2H,m), 1,45(9H,s), 1,73(2H,m), 1,94(1H,m), 2,29(2H,d,J=6,8Hz), 2,72(2H,m), 4,10(2H,br).
MS (El) m/z: 243 M<+.>
[Mellomprodukt 89] 1-[(1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)acetyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 12, bortsett fra anvendelse av (1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)eddiksyre og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,05(2H,m), 1,43(9H,s), 1,63(2H,m), 1,91(1H,m), 2,14(2H,d,J=6,8Hz), 2,66(2H,m), 3,07(4H,brs), 3,56(2H,br s), 3,67(2H,br s), 4,02(2H,br), 7,58(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,75(1 H,d,J=8,8Hz), 7,91(1H,d,J=8,8Hz), 7,93(1 H,d,J=8,8Hz), 7,92(1H,s), 8,30(1H,s).
MS (FAB) m/z: 536 [(M+Hf, Cl<35>], 538 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 90] 3-(1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)propionsyre
På lignende måte som Mellomprodukt 61, bortsett fra anvendelse av etyl-1-tert-butoksykarbonylisonipekotinat som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved det tilsvarende aldehyd-derivat ble oppnådd. Det resulterende derivat ble behandlet som i Mellomprodukter 86, 87 og 88, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,10(2H,m), 1,41(1H,m), 1,45(9H,s), 1,60(2H,q,J=7,8Hz), 1,66(2H,m), 2,39(2H,t,J=7,8Hz), 2,67(2H,m), 4,09(2H,br).
MS (FAB) m/z: 258 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 91] 1-[3-(1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yl]propionyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 12, bortsett fra anvendelse av 3-(1 -tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)propionsyre og 1 -[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,04(2H,m), 1,35(1H,m), 1,44(9H,s), 1,47(2H,q,J=7,8Hz),
1,57(2H,m), 2,24(2H>t,J=7,8Hz),2l61(2H,m), 3,07(4H,br s), 3,50(2H,br s), 3,71(2H,br s), 4,04(2H,br), 7,58(1H,dd,J=8,8,2,0Hz)l7,75(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,90(1H,d,J=8,8Hz), 7,91(1H,s), 7,92(1H,d,J=8,8Hz)>8,30(1H,s).
MS (FAB) m/z: 550 [(M+H)<+>, Cl<35>], 552 [(M+H)<+>, Cl37].
[Mellomprodukt 92] (E)-3-(4-pyridyl)akrylsyre
På lignende måte som Mellomprodukter 86 og 88, bortsett fra anvendelse av isonikotinsyrealdehyd som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 6,79(1 H,d.J=16,6Hz), 7,56(1 H,d,J=16,6Hz), 7,66(2H,d,J=5,9Hz), 8,62(2H,d,J=5,9Hz), 12,72(1 H.brs).
MS (El) m/z: 149M<+>.
[Mellomprodukt 93] 1-metoksykarbonyl-3-pyrrolin
I diklormetan (20 ml) ble 3-pyrrolin (1,1 ml) oppløst, fulgt av tilsetning av trietylamin (2,6 ml) og metyl-klorformiat (1,2 ml) under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Residuet oppnådd ved destillering av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat = 4:1), hvorved tittelforbindelsen (0,95 g, 52%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 3,73(3H,s), 4,00-4,20(4H,m), 5,70-5,90(2H,m).
[Mellomprodukt 94] Metyl-4-trifluormetansulfonyloksybenzoat
I diklormetan (20 ml) ble metyl-4-hydroksybenzoat (1,99 g) oppløst, fulgt av tilsetning av pyridin (2,4 ml) og trifluormetansulfonsyreanhydrid (3,0 ml) under isavkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur i 6 timer, ble reaksjonsblandingen tilsatt pyridin (1,5 ml) og trifluormetansulfonsyreanhydrid (1,0 ml) igjen. Den resulterende blanding ble omrørt i 5 timer. Diklormetan og en vandig løsning av natriumbikarbonat ble satt til reaksjonsblandingen. Det således separerte organiske laget ble vasket med en 10% vandig sitronsyre-løsning og mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (5% etylacetat - heksan), hvorved tittelforbindelsen (3,22 g, 86%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,95(3H,s), 7,36(2H,d,J=8,8Hz), 8,15(2H,d,J=8,8Hz).
MS (FAB) m/z: 285 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 95] Metyl-4-(1-metoksykarbonylpyrrolidin-3-yl)benzoat
I N,N-dimetylformamid (25 ml) ble metyl-4-trifluormetansulfonyloksy-benzoat (1,05 g), 1-metoksykarbonyl-3-pyrrolin (1,0 g), litiumklorid (0,51 g), palladium(ll)acetat(53 mg) og tri(2-furyl)fosfin (100 mg) oppløst, fulgt av tilsetning av diisopropyletylamin (2,8 ml). Under en argongass-atmosfære ble den resulterende blanding omrørt ved 90°C i 11 timer og deretter ved 100°C i 7 timer. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble tilsatt diklormetan og vann. Det således separerte organiske laget ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat = 9:1~5:1). Det rensede produktet ble oppløst i metanol (30 ml), fulgt av tilsetning av 10% palladium-karbon (vanninnhold: ca. 50%, 186 mg) og ammoniumformiat (197 mg). Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering ble oppløsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (10% etylacetat - toluen), hvorved tittelforbindelsen (241 mg, 25%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,95-2,10(1 H,m), 2,25-2,35(1 H,m), 3,30-3,35(4H,m), 3,55-3,75(1 H,m), 3,72 og 3,73(3H, hver s), 3,80-3,90(1 H,m), 3,91 (3H,s), 7,30(2H,d,J=3,8Hz), 8,00(2H,d,J=8,3Hz).
MS (FAB) m/z: 264 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 96] 4-(1-tert-butoksykarbonylpyrrolidin-3-yl)benzosyre
I metanol (10 ml) ble metyl-4-(1-metoksykarbonylpyrrolidin-3-yl)benzoat (0,24 g) oppløst. Den resulterende løsning ble tilsatt 8N saltsyre (30 ml), fulgt av oppvarmning under tilbakeløp i 40 timer. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble oppløst i N,N-dimetylformamid (30 ml). Til den resulterende løsning ble satt 2-(tert-butoksykarbonyloksyimino)-2-fenylacetonitril (0,30 g) og deretter diisopropyletylamin (0,40 ml), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 15 timer. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble fordelt i etylacetat og en 10% vandig sitronsyreløsning. Det således separerte organiske laget ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (diklormetan~10% metanol - diklormetan), hvorved tittelforbindelsen (234 mg) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,48(9H,m), 1,90-2,00(1 H,m), 2,20-2,30(1 H,m), 3,20-5 3,90(5H,m), 7,20-7,30(2H,m), 8,00-8,10(2H,m).
MS (El) m/z: 291M+.
[Mellomprodukt 97] 1 -[4-(3RS)-1 -tetr-butoksykarbonylpyrrolidin-3-yl]benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 12, bortsett fra anvendelse av 4-D (1-tert-butoksykarbonylpyrrolidin-3-yl)benzosyre og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,47 og 1,60(9H, hvers), 1,80-2,00(1 H,m), 2,10-2,20(1H,m), 3,00-4,00(13H,m), 7,10-7,30(4H,m), 7,55-7,65(1 H,m), 7,70-5 7,80(1H,m), 7,85-8,00(3H,m), 8,30(1H,s).
[Mellomprodukt 98] Metyl-5-benzimidazolkarboksylat-hydroklorid
På lignende måte som Mellomprodukt 44, bortsett fra anvendelse av 5-benzimidazolkarboksylsyre som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved
tittelforbindelsen ble oppnådd.
D<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 3,93(3H,s), 7,96(1 H,d,J=8,8Hz), 8,12(1 H,d.J=8,8Hz),
8,40(1H,s), 9,66(1 H.s).
Elementanalyse for C9H8N2O2HCI
Beregnet: C, 50,84; H, 4,27; N, 13,17; Cl, 16,67.
Funnet: C, 50,64; H, 4,22; N, 13,12; Cl, 16,59.
5 [Mellomprodukt 99] Metyl-N-trifenylmetyl-5-benzimidazolkarboksylat
På lignende måte som Mellomprodukt 22, bortsett fra anvendelse av metyl-5-benzimidazolkarboksylat-hydroklorid som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3)8: 3,75(2H,s), 3,89(1H,s), 6,49(1/3H,d,J=8,8Hz), 7,1-7,4(16H,m), 7,61(1/3H,dd,J=8,8,1,5Hz), 7,78(2/3H,d,J=8,8Hz),
7,87(2/3H,dd,J=8,8,1,5Hz), 7,96(1/3H,s), 8,02(2/3H,s). MS (FAB) m/z: 419 (M+H)+.
[Mellomprodukt 100] Natrium-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat
I tetrahydrofuran (12 ml) ble etyl-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat (0,61
g) oppløst, fulgt av tilsetning av en 1N vandig natriumhydroksyd-løsning (3 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter ble uoppløselig materiale filtrert
fra. Uten rensning ble filtratet anvendt for den påfølgende reaksjon.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 7,95(1 H,d,J=5,9Hz), 8,57(1 H,d,J=5,9Hz), 9,27(1 H,s).
[Mellomprodukt 101] 1-[(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl]metyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 47, bortsett fra anvendelse av 5-tert-butoksykarbonyl-2-formyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin og 1 -[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,47(9H,s), 2,53-2,62(4H,m), 2,72(2H,br s), 3,10(4H,br s), 3,59(2H,s), 3,66(2H,brs), 4,38(2H,s), 6,54(1 H,s), 7,57(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,76(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,87-7,94(3H,m), 8,29(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 562 [(M+H)\ Cl<35>], 564 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 102] 3-(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridin-2-yl]propionsyre
På lignende måte som Mellomprodukter 86, 87 og 88, bortsett fra anvendelse av 5-tert-butoksykarbonyl-2-formyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridin som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,48(9H,s), 2,70(2H,t,J=7,3Hz), 2,76(2H,br s), 3,09(2H,t,J=7,3Hz), 3,70(2H,s), 4,40(2H,s), 6,51 (1H,s).
MS (FD) m/z: 311M+.
[Mellomprodukt 103] (E)-3-(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridin-2-yl]akrylsyre
På lignende måte som Mellomprodukter 86 og 88, bortsett fra anvendelse av 5-tert-butoksykarbonyl-2-formyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridin som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,49(9H,s), 2,85(2H,br s), 3,73(2H,br s), 4,47(2H,s), 6,12(1H,d,J=15,4Hz), 6,98(1H,s), 7,77(1H,d,J=15,4Hz).
MS (FD) m/z: 309M<+.>
[Mellomprodukt 104] 1 -[(E)-3-(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridin-2-yl)propenoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 12, bortsett fra anvendelse av (E)-3-(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)akrylsyre og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,47(9H,s), 2,80(2H,br s), 3,12(4H,t,J=4,9Hz), 3,46-3,86(6H,m), 4,41(2H,s), 6,39(1H,d,J=15,1Hz), 6,83(1H,s), 7,55-7,78(3H,m), 7,89-7,92(3H,m), 8,30(1 H,s).
MS (FD) m/z: 601 (M<+>, Cl<35>), 603 (M<+>, Cl<37>).
[Mellomprodukt 105] 1-[3-(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridin-2-yl)propionyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
I tetrahydrofuran (10 ml) ble 3-(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)propionsyre (445 mg) oppløst, fulgt av dråpevis tilsetning av N-metylmorfolin (170 pl) og isobutylklorformiat (210 pl) suksessivt ved -20°C. Etter omrøring ved -20°C i 10 minutter ble 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid (607 mg), oppløst på forhånd i diklormetan (10 ml), satt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -20°C i 10 minutter og deretter oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i dikloretan. Den resulterende løsning ble vasket med 1N saltsyre, mettet natriumbikarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat = 4:1~2:1), hvorved tittelforbindelsen (625 mg, 72%) ble oppnådd.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,47(9H,s), 2,53(2H,t,J=7,5Hz), 2,68(2H,br s), 2,99-3,10(6H,m), 3,51-3,55(2H,m), 3,64(2H,br s), 3,72-3,77(2H,m), 4,34(2H,s), 6,43(1 H,s), 7,59(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,74(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,88-7,94(3H,m), 8,30(1H,s).
MS (FAB) m/z: 604 [(M+H)<+>, Cl<35>], 606 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 106] 3-(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridin-2-yl)propanal
Etyl-3-(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2- yl)propionat (1,68 g) oppnådd i Mellomprodukt 102 ble oppløst i diklormetan (100 ml). Etter omrøring ved -78°C i 10 minutter ble diisobutylaluminiumhydrid (en 0,98M heksan-løsning, 7,50 ml) langsomt satt dråpevis til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble omrørt ved -78°C i 10 minutter, fulgt av tilsetning av metanol (50 ml). Den resulterende blanding ble oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Til residuet ble satt diklormetan og en mettet vandig ammonium-klorid-løsning, og den resulterende blanding ble filtrert gjennom Celite. Det organiske laget separert fra filtratet ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat = 5:1), hvorved tittelforbindelsen (935 mg, 55%) ble oppnådd.<1>H-NMR (CDCI3)5: 1,48(9H,s), 2,76(2H,brs), 2,81(2H,t,J=7,3Hz), 3,09(2H,t,J=7,3Hz), 3,69(2H,br s), 4,39(2H,s), 6,49(1H,s), 9,81(1H,s).
MS (FAB) m/z: 295M<*>.
[Mellomprodukt 107] 1-[3-(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridin-2-yl)propyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 47, bortsett fra anvendelse av 3-(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)propanal, 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,47(9H,s), 1,69-1,79(2H,m), 2,36(2H,t,J=7,3Hz), 2,49-2,54(4H,m), 2,65-2,75(4H,m), 3,10(4H,br s), 3,67(2H,br s), 4,37(2H,s),
6,39(1 H,s), 7,57(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,78(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,88-7,95(3H,m), 8,30(1H,s).
MS (FD) m/z: 589 (M<+>, Cl<35>), 591 (M<+>, Cl37).
[Mellomprodukt 108] 2-aminometyl-5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin
I tetrahydrofuran (100 ml) ble 5-tert-butoksykarbonyl-2-hydroksymetyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin (2,10 g) oppløst, fulgt av tilsetning av trifenylfosfin (2,66 g) og ftalimid (1,15 g). Etter dråpevis tilsetning av dietyl-azodikarboksylat (1,28 ml) ble den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Etter konsentrasjon under redusert trykk ble residuet renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat = 4:1), hvorved et fargeløst, fast stoff ble oppnådd. Det resulterende faste stoffet ble oppløst i etanol (40 ml). Til løsningen ble satt hydrazinhydrat (0,39 ml), fulgt av oppvarmning under tilbakeløp i 5 timer. Etter at det det således utfelte faste stoffet var filtrert fra, ble filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (diklormetan~diklormetan : metanol = 25:1), hvorved tittelforbindelsen (448 mg, 21%) ble oppnådd.<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,42(9H,s), 2,72(2H,m), 3,60(2H,m), 3,80(2H,s), 4,32(2H,s), 6,64(1 H,s).
MS (FD) m/z: 268M<+>.
[Mellomprodukt 109] 1-[N-(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridin-2-yl)metyl]karbamoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
I tetrahydrofuran (100 ml) ble 5-tert-butoksykarbonyl-2-aminometyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin (150 mg) oppløst. Til den resulterende løsning ble satt karbonyldiimidazol (136 mg) under isavkjøling, fulgt av omrøring ved romtemperatur i én time. Etter konsentrasjon under redusert trykk ble residuet oppløst i toluen (50 ml). Til den resulterende løsning ble satt trietylamin (0,23 ml) og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid (356 mg) under isavkjøling, fulgt av omrøring natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann og mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat = 3:1-1:1), hvorved tittelforbindelsen (303 mg, 89%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,46(9H,s), 2,70(2H,br s), 3,07(4H,t,J=4,9Hz), 3,48(4H,t,J=4,9Hz), 3,66(2H,br s), 4,36(2H,br s), 4,39(2H,d,J=5,4Hz), 4,69(1 H,t,J=5,4Hz), 6,58(1H,s), 7,58(1H,dd,J=8,8,2,0Hz),
7,74(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,87-7,93(3H,m), 8,30(1 H,s).
MS (FD) m/z: 604 (M<+>, Cl35), 606 (M<+>, Cl<37>).
[Mellomprodukt 110] 1-[(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 12, bortsett fra anvendelse av 5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-karboksylsyreog 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble
tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,47(9H,s), 2,79(2H,br s), 3,12(4H,t,J=4,9Hz), 3,68(2H,br s), 3,84(4H,t,J=4,9Hz), 4,42(2H,br s), 6,91(1H,s), 7,59(1H;dd,J=8I8,2,0Hz), 7,75(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,90-7,97(3H,m), 8,30(1 H,s).
MS (FD) m/z: 575 (M<+>, Cl<35>), 577 (M<+>, Cl37).
[Mellomprodukt 111] 1-[(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-etoksykarbonylpiperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 12, bortsett fra anvendelse av 5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-karboksylsyreog 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-3-etoksykarbonylpiperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3)5: 1,32(3H,t,J=7,3Hz), 1,47(9H,s), 2,35-2,46(1 H,m), 2,55-2,64(1H,m), 2,80(2H,brs), 3,15-3,20(1H,m), 3,69(2H,br s), 3,75-3,85(1 H,m), 4,12(2H,q,J=7,3Hz), 4,20-4,36(2H,m), 4,39-4,48(3H,m), 6,96(1 H,s),
7,59(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,75(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,88-7,94(3H,m),
8,32(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 648 [(M+H)<+>, Cl<35>], 650 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 112] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(5-cyano-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin
I etanol ble 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid (195 mg), trietylamin (0,2 ml) og natriumacetat (118 mg) suspendert, fulgt av tilsetning av cyanbromid (114 mg). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Residuet oppnådd ved konsentrering av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble tilsatt diklormetan, fulgt av vasking med vann. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk, renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (diklormetan : metanol = 100:1), hvorved tittelforbindelsen (51 mg, 28%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2,93-2,98(2H,m), 3,11-3,14(4H,m), 3,49-3,55(2H,m), 3,81-3,84(4H,m), 4,29(2H,s), 6,89(1H,s), 7,59(1H,dd,J=8,8,2,0Hz),
7,75(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,90-7,94(3H,m), 8,30(1H,s).
MS (FAB) m/z: 501 [(M+H)<+>, Cl35], 503 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 113] 1-[N-(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridin-2-yl)karbamoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
I benzen (10 ml) ble 5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridin-2-karboksylsyre (283 mg) oppløst, fulgt av tilsetning av trietylamin (0,14 ml) og difenylfosforylazid (0,21 g). Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen tilsatt 1 -[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid (347 mg), fulgt av oppvarmning natten over under tilbakeløp. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur ble diklormetan og en 3N vandig natriumhydroksyd-løsning tilsatt for å ekstrahere et organisk lag. Det således ekstraherte organiske laget ble vasket med 0,5N saltsyre, en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat = 3:1-2:1), hvorved tittelforbindelsen (284 mg, 48%) ble oppnådd.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,45(9H,s), 2,65(2H,br s), 3,10(4H,t,J=4,9Hz), 3,57(4H,t,J=4,9Hz), 3,64(2H,br s), 4,27(2H,s), 6,15(1H,br s), 7,58(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,73(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,87-7,93(3H,m),
8,28(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 591 [(M+H)<+>, Cl<35>], 593 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 114] 1-[N-(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridin-2-yl)-N-metylkarbamoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
I N,N-dimetylformamid (10 ml) ble 1-[N-(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbamoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin (147 mg) oppløst. Etter tilsetning av 60% oljeaktig natriumhydrid (22 mg) ble den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Metyljodid (0,023 ml) ble satt til reaksjonsblandingen og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Til residuet oppnådd ved konsentrering av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble satt etylacetat. Den resulterende blanding ble vasket med vann og mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat = 2:1), hvorved tittelforbindelsen (43
mg) ble oppnådd.
1H-NMR (CDCI3) 5: 1,49(9H,s), 2,63(2H,br s), 3,01(4H,t,J=4,9Hz), 3,13(3H,s), 3,40(4H,t,J=4,9Hz), 3,67(2H,br s), 4,31 (2H,s), 6,21 (1 H.br s), 7,58(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,72(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz),7,88-7,95(3H,m), 8,27(1H,s).
MS (FAB) m/z: 605 [(M+H)<+>, Cl<35>], 607 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 115] 1-[(6-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 12, bortsett fra anvendelse av 6-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylsyreog 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,47(9H,s), 2,84(2H,brs), 3,19(4H,br), 3,72(2H,t,J=5,4Hz), 3,87(2H,br s), 4,54(2H,s), 4,63(2H,br s), 7,57(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz),
7,76(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,87-7,94(3H,m), 8,30(1 H,s)
MS (FAB) m/z: 577 [(M+H)<+>, Cl<35>], 579 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 116] 1-[(6-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-etoksykarbonylpiperazin
I N,N-dimetylformamid (30 ml) ble 6-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazo[5,4-c]pyridin-2-karboksylsyre (742 mg), 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-3-etoksykarbonylpiperazin-hydroklorid (1,00 g) og benzotriazol-1-yl-oksy-tris(pyrrolidino)fosfonium-heksafluorfosfat ("PyBOP", handelsnavn)
(1,50 g) oppløst, fulgt av tilsetning av trietylamin (0,40 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk, ble etylacetat satt til residuet. Den resulterende blandingen ble vasket med vann og mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat = 4:1), hvorved tittelforbindelsen (505 mg, 30%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,24-1,37(3H,m), 1,47(9H,s), 2,45-2,60(1 H,m), 2,62-2,71(1H,m), 2,75-2,90(2H,m), 3,65-3,94(3H,m), 4,19-4,31(2H,m), 4,45-
4,72(4H,m), 5,35(1/2H,br s), 5,71-5,77(1/2H,m)l6,72(1H,br s), 7,58(1H,ddlJ=8I8,2,0Hz),7,77(1H,dd,J=8,8,2l0Hz)l7,88-7l92(3H,m)l8,33(1H,s).
MS (FAB) m/z: 649 [(M+H)<+>, Cl<35>], 651 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 117] 1-[(6-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-2-karbamoyl-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
I tetrahydrofuran (5 ml) ble 1-[(6-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-etoksykarbonylpiperazin (487 mg) oppløst. Etter tilsetning av metanol (5 ml) og en 1N vandig løsning av natriumhydroksyd (3 ml), ble den resulterende blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Til reaksjonsblandingen ble satt 1N saltsyre for å regulere pH til 1 til 2, fulgt av tilsetning av etylacetat. Det således separerte organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble oppløst i tetrahydrofuran (5 ml), fulgt av dråpevis tilsetning av N-metylmorfolin (0,09 ml) og isobutylklorformiat (0,11 ml) ved -20°C. Etter omrøring ved -20°C i 10 minutter ble reaksjonsblandingen tilsatt en ammoniakk-diklormetan løsning (0,50 ml). Den resulterende løsning ble omrørt ved -20°C i 10 minutter, og etanolisk 1N saltsyre (10 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i dikloretan, fulgt av vasking med 1N saltsyre. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (diklormetan~diklormetan : metanol = 100:1), hvorved tittelforbindelsen (317 mg, 68%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,41(9H,s), 2,39-2,86(4H,m), 3,60-3,80(4H,m), 4,25-4,34(1 H,m), 4,36-4,44(1/2H,m), 4,62(2H,br s), 4,97(1/2H,br s), 5,44-5,52(1/2H,m), 6,19(1/2H,brs), 7,30-7,39(1 H,m), 7,63-7,85(3H,m), 8,15(1H,d,J=8,8Hz), 8,20-8,29(2H,m), 8,48(1H,s).
MS (FAB) m/z: 620 [(M+H)<+>, Cl<35>], 622 [(M+H)<*>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 118] 1-[(6-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-4-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]piperazin
. På lignende måte som Mellomprodukt 12, bortsett fra anvendelse av 6-
tert-butoksykarbonyl-4,5,67-tetrah<y>drotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylsyre og 1-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,48(9H,s), 2,87(2H,br s), 3,31(4H,m), 3,75(2H,br s), 3,90(2H,brs), 4,57(2H,brs), 4,68(2H,s), 6,64(1H,d,J=15,6Hz), 7,28-7,35(5H,m). MS (FAB) m/z: 553 [(M+H)<+>, Cl<35>], 555 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 119] (3S)-3-amino-1-tert-butoksykarbonylpyrrolidin
På lignende måte som Mellomprodukt 59, bortsett fra anvendelse av (3R)-1-tert-butoksykarbonyl-3-metansulfonyloksypyrrolidin (1,50 g) som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,46(9H,s), 1,98-2,11(2H,m), 2,95-3,10(1 H,m), 3,26-3,60(4H,m).
MS (FAB) m/z: 187 (M+H)+.
[Mellomprodukt 120] (3S)-3-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonamid]pyrrolidin-trifluoracetat
På lignende måte som Mellomprodukt 1, bortsett fra anvendelse av (3S)-3-amino-1-tert-butoksykarbonylpyrrolidin som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,69-1,80(1 H,m), 1,88-1,99(1 H,m), 2,95-3,28(4H,m), 3,75-3,84(1 H,m), 7,71(1H,m), 7,91(1H,m), 8,10-8,30(4H,m), 8,53(1H,s), 8,91(1H,br s), 9,06(1H,br s).
[Mellomprodukt 121] (3S)-1-[(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridin-2-yl)metyl]-3-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonamid]pyrrolidin
På lignende måte som Mellomprodukt 47, bortsett fra anvendelse av 5-tert-butoksykarbonyl-2-formyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridinog (3S)-3-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonamid]pyrrolidin-trifluoracetat som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR(CDCI3)6: 1,49(9H,s), 1,52-1,63(1 H,m), 2,03-2,12(1 H,m), 2,19-2,27(1H,m), 2,35-2,54(2H,m), 2,73-2,85(3H,m), 3,59(1H,d,J=13,9Hz), 3,66(1 H,d,J=13,9Hz), 3,70(2H,br s), 3,88-3,95(1 H,m), 4,39(2H,s), 4,99(1/2H,s), 5,02(1/2H,s), 6,49(1H,s), 7,55(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,82-7,90(4H,m),
8,40(1 H,s).
MS (FD) m/z: 561 (M<+>, Cl<35>), 563 (M<+>, Cl37).
[Mellomprodukt 122] (3S)-1 -[(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-3-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonamid]pyrrolidin
På lignende måte som Mellomprodukt 12, bortsett fra anvendelse av 5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-karboksylsyreog (3S)-3-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonamid]pyrrolidin-trifluoracetat som råmaterialer, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,50(9H,s), 1,80-2,08(2H,m), 2,75(2H,br s), 3,48-3,87(6H,m), 3,88-4,05(1 H,m), 4,37(2H,br s), 6,09(1H,br s), 7,05-7,15(1H,m), 7,55(1H,dd,J=8,8,1,5Hz), 7,79-7,91 (4H,m), 8,41(1H,s).
MS (FAB) m/z: 576 [(M+H)<+>, Cl<35>], 578 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 123] (3S)-3-amino-1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]pyrrolidin
I trifluoreddiksyre ble (3R)-1-tert-butoksykarbonyl-3-metansulfonyloksypyrrolidin oppløst. Etter at den resulterende løsning var konsentrert under redusert trykk ble dietyleter satt til konsentratet, fulgt av fjerning av supernatanten. Residuet ble omsatt som i Mellomprodukt 1, hvorved det tilsvarende sulfonamid-derivat ble oppnådd som et råprodukt. Råproduktet ble underkastet azid-dannelse og reduksjon som i Mellomprodukt 55, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,38-1,53(3H,m), 1,72-1,83(1 H.m), 2,81-2,89(1 H,m), 3,20-3,39(4H,m), 7,69(1H,dd,J=8,8,1,9Hz), 7,87(1 H,d,J=8,8Hz), 8,12(1H,d,J=8,8Hz), 8,21(1H,s), 8,26(1 H,d,J=8,8Hz), 8,39(1H,s).
MS (FAB) m/z: 311 [(M+H)<+>, Cl<35>], 313 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 124] (3S)-1-[[(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridin-2-yl)metyl]amino]-1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]pyrrolidin
På lignende måte som Mellomprodukt 47, bortsett fra anvendelse av 5-tert-butoksykarbonyl-2-formyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin og (3S)-3-amino-1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]pyrrolidin som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,48(9H,s), 1,60-1,69(1 H,m), 1,95-2,05(1 H,m), 2,72(2H,br s), 3,11(1H,dd,J=10,3,4,4Hz), 3,30-3,46(4H m), 3,68(2H,br s), 3,72(2H,s), 4,36(2H,s), 6,44(1H,s), 7,56(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,86-7,91 (4H,m), 8,36(1H,s). MS (FD) m/z: 561 (M<+>, Cl<35>), 563 (M\ Cl37).
[Mellomprodukt 125] (3S)-3-[(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno-
[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonylam
På lignende måte som Mellomprodukt 12, bortsett fra anvendelse av 5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-karboksylsyreog (3S)-3-amino-1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]pyrrolidin som råmaterialer, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 5: 1,48(9H,s), 1,90-2,00(1 H,m), 2,11-2,22(1 H,m), 2,80(2H,br s), 3,32-3,42(1 H,m), 3,44-3,57(3H,m), 3,71(2H,br s), 4,38(2H,d,J=1,5Hz), 4,40-4,49(1H,m), 5,80-5,87(1 H,m), 6,96(1H,s), 7,54(1H,dd,J=8,8,1,5Hz), 7,83-7,89(3H,m), 7,90(1H,d,J=8,8Hz), 8,37(1H,s).
MS (FD) m/z: 576 [(M+H)<+>, Cl<35>], 578 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 126] 1-[(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]homopiperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 12, bortsett fra anvendelse av 5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-karboksylsyreog 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]homopiperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,47(9H,s), 2,01(2H,br s), 2,78(2H,brs), 3,37-3,54(4H,m), 3,68(2H,br s), 3,78(2H,t,J=6,1Hz), 3,86(2H,t,J=6,1Hz), 4,39(2H,s), 6,88(1H,br s), 7,55(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,75-7,80(1 H,m), 7,83-7,90(3H,m), 8,33(1 H,s). MS (FD) m/z: 589 (M<+>, Cl<35>), 591 (M<+>, Cl<37>).
[Mellomprodukt 127] 4-benzylamino-1 -tert-butoksykarbonylpiperidin
I diklormetan (500 ml) ble 1-tert-butoksykarbonyl-4-piperidion (7,00 g) oppløst, fulgt av tilsetning av benzylamin (4,03 ml) og natrium-triacetoksyborhydrid (11,91 g). Den resulterende blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk ble residuet oppløst i etylacetat. Den resulterende blandingen ble vasket med vann og mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat = 1:1), hvorved tittelforbindelsen (7,46 g, 76%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,24-1,37(2H,m), 1,45(9H,s), 1,80-1,90(2H,m), 2,62-2,70(1 H,m), 2,75-2,85(1 H,m), 2,98-3,07(1 H,m), 3,78-3,90(3H,m), 3,95-4,10(1H,m), 7,21-7,34(5H,m).
MS (FD) m/z: 290M<+>.
[Mellomprodukt 128] 4-amino-1-tert-butoksykarbonylpiperidin-acetat
I metanol (2 ml) og eddiksyre (30 ml) ble 4-benzylamino-1-tert-butoksykarbonylpiperidin (4,04 g) oppløst, fulgt av tilsetning av 10% palladium-karbon (vanninnhold: ca. 50%, 3,06 g). Den resulterende blanding ble underkastet katalytisk reduksjon natten over under medium trykk (3 atmosfærer trykk). Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering ble filtratet avdestillert under redusert trykk. Residuet stivnet i etylacetat, hvorved tittelforbindelsen (2,23 g, 57%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,10-1,23(2H,m), 1,39(9H,s), 1,69-1,77(2H,m), 1,80(3H,s), 2,50(2H,s), 2,67-2,88(2H,m), 3,80-3,90(1 H,m).
Elementanalyse for C10H20N2O2CH3CO2H
Beregnet: C, 53,16; H, 9,37; N, 10,33.
Funnet: C, 53,51; H, 9,10; N, 9,93.
[Mellomprodukt 129] 4-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonamido]piperidin-trifluoracetat
På lignende måte som Mellomprodukt 1, bortsett fra anvendelse av 4-amino-1-tert-butoksykarbonylpiperidin-hydroklorid og 6-klor-2-naftylsulfonylklorid som råmaterialer, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,47-1,60(2H,m), 1,68-1,78(2H,m), 2,81-2,95(2H,m), 3,10-3,20(2H,m), 3,29-3,40(1 H,m), 7,70(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,91(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,11-8,15(2H,m), 8,21(1H,s), 8,31(1H,brs),
8,50(1 H,s), 55(1H,brs).
MS (FAB) m/z: 325 [(M+H)<+>, Cl<35>], 327 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 130] 1 -[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(6-cyanobenzofuran-2-yl)karbonyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 12, bortsett fra anvendelse av 6-cyanobenzofuran-2-karboksylsyre og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,21 (4H,s), 3,95(4H,s), 7,32(1 H,d,J=1,0Hz), 7,55(1H,dd,J=8,3,1,0Hz), 7,59(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,72(1H,d,J=8,3Hz), 7,77(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,81(1H,s), 7,88-7,95(3H,m), 8,32(1H,s).
MS (FAB) m/z: 480 [(M+H)<+>, Cl<35>], 482 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 131 ] 1 -[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(5-cyanobenzotiofen-2-yl)karbonyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 12, bortsett fra anvendelse av 5-cyanobenzotiofen-2-karboksylsyre og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,18(4H,s), 3,89(4H,s), 7,43(1 H,d,J=2,0Hz),
7,60(1 H,d,J=8,8Hz), 7,73-7,80(2H,m), 7,85-7,95(4H,m), 8,10(1H,s), 8,32(1 H,s). MS (FAB) m/z: 496 [(M+H)<+>, Cl<35>], 498 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 132] Etyl-(1RS)-4-trifluormetansulfonyloksy-3-cykloheksenkarboksylat
Diisopropylamin (0,99 ml) ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml), fulgt av dråpevis tilsetning av n-butyllitium (en 1,59M heksan-løsning, 3,70 ml) ved
-78°C. Etter dråpevis tilsetning av etyl-4-oksocykloheksankarboksylat (1,00 g) oppløst i tetrahydrofuran (5 ml) til reaksjonsblandingen og omrøring i 15
minutter, ble N-fenyltrifluormetansulfonimid (2,10 g) oppløst i tetrahydrofuran (5 ml) satt dråpevis til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0°C, omrørt i én time og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en nøytral alumina-kolonne (heksan:etylacetat = 9:1), hvorved tittelforbindelsen (838 mg, 47%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,27(3H,t,J=7,3Hz), 1,88-1,99(1 H,m), 2,10-2,18(1H,m), 2,38-2,50(4H,m), 2,55-2,64(1 H,m), 4,16(2H,q,J=7,3Hz), 5,77(1H,br s).
MS (FAB) m/z: 303 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 133] Etyl-(1 RS)-4-(4-pyridyl)-3-cykloheksenkarboksylat
På lignende måte som Mellomprodukt 7, bortsett fra anvendelse av etyl-(1 RS)-4-trifluormetansulfonyloksy-3-cykloheksenkarboksylat som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,28(3H,t,J=7,3Hz), 1,80-1,91(1H,m), 2,19-2,25(1H,m), 2,40-2,57(4H,m), 2,59-2,67(1 H,m), 4,17(2H,q,J=7,3Hz), 6,36(1H,br s), 7,26(2H,dd,J=4,9,1,5Hz), 8,53(2H,dd,J=4,9,1,5Hz).
MS (FAB) m/z: 232 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 134] (1 RS)-4-(4-pyridyl)-3-cykloheksenkarboksylsyre
På lignende måte som Mellomprodukt 8, bortsett fra anvendelse av etyl-
(1 RS)-4-(4-pyridyl)-3-cykloheksenkarboksylat som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,70-1,82(1H,m), 2,10-2,19(1H,m), 2,42-2,65(5H,m), 6,99(1 H,br s), 8,02(2H,d,J=6,8Hz), 8,80(2H,d,J=6,8Hz).
MS (FAB) m/z: 204 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 135] cis-, trans-4-(4-pyridyl)cykloheksankarboksylsyre
På lignende måte som Mellomprodukt 87, bortsett fra anvendelse av (1RS)-4-(4-pyridyl)-3-cykloheksenkarboksylsyre som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
MS (FAB) m/z: 206 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 136] 6-metoksy-3,4-dihydroisokinolin
I tetrahydrofuran (100 ml) ble 3-metoksyfenetylamin (75,0 g) oppløst, fulgt av tilsetning av maursyre (60 ml) og eddiksyreanhydrid (108 ml) under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt natten over ved romtemperatur. En mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat ble satt til reaksjonsblandingen. Det således separerte organiske laget ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble oppløst i benzen (200 ml), fulgt av dråpevis tilsetning av fosforoksyklorid (140 ml) under isavkjøling. Etter omrøring ved 70°C i 15 minutter ble is og deretter 2N saltsyre tilsatt. Den resulterende blandingen ble omrørt under isavkjøling i én time. Vannlaget ble separert og nøytralisert med kaliumkarbonat. Etter ekstraksjon med diklormetan ble ekstrakten tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (diklormetan~diklormetan : metanol = 100:1), og tittelforbindelsen (13,5 g, 17%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2,72(2H,t,J=7,3Hz), 3,72(2H,t,J=7,3Hz), 3,83(3H,s),
6,68(1 H,d,J=2,4Hz), 6,79(1 H,dd,J=8,3,2,4Hz), 7,22(1 H,d,J=8,3Hz), 8,25(1 H,s). MS (FAB) m/z: 162 (M+H)+.
[Mellomprodukt 137] 6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin
I metanol (100 ml) ble 6-metoksy-3,4-dihydroisokinolin (10,4 g) oppløst. Etter tilsetning av vann (10 ml) og deretter natrium-borhydrid (6,10 g) ble den resulterende blandingen omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i diklormetan. Den resulterende løsningen ble vasket med vann. Det således separerte organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (diklormetan~diklormetan : metanol = 100:15), hvorved tittelforbindelsen (7,95 g, 76%) ble oppnådd.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,79(2H,t,J=5,9Hz), 3,12(2H,t,J=5,9Hz), 3,76(3H,s), 3,96(2H,s), 6,62(1H,s), 6,70(1H,dd,J=8,3,2,4Hz), 6,92(1H,d,J=8,3Hz). MS (FAB) m/z: 164 (M+H)+.
[Mellomprodukt 138] 6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydroklorid
I dimetylsulfid (20 ml) ble 6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (7,75 g) oppløst, fulgt av tilsetning av aluminiumklorid (19,0 g) under isavkjøling. Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Diklormetan og fortynnet saltsyre ble satt til reaksjonsblandingen. En mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat ble satt til det således separerte vannlaget for å gjøre det svakt alkalisk, fulgt av ekstraksjon med diklormetan. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble oppløsningsmidlet deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i mettet etanol-hydroklorid (100 ml) og oppløsningsmidlet
ble avdestillert under redusert trykk. Etylacetat ble satt til residuet og det således utfelte faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, hvorved tittelforbindelsen (7,91 g, 90%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 3,06(2H,t,J=5,9Hz), 3,43(2H,m), 4,25(2H,s), 6,76 (1H,d,J=2,0Hz), 6,83(1 H,dd,J=8,3,2,0Hz), 7,15(1H,d,J=8,3Hz), 9,71(3H,br s).
MS (FAB) m/z: 150 (M+H)+.
[Mellomprodukt 139] 2-tert-butoksykarbonyl-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin
I metanol (100 ml) ble 6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydroklorid (7,87 g) oppløst, fulgt av tilsetning av trietylamin (4,67 ml) og di-tert-butyl-dikarbonat (13,95 g). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Til det oppnådde residuet ble etter konsentrering av reaksjonsblandingen under redusert trykk, etylacetat tilsatt. Den resulterende blandingen ble vasket med 1N saltsyre og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat = 10:1~3:1), hvorved tittelforbindelsen (9,96 g, 94%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,49(9H,s), 2,75(2H,t,J=5,9Hz), 3,61(2H,t,J=5,9Hz), 4,48(2H,s), 6,25(1 H.brs), 6,64(1 H,d,J=2,4Hz), 6,70(1 H,brs),
6,93(1 H,d,J=7,8Hz).
[Mellomprodukt 140] 2-tert-butoksykarbonyl-6-trifluormetansulfonyloksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin
På lignende måte som Mellomprodukt 94, bortsett fra anvendelse av 2-tert-butoksykarbonyl-6-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,49(9H,s), 2,87(2H,t,J=5,9Hz), 3,66(2H,t,J=5,9Hz), 4,59(2H,s), 7,06(1H,brs), 7,08(1 H,d,J=8,3Hz), 7,17(1H,d,J=8,3Hz).
Elementanalyse for C15H18F3NO5S
Beregnet: C, 47,24; H, 4,76; F, 14,94; N, 3,67; S, 8,41.
Funnet: C, 47,34; H, 4,72; F, 15,25; N, 3,42; S, 8,65.
[Mellomprodukt 141] 2-tert-butoksykarbonyl-6-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin
I metanol (50 ml) ble 2-tert-butoksykarbonyl-6-trifluormetansulfonyloksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (1,34 g) oppløst, fulgt av tilsetning av trietylamin (0,73 ml), palladium(ll)acetat (40 mg) og 1,3-(difenylfosfino)propan (145 mg). Den resulterende blandingen ble omrørt natten over ved 70°C under en karbon-monoksyd-gasstrøm. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk, ble residuet renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat =15:1), hvorved tittelforbindelsen (665 mg, 65%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,50(9H,s), 2,88(2H,m), 3,66(2H,br s), 3,91(3H,s), 4,62(2H,s), 7,17(1H,d,J=7,8Hz), 7,83(1H,s), 7,84(1 H,d,J=7,8Hz).
[Mellomprodukt 142] 1-[(2-tert-butoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-6-yl)karbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 48, bortsett fra anvendelse av 2-tert-butoksykarbonyl-6-metoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,48(9H,s), 2,76(2H,t,J=5,4Hz), 3,09(4H,br), 3,60(2H,t,J=5,4Hz), 3,77(4H,br), 4,52(2H,s), 7,12-7,25(3H,m), 7,59(1H,dd>J=8,8,2,0Hz)l7,75(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,88-7,95(3H,m),
8,30(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 570 [(M+H)<+>, Cl<35>], 572 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 143] 4-(1-tert-butoksykarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzosyre
I 1,2-dimetoksyetan (30 ml) ble 4-(1-tert-butoksykarbonyl-4-trifluormetansulfonyloksy-1,2,3,6-tetrahydropyridin (3,59 g) oppløst, fulgt av tilsetning av 4-karboksyfenylborsyre (3,60 g), litiumklorid (1,38 g), tetrakistrifenylfosfin-palladium (0,62 g) og en vandig løsning av natriumkarbonat (2M, 16,3 ml). Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer under en argongass-atmosfære. Til reaksjonsblandingen ble satt 1N saltsyre. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (diklormetan~diklormetan : metanol = 100:1). Det rensede produktet ble pulverisert og vasket i et blandet oppløsningsmiddel av heksan og etylacetat (heksan : etylacetat = 5:1), hvorved tittelforbindelsen (462 mg, 14%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,50(9H,s), 2,56(2H,br s), 3,66(2H,m), 4,12(2H,br s), 6,19(1H,brs), 7,47(2H,d,J=8,3Hz), 8,07(2H,d,J=8,3Hz).
MS (FAB) m/z: 304 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 144] 4-(1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)benzosyre
På lignende måte som Mellomprodukt 87, bortsett fra anvendelse av 4-(1-tert-butoksykarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzosyresom råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,48(9H,s), 1,60-1,71 (2H,m), 1,80-1,89(2H,m), 2,69-2,90(3H,m), 4,20-4,35(2H,m), 7,31(2H,d,J=8,3Hz), 8,05(2H,d,J=8,3Hz).
MS (FAB) m/z: 306 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 145] 1-[4-(1-tert-butoksykarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 12, bortsett fra anvendelse av 4-
(1-tert-butoksykarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzosyre og 1-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 5: 1,49(9H,s), 2,48(2H,br s), 3,10(4H,br), 3,62(2H,t,J=5,9Hz), 3,70(4H,br), 4,08(2H,br s), 6,05(1H,br s), 7,25(2H,d,J=8,3Hz), 7,34(2H,d,J=8,3Hz), 7,59(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,75(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,90-7,96(3H,m), 8,30(1H,s).
MS (FAB) m/z: 596 [(M+H)<+>, Cl<35>], 598 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 146] 1-[4-(1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 12, bortsett fra anvendelse av 4-(1 -tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)benzosyre og 1 -[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,47(9H,s), 1,49-1,63(2H,m), 1,72-1,80(2H,m), 2,59-2,68(1H,m), 2,71-2,86(2H,m), 2,92-3,30(4H,m), 3,45-4,95(4H,m), 4,16-4,31(2H,m), 7,18(2H,d,J=8,3Hz), 7,24(2H,d,J=8,3Hz), 7,59(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,75(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,90-7,94(3H,m), 8,30(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 598 [(M+H)\ Cl<35>], 600 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 147] (3RS)-3-amino-1-tert-butoksykarbonylpyrrolidin
I metanol (30 ml) ble 3-aminopyrrolidin (0,54 g) oppløst under isavkjøling, fulgt av tilsetning av diisopropyletylamin (720 pl) og 2-(tert-butoksykarbonyloksyimino)-2-fenylacetonitril (0,84 g). Den resulterende blandingen ble gradvis oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 11 timer. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (diklormetan~5% metanol - diklormetan), hvorved tittelforbindelsen (0,59 g, 94%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,45(9H,s), 2,00-2,30(2H,m), 3,10-4,00(5H,m).
[Mellomprodukt 148] (3RS)-1 -tert-butoksykarbonyl-3-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonamido]pyrrolidin
På lignende måte som Mellomprodukt 1, bortsett fra anvendelse av (3RS)-3-amino-1-tert-butoksykarbonylpyrrolidin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 1,37(9H.s), 1,60-2,10(2H,m), 3,00-3,50(4H,m), 3,88(1 H,br), 4,96(1 H,br), 7,50-7,60(1 H,m), 7,80-7,90(4H,m), 8,43(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 411 [(M+H)<+>, Cl<35>], 413 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 149] (3RS)-1 -tert-butoksykarbonyl-3-[4-(4-pyridyl)benzamido]-pyrrolidin
På lignende måte som Mellomprodukt 12, bortsett fra anvendelse av (3RS)-3-amino-1-tert-butoksykarbonylpyrrolidin og 4-(4-pyridyl)benzosyre som råmaterialer, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,48(9H,s), 1,90-2,10(1H,m), 2,20-2,30(1H,m), 3,30-3,40(1 H,m), 3,40-3,60(2H,m), 3,70-3,80(1 H,m), 4,65-4,75(1 H,m), 6,25-6,35(1 H,m), 7,52(2H,d,J=5,9Hz), 7,71(2H,d,J=8,3Hz), 7,88(2H,d,J=8,3Hz), 8,70(2H,d,J=5,4Hz).
MS (FAB) m/z: 368 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 150] 6-klor-N-metoksy-N-metylnikotinamid
Under isavkjøling ble 6-klornikotinsyre (5,00 g) suspendert i diklormetan (150 ml), fulgt av tilsetning av en katalytisk mengde av N.N-dimetylformamid og oksalylklorid (5,30 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 23 timer. Residuet oppnådd ved konsentrering av reaksjonsblandingen ble oppløst i diklormetan (100 ml), fulgt av tilsetning av N.O-dimetylhydroksylamin-hydroklorid (6,18 g) og trietylamin (13,3 ml) under isavkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur i 6 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan (150 ml), vasket med en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat, vann og mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat = 2:1), hvorved tittelforbindelsen (6,08 g, 96%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,39(3H,s), 3,56(3H,s), 7,39(1 H,d,J=8,3Hz), 8,03(1H,dd,J=8,3,2,4Hz), 8,78(1 H,d,J=2,4Hz).
[Mellomprodukt 151] 6-klornikotinaldehyd
I tetrahydrofuran (8 ml) ble 6-klor-N-metoksy-N-metylnikotinamid (500 mg) oppløst, fulgt av dråpevis tilsetning av diisobutylaluminiumhydrid (en 0.95M heksan-løsning, 2,88 ml) ved -78°C i en argongass-atmosfære. Den resulterende blandingen ble omrørt i 3 timer og deretter ved romtemperatur i 2 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til -20°C ble mettet saltvann (2 ml) tilsatt, fulgt av omrøring i 30 minutter. Uoppløselig stoff ble filtrert fra. Residuet ble vasket med etylacetat. Filtratet og vaskevæskene ble samlet. Blandingen ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk, hvorved tittelforbindelsen (346 mg, 98%) ble oppnådd som et råprodukt. Produktet ble anvendt for den påfølgende reaksjon uten rensning.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 7,52(1 H,d,J=8,3Hz), 8,14(1 H,dd,J=8,3,2,2Hz), 8,87(1 H,d,J=2,2Hz), 10,10(1H,s).
[Mellomprodukt 152] 1-tert-butoksykarbonyl-4-metansulfonylpiperazin
I diklormetan (40 ml) ble N-tert-butoksykarbonylpiperazin (2,00 g) oppløst, fulgt av tilsetning av trietylamin (1,78 ml). Til den resulterende løsningen ble metansulfonylklorid (0,91 ml) tilsatt dråpevis under isavkjøling. Etter omrøring i én time under isavkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan (20 ml), vasket med en 5% vandig sitronsyre-løsning, vann og mettet saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble omkrystallisert fra et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og heksan, hvorved tittelforbindelsen (2,58 g, 91%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,47(9H,s), 2,79(3H,s), 3,19(4H,t,J=5,1Hz), 3,55(4H,t,J=5,1Hz).
[Mellomprodukt 153] 1-tert-butoksykarbonyl-4-[[(2RS)-2-(6-klorpyridin-3-yl)-2-hydroksyetyl]sulfonyl]piperazin
I tetrahydrofuran (8 ml) ble 1-tert-butoksykarbonyl-4-metansulfonylpiperazin (838 mg) oppløst, fulgt av tilsetning av tert-butyllitium (en 1.7M pentan løsning, 1,72 ml) ved -78°C i en argongass-atmosfære. Den resulterende blandingen ble omrørt i 2 timer. Etter dråpevis tilsetning av en oppløsning av 6-klornikotinaldehyd (346 mg) i tetrahydrofuran (tetrahydrofuran: 4 ml) og omrøring ved -78°C i 3 timer, ble reaksjonsblandingen tilsatt isopropanol (1 ml). Den resulterende blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og fortynnet med etylacetat. Den fortynnede løsningen ble vasket med vann og mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble omkrystallisert fra etylacetat, hvorved tittelforbindelsen (532 mg, 54%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,46(9H,s), 3,11(1H,dd,J=14,1,2,2Hz). 3,21(1H,dd,J=14,1,9,8Hz), 3,23-3,33(4H,m), 3,52-3,57(4H,m), 3,70(1H,br s), 5,37(1H,br), 7,36(1 H,d,J=8,3Hz), 7,72(1 H,dd,J=8,3,2,4Hz), 8,41(1H,d,J=2,4Hz). MS (FAB) m/z: 405 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 154] 1 -tert-butoksykarbonyl-4-[[(E)-2-(6-klorpyridin-3-yl)etyl]sulfonyl]piperazin
I diklormetan (10 ml) ble 1-tert-butoksykarbonyl-4-[[(2RS)-2-(6-klorpyridin-3-yl)-2-hydroksyetyl]sulfonyl]piperazin (465 mg) oppløst, fulgt av tilsetning av N-metylmorfolin (0,152 ml) og N,N-dimetyl-4-aminopyridin (14,1 mg). Under en argonatmosfære ble p-toluensulfonylklorid (263 mg) tilsatt under isavkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble ytterligere N,N-dimetyl-4-aminopyridin (141 mg) tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter fortynning med diklormetan (20 ml), ble reaksjonsblandingen vasket med en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat, vann og mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (diklormetan : metanol = 100:1), hvorved tittelforbindelsen (414 mg, 93%) ble oppnådd.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,45(9H,s), 3,19(4H,br), 3,55(4H,br), 6,73(1 H,d,J=15,6Hz), 7,40(1 H,d,J=8,3Hz), 7,43(1H,d,J=15,6Hz), 7,76(1 H,dd,J=8,3,2,5Hz),
8,50(1 H,d,J=2,5Hz).
Elementanalyse for C16H22CIN3O3S
Beregnet: C, 49,54; H, 5,72; N, 10,83; Cl, 9,14; S,8,27.
Funnet: C, 49,54; H, 5,73; N, 10,63; Cl, 9,44; S,8,15.
[Mellomprodukt 155] 1 -(4-brom-2-metylbenzoyl)-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 12, bortsett fra anvendelse av 4-brom-2-metylbenzosyre og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,13(3H,s), 2,80-4,10(8H,m), 6,89(1 H,d,J=8,3Hz), 7,30(1 H,dd,J=8,3,2,0Hz), 7,35(1 H,d,J=2,0Hz), 7,60(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,74(1H,ddlJ=8,8l2,0Hz), 7,90-7,95(3H,m), 8,30(1H,br s).
MS (FAB) m/z: 507 [(M<+>H)<+>, Br<79>], 509 [(M+H)<+>, Br81].
[Mellomprodukt 156] 3-metyl-4-(4-pyridyl)benzosyre-hydroklorid
På lignende måte som Mellomprodukt 6, bortsett fra anvendelse av 4-i brom-3-metylbenzosyre som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 2,36(3H,s), 7,50(1 H,d,J=7,8Hz), 7,92(1 H,d,J=7,8Hz), 7,97(1H,s), 8,08(2H,d,J=6,4Hz), 8,99(2H,d,J=6,4Hz).
MS (FAB) m/z: 214 (M+H)<+>.
i [Mellomprodukt 157] 4-(2-metyl-4-pyridyl)benzosyre-hydroklorid
På lignende måte som Mellomprodukt 2, bortsett fra anvendelse av 4-brom-2-metylpyridin som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 2,81(3H,s), 8,10-8,16(4H,m), 8,23(1H,dd,J=6,4,1,5Hz), 8,36(1 H,d,J=1,5Hz), 8,85(1H,d,J=6,4Hz).
MS (FAB) m/z: 214 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 158] 1,4-dibenzyl-2-metoksykarbonylmetylpiperazin
I toluen (250 ml) ble N,N'-dibenzyletylendiamin (12 ml) og trietylamin (12 ml) oppløst, fulgt av dråpevis tilsetning av metyl-3-bromkrotonat (7,0 ml) under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter tilsetningen av trietylamin (2,0 ml ble den resulterende blandingen omrørt ved romtemperatur i 71 timer. Uoppløselig stoff ble filtrert fra og filtratet ble destillert under redusert trykk. Residuet ble tilsatt 10% saltsyre (300 ml) og de således utfelte krystaller ble fjernet ved filtrering. Etylacetat ble satt til filtratet. Kaliumkarbonat ble satt til det således separerte vannlaget for å gjøre det alkalisk. Etylacetat ble satt til den resulterende blanding. Det således separerte organiske laget ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt kaliumkarbonat. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under
redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat = 4:1), hvorved tittelforbindelsen (1,07 g, 62%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2,30-2,70(8H,m), 3,11(1 H.br s), 3,40-3,80(4H,m), 3,60(3H,s), 7,20-7,40(10H,m).
MS (FAB) m/z: 339 (M+H)<+>.
[Mellomprodukt 159] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-3-metoksykarbonylmetylpiperazin
I eddiksyre (40 ml) ble 1,4-dibenzyl-2-metoksykarbonylmetylpiperazin (2,04 g) oppløst, fulgt av tilsetning av 10% palladium-karbon (vanninnhold: ca. 50%, 2,00 g). Den resulterende blandingen ble underkastet katalytisk reduksjon ved romtemperatur i 4 timer under 4 atmosfærer trykk. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering, ble residuet oppnådd ved destillering av filtratet under redusert trykk, tilsatt diklormetan og en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat. Det således utfelte uoppløselige materiale ble filtrert fra. Det således separerte organiske laget ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i diklormetan (30 ml), fulgt av tilsetning av 6-klor-2-naftylsulfonylklorid (782 mg). Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble satt trietylamin (410 pl), fulgt av omrøring ved 0°C i ytterligere tre timer. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (diklormetan~3% metanol - diklormetan), hvorved tittelforbindelsen (759 mg, 33%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,71(1H,br s), 2,15-2,55(4H,m), 2,90-3,05(2H,m), 3,15-3,25(1 H,m), 3,60-3,70(5H,m), 7,55-7,60(1 H,m), 7,75-7,80(1 H,m), 7,85-7,95(3H,m), 8,30(1H,s).
MS (FAB) m/z: 383 [(M+H)<+>, Cl<35>], 385 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Mellomprodukt 160] 4-tert-butoksykarbonyl-1 -[(3-klor-1 -propyl)sulfonyl]-piperazin
Under en argongass-atmosfære ble 1-tert-butoksykarbonylpiperazin (3,00 g) og trietylamin (2,24 ml) oppløst i diklormetan (40 ml) under isavkjøling, fulgt av tilsetning av 3-klor-1-propansulfonsyreklorid (1,96 g). Den resulterende blanding ble omrørt i 20 minutter under isavkjøling og deretter ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, vasket med vann og mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble omkrysta 11 isert fra et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og heksan, hvorved tittelforbindelsen (4,36 g, 83%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,41(9H,s), 2,27-2,33(2H,m), 3,08(2H,t,J=7,3Hz), 3,26(4H,t,J=4,9Hz), 3,53(4H,t,J=4,9Hz)13,69(2H,t,J=6,1Hz).
MS (FAB) m/z: 327 (M+H)<+>
Elementanalyse for C12H23CIN2O4S
Beregnet: C, 44,10; H, 7,09, Cl, 10,85; N, 8,57; S, 9,81.
Funnet: C, 44,18; H, 7,11; Cl, 10,69; N, 8,23; S, 9,76.
[Mellomprodukt 161] 4-tert-butoksykarbonyl-1-[(3-hydroksy-1-propyl)sulfonyl]piperazin
I N,N-dimetylformamid (10 ml) ble 4-tert-butoksykarbonyl-1-[(3-klor-1-propyl)sulfonyl]piperazin (1,18 g) oppløst, fulgt av tilsetning av kaliumacetat (1,06 g). Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble reaksjonsblandingen omrørt under varme ved 100°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, fulgt av tilsetning av vann og en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat. Etter omrøring ble det således separerte organiske laget vasket med en 5% vandig sitronsyreløsning, vann og mettet saltvann. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat, ble residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk, oppløst i tetrahydrofuran (20 ml). Til den resulterende løsning ble satt vann og litiumhydroksyd-monohydrat (221 mg), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 18 timer. Etylacetat og mettet saltvann ble satt til reaksjonsblandingen for å separere et organisk lag. Fra vannlaget ble et annet organisk lag ekstrahert med etylacetat. De organiske lag ble samlet, vasket med mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og heksan, hvorved tittelforbindelsen (944 mg, 84%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,47(9H,s), 2,04-2,11(2H,m), 3,06(2H,t,J=7,6Hz), 3,25(4H,t,J=4,9Hz), 3,53(4H,t,J=4,9Hz), 3,80(2H,q,J=5,4Hz).
MS (FAB) m/z: 309 (M+H)<+>.
Elementanalyse for C12H24N2O5S
Beregnet: C, 46,74; H, 7,84; N, 9,08; S, 10,40.
Funnet: C, 46,80; H, 7,92; N, 9,05; S, 10,59.
[Mellomprodukt 162] 4-tert-butoksykarbonyl-1-[(3-metoksymetyloksy-1-propyl)sulfonyl]piperazin
I diklormetan (60 ml) ble 4-tert-butoksykarbonyl-1-[(3-hydroksy-1- propyl)sulfonyl]piperazin (3,00 g) oppløst. Til den resulterende løsning ble satt diisopropyletylamin (2,72 ml), fulgt av tilsetning av metoksymetylklorid (1,11 ml) under isavkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur i 20 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan, vasket med vann, en 5% vandig sitronsyre-løsning og mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat = 2:1), hvorved tittelforbindelsen (3,32 g, 97%) ble oppnådd.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 1,47(9H,s), 2,06-2,13(2H,m), 3,03(2H,m), 3,25(4H,t,J=4,9Hz), 3,36(3H,s), 3,52(4H,t,J=4,9Hz), 3,63(2H,t,J=5,4Hz), 4,61(2H,s).
MS (FAB) m/z: 353 (M+H)<+>.
Elementanalyse for Ci4H28N206S
Beregnet: C, 47,71; H, 8,01; N, 7,95; S, 9,10.
Funnet: C, 47,77; H, 8,18; N, 7,97; S, 9,16.
[Mellomprodukt 163] 4-tert-butoksykarbonyl-1-[(E)-4-klor-p-[2-(metoksymetyloksy)etyl]-p-styrylsulfonyl]piperazin og 4-tert-butoksykarbonyl-1 -
[(Z)-4-klor-p-[2-(metoksymetyloksy)etyl]-p-styrylsulfonyl]piperazin
Under en argongass-atmosfære ble 4-tert-butoksykarbonyl-1-[3-metoksymetyloksy-1-propyl)sulfonyl]piperazin (800 mg) oppløst i tetrahydrofuran (10 ml), fulgt av dråpevis tilsetning av tert-butyllitium (en 1,7M heksan løsning, 1,47 ml) ved -78°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved
-78°C i én time. Etter tilsetningen av trimetylsilylklorid (0,317 ml) og omrøring ved -78°C i 90 minutter ble tert-butyllitium (en 1,7M heksan løsning, 1,47 ml) satt dråpevis til reaksjonsblandingen og omrøring ble utført ved -78°C i 90 minutter. Ved -78°C ble en oppløsning av p-klorbenzaldehyd (352 mg) i tetrahydrofuran (tetrahydrofuran: 8 ml) satt dråpevis til reaksjonsblandingen. Etter omrøring i 2 timer fikk temperaturen på reaksjonsblandingen stige tilbake til romtemperatur over 15 timer, ved hvilken temperatur den ble omrørt i 6 timer. Under isavkjøling ble en 5% sitronsyre-løsning (20 ml) og etylacetat (150 ml) satt til reaksjonsblandingen. Det således separerte organiske laget ble vasket med vann og mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk
ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (heksan : etylacetat = 3:1~2:1), hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i E-form (307 mg, 28%) og Z-form (751 mg, 70%).
E-form:
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,42(9H,s), 2,87(2H,t,J=7,3Hz), 3,21-3,28(4H,m), 3,35(3H,s), 3,46-3,56(4H,m), 3,80(2H,t,J=7,3Hz), 4,60(2H,s), 7,40(2H,d,J=8,5Hz), 7,46(2H,d,J=8,5Hz), 7,54(1 H,s).
Z-form:
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,43(9H,s), 2,77(2H,dt,J=6,4,1,0Hz), 2,91-2,98(4H,m), 3,19-3,25(4H,m), 3,38(3H,s), 3,82(2H,t,J=6,4Hz), 4,66(2H,s), 7,07(1 H,s), 7,32(2H,d,J=8,6Hz), 7,35(2H,d,J=8,6Hz).
[Eksempel 1] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
Ved romtemperatur ble 1-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin-ditrifluoracetat (1,19 g) suspendert i diklormetan (100 ml), fulgt av tilsetning av diisopropyletylamin (1,68 ml) og 6-klor-2-naftylsulfonylklorid (691 mg). Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble reaksjonsblandingen renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (2% metanol - diklormetan). Til den resulterende fraksjon ble etanolisk 1N saltsyre tilsatt for å gjøre den svakt sur. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert. Det resulterende fargeløse, faste stoff ble vasket med tetrahydrofuran, hvorved tittelforbindelsen (1,05 g, 81%) ble oppnådd som et fargeløst, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,95-3,25(4H,m), 3,43(2H,br s), 3,60(2H,br s), 7,56(2H,d,J=8,3Hz), 7,74(1 H,dd,J=8,8,2,5Hz), 7,83(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,01(2H,d,J=8,3Hz), 8,19(1H,d,J=8,8Hz), 8,25-8,40(4H,m), 8,51(1H,s), 8,94(2H,d,J=6,8Hz).
MS (FAB) m/z: 492 [(M+H)<+>, Cl<35>], 494 [(M+H)\ Cl<37>].
Elementanalyse for C26H22N3O3CIS HCI 0,5H2O
Beregnet: C, 58,10; H, 4,50; N, 7,82; Cl, 13,19; S, 5,97.
Funnet: C, 58,12; H, 4,67; N, 7,66; Cl, 13,12; S, 6,10.
[Eksempel 2] 4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-etoksykarbonyl-1 -[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
I diklormetan (30 ml) ble 4-tert-butoksykarbonyl-2-etoksykarbonyl-1-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin (514 mg) oppløst, fulgt av tilsetning av trifluoreddiksyre (30 ml) under isavkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur i 45 minutter, ble residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet suspendert i diklormetan (100 ml) under isavkjøling, fulgt av tilsetning av diisopropyletylamin (1,02 ml) og 6-klor-2-naftylsulfonylklorid (366 mg). Etter omrøring ved romtemperatur i én time ble reaksjonsblandingen renset som den var ved kromatografi på en silikagel-kolonne (1% metanol - diklormetan). Til den resulterende fraksjonen, ble etanolisk 1N saltsyre tilsatt for å gjøre den svakt sur. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert. Det resulterende fargeløse faste stoff ble vasket med etanol, hvorved tittelforbindelsen (308 mg, 43%) ble oppnådd som et fargeløst, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 6: 1,15-1,30(3H,m), 2,60-5,40(9H,m), 7,50(2/3H,d,J=8,3Hz), 7,57(4/3H,d,J=7,8Hz), 7,74(1H,dd,J=9,0,1,7Hz),
7,83(1 H,d,J=8,8Hz), 8,00(2/3H,d,J=7,8Hz), 8,04(4/3H,d,J=8,3Hz), 8,19(1 H,d,J=8,8Hz), 8,25-8,35(4H,m), 8,55(1 H,s), 8,92(2H,d,J=4,9Hz).
MS (FAB) m/z: 564 [(M+H)<+>, Cl<35>], 566 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C29H26N3O5CISHCI0,5l-l2O
Beregnet: C, 57,15; H, 4,63; N, 6,89; Cl, 11,63; S, 5,26.
Funnet: C, 56,95; H, 4,68; N, 6,70; Cl, 11,36; S, 5,30.
[Eksempel 3]
4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-2-karboksylsyre-hydroklorid
I et blandet oppløsningsmiddel av etanol (1 ml), tetrahydrofuran (1 ml) og vann (1 ml) ble 4-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-etoksykarbonyl-1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid (152 mg) oppnådd i Eksempel 2, oppløst under isavkjøling, fulgt av dråpevis tilsetning av en 1N vandig løsning av natriumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Etter konsentrasjon under redusert trykk ble 1N saltsyre tilsatt reaksjonsblandingen for å gjøre den svakt sur. Det således utfelte, fargeløse, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, fulgt av tørking, hvorved tittelforbindelsen (62 mg, 42%) ble oppnådd som et fargeløst, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 2,65-5,30(7H,m), 7,49(4/5H,d,J=7,7Hz), 7,56(6/5H,d,J=8,3Hz), 7,74(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,82(1 H,d,J=8,3Hz), 7,95-
8,05(2H,m), 8,19(1H,d,J=8,3Hz), 8,20-8,35(4H,m), 8,53(1H,s), 8,92(2H,d,J=5,4Hz).
MS (FAB) m/z: 536 [(M+H)<+>, Cl<35>], 538 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C27H22N3O5CIS 0,9HCM ,2H20
Beregnet: C, 54,92; H, 4,32; N, 7,12; Cl, 11,41; S, 5,43.
Funnet: C, 54,94; H, 4,42; N, 6,83; Cl, 11,31; S, 5,33.
[Eksempel 4]
1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)nikotinyl]piperazin-hydroklorid
I diklormetan (10 ml) ble 6-(4-pyridyl)nikotinsyre-hydroklorid (96 mg) og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-trifluoracetat (150 mg) suspendert, fulgt av tilsetning av 1-hydroksybenzotriazol (48 mg) og N-metylmorfolin (155 pl). Etter tilsetning av 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (102 mg) under isavkjøling ble den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 16 timer. På grunn av langsom reaksjon ble N,N-dimetylformamid (10 ml) satt til reaksjonsblandingen og den resulterende blanding ble omrørt i 3 dager. Etter fullførelse av reaksjonen ble oppløsningsmidlet avdestillert. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (1% metanol - diklormetan). Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert. Til residuet ble tetrahydrofuran og etanolisk 1N saltsyre tilsatt og det således utfelte, faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og tørket, hvorved tittelforbindelsen (105 mg, 55%) ble oppnådd som et fargeløst, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 3,00-3,25(4H,m), 3,46(2H,brs), 3,76(2H,br s),
7,74(1 H,dd,J=8,5,1,7Hz), 7,83(1 H,d,J=8,8Hz), 8,07(1H,dd,J=7,8,1,5Hz), 8,19(1H,d,J=8,8Hz), 8,28(1H,s), 8,29(1 H,d,J=8,8Hz), 8,42(1 H,d,J=8,3Hz), 8,51(1H,s), 8,65(2H,d,J=6,4Hz), 8,80(1H,m), 9,01(2H,d,J=5,9Hz).
MS (FAB) m/z: 493 [(M+H)<+>, Cl<35>], 495 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C25H21N4O3CISHCIH2O
Beregnet: C, 54,85; H, 4,42; N, 10,23; Cl, 12,95; S, 5,86.
Funnet: C, 54,57; H, 4,51; N, 10,06; Cl, 13,08; S, 5,87.
[Eksempel 5] 1 -[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-3-yl)benzoyl]-piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 4, bortsett fra anvendelse av 4-(3-pyridyl)benzosyre-hydroklorid og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin- trifluoracetat som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et fargeløst, fast stoff. 1 H-N MR (DMSO-de) 8: 3,00-3,25(4H,m), 3,47(2H,br s), 3,73(2H,br s), 7,51(2H,d,J=8,3Hz), 7,73(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,8-7,9(3H,m), 7,92(1H,dd,J=7,8,5,4Hz), 8,19(1H,d,J=8,8Hz), 8,25-8,30(2H,m), 8,50(1H,s), 8,55-8,65(1 H,m), 8,75-8,85(1 H,m), 9,14(1 H,d,J=2,0Hz).
MS (FAB) m/z: 492 [(M+H)<+>, Cl<35>], 494 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C26H22N3O3CIS0,85HCIH2O
Beregnet: C, 57,72; H, 4,63; N, 7,77; Cl, 12,12; S, 5,93.
Funnet: C, 57,44; H, 4,62; N, 7,68; Cl, 11,99; S, 5,83.
[Eksempel 6] 4-[4-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1 - yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
I diklormetan (10 ml) ble 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin (300 mg) oppnådd i Eksempel 1, oppløst, fulgt av tilsetning av 3-klorperbenzosyre (382 g) ved -20°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved -20°C i 21 timer. En vandig løsning av natriumsulfitt ble tilsatt for å dekomponere overskudd av peroksyd. Diklormetan og en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat ble tilsatt for å separere et organisk lag. Etter tørking av det organiske laget over vannfritt magnesiumsulfat, ble residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet, renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (2-5% metanol - diklormetan). Etter at oppløsningsmidlet var avdestillert ble eter satt til residuet for at det skulle stivne, fulgt av oppsamling ved filtrering, hvorved tittelforbindelsen (200 mg, 63%) ble oppnådd som et fargeløst, fast stoff.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2,90-3,40(4H,m), 3,40-4,20(4H,m), 7,43(2H,d,J=8,3Hz), 7,47(2H,d,J=7,3Hz), 7,55-7,65(3H,m), 7,76(1 H,dd,J=8,8,1,5Hz), 7,90-8,00(3H,m), 8,26(2H,d,J=7,3Hz), 8,31(1H,s).
MS (FAB) m/z: 508 [(M+H)<+>, Cl<35>], 510 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C26H22N3O4CIS0,8H2O
Beregnet: C, 59,78; H, 4,55; N, 8,04; Cl, 6,79; S, 6,14.
Funnet: C, 59,82; H, 4,45; N, 7,94; Cl, 6,85; S, 6,29.
[Eksempel 7] 1 -[4-(2-aminopyridin-5-yl)benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid
I et blandet oppløsningsmiddel av diklormetan (1 ml) og etanol (1 ml) ble 1-[4-[2-tert-butoksykarbonylamino)pyridin-5-yl)ben yl)sulfonyl]piperazin (128 mg) oppløst, fulgt av tilsetning av en mettet etanol-hydroklorid-løsning (10 ml) under isavkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 minutt ble oppløsningsmidlet avdestillert. Isopropanol ble satt til residuet for krystallisering. De således oppnådde krystallene ble oppsamlet ved filtrering og tørket, hvorved tittelforbindelsen (88 mg, 68%) ble oppnådd som et fargeløst, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 3,00-3,20(4H,m), 3,30-3,90(4H,m), 7,05(1/2H,d,J=8,8Hz), 7,06(1/2H,d,J=8,8Hz), 7,43(2H,d,J=8,3Hz), 7,67(2H,d,J=8,3Hz), 7,73(1 H,d,J=8,3Hz), 7,82(1 H,d,J=8,8Hz), 7,90-8,10(2H,br), 8,18(1H,d,J=8,3Hz), 8,25-8,35(4H,m), 8,50(1H,s).
MS (FAB) m/z: 507 [(M+H)<+>, Cl<35>], 509 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C26H23CIN4O3SHCM,2H2O0,8iPrOH
Beregnet: C, 55,56; H, 5,52; N, 9,13; Cl, 11,55; S, 5,22.
Funnet: C, 55,40; H, 5,24; N, 8,85; Cl, 11,79; S, 5,50.
[Eksempel 8] 1-[4-(4-aminofenyl)benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[4-[4-(tert-butoksykarbonylamino)fenyl]benzoyl]-4-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et fargeløst, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-ds) 5: 2,90-3,20(4H,m), 3,25-3,80(4H,m), 6,68(2H,d,J=8,3Hz), 7,32(2H,d,J=8,3Hz), 7,39(2H,d,J=8,3Hz), 7,54(2H,d,J=8,3Hz),
7,73(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,82(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,18(1 H,dd,J=8,8Hz), 8,25-8,40(2H,m), 8,50(1H,br s).
MS (FAB) m/z: 506 [(M+Hf, Cl<35>], 508 [(M+H)<+>, Cl37].
Elementanalyse for C27H24CIN3O3S0,2HCI
Beregnet: C, 63,18; H, 4,75; N, 8,19; Cl, 8,29; S, 6,25.
Funnet: C, 62,93; H, 4,93; N, 7,91; Cl, 7,99; S, 6,36.
[Eksempel 9] 1 -[4-(2-aminotiazol-4-yl)benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 4, bortsett fra anvendelse av 4-(2-aminotiazol-4-yl)benzosyre og 1 -[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen
ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 2,90-3,20(4H,m), 3,30-3,90(4H,m), 7,26(1 H,s), 7,41 (2H,d,J=8,3Hz), 7,73(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,79(2H,d,J=8,3Hz),
7,82(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,18(1 H,d,J=8,8Hz), 8,25-8,30(2H,m), 8,50(1H,br s). MS (FAB) m/z: 513 [(M+H)<+>, Cl<35>], 515 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C24H2iN4O3CIS2HCI0,3H2O
Beregnet: C, 51,95; H, 4,11; N, 10,10; Cl, 12,78; S, 11,56.
Funnet: C, 51,99; H, 4,19; N, 10,03; Cl, 12,61; S, 11,45.
[Eksempel 10] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-[imidazol-4(5)-yl]benzoyl]piperazin-hydroklorid
I diklormetan (5 ml) ble 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-[1-trifenylmetylimidazol-4(5)-yl]benzoyl]piperazin (303 mg) oppløst, fulgt av tilsetning av en mettet etanol-hydroklorid-løsning (30 ml) under isavkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer ble oppløsningsmidlet avdestillert. Eter ble satt til residuet for krystallisering og de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, hvorved tittelforbindelsen (307 mg, 76%) ble oppnådd som et fargeløst, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 2,90-3,20(4H,m), 3,30-3,90(4H,m), 7,47(2H,d,J=8,3Hz), 7,74(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,82(1 H.dd,J=8,8,2,0Hz), 7,89(2H,d,J=8,3Hz), 8,19(1H,d,J=8,8Hz), 8,22(1H,d,J=1,0Hz), 8,25-8,30(2H,m), 8,50(1H,m), 9,22(1H,d,J=1,0Hz).
MS (FAB) m/z: 481 [(M+H)<+>, Cl<35>], 483 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C24H2iCIN4O3S HCI 0,4H2O
Beregnet: C, 54,94; H, 4,38; N, 10,68; Cl, 13,52; S, 6,11.
Funnet: C, 54,98; H, 4,29; N, 10,62; Cl, 13,56; S, 6,14.
[Eksempel 11] 1-[4-(2-aminoimidazol-4-yl)benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 4, bortsett fra anvendelse av 4-(2-aminoimidazol-4-yl)benzosyre-hydroklorid og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 2,90-3,20(4H,m), 3,30-3,90(4H,m), 7,39(2H,d,J=8,3Hz), 7,47(1 H.s), 7,49(2H,br s), 7,67(2H,d,J=8,3Hz), 7,73(1 H,dd,J=8,8,2,5Hz),
7,82(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,18(1H,d,J=8,8Hz), 8,25-8,30(2H,m), 8,50(1H,brs). MS (FAB) m/z: 496 [(M+H)<+>, Cl<35>], 498 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C24H22N5O3CIS HCI
Beregnet: C, 54,14; H, 4,35; N, 13,15; Cl, 13,32; S, 6,02.
Funnet: C, 53,94; H, 4,39; N, 12,82; Cl, 13,27; S, 6,07.
[Eksempel 12] 4-[4-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1 - yl]karbonyl]fenyl]-1-metylpyridinium-jodid
I et blandet oppløsningsmiddel av benzen (10 ml) og metanol (10 ml) ble 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin (300 mg) oppnådd i Eksempel 1, oppløst ved romtemperatur, fulgt av tilsetning av metyljodid (1 ml). Til den resulterende blanding ble samme mengde av metyljodid tilsatt tre ganger med intervaller på 24 timer, fulgt av oppvarmning under tilbakeløp i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble destillert under redusert trykk og residuet ble vasket med metanol, oppsamlet ved filtrering og tørket, hvorved tittelforbindelsen (229 mg, 58%) ble oppnådd som et gult, fast stoff.<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 3,03(2H,br s), 3,13(2H,br s), 3,43(2H,br s), 3,75(2H,br s), 4,34(3H,s), 7,59(2H,d,J=8,8Hz), 7,74(1H,dd,J=8,8,2,4Hz),
7,85(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,08(2H,d,J=8,8Hz), 8,19(1H,d,J=8,8Hz), 8,25-8,30(2H,m), 8,45-8,55(3H,m), 9,03(2H,d,J=6,8Hz).
Elementanalyse for C27H25N3O3CIISH2O
Beregnet: C, 49,74; H, 4,17; N, 6,45.
Funnet: C, 49,60; H, 4,09; N, 6,23.
[Eksempel 13] 3-[4-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1 - yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
På lignende måte som Eksempel 6, bortsett fra anvendelse av 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-3-yl)benzoyl]piperazin, som ble oppnådd i Eksempel 6 som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 2,90-3,40(4H,m), 3,40-4,20(4H,m), 7,50-7,60(1 H,m), 7,40-7,45(3H,m), 7,54(2H,d,J=8,3Hz), 7,60(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz),
7,76(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,90-8,00(3H,m), 8,22(1 H,d,J=5,9Hz), 8,31(1H,d,J=2,0Hz), 8,43(1H,br s).
MS (FAB) m/z: 508 [(M+H)<+>, Cl<35>], 510 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C26H22N3O4CISH2O
Beregnet: C, 59,37; H, 4,60; N, 7,99; Cl, 6,74; S, 6,10.
Funnet: C, 59,48; H, 4,69; N, 7,74; Cl, 6,73; S, 6,07.
[Eksempel 14] 1-[2-karboksy-4-(pyridin-4-yl)benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin
I diklormetan (50 ml) ble 1-[2-tert-butoksykarbonyl-4-(pyridin-4-yl)benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid (250 mg) oppløst, fulgt av dråpevis tilsetning av trifluoreddiksyre (50 ml) under isavkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur i 5 timer ble oppløsningsmidlet avdestillert. Residuet ble oppløst i metanol og den resulterende løsning fikk stå i kjøleskap én dag. Det således utfelte fargeløse, faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og tørket, hvorved tittelforbindelsen (550 mg, 28%) ble oppnådd som et fargeløst, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 6: 2,90-3,40(6H,m), 3,65-3,75(2H,m), 7,41(1H,d,J=7,8Hz), 7,70-7,75(3H,m), 7,82(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,00(1H,dd,J=7,8,1,5Hz), 8,15-8,30(4H,m), 8,50(1H,br s), 8,67(2H,d,J=5,9Hz), 13,29(1H,br s).
MS (FAB) m/z: 536 [(M+H)<+>, Cl<35>], 538 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C27H22CIN3O5S0,5H2O
Beregnet: C, 59,50; H, 4,25; N, 7,71; Cl, 6,50; S, 5,88.
Funnet: C, 59,54; H, 4,30; N, 7,37; Cl, 6,35; S, 5,89.
[Eksempel 15] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[[5-(pyridin-4-yl)tiofen-2-yl]karbonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 4, bortsett fra anvendelse av 5-(pyridin-4-yl)tiofen-2-karboksylsyre-hydroklorid oppnådd i Mellomprodukt 28 og 1-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8:3,11 (4H,br s), 3,74(4H,br s), 7,52(1 H,d,J=3,9Hz), 7,73(1H,dd,J=8,8,2,5Hz), 7,83(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,03(1 H,d,J=3,9Hz), 8,10-8,15(2H,m), 8,18(1H,d,J=8,8Hz), 8,25-8,30(2H,m), 8,51(1 H,s), 8,88(2H,d,J=6,8Hz).
MS (FAB) m/z: 498 [(M+H)<+>, Cl<35>], 500 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C24H20CIN3O3S2 HCI H2O
Beregnet: C, 52,17; H, 4,20; N, 7,61; Cl, 12,83; S, 11,61.
Funnet: C, 52,04; H, 4,22; N, 7,22; Cl, 12,74; S, 11,57.
[Eksempel 16] 1 -[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[[5-(pyridin-4-yl)furan-2-
yl]karbonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 4, bortsett fra anvendelse av 5-(pyridin-4-yl)furan-2-karboksylsyre-hydroklorid oppnådd i Mellomprodukt 29 og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 3,13(4H,br s), 3,30-4,00(4H,m), 7,21(1H,d,J=3,9Hz), 7,71(1 H,d,J=8,8Hz), 7,75-7,80(1 H,m), 7,83(1H,d,J=8,8 Hz), 8,10-8,30(5H,m), 8,51(1H,s), 8,85-8,90(2H,m).
MS (FAB) m/z: 482 [(M+H)<+>, Cl<35>], 484 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C24H20CIN3O4SHCIH2O
Beregnet: C, 53,74; H, 4,32; N, 7,83; Cl, 13,22; S, 5,98.
Funnet: C, 53,51; H, 4,36; N, 7,57; Cl, 13,21; S, 5,97.
[Eksempel 17] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 4, bortsett fra anvendelse av 4-(pyridin-2-yl)benzosyre-hydroklorid oppnådd i Mellomprodukt 30 og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 3,07(4H,br), 3,60-4,00(4H,br), 7,46(3H,br), 7,73(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,82(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,94-8,05(2H,br), 8,08(2H,d,J=8,8Hz), 8,18(1H,d,J=8,8Hz), 8,28(2H,d,J=8,8Hz), 8,50(1H,s), 8,70(1H,br).
MS (FAB) m/z: 492 [(M+H)<+>, Cl<35>], 494 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C26H22CIN3O3S-0,9HCI-H2O
Beregnet: C, 57,53; H, 4,62; Cl, 12,41; N, 7,74; S, 5,91.
Funnet: C, 57,55; H, 4,52; Cl, 12,64; N, 7,61; S, 6,03.
[Eksempel 18] 1-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-4-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 17, bortsett fra anvendelse av 4-(2-pyridyl)benzosyre-hydroklorid og 1 -[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]piperazin-hydroklorid, som var oppnådd i Mellomprodukt 31 som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 3,19(4H,br), 3,46(2H,br), 3,75(2H,br),
7,36(1 H,d,J=15,6Hz), 7,44(1H,d,J=15,6Hz), 7,50-7,58(1 H,br), 7,53(2H,d,J=7,8Hz), 7,57(2H,d,J=7,8Hz), 7,82(2H,d,J=7,8Hz), 8,13(2H,m), 8,15(2H,d,J=7,8Hz), 8,75(1 H,d,J=4,9Hz).
MS (FAB) m/z: 468 [(M+H)<+>, Cl35],470 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C24H22CIN3O3SHCI0,3EtOH0,3H2O
Beregnet: C, 56,42 H, 4,89; Cl, 13,54; N, 8,02; S, 6,12.
Funnet: C, 56,51 H, 4,83; Cl, 13,46; N, 8,10; S, 5,99.
[Eksempel 19] 2-[4-[[4-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1 - yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
På lignende måte som Eksempel 6, bortsett fra anvendelse av 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin, som var oppnådd i Eksempel 17 som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,11(4H,br), 3,63(2H,br), 3,87(2H,br), 7,27(1 H,m),
7,33(1 H,t,J=8,8Hz), 7,39-7,41 (1H,br), 7,40(2H,d,J=7,8Hz), 7,60(1 H,d,J=8,8Hz), 7,77(1 H,d,J=8,8Hz), 7,83(2H,d,J=7,8Hz), 7,93(1 H,d,J=3,8Hz), 7,94(1 H,s), 8,31(1H,s), 8,33(1H,d,J=5,9Hz).
MS (FAB) m/z: 508 [(M+H)<+>, Cl<35>], 510 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C26H22CIN304S
Beregnet: C, 61,47; H, 4,37; Cl, 6,98; N, 8,27; S, 6,31.
Funnet: C, 61,32; H, 4,46; Cl, 7,21; N, 8,13; S, 6,02.
[Eksempel 20] 2-[4-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1 - yl]karbonyl]fenyl]-1-metylpyridinium-jodid
På lignende måte som Eksempel 12, bortsett fra anvendelse av 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin som var oppnådd i Eksempel 17, som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 2,93-3,23(4H,br), 3,54(2H,br), 3,82(2H,br), 4,30(3H,s), 7,50(2H,d,J=8,8Hz), 7,53(1 H,m), 7,70(2H,d,J=8,8Hz), 7,70(1 H,br), 7,84-7,92(4H,m), 8,15(1 H,t,J=6,8Hz), 8,26(1H,s), 8,52(1H,t,J=6,8Hz), 9,29(1H,d,J=5,9Hz).
Elementanalyse for C27H25CIIN303S-1,6H20
Beregnet: C, 48,93; H, 4,29; N, 6,34.
Funnet: C, 48,81; H, 4,06; N, 6,31.
[Eksempel 21] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(2,4-diaminopyrimidin-6-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 4, bortsett fra anvendelse av 4-(2,4-diamino-6-pyrimidyl)benzosyre-hydroklorid oppnådd i Mellomprodukt 32 og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8: 3,14(4H,br), 3,45(2H,br s), 3,73(2H,br s), 6,36(1 H,s), 7,54(2H,d,J=7,8Hz), 7,74(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,82(1 H,d,J=8,8Hz), 7,83(1 H,s), 7,84(2H,d,J=7,8Hz), 8,18(1H,J=8,8Hz), 8,18-8,35(3H,br), 8,27(1H,s),
8,28(1 H,d,J=8,8Hz), 8,50(1 H,s), 12,64(1 H,br s).
MS (FAB) m/z: 523 [(M+H)<+>, Cl<35>], 525 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C25H23CIN603SHCM,4H20
Beregnet: C, 51,36; H, 4,62; Cl, 12,13; N, 14,37; S, 5,48.
Funnet: C, 51,38; H, 4,54; Cl, 12,24; N, 14,23; S, 5,55.
[Eksempel 22] 1 -[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-4-[4-(2,4-diaminopyrimidin-6-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 21, bortsett fra anvendelse av 4-(2,4-diamino-6-pyrimidyl)benzosyre-hydroklorid oppnådd i Mellomprodukt 33 og 1-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl)piperazin-hydroklorid, som var oppnådd i Mellomprodukt 31 som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 6: 3,18(4H,br), 3,43(2H,br), 3,76(2H,br), 4,0(2H,br), 6,37(1H,s), 7,84(2H,d,J=15,6Hz), 7,44(1H,J=15,6Hz), 7,53(2H,d,J=8,8Hz), 7,63(2H,d,J=8,8Hz), 7,82(1 H,d,J=8,8Hz), 7,88(1 H,d,J=8,8Hz), 8,23(1 H.br s), 8,32(1H,brs), 12,58(1H,brs).
MS (FAB) m/z: 499 [(M+H)<+>, Cl<35>], 501 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C23H23CIN603S-1,2HCM,4H20
Beregnet: C, 48,64; H, 4,79; Cl, 13,73; N, 14,80; S, 5,65.
Funnet: C, 48,46; H, 4,56; Cl, 13,53; N, 14,54; S, 5,72.
[Eksempel 23] 2-[4-[[4-(E)-4-klorstyrylsulfonyl]piperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
På lignende måte som Eksempel 1, bortsett fra anvendelse av 2-[4-[(1-piperazyl)karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd-hydroklorid oppnådd i Mellomprodukt 35 og (E)-4-klorstyrylsulfonylklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført,
hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 8: 3,10-3,40(4H,br), 3,66(2H,br), 3,89(2H,br), 6,65(1H,d,J=15,6Hz), 7,28(1H,m), 7,34(1 H,t,J=7,8Hz), 7,39-7,48(6H,m), 7,50(2H,d,J=7,8Hz), 7,88(2H,d,J=7,8Hz), 8,34(1 H,d,J=5,9Hz).
MS (FD) m/z: 483 (M<+>, Cl<35>), 485 (M<+>, Cl<37>).
Elementanalyse for C24H22CIN3O4S0,5H2O
Beregnet: C, 58,47; H, 4,70; Cl, 7,19; N, 8,52; S, 6,50.
Funnet: C, 58,49; H, 4,80; Cl, 7,29; N, 8,31; S, 6,34.
[Eksempel 24] 1 -[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
Under isavkjøling ble piperazin (727 mg) oppløst i diklormetan (10 ml), fulgt av tilsetning av (E)-4-klorstyrylsulfonylklorid (500 mg) i porsjoner. Etter omrøring ved romtemperatur i én time ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan (100 ml), vasket med en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat, en 5% vandig løsning av sitronsyre, vann og mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble suspendert i N,N-dimetylformamid (10 ml), fulgt av tilsetning av 4-(4-pyridyl)benzosyre (420 mg) oppnådd i Mellomprodukt 2 og N,N-dimetyl-4-aminopyridin (309 mg). Under isavkjøling ble 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (405 mg) tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 68 timer. Etter konsentrasjon ble residuet renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (diklormetan : metanol = 70:1). Det således oppnådde fargeløse, faste stoff ble omkrystallisert fra et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og heksan, fulgt av omkrystallisering fra etylacetat for å oppnå fargeløse nålkrystaller (185 mg). Til filtratet ble på den annen side, mettet saltsyre - etanol (4 ml) tilsatt. Etter konsentrasjon ble residuet omkrystallisert fra metanol - etylacetat, hvorved tittelforbindelsen (200 mg) ble oppnådd som fargeløse, nålformede krystaller.<1>H-NMR (DMSO-d6)8: 3,17(2H,br s), 3,23(2H,br s), 3,48(2H,br s), 3,77(2H,br s), 7,36(1H,d,J=15,3Hz), 7,44(1H,d,J=15,3Hz),
7,53(2H,d,J=8,8Hz),7,64(2H,d,J=8,3Hz),7,82(2H,d,J=8,3Hz), 8,06(2H,d,J=8,8Hz), 8,32(2H,d,J=6,6Hz), 8,95(2H,d,J=6,6Hz).
MS (FAB) m/z: 468 [(M+H)<+>, Cl<35>], 470 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C24H22CIN3O3SHCI0,2H2O0,22CH3CO2CH2CH3
Beregnet: C, 56,66; H, 4,81; Cl, 13,44; N, 7,97; S, 6,08.
Funnet: C, 56,68; H, 4,79; Cl, 13,43; N, 8,04; S, 6,14.
[Eksempel 25] 4-[4-[[4-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]piperazin-1 -yl]karbonyl]fenyl]-1 - metylpyridinium-jodid
På lignende måte som Eksempel 12, bortsett fra anvendelse av 1-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin, som var oppnådd i Eksempel 24 som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 6: 3,04-3,87(8H,br), 4,35(3H,s), 7,35(1H,d,J=15,6Hz), 7,44(1 H,d,J=15,6Hz), 7,53(2H,d,J=8,3Hz), 7,67(2H,d,J=8,3Hz), 7,82(2H,d,J=8,8Hz), 8,13(2H,d,J=8,3Hz), 8,53(2H,d,J=6,8Hz), 9,05(2H,d,J=7,3Hz).
Elementanalyse for C25H25CIIN3O3S 0,5H2O
Beregnet: C, 48,52; H, 4,23; N, 6,79.
Funnet: C, 48,68; H, 4,13; N, 6,41.
[Eksempel 26] 3-[4-[[4-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]piperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
Etter at den beskyttende gruppen var fjernet ved reaksjonen som i Eksempel 7, ble reaksjonen med (E)-4-klorstyrylsulfonylklorid utført på lignende måte som i Eksempel 23, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 3,26(4H,br), 3,52-4,00(4H,br), 6,64(1 H,d,J=15,6Hz), 7,45-7,52(7H,m), 7,52(2H,d,J=2,0Hz), 7,57(2H,d,J=2,0Hz), 8,22(1 H,dt,J=6,3,1,6Hz), 8,44(1 H,t,J=1,6Hz).
MS (FAB) m/z: 484 [(M+H)<+>, Cl<35>], 486 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C24H22CIN3O3S 0,5H2O
Beregnet: C, 58,47; H, 4,70; Cl, 7,19; N, 8,52; S, 6,50.
Funnet: C, 58,49; H, 4,66; Cl, 7,40; N, 8,54; S, 6,56.
[Eksempel 27] 1 -[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-4-[4-(pyridin-3-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 17, bortsett fra anvendelse av 4-(3-pyridyl)benzosyre-hydroklorid oppnådd i Mellomprodukt 8 og 1-[(E)-4-klorstyrylsulfonyljpiperazin-hydroklorid oppnådd i Mellomprodukt 31 som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-d6) S: 3,08-3,29(4H,br), 3,42-3,85(4H,br), 7,35(1H,d,J=15,6Hz), 7,43(1H,d,J=15,6Hz), 7,52(2H,d,J=8,3Hz), 7,59(2H,d,J=8,3Hz), 7,80-7,93(5H,m), 8,54(1H,d,J=6,8Hz), 8,78(1 H,d,J=4,5Hz), 9,13(1H,d,J=2,0Hz).
MS (FAB) m/z: 468 [(M+Hf, Cl<35>], 470 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C24H22CIN3O3SHCM ,3H20
Beregnet: C, 54,61; H, 4,89; N, 7,96; Cl, 13,43; S, 6,07.
Funnet: C, 54,82; H, 4,80; N, 7,91; Cl, 13,14; S, 6,14.
[Eksempel 28] 3-[4-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1 - yl]karbonyl]fenyl]-1-metylpyridinium-jodid
På lignende måte som Eksempel 12, bortsett fra anvendelse av 1-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-3-yl)benzoyl]piperazin, som var oppnådd i Eksempel 5 som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8: 2,50-3,80(8H,m), 4,44(3H,s), 7,57(2H,d,J=8,3Hz), 7,74(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,84(1 H,dd,J=8,8,1,5Hz), 7,94(2H,d,J=8,3Hz), 8,10-8,30(4H,m), 8,51(1H,s), 8,90(1 H,d,J=7,8Hz), 9,01(1H,d,J=5,9Hz), 9,45(1H,s). MS (FAB) m/z: 506 [(M+H)<+>, Cl<35>], 508 [(M+H)<+>, Cl37].
[Eksempel 29] 1 -[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[2-hydroksy-4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 4, bortsett fra anvendelse av 2-(hydroksy-4-(4-pyridyl)benzosyre oppnådd i Mellomprodukt 38 og 1-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8: 2,90-3,40(8H,m), 7,25-7,40(3H,m), 7,70-7,80(1 H.m), 7,80-7,90(1 H,m), 8,15-8,25(3H,m), 8,25-8,35(2H,m), 8,50-8,60(1 H,m), 8,91(2H,d,J=6,4Hz), 10,41(1H,br s).
MS (FAB) m/z: 535 [(M+H)<+>, Cl<35>], 537 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C26H22CIN304S-1,1HCI-1,7H20
Beregnet: C, 53,96; H, 4,62; N, 7,26; Cl, 12,86; S, 5,54.
Funnet: C, 53,62; H, 4,58; N, 7,34; Cl, 13,10; S, 5,94.
[Eksempel 30] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[3-metoksy-4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 4, bortsett fra anvendelse av 3-metoksy-4-(4-pyridyl)benzosyre oppnådd i Mellomprodukt 41 og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved, tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 3,00-4,00(8H,m), 3,81 (3H,s), 7,08(1 H,d,J=8,8Hz), 7,17(1H,s), 7,55(1 H,d,J=8,8Hz), 7,74(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,83(1H,d,J=8,3Hz), 8,04(2H,d,J=6,3Hz), 8,19(1H,d,J=8,8Hz), 8,25-8,30(2H,m), 8,52(1H,s), 8,85(2H,d,J=6,3Hz).
MS (FAB) m/z: 522 [(M+H)<+>, Cl<35>], 524 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C27H24CIN3O4S0,8HCM,7H2O
Beregnet: C, 55,74; H, 4,89; N, 7,22; Cl, 10,97; S, 5,51.
Funnet: C, 55,59; H, 4,90; N, 7,23; Cl, 10,90; S, 5,52.
[Eksempel 31] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[3-hydroksy-4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
I diklormetan (1 ml) ble bortribromid (115 pl) oppløst, fulgt av dråpevis tilsetning av en oppløsning av 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[3-metoksy-4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin (105 mg), som var oppnådd i Eksempel 30, i diklormetan (diklormetan: 4 ml) ved en ytre temperatur på ca. -78°C. Under gradvis oppvarmning til romtemperatur ble den resulterende blanding omrørt i 23 timer. Etter at diklormetan og vann var satt til reaksjonsblandingen og den resulterende blanding var omrørt en stund ble natriumbikarbonat tilsatt for å gjøre reaksjonsblandingen alkalisk, og den ble separert i et organisk lag og et vandig lag. Fra vannlaget ble et annet organisk lag ekstrahert med diklormetan. Disse organiske lag ble samlet, vasket med mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (diklormetan~3% metanol - diklormetan). Det således oppnådde rårensede produkt ble oppløst i tetrahydrofuran. Etanol-hydroklorid ble satt til den resulterende løsning for å stivne denne. Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og deretter oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av vann og metanol. Etter fjerning av uoppløselig stoff ved filtrering ble filtratet destillert under redusert trykk, hvorved tittelforbindelsen (36 mg, 30%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 3,00-3,80(8H,m), 6,85-6.95(1 H,m), 7,01(1H,d,J=1,4Hz), 7,49(1H,d,J=8,8Hz),7,72(1H,dd,J=8,8,2,0Hz),7,81(1H,dd,J=8,5,1,7Hz), 7,94(2H,d,J=6,4Hz), 8,19(1H,d,J=8,8Hz), 8,25-8,30(2H,m), 8,51 (1H,s), 8,75(2H,d,J=5,9Hz), 10,67(1H,s).
MS (FAB) m/z: 508 [(M<+>H)<+>, Cl<35>], 510 [(M+H)<+>, Cl37].
[Eksempel 32] 1 -[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-etoksykarbonyl-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin
I en lignende reaksjon som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 4-tert-butoksykarbonyl-1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-etoksykarbonylpiperazin som råmateriale, ble den beskyttende gruppen fjernet. Residuet ble deretter omsatt med 4-(4-pyridyl)benzosyre-hydroklorid som i Eksempel 4, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,80-1,10(3H,m), 3,00-4,00(8H,m), 4,60-4,80(1 H,m), 7,42(2H,d,J=7,8Hz), 7,47(2H,d,J=5,9Hz), 7,50-7,60(1 H,m), 7,64(2H,d,J=8,3Hz), 7,70-7,80(1 H,m), 7,85-7,95(3H,m), 8,33(1 H,s), 8,69(2H,s).
MS (FAB) m/z: 564 [(M+H)<+>, Cl<35>], 566 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C29H26CIN3O5S0,3H2O
Beregnet: C, 60,78; H, 4,70; N, 7,33; Cl, 6,80; S, 5,60.
Funnet: C, 60,84; H, 4,84; N, 6,98; Cl, 7,03; S, 5,70.
[Eksempel 33] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-2-karboksylsyre
På lignende måte som Eksempel 3, bortsett fra anvendelse av 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-etoksykarbonyl-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 2,70-5,00(7H,m), 7,40-7,50(2H,m), 7,65-7,75(2H,m), 7,85-8,25(8H,m), 8,50-8,60(2H,m), 8,80-8,95(2H,m).
MS (FAB) m/z: 536 [(M+H)<+>, Cl<35>], 538 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C27H22CIN3O5S0,3HCIH2O
Beregnet: C, 57,40; H, 4,34; N, 7,44; Cl, 8,16; S, 5,68.
Funnet: C, 57,16; H, 4,35; N, 7,36; Cl, 7,92; S, 6,08.
[Eksempel 34] 4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-etoksykarbonyl-1 -[4-(pyridin-3-yl)benzoyl]piperazin
På lignende måte som Eksempel 2, ble reaksjonen utført, hvorved
tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCb) 6: 1,15-1,30(3H,m), 2,60-4,60(8H,m), 5,33(1H,br), 7,40-7,55(3H,m), 7,70-7,85(4H,m), 8,05-8,10(1 H,m), 8,19(1H,d,J=8,8Hz), 8,25-8,30(2H,m), 8,50-8,65(2H,m), 8,91(1H,s).
MS (FAB) m/z: 564 [(M+H)<+>, Cl<35>], 566 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C29H26CIN3O5S0,1HCI0,5H2O
Beregnet: C, 60,40; H, 4,74; N, 7,29; Cl, 6,76; S, 5,56.
Funnet: C, 60,67; H, 4,61; N, 7,30; Cl, 6,89; S, 5,51.
[Eksempel 35] 2-karbamoyl-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-1 -[4-(pyridin-3-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 3, med 4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-etoksykarbonyl-1-[4-(pyridin-3-yl)benzoyl]piperazin (426 mg) som råmateriale, ble et råprodukt oppnådd ved hydrolyse av esteren, fulgt av suspensjon i N,N-dimetylformamid (35 ml). Under isavkjøling ble di-tert-butyl-dikarbonat (646 mg), pyridin (370 pl) og ammonium-bikarbonat (196 mg) satt til den resulterende suspensjonen. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 19 timer. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (4% metanol - diklormetan) og eluatet ble oppløst i tetrahydrofuran. Etanol-hydroklorid ble satt til den resulterende løsning for å stivne denne. Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av vann og metanol. Uoppløselig stoff ble filtrert fra og filtratet ble destillert under redusert trykk, hvorved tittelforbindelsen (302 mg, 65%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 2,30-4,50(6H,m), 5,08(1 H,br), 7,40-7,60(2H,m), 7,65-7,85(3H,m), 7,92(2H,d,J=7,8Hz), 8,00-8,10(1H,m), 8,20(2H,d,J=8,8Hz), 8,25-8,35(2H,m), 8,49(1 H,s), 8,80(1 H,d,J=7,8Hz), 8,88(1 H,d,J=5,4Hz), 9,25(1 H,s). MS (FAB) m/z: 535 [(M<+>H)\ Cl<35>], 537 [(M+H)<+>, Cl37].
Elementanalyse for C27H23CIN404S-1,1HCM ,7H20
Beregnet: C, 53,54; H, 4,58; N, 9,25; Cl, 12,29; S, 5,29.
Funnet: C, 53,36; H, 4,71; N, 9,07; Cl, 12,17; S, 5,50.
[Eksempel 36] 2-karbamoyl-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-1 -[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 35, bortsett fra anvendelse av 4-[(6- klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-etoksykarbonyl-1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,30-2,70(2H,m), 3,20-3,80(2H,m), 4,10-4,50(2H,m), 5,07(1 H,br s), 7,40-7,55(2H,m), 7,60-7,65(1 H,m), 7,67(1 H,s),
7,72(1 H,dd,J=8,8,2,4Hz),7,78(1H,dd,J=8,8,2,4Hz),8,04(2H,d,J=8,8Hz), 8,20(1 H,d,J=8,8Hz), 8,25-8,35(4H,m), 8,49(1 H,s), 8,95(2H,d,J=5,4Hz).
MS (FAB) m/z: 535 [(M+H)<+>, Cl<35>], 537 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C27H23CIN4O4SHCM ,8H20
Beregnet: C, 53,70; H, 4,61; N, 9,28; Cl, 11,74; S, 5,31.
Funnet: C, 53,87; H, 4,40; N, 8,89; Cl, 11,81; S, 5,23.
[Eksempel 37] 4-[4-[[2-karbamoyl-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1 - yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 2-karbamoyl:4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-1-[4-pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 2,30-4,50(6H,m), 5,04(1 H,br), 7,30-7,90(10H,m), 8,10-8,30(5H,m), 8,48(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 551 [(M+H)<+>, Cl<35>], 553 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C27H23CIN4O5S 0,8H2O
Beregnet: C, 57,35; H, 4,39; N, 9,91; Cl, 6,27; S, 5,67.
Funnet: C, 57,64; H, 4,50; N, 9,48; Cl, 6,37; S, 5,71.
[Eksempel 38] 4-[4-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-etoksykarbonylpiperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
På lignende måte som Eksempel 37, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 1,30-1,40(3H,m), 2,30-4,70(8H,m), 5,47(1 H.brs), 7,40-7,80(8H,m), 7,92(1 H,s), 7,94(2H,s), 8,26(2H,d,J=6,8Hz), 8,48(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 580 [(M+H)<+>, Cl<35>], 582 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C29H2eCIN306S-1,3H20
Beregnet: C, 57,72; H, 4,78; N, 6,96; Cl, 5,87; S, 5,31.
Funnet: C, 57,99; H, 4,75; N, 6,56; Cl, 5,98; S, 5,43.
[Eksempel 39] 4-[4-[[2-karboksy-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1 - yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
På lignende måte som Eksempel 3, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,30-4,50(6H,m), 5,22(1 H.brs), 7,35-7,50(2H,m), 7,70-7,90(6H,m), 8,19(1H,d,J=8,8Hz), 8,25-8,30(4H,m), 8,53(1H,s), 13,42(1H,br).
Elementanalyse for C27H22CIN3O6S0,2HCM ,7H20
Beregnet: C, 54,97; H, 4,37; N, 7,12; Cl, 7,21; S, 5,44.
Funnet: C, 55,07; H, 4,40; N, 6,82; Cl, 7,16; S, 5,47.
[Eksempel 40] 2-karbamoyl-4-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-[1 -[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
2-karbamoyl-4-[[2-(4-klorfenyl)-2-etoksyetyl]sulfonyl]-[1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 2 og 35, ble reaksjonen utført, hvorved henholdsvis tittelforbindelsene ble oppnådd.
2-karbamoyl-4-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-[1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
<1>H-NMR (CD3OD) 5: 2,80-4,80(6H,m), 5,32(1 H.br), 7,04(1 H,d,J=15,6Hz), 7,40-7,50(3H,m), 7,60-7,80(4H,m), 7,95-8,05(2H,m), 8,20(2H,br), 8,81(2H,br).
MS (FAB) m/z: 511 [(M+H)<+>, Cl<35>], 513 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C25H23CIN4O4S0,9HCM ,8H20
Beregnet: C, 52,11; H, 4,81; N, 9,72; Cl, 11,69.
Funnet: C, 52,28; H, 4,83; N, 9,44; Cl, 11,51.
2-karbamoyl-4-[[2-(4-klorfenyl)-2-etoksyetyl]sulfonyl]-1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
<1>H-NMR (CD3OD)5: 1,10-1,20(3H,m), 2,95-4,70(6H,m), 5,34(1H,br), 7,38(4H,s), 7,65-7,85(2H,m), 8,05-8,15(2H,m), 8,40-8,50(2H,m), 8,91(2H,d,J=5,9Hz).
MS (FAB) m/z: 557 [(M+H)\ Cl<35>], 559 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C27H29CIN405S HCI-2,5H20
Beregnet: C, 50,78; H, 5,52; N, 8,77; Cl, 11,10; S, 5,02.
Funnet: C, 50,61; H, 5,38; N, 8,68; Cl, 11,27; S, 5,07.
[Eksempel 41 ] 1 -[trans-4-(aminometyl)cykloheksylmetyl]-4-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, ble reaksjonen utført, hvorved
tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 0,80-1,00(4H,m), 1,48(1H,m), 1,60-1,90(5H,m), 2,60(2H,m), 2,90-3,10(4H,m), 3,14(2H,m), 3,52(2H,m), 3,77(2H,m), 7,75(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,85(1H,d,J=8,8Hz), 7,99(3H,br), 8,21(1H,d,J=8,8Hz), 8,30-8,40(2H,m), 8,56(1 H,s), 10,46(1 H,br).
MS (FAB) m/z: 436 [(M+H)<+>, Cl<35>], 438 [(M+H)<+>, Cl37].
Elementanalyse for C22H30CIN3O2S-2HCI-3/4H2O
Beregnet: C, 50,58; H, 6,46; N, 8,04; Cl, 20,36; S, 6,14.
Funnet: C, 50,74; H, 6,48; N, 7,76; Cl, 20,09; S, 6,19.
[Eksempel 42] 1 -[trans-4-(aminometyl)cykloheksylkarbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[trans-4-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)cykloheksylkarbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 0,90-1,00(2H,m), 1,20-1,40(2H,m), 1,48(1H,m), 1,50-1,70(2H,m), 1,70-1,90(2H,m), 2,44(1 H,m), 2,59(2H,m), 2,96(4H,m), 3,55(4H,m), 7,72(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,81(1H,d,J=8,3Hz), 7,90(3H,br), 8,16(1 H,d,J=8,8Hz), 8,20-8,30(2H,m), 8,49(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 450 [(M+H)<+>, Cl<35>], 452 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C22H28CIN3O3S0,9HCM,5H2O
Beregnet: C, 51,83; H, 6,31; N, 8,24; Cl, 13,21; S, 6,29.
Funnet: C, 51,63; H, 6,22; N, 7,97; Cl, 13,32; S, 6,17.
[Eksempel 43] 1 -[N-[trans-4-(aminometyl)cykloheksylkarbonyl]glycyl]]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[N-[trans-4-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)cykloheksylkarbonyl]glycyl]]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 0,80-1,00(2H,m), 1,20-1,40(2H,m), 1,50(1H,m), 1,60-1,80(4H,m), 2,10(1H,m), 2,62(2H,m), 2,90-3,10(4H,m), 3,40-3,60(4H,m), 3,83(2H,d,J=5,4Hz), 7,70-7,90(3H,m), 7,93(3H,br), 8,17(1H,d,J=8,3Hz), 8,20-8,30(2H,m), 8,49(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 507 [(M+H)<+>, Cl<35>], 509 [(M+Hf, Cl<37>].
Elementanalyse for C24H31CIN4O4S HCI
Beregnet: C, 53,04; H, 5,93; N, 10,31; Cl, 13,05; S, 5,90.
Funnet: C, 52,90; H, 5,98; N, 10,29; Cl, 12,98; S, 5,91.
[Eksempel 44] 1 -[trans-4-(aminometyl)cykloheksylkarbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]homopiperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[trans-4-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)cykloheksylkarbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]homopiperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 0,90-1,10(2H,m), 1,30-1,50(2H,m), 1,50-1,90(7H,m), 2,40-2,80(3H,m), 3,20-3,70(8H,m), 7,60-7,70(1 H,m), 7,80-8,00(4H,m), 8,10-8,20(1H,m), 8,20-8,30(2H,m), 8,52 og 8,53(1H, hver s).
MS (FAB) m/z: 464 [(M+H)<+>, Cl<35>], 466 [(M+H)<*>, Cl<37>].
Elementanalyse for C23H30CIN3O3S HCI
Beregnet: C, 55,20; H, 6,24; N, 8,40; Cl, 14,17; S, 6,41.
Funnet: C, 55,42; H, 6,18; N, 8,26; Cl, 14,11; S, 6,53.
[Eksempel 45] 1-[4-(aminometyl)benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[4-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 3,00-3,20(4H,br), 3,30-3,80(4H,br), 4,03(2H,s), 7,37(2H,d,J=7,3Hz), 7,50(2H,d,J=7,3Hz), 7,72(1 H,d,J=8,8Hz), 7,82(1H,d,J=8,8Hz), 8,18(1H,d,J=8,8Hz), 8,20-8,40(2H,m), 8,43(3H,br), 8,49(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 444 [(M+H)<+>, Cl<35>], 446 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for CmF^CINsOsS-HCI-F^O
Beregnet: C, 53,02; H, 5,06; N, 8,43; Cl, 14,23; S, 6,43.
Funnet: C, 53,06; H, 5,30; N, 8,32; Cl, 14,20; S, 6,44.
[Eksempel 46] 1-[3-(aminometyl)benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 3, bortsett fra anvendelse av metyl-3-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)benzoat som råmateriale, ble esteren hydrolysert. Reaksjonen ble deretter utført som i Eksemplene 4 og 7, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 3,07(4H,br), 3,20-3,80(4H,br), 4,00(2H,s), 7,30-7,60(4H,m), 7,73(1H,d,J=8,8Hz), 7,83(1 H,d,J=8,8Hz), 8,10-8,60(71-1,m).
MS (FAB) m/z: 444 [(M+H)<+>, Cl<35>], 446 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C22H22CIN3O3SHCM/4H2O
Beregnet: C, 54,49; H, 4,88; N, 8,67; Cl, 14,62; S, 6,61.
Funnet: C, 54,64; H, 4,95; N, 8,52; Cl, 14,59; S, 6,70.
[Eksempel 47] 1 -[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[3-[N-(1 -pyrrolin-2-yl)aminometyl]benzoyl]piperazin-hydroklorid
I dimetylformamid (2 ml) ble 2-metoksy-1-pyrrolin (35 mg) oppløst, fulgt av tilsetning av 1-[3-(aminometyl)benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-ylsulfonyl]piperazin-hydroklorid (0,10 g) og trietylamin (44 pl). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk, ble konsentratet fortynnet med metanol, fulgt av tilsetning av 1N saltsyre. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved gel-gjennomtrengningskromatografi ("Sephadex LH-20", 0 15 x 300 mm, metanol), fulgt av stivning i et blandet oppløsningsmiddel av metanol og eter, hvorved et fargeløst, fast stoff (0,11 g, 91%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 2,04(2H,m), 2,81(2H,t,J=7,8Hz), 3,18(4H,br), 3,20-3,80(5H,m), 4,10(1H,br), 4,51(2H,d,J=5,9Hz), 7,30-7,50(4H,m), 7,72(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,82(1 H,d,J=8,8Hz), 8,18(1H,d,J=8,8Hz), 8,20-8,30(2H,m), 8,50(1H,s), 10,01(1H,t,J=5,9Hz), 10,06(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 511 [(M+H)<+>, Cl<35>], 513 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C26H27CIN403S HCI CH30H-4/5H20
Beregnet: C, 54,60; H, 5,70; N, 9,43; Cl, 11,94; S, 5,40.
Funnet: C, 54,84; H, 5,47; N, 9,13; Cl, 11,86; S, 5,48.
[Eksempel 48] 1-[4-(2-aminoetyl)benzoyl]-4-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[4-(2-(tert-butoksykarbonylamino)etyl]benzoyl]-4-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 2,90-3,20(8H,m), 3,40-3,90(4H,br), 7,28(4H,s),
7,72(1 H,dd,J=8,8,2,4Hz), 7,81(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,02(3H,br),
8,17(1H,d,J=8,3Hz), 8,20-8,30(2H,m), 8,49(1H,s).
MS (FAB) m/z: 458 [(M+H)<+>, Cl<35>], 460 [(M+Hf, Cl37].
Elementanalyse for C23H24CIN303S HCI-1/2CH3OH-1/2H20
Beregnet: C, 54,34; H, 5,43; N, 8,09; Cl, 13,65; S, 6,17.
Funnet: C, 54,43; H, 5,26; N, 7,92; Cl, 13,58; S, 6,24.
[Eksempel 49] 1 -[[(6RS)-6-aminometyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]karbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[[(6RS)-6-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]karbonyl]-4-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,30-1,50(1 H,m), 1,90-2,10(2H,m), 2,40-2,60(1 H,m), 2,60-3,00(5H,m), 3,03(4H,m), 3,40-3,80(4H,br) 7,00-7,10(3H,m), 7,73(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,81(1 H,dd,J=8,8,1,5Hz), 8,05(3H,br), 8,18(1H,d,J=8,3Hz), 8,20-8,30(2H,m), 8,49(1H,s).
MS (FAB) m/z: 498 [(M+H)<+>, Cl<35>], 500 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C26H28CIN3O3S HCI 3/2H2O
Beregnet: C, 55,61; H, 5,74; N, 7,48; Cl, 12,63; S, 5,71.
Funnet: C, 55,64; H, 5,53; N, 7,77; Cl, 12,79; S, 5,76.
[Eksempel 50] 1-[[(6RS)-6-aminometyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]metyl]-4-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[[(6RS)-6-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]metyl]-4-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,30-1,50(1 H,m), 2,00-2,10(2H,m), 2,40-2,60(1 H,m), 2,60-3,00(7H,m), 3,00-3,20(2H,m), 3,30-3,50(2H,m), 3,82(2H,m), 4,22(2H,br), 7,00-7,10(1 H,m), 7,25(2H,s), 7,73(1 H,dd,J=8,8,2,4Hz),
7,81(1H,dd,J=8,8,1,5Hz), 8,00-8,40(6H,m), 8,52(1H,s), 11,08(1 H.br).
MS (FAB) m/z: 484 [(M+H)<+>, Cl<35>], 486 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C26H30CIN3O2S2HCI
Beregnet: C, 56,07; H, 5,79; N, 7,54; Cl, 19,10; S, 5,76.
Funnet: C, 56,04; H, 5,79; N, 7,52; Cl, 18,95; S, 5,80.
[Eksempel 51] 1-[[(2RS)-6-aminometyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl]metyl]-4-
[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[[(2RS)-6-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl]metyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1.30-1,50(1 H.m). 2,00-2,20(1H,m), 2,20-2,40(1 H,m), 2,40-2,60(1 H,m), 2,75(2H,m), 2,90-3,30(7H,m), 3,60-3,70(2H,m), 3,70-4,00(4H,m), 7,04(1 H,d,J=7,8Hz), 7,10-7,30(2H,m), 7,74(1 H,m),
7,86(1 H,d,J=8,8Hz), 8,20-8,50(6H,m), 8,56(1 H,s), 10,69(1 H,br).
MS (FAB) m/z: 484 [(M+H)<+>, Cl<35>], 486 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C2eH30CIN3O2S-2l-ICM/2l-l2O
Beregnet: C, 55,18; H, 5,88; N, 7,42; Cl, 18,79; S, 5,66.
Funnet: C, 55,34; H, 5,70; N, 7,31; Cl, 18,76; S, 5,85.
[Eksempel 52] 1-[[(2RS)-6-aminometyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl]karbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[[(2RS)-6-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl]karbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,55(1H,m), 1,80-1,90(1 H,m), 2,60-2,90(4H,m), 2,90-3,10(5H,m), 3,50-3,80(4H,m), 3,90(2H,s), 7,05(1 H,d,J=7,8Hz), 7,10-7,20(2H,m), 7,71(1H,d,J=8,8Hz), 7,82(1 H,d,J=8,3Hz), 8,10-8,40(6H,m), 8,50(1H,s).
MS (FAB) m/z: 498 [(M+H)<+>, Cl<35>], 500 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C26H28CIN3O3S-1,2HCI0,8H2O
Beregnet: C, 56,15; H, 5,58; N, 7,55; Cl, 14,02; S, 5,76.
Funnet: C, 55,93; H, 5,22; N, 7,37; Cl, 14,26; S, 5,70.
[Eksempel 53] 1 -[(7-aminometylnaftalen-2-yl)karbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[[7-N-tert-butoksykarbonylaminometyl)naftalen-2-yl]karbonyl]-4-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 3,10(4H,br), 3,30-3,90(4H,br), 4,18(2H,s),
7,46(1 H,d,J=8,8Hz), 7,69(1 H,d,J=8,8Hz), 7,73(1 H,d,J=8,8Hz),
7,83(1 H,d,J=8,8Hz), 7,89(1 H,s), 7,90-8,00(3H,m), 8,19(1 H,d,J=8,8Hz), 8,20-8,30(2H,m), 8,50(4H,brs).
MS (FAB) m/z: 494 [(M+H)<+>, Cl<35>], 496 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C26H24CIN3O3SHCI3/4H2O
Beregnet: C, 57,41; H, 4,91; N, 7,72; Cl, 13,03; S, 5,89.
Funnet: C, 57,40; H, 4,87; N, 7,71; Cl, 13,09; S, 5,89.
[Eksempel 54] 1 -[(7-aminometylnaftalen-2-yl)metyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[[7-N-tert-butoksykarbonylaminometyl)naftalen-2-yl]metyl]-4-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 2,92(2H,m), 3,22(2H,m), 3,83(2H,m), 4,20(2H,d,J=5,4Hz), 4,51(2H,br), 7,60-7,90(4H,m), 7,90-8,40(7H,m), 8,52(1 H,s), 8,57(3H,br), 11,52(1 H.br).
MS (FAB) m/z: 480 [(M+H)<*>, Cl<35>], 482 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C26H26CIN302S-2HCM/4H20
Beregnet: C, 56,02; H, 5,15; N, 7,54; Cl, 19,08; S, 5,75.
Funnet: C, 55,88; H, 5,45; N, 7,34; Cl, 18,90; S, 5,69.
[Eksempel 55] 1-[(6-aminometylnaftalen-2-yl]karbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempler 3, 4 og 7, bortsett fra anvendelse av 2-(N-tert-butoksykarbonylaminometyl)-6-metoksykarbonylnaftalen som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 3,09(4H,br), 3,40-3,90(4H,br), 4,19(2H,s), 7,47(1 H,d,J=8,3Hz), 7,66(1H,d,J=8,3Hz), 7,73(1H,d,J=9,3Hz),
7,83(1 H,d,J=8,8Hz), 7,90-8,10(4H,m), 8,19(1H,d,J=8,8Hz), 8,20-8,30(2H,m), 8,40-8,60(4H,m).
MS (FAB) m/z: 494 [(M+H)<+>, Cl<35>], 496 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C26H24CIN303S HCI-3/4H20-1/5Et20
Beregnet: C, 57,60; H, 5,14; N, 7,52; Cl, 12,69; S, 5,74.
Funnet: C, 57,64; H, 5,10; N, 7,12; Cl, 12,69; S, 5,82.
[Eksempel 56] 1 -[(6-klornaftalen-2-yl]sulfonyl]-4-[4-[[(3S)-pyrrolidin-3-yl]oksy]benzoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[4-
[[(3S)-1-tert-butoksykarbonylpyrrolidin-3-yl]oksy]benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,05-2,25(2H,m), 3,00-3,10(4H,m), 3,20-3,70(8H,m), 5,16(1 H.brs), 6,95(2H,d,J=8,8Hz), 7,31(2H,d,J=8,3Hz), 7,70-7,75(1 H,m), 7,82(1 H,dd,J=8,5,1,7Hz), 8,18(2H,d,J=8,8Hz), 8,20-8,30(2H,m), 8,50(1H,s). MS (FAB) m/z: 500 [(M+H)<+>, Cl<35>], 502[(M+H)<+>, Cl<37>].
[Eksempel 57] 1-[(6-klornaftalen-2-yl]sulfonyl]-4-[3-[[(3S)-pyrrolidin-3-yl]oksy]benzoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 56, bortsett fra anvendelse av 1-[3-[[(3S)-1-tert-butoksykarbonylpyrrolidin-3-yl]oksy]benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,00-2,20(2H,m), 2,95-3,15(4H,m), 3,20-3,80(8H,m), 5,11(1H,brs), 6,90-6,95(3H,m), 7,00-7,05(1 H,m), 7,30-7,35(1 H,m),
7,72(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,81(1H,dd,J=8,5,1,7Hz), 8,18(2H,d,J=8,8Hz), 8,25-8,30(2H,m), 8,50(1H,s).
MS (FAB) m/z: 500 [(M+H)<+>, Cl<35>], 502 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C25H26CIN3O4SHCIH2O
Beregnet: C, 54,15; H, 5,27; N, 7,58; Cl, 12,79; S, 5,78.
Funnet: C, 53,84; H, 5,19; N, 7,33; Cl, 12,72; S, 5,86.
[Eksempel 58] 1-[(6-klornaftalen-2-yl]sulfonyl]-4-[4-[[(3R)-pyrrolidin-3-yl]oksy]benzoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 56, bortsett fra anvendelse av 1-[4-[[(3R)-1-tert-butoksykarbonylpyrrolidin-3-yl]oksy]benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,05-2,25(2H,m), 3,00-3,10(4H,m), 3,20-3,70(8H,m), 5,16(1H,br s), 6,96(2H,d,J=8,8Hz), 7,31(2H,d,J=8,8Hz),
7,74(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,82(1 H,dd,J=8,8,1,5Hz), 8,18(1H,d,J=8,8Hz), 8,25-8,30(2H,m), 8,50(1H,s).
MS (FAB) m/z: 500 [(M+H)<+>, Cl<35>], 502 [(M+H)<+>, Cl37].
Elementanalyse for C25H26CIN3O4S I ,2HCI 0,8H2O
Beregnet: C, 53,80; H, 5,20; N, 7,53; Cl, 13,97; S, 5,74.
Funnet: C, 53,84; H, 5,05; N, 7,51; Cl, 13,79; S, 5,74.
[Eksempel 59] 1 -[(6-klornaftalen-2-yl]sulfonyl]-4-[3-[[(3R)-pyrrolidin-3-
yl]oksy]benzoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 56, bortsett fra anvendelse av 1-[3-[[(3R)-1-tert-butoksykarbonylpyrrolidin-3-yl]oksy]benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 2,00-2,20(2H,m), 2,95-3,15(4H,m), 3,20-3,80(8H,m), 5,11(1H,br s), 6,90-6,95(2H,m), 7,00-7,05(1H,m), 7,30-7,35(1 H,m),
7,74(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,82(1H,dd,J=8,8,1,5Hz), 8,18(2H,d,J=8,8Hz), 8,25-8,30(2H,m), 8,50(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 500 [(M+H)<+>, Cl<35>], 502 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C25H26CIN3O4S HCI H2O
Beregnet: C, 54,15; H, 5,27; N, 7,58; Cl, 12,79; S, 5,78.
Funnet: C, 53,91; H, 5,14; N, 7,37; Cl, 12,62; S, 5,67.
[Eksempel 60] 1 -[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl]sulfonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 4, bortsett fra anvendelse av 4-(2-amino-5-pyrimidyl)benzosyre og 1 -[(6-klornaftalen-2-yl]sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 3,06(4H,br), 3,56 og (hver 2H,br), 4,70-5,45(3H,br), 7,40(2H,d,J=8,8Hz), 7,67(2H,d,J=8,8Hz), 7,73(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz),
7,82(1 H,d,J=8,8Hz), 8,18(1 H,d,J=8,8Hz), 8,27(1 H,s), 8,28(1 H,d,J=8,8Hz), 8,50(1 H,s), 8,72(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 508 [(M+H)<+>, Cl<35>], 510 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C25H22CIN503S-1,1 HCI 0,7H2O
Beregnet: C, 53,55; H, 4,40; Cl, 13,28; N, 12,49; S, 5,72.
Funnet: C, 53,59; H, 4,58; Cl, 13,02; N, 12,58; S, 5,89.
[Eksempel 61 ] 1 -[(6-klornaftalen-2-yl]sulfonyl]-4-[(piperidin-4-yl)acetyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[(1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)acetyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl]sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,25(2H,m), 1,71(2H,m), 1,87(1H,m), 2,20(2H,d,J=6,8Hz), 2,78(2H,br), 2,96(4H,br s), 3,14(2H,m), 3,52(4H,br s),
4,02(2H,br), 7,73(1 H,dd,J=88,2,0Hz), 7,81(1H,d,J=8,8Hz), 8,17(1H,d,J=8,8Hz), 8,28(1 H,d,J=8,8Hz), 8,26(1H,s), 8,50(1H,s), 8,54(1H,br), 8,75(1H,br).
MS (FAB) m/z: 436 [(M+H)<+>, Cl<35>], 438 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C2iH26CIN303S-1,1HCM,1H20
Beregnet: C, 50,86; H, 5,96; Cl, 15,01; N, 8,47; S, 6,47.
Funnet: C, 51,07; H, 5,74; Cl, 14,75; N, 8,36; S, 6,50.
[Eksempel 62] 1-[(6-klomatfalen-2-yl]sulfonyl]-4-[3-(piperidin-4-yl)propionyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[3-(1-tert-butoksykarbonylpiperidin-4-yl)propionyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl]sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (CD3OD)5: 1,29(2H,m), 1,50(1H,m), 1,51(2H,m), 1,89(2H,m), 2,36(2H,m), 2,88(2H,m), 3,08(4H,m), 3,64(4H,m), 4,04(2H,br), 7,58(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,82(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,05(1 H,d,J=8,8Hz), 8,06(1H,s), 8,09(1H,d,J=8,8Hz), 8,42(1H,s).
MS (FAB) m/z: 450 [(M+H)<+>, Cl<35>], 452 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C22H28CIN3O3S-1,8HCI 0,9H2O
Beregnet: C, 49,68; H, 5,99; Cl, 18,66; N, 7,90; S, 6,03.
Funnet: C, 49,45; H, 5,70; Cl, 18,63; N, 7,72; S, 6,04.
[Eksempel 63] 1 -[(6-klomaftalen-2-yl]sulfonyl]-4-[(E)-3-(pyridin-3-yl)propenoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 4, bortsett fra anvendelse av (E)-3-(3-pyridyl)akrylsyre og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 3,03(4H,m), 3,69(2H,br), 3,85(2H,br), 7,51 (2H,s), 7,70(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,83(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,89(1 H,dd,J=7,8,5,4Hz), 8,16(1 H,d,J=8,8Hz), 8,22(1H,d,J=2,0Hz), 8,26(1H,d,J=8,8Hz), 8,51(1H,s), 8,67(1 H,d,J=7,8Hz), 8,77(1 H,d,J=5,4Hz), 9,13(1H,s).
MS (FAB) m/z: 442 [(M+H)<+>, Cl<35>], 444 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C22H20CIN3O3S HCM/4H2O
Beregnet: C, 54,72; H, 4,49; N, 8,70; Cl, 14,68; S, 6,64.
Funnet: C, 54,81; H, 4,43; N, 8,54; Cl, 14,68; S, 6,74.
[Eksempel 64] 1-[(6-klornaftalen-2-yl]sulfonyl]-4-[(E)-3-(pyridin-4-yl)propenoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 4, bortsett fra anvendelse av (E)-3-(4-pyridyl)akrylsyre og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 3,03(4H,m), 3,68(2H,br), 3,82(2H,br), 5,76(1 H,s), 7,48(1H,d,J=15,1Hz), 7,65(1H,d,J=15,1Hz), 7,72(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz),
7,83(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,11(2H,br s), 8,16(1H,d,J=8,8Hz), 8,24(1H,s), 8,27(1 H,d,J=8,8Hz), 8,52(1H,s), 8,82(2H,d,J=5,9Hz).
MS (FAB) m/z: 442 [(M+H)<+>, Cl<35>], 444 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C22H20CIN3O3SHCM/5H2O
Beregnet: C, 54,82; H, 4,48; Cl, 14,71; N, 8,72; S, 6,65.
Funnet: C, 54,77; H, 4,41; Cl, 14,71; N, 8,50; S, 6,77.
[Eksempel 65] 1 -[(6-klornaftalen-2-yl]sulfonyl]-4-[(pyridin-4-yl)acetyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 4, bortsett fra anvendelse av 4-pyridyleddiksyre-hydroklorid og 1 -[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,99(2H,br), 3,04(2H,br), 3,57(2H,br), 3,62(2H,br), 4,00(2H,s), 7,71(2H,d,J=5,9Hz), 7,74(1H,dd,J=8,8,3,0Hz),
7,83(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,18(1H,d,J=8,8Hz), 8,27(1H,s), 8,29(1 H,d,J=8,8Hz), 8,53(1 H,s), 8,72(2H,d,J=5,9Hz).
MS (FAB) m/z: 430 [(M+H)<+>, Cl<35>], 432 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C2iH2oCIN303SHCIO,3H20
Beregnet: C, 53,46; H, 4,61; Cl, 15,03; N, 8,91; S, 6,80.
Funnet: C, 53,28; H, 4,49; Cl, 15,18; N, 8,91; S, 6,75.
[Eksempel 66] 1 -[(6-klornaftalen-2-yl]sulfonyl]-4-[4-[(3RS)-pyrrolidin-3-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[4-[(3RS)-1-tert-butoksykarbonylpyrrolidin-3-yl]benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmaterialer, ble tittelforbindelsen oppnådd.<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,85-1,95(1H,m), 2,30-2,40(1 H,m), 3,00-3,90(13H,m), 7,72(1 H,dd,J=8,6,2,2Hz), 7,80(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,29(2H,d,J=8,3Hz), 7,35(2H,d,J=8,3Hz), 8,18(1H,d,J=8,8Hz), 8,25-8,30(2H,m), 8,49(1H,s).
MS (FAB) m/z: 484 [(M+H)<+>, Cl<35>], 486 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C25H26CIN3O3S HCI 3/2H2O
Beregnet: C, 54,84; H, 5,52; N, 7,67; Cl, 12,95; S, 5,86.
Funnet: C, 55,00; H, 5,53; N, 7,48; Cl, 13,23; S, 5,97.
[Eksempel 67] 1 -[(6-klornaftalen-2-yl]sulfonyl]-4-[(isokinolin-7-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid
I 4N saltsyre ble metyl-7-isokinolinkarboksylat (206 mg) oppløst, fulgt av oppvarmning under tilbakeløp i 4 timer. På lignende måte som Eksempel 4, bortsett fra anvendelse av residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen (298 mg, 62%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 2,95-3,25(4H,m), 3,40-3,60(2H,m), 3,70-3,90(2H,m), 7,73(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,84(1H,d,J=8,8Hz), 8,05(1 H,d,J=7,3Hz),
8,20(1 H,d,J=8,8Hz), 8,25-8,35(3H,m), 8,41(1H,d,J=6,4Hz), 8,45(1 H,s), 8,52(1H,s), 8,71(1H,d,J=6,4Hz), 9,79(1H,s).
MS (FAB) m/z: 465 [(M+H)<+>, Cl<35>], 467 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C24H2oCIN303S HCI-2,2H20
Beregnet: C, 53,18; H, 4,72; N, 7,75; Cl, 13,08; S, 5,92.
Funnet: C, 53,11; H, 4,70; N, 7,60; Cl, 13,01; S, 6,16.
[Eksempel 68] 1-[(6-klornaftalen-2-yl]sulfonyl]-4-[(kinolyl-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 4, bortsett fra anvendelse av kinolin-2-karboksylsyre og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 3,05(2H,m), 3,17(2H,m), 3,62(2H,m), 3,83(2H,m), 7,61(1H,d,J=8,3Hz), 7,60-7,80(2H,m), 7,80-7,90(2H,m), 7,95(1 H,d,J=8,3Hz), 8,00(1 H,d,J=7,3Hz), 8,18(1H,d,J=8,8Hz), 8,20-8,40(2H,m), 8,43(1 H,d,J=8,3Hz), 8,51(1H,s).
Elementanalyse for C24H20CIN3O3S
Beregnet: C, 61,87; H, 4,33; N, 9,02; Cl, 7,61; S, 6,88.
Funnet: C, 61,76; H, 4,20; N, 8,73; Cl, 7,65; S, 6,99.
[Eksempel 69] 1-[(6-klornaftalen-2-yl]sulfonyl]-4-[(4-hydroksykinolin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 4, bortsett fra anvendelse av 4-hydroksykinolin-2-karboksylsyre og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 3,00-3,30(4H,br), 3,53(2H,br), 3,77(2H,br), 6,45(1 H,s), 7,48(1 H,t,J=7,3Hz), 7,70-7,90(4H,m), 8,10-8,40(4H,m), 8,52(1H,s).
MS (FAB) m/z: 482 [(M+H)<+>, Cl<35>], 484 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C24H2oCIN304S-9/10HCM/3CH3OH3/2H20
Beregnet: C, 52,90; H, 4,60; N, 7,61; Cl, 12,19; S, 5,80.
Funnet: C, 53,17; H, 4,59; N, 7,39; Cl, 12,31; S, 6,07.
[Eksempel 70] 1-[(6-klomaftalen-2-yl]sulfonyl]-4-[(8-hydroksykinolin-7-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 4, bortsett fra anvendelse av 8-hydroksykinolin-7-karboksylsyre og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,90-3,30(4H,br), 3,35(2H,br), 3,79(2H,br),
7,39(1 H,d,J=8,3Hz), 7,53(1 H,d,J=8,3Hz), 7,60-7,90(3H,m), 8,10-8,40(3H,m), 8,50(1H,s), 8,60(1H,d,J=7,8Hz), 8,96(1 H,d,J=4,4Hz).
MS (FAB) m/z: 482 [(M+H)<+>, Cl<35>], 484 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C24H2oCIN304SHCICH3OH-1/4H20
Beregnet: C, 54,11; H, 4,63; N, 7,57; Cl, 12,78; S, 5,78.
Funnet: C, 54,40; H, 4,84; N, 7,66; Cl, 13,04; S, 5,99.
[Eksempel 71 ] 1 -[(Benzimidazol-5-yl)karbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 3, 4 eller 10, bortsett fra anvendelse av metyl-N-trifenylmetyl-5-benzimidazolkarboksylat og 1 -[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som. råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 3,08(4H,br), 3,30-4,00(4H,br), 7,48(1 H,d,J=8,3Hz), 7,60-7,90(4H,m), 8,10-8,30(3H,m), 8,50(1 H,s), 9,51(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 455[(M+H)<+>, Cl<35>], 457 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C22H19CIN403S HCI'5/4H20
Beregnet: C, 51,42; H, 4,41; N, 10,90; Cl, 13,80; S, 6,24.
Funnet: C, 51,53 H, 4,40; N, 10,71; Cl, 13,61; S, 6,40.
[Eksempel 72] 1 -[(benzimidazol-5-<y>l)karbon<y>l]-4-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]homopiperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 71, bortsett fra anvendelse av metyl-N-trifenylmetyl-5-benzimidazolkarboksylat og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]homopiperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,67(1H,m), 1,93(1H,m), 3,20-3,90(8H,m), 7,44(1/2H,m), 7,54(1/2H,m), 7,68(1 H,m), 7,80-8,00(3H,m), 8,10-8,30(3H,m), 8,49(1/2H,s), 8,55(1/2H,s), 9,56 og 9,57(1 H, hver s).
MS (FAB) m/z: 469 [(M+H)<+>, Cl<35>], 471 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C23H2iCIN4O3SHCI0,3CH3OHH2O
Beregnet: C, 52,50; H, 4,76; N, 10,51; Cl, 13,30; S, 6,01.
Funnet: C, 52,31; H, 4,66; N, 10,50; Cl, 13,34; S, 6,01.
[Eksempel 73] 1 -[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 4, bortsett fra anvendelse av natrium - tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 3,10-3,30(4H,m), 3,84(2H,m), 4,32(2H,m), 7,69(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,83(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,10-8,30(4H,m), 8,51(1H,s), 8,79(1H,d,J=5,9Hz), 9,62(1H,s).
MS (FAB) m/z: 473 [(M+H)<+>, Cl<35>], 475 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C21Hi7CIN403S2 HCI
Beregnet: C, 49,51; H, 3,56; N, 11,00; Cl, 13,92; S, 12,59.
Funnet: C, 49,45; H, 3,71; N, 11,20; Cl, 13,67; S, 12,55.
[Eksempel 74] 1 -[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-4-[(tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 4, bortsett fra anvendelse av natrium-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat og 1 -[(E)-4-klorstyrylsulfonyl)piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 3,30(4H,m), 3,87(2H,m), 4,35(2H,m), 7,35(1H)d,J=15,6Hz))7,40-7,50(3H,m), 7,79(1 H,d,J=8,3Hz), 8,2(1H,d,J=5,9Hz), 8,77(1 H,d,J=5,9Hz), 9,59(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 449 [(M+H)<+>, Cl<35>], 451 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C19H17CIN4O3S2 I/2HCI
Beregnet: C, 48,85; H, 3,78; N, 11,99; Cl, 11,38; S, 13,73.
Funnet: C, 49,18; H, 3,80; N, 12,20; Cl, 11,05; S, 13,84.
[Eksempel 75] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl-4-[(4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridin-2-yl)metyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)metyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 2,82-2,88(4H,m), 2,91-2,99(4H,m), 3,28-3,36(2H,m), 3,47-3,55(4H,m), 4,02(2H,br s), 6,58(1H,s), 7,71(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,81(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,23-7,28(3H,m), 8,49(1H,s), 9,42(2H,br s).
MS (FAB) m/z: 462 [(M+H)<+>, Cl<35>], 464 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C22H2CI4N302S2-2HCM ,5H20
Beregnet: C, 47,02; H, 5,20; Cl, 18,93; N, 7,48; S, 11,41.
Funnet: C, 47,18; H, 5,41; Cl, 18,59; N, 7,37; S, 11,33.
[Eksempel 76] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl-4-[trans-3-(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)propenoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[trans-3-(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)propenoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,95-3,10(6H,m), 3,32-3,51(3H,m), 3,60-3,80(3H,m), 4,12(2H,s), 6,75(1H,d,J=15,1Hz), 7,19(1 H,s), 7,50(1H,d,J=15,1Hz),
7,70(1 H,dd,J=8,8,2,4Hz),7,81(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,15(1H,d,J=8,8Hz),
8,22(1 H,d,J=2,0Hz), 8,50(1H,s), 9,53(2H,brs).
MS (FAB) m/z: 502 [(M+H)<+>, Cl<35>], 504 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C24H24CIN3O3S2HCI0,5H2O
Beregnet: C, 52,65; H, 4,79; Cl, 12,95; N, 7,67; S, 11,71.
Funnet: C, 52,36; H, 4,88; Cl, 12,63; N, 8,01; S, 11,39.
[Eksempel 77] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[3-(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)propionyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[3-(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)propionyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8: 2,80-3,60(16H,m), 4,12(2H,br s), 7,11(1H,brs), 7,74(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,83(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,20(1H,s), 8,25-8,30(2H,m), 8,53(1 H,s), 9,67(2H,br s).
MS (FAB) m/z: 504 [(M+H)<+>, Cl<35>], 506 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C24H26CIN3O3S21,2HCM ,3H20
Beregnet: C, 50,46; H, 5,26; Cl, 13,65; N, 7,36.
Funnet: C, 50,83; H, 5,26; Cl, 13,43; N, 6,97.
[Eksempel 78] 1 -[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[3-(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)propyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[3-(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)prbpyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,90-2,07(2H,m), 2,72-2,80(2H,m), 2,82-3,21(8H,m), 3,35(2H,br s), 3,51 (2H,d,J=11,5Hz), 3,82(2H,d,J=11,5Hz), 4,06(2H,s),
6,66(1 H.s), 7,74(1 H,dd,J=8,8,1,5Hz), 7,85(1 H,dd,J=8,8,1,5Hz),
8,20(1 H,d,J=8,8Hz), 8,25-8,39(2H,m), 8,55(1 H,s), 9,50(2H,br s), 11,26(1 H,br s). MS (FAB) m/z: 490 [(M+H)<+>, Cl<35>], 492 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C24H28CIN302S2-2HCM ,6H20
Beregnet: C, 48,71; H, 5,65; Cl, 17,97; N, 7,10; S, 10,84.
Funnet: C, 49,01; H, 5,77; Cl, 17,62; N, 6,96; S, 10,82.
[Eksempel 79] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[N-[(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)metyl]karbamoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[N-(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)metyl]karbamoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,78-2,86(2H,br s), 2,88-2,94(4H,m), 3,29-3,35(2H,m), 3,37-3,42(4H,m), 4,03(2H,br s), 4,19(2H,d,J=5,4Hz), 6,62(1 H,s), 7,25(1H,t,J=5,4Hz),7,72(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,82(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,16(1 H,d,J=8,8Hz), 8,22-8,26(2H,m), 8,50(1 H,s), 9,27(2H,br s).
Elementanalyse for C23H25CIN4O3S2 HCM ,3H20
Beregnet: C, 48,90; H, 5,10; Cl, 12,55; N, 9,92.
Funnet: C, 49,02; H, 5,20; Cl, 12,50; N, 9,76.
[Eksempel 80] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,99-3,05(2H,m), 3,08(4H,t,J=4,6Hz), 3,35-3,40(2H,m), 3,71(4H,t,J=4,6Hz), 4,11(2H.s), 7,17(1H,s), 7,71(1H,dd,J=8,8,2,0Hz),
7,82(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,22-8,28(3H,m), 8,50(1 H,s), 9,38(2H,brs).
MS (FAB) m/z: 476 [(M+H)<+>, Cl<35>], 478 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C22H23CIN303S2-HCI-3/2H20
Beregnet: C, 48,98; H, 4,86; Cl, 13,14; N, 7,79; S, 11,89.
Funnet: C, 48,96; H, 4,67; Cl, 13,21; N, 7,74; S, 11,93.
[Eksempel 81] 4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-etoksykarbonyl-1-[(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-etoksykarbonylpiperazin som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,22(3H,t,J=7,0Hz), 2,38-2,58(1 H,m), 2,65-2,72(1 H,m), 3,04(2H,br s), 3,29-3,43(3H,m), 3,70(1H,br s), 4,01-4,30(6H,m), 5,18(1H,br s), 7,27(1H,s), 7,73(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,82(1 H,d,J=8,8Hz), 8,26(1H,s), 8,29(1H,s), 8,54(1H,s), 9,59(2H,br s).
MS (FAB) m/z: 548 [(M+H)<+>, Cl<35>], 550 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C25H26N3CIO5S2I,2HCI 0,6H2O
Beregnet: C, 49,83; H, 4,75; Cl, 12,94; N, 6,97; S, 10,64.
Funnet: C, 49,62; H, 4,71; Cl, 13,30; N, 7,19; S, 10,56.
[Eksempel 82] 2-karboksy-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-1 -[(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 3, bortsett fra anvendelse av 4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-etoksykarbonyl-1-[(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 2,30-2,53(1 H,m), 2,58-2,69(1 H,m), 3,04(2H,brs), 3,29-3,83(4H,m), 4,07-4,32(4H,m), 4,90-5,20(1 H,m), 7,03-7,30(1 H,m),
7,71(1 H,dd,J=8,8,2,4Hz), 7,81(1H,d,J=8,8Hz), 8,81(1H,d,J=8,8Hz), 8,20-8,29(2H,m), 8,52(1H,s), 9,58(2H,br s).
MS (FAB) m/z: 520 [(M+H)<+>, Cl<35>], 522 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C23H22N3CIO5S2-I.2HCI O.8H2O
Beregnet: C, 47,78; H, 4,32; Cl, 13,49; N, 7,27; S, 11,09.
Funnet: C, 47,41; H, 4,36; Cl, 13,81; N, 7,14; S, 11,01.
[Eksempel 83] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(5-aminohydroksyiminometyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin
Til metanol (4 ml) ble en oppløsning av 1-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(5-cyano-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin (41 mg) i diklormetan (diklormetan: 1 ml) tilsatt, fulgt av tilsetning av hydroksylamin-hydroklorid (28 mg) og trietylamin (0,55 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Residuet oppnådd ved konsentrering av reaksjonsblandingen under redusert trykk, ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (diklormetan - diklormetan : metanol =100:3), hvorved tittelforbindelsen (14 mg, 32%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,74-2,79(2H,m), 3,06(4H,s), 3,35-3,38(2H,m), 3,71(4H,s), 4,07(2H,s), 5,32(2H,s), 7,08(1H,s), 7,71(1H,dd,J=8,8,1,6Hz), 7,81(1H,dd,J=8,8,1,6Hz), 8,16(1H,s), 8,23-8,25(2H,m), 8,33(1H,br s),
8,49(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 534 [(M+H)<+>, Cl<35>], 536 [(M+H)<+>, Cl37].
[Eksempel 84] 1 -[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[N-(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbamoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[N-(5- tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2^ klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 2,83(2H,br s), 2,99(4H,br s), 3,30(2H,br s), 3,54(4H,br s), 4,00(2H,s), 6,33(1 H,s), 7,70(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,82(1H,d,J=8,8Hz), 8,16(1H,d,J=8,8Hz), 8,22(1H,s), 8,26(1H,d,J=8,8Hz), 8,50(1 H,s), 9,18(2H,brs), 9,82(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 491 [(M+H)<+>, Cl<35>], 493 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C22H23N4CIO3S2HCI0,3H2O
Beregnet: C, 49,59; H, 4,65; Cl, 13,31; N, 10,51; S, 12,03.
Funnet: C, 49,32; H, 4,63; Cl, 13,34; N, 10,81; S, 12,03.
[Eksempel 85] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[N-metyl-N-(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbamoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[N-(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-N-metylkarbamoyl]-4-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 2,83(2H,t,J=5,4Hz), 2,97(4H,br s), 3,10(3H,s), 3,28-3,41(6H,m), 4,00(2H,s), 6,35(1H,s), 7,72(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,81(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,17(1H,d,J=8,8Hz), 8,23-8,31 (2H,m), 8,50(1H,s), 9,28(2H,br s).
MS (FAB) m/z: 505 [(M+H)\ Cl<35>], 507 [(M+H)<+>, Cl37].
Elementanalyse for C23H25N4CIO3S2 1,1 HCI 0,5H2O
Beregnet: C, 49,85; H, 4,93; Cl, 13,43; N, 10,11; S, 11,57.
Funnet: C, 49,55; H, 4,92; Cl, 13,23; N, 10,13; S, 11,83.
[Eksempel 86] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[[5-(1-pyrrolin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl]karbonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 47, bortsett fra anvendelse av 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,07-2,18(2H,m), 2,90-3,11(8H,m), 3,62(2H,t,J=6,8Hz), 3,72(4H,br), 3,80(2H,t,J=5,9Hz), 3,99(2H,t,J=5,9Hz), 4,62(1 H,br s), 4,73(1 H.br
s), 7,10(1H,s), 7,50(1H,s), 7,72(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,82(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,18(1H,d,J=8,8Hz), 8,22-8,28(2H,m), 8,51(1H,s), 10,37(1H,br s), 10,53(1H,br s).
MS (FAB) m/z: 542 [(M+H)<+>, Cl<35>], 544 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C26H27CIN4O3S21,3HCI0,4H2O
Beregnet: C, 52,25; H, 4,91; Cl, 13,64; N, 9,37; S, 10,73.
Funnet: C, 52,34; H, 5,03; Cl, 13,56; N, 9,36; S, 10,74.
[Eksempel 87] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[(6-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-4-[(6-klomaftlen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 3,01(2H,t,J=5,9Hz), 3,11(4H,br), 3,44(2H,br s), 3,74(2H,br s), 4,32-4,46(4H,m), 7,71(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,83(1 H,dd,J=8,8Hz,2,0Hz), 8,15(1 H,d,J=8,8Hz), 8,23(1 H,s), 8,26(1 H,d,J=8,8Hz), 8,30(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 477 [(M+H)<+>, Cl<35>], 479 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C2iH2iCIN4O3S2HCI0,2H2O
Beregnet: C, 48,78; H, 4,37; Cl, 13,71; N, 10,84; S, 12,40.
Funnet: C, 48,60; H, 4,50; Cl, 13,58; N, 10,62; S, 12,29.
[Eksempel 88] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(6-aminohydroksyiminometyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid; og 1-[(6-karbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl] piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 112 og Eksempel 8,3 bortsett fra anvendelse av 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(6-aminohydroksyiminometyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]karbonyl]piperazin-hydroklorid og 1-[(6-karbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl] piperazin ble oppnådd.
1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(6-aminohydroksyiminometyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 2,77(2H,br s), 3,09(4H,br), 3,48(2H,t,J=5,4Hz), 3,73(2H,br s), 4,30-4,50(4H,m), 5,61(1H,br s), 7,71(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,82(1 H,dd,J=8,8Hz,2,0Hz), 8,15(1 H,d,J=8,8Hz), 8,22(1 H,d,J=1,5Hz),
8,25(1H,d,J=8,8Hz), 8,50(1H,s), 8,53(1H,brs).
5 MS (FAB) m/z: 535 [(M+H)<+>, Cl35],537 [(M+H)<+>, Cl<37>]. 1-[(6-karbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-4-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl] piperazin
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 2,75(2H,br s), 3,09(4H,br), 3,63(2H,t,J=5,9Hz),
3,73(2H,br s), 4,39(2H,br s), 4,59(2H,s), 6,17(2H,s), 7,70(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 0 7,82(1 H,dd,J=8,8Hz,2,0Hz), 8,14(1 H,d,J=8,8Hz), 8,21(1H,d,J=1,5Hz),
8,25(1H,d,J=8,8Hz), 8,50(1H,s).
MS (FAB) m/z: 520 [(M+Hf, Cl<35>], 522 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C22H22CIN5O4S2H2O
Beregnet: C, 49,11; H, 4,50; N, 13,02.
5 Funnet: C, 48,98; H, 4,12; N, 12,83.
[Eksempel 89] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[[6-(1-pyrrolin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]karbonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 47, bortsett fra anvendelse av 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-
0 yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 2,07-2,15(2H,m), 2,94-3,16(8H,m), 3,63(2H,t,J=7,3Hz), 3,75(2H,br s), 3,90(2H,br s), 4,39(2H,br s), 4,93(2H,s),
7,70(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,83(1 H,dd,J=8,8Hz,2,0Hz), 8,15(1 H,d,J=8,8Hz), 5 8,22(1 H,d,J=2,0Hz), 8,25(1 H,d,J=8,8Hz), 8,50(1H,s).
MS (FAB) m/z: 544 [(M+H)<+>, Cl<35>], 546 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C25H26CIN503S2-1,4HCICH3OH
Beregnet: C, 49,79; H, 5,05; Cl, 13,57; N, 11,17; S, 10,23.
Funnet: C, 49,44; H, 4,78; Cl, 13,63; N, 10,83; S, 10,15.
0 [Eksempel 90] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(6-formyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin
På lignende måte som Eksempel 4, bortsett fra anvendelse av 1-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2- yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid og maursyre som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,74-2,88(2H,m), 3,10(4H,br), 3,31(2H,s), 3,66-3,86(4H,m), 4,64-4,73(2H,m), 7,69(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz),
7,82(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,14(1H,d,J=8,8Hz), 8,15-8,22(2H,m),
8,24(1 H,d,J=8,8Hz), 8,50(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 505 [(M+H)<+>, Cl<35>], 507 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C22H21CIN4O4S2 I/5H2O
Beregnet: C, 51,95; H, 4,24; Cl, 6,97; N, 11,02; S, 12,61.
Funnet: C, 52,18; H, 4,30; Cl, 6,69; N, 10,71; S, 12,21.
[Eksempel 91] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid
I diklormetan (10 ml) ble 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetråhydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid (400 mg) suspendert, fulgt av tilsetning av trietylamin (0,22 ml) og eddiksyre (0,05 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Til reaksjonsblandingen ble en 30% vandig formaldehyd-løsning (0,08 ml) og natrium-triacetoksyborhydrid (264 mg) tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 10 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk ble residuet tilsatt etylacetat. Den resulterende blanding ble vasket med vann og mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk Residuet ble oppløst i en mettet etanol-hydroklorid-løsning (1 ml) og deretter ble den resulterende løsning konsentrert under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra heksan og etylacetat, hvorved tittelforbindelsen (298 mg, 71%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,89(3H,s), 3,10(6H,br), 3,32-3,81 (4H,m), 4,30-4,81(4H,m), 7,71(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,82(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,15(1H,d,J=8,8Hz), 8,20-8,28(2H,m), 8,50(1H,s), 11,28(1H,brs).
MS (FAB) m/z: 491 [(M+H)<+>, Cl<35>], 493 [(M+H)<+>, Cl37].
Elementanalyse for C22H23CIN4O3S2-HCI-0,6H2O
Beregnet: C, 49,09; H, 4,72; Cl, 13,17; N, 10,41; S, 11,91.
Funnet: C, 48,88; H, 4,78; Cl, 13,26; N, 10,42; S, 12,03.
[Eksempel 92] 2-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]karbonyl]-6,6-
dimetyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridinium jodid
I N,N-dimetylformamid (20 ml) ble 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid (200 mg) oppløst, fulgt av tilsetning av metyljodid (0,05 ml) og kaliumkarbonat (79 mg). Den resulterende blanding ble omrørt natten over ved 80°C. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk, ble residuet tilsatt vann og det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering. Fellingen ble deretter oppløst i et blandet oppløsningsmiddel (1:1) av diklormetan og metanol, fulgt av tilsetning av etylacetat. Det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering, hvorved tittelforbindelsen (144 mg, 56%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 3,05-3,23(12H,m), 3,77(2H,t,J=5,9Hz), 4,40(2H,br s), 4,79(2H,br s), 7,71(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,83(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,15(1H,d,J=8,8Hz), 8,20-8,27(2H,m), 8,52(1 H.s).
MS (FD) m/z: 505 (M<+>, Cl<35>), 507 (M<*>. Cl<37>).
Elementanalyse for C23H2eCIIN403S2-1/2CH3C02CH2CH3
Beregnet: C, 44,35; H, 4,47; N, 8,28.
Funnet: C, 44,52; H, 4,23; N, 8,01.
[Eksempel 93] 2-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1 -yl]karbonyl]-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-N-oksyd
I aceton (10 ml) ble 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid (400 mg) suspendert, fulgt av tilsetning av en 1N vandig løsning av natriumhydroksyd (0,38 ml) og 30% vandig hydrogenperoksyd (3,50 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 dager. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk ble residuet renset ved kromatografi gjennom en syntetisk adsorbent ("Diaion HP-20", vann~vann:acetonitril = 2:5), hvorved tittelforbindelsen (84 mg, 39%) ble oppnådd.<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,83-2,90(1 H,m), 3,10(5H,br), 3,20-3,47(4H,m), 3,61-3,83(3H,m), 4,28-4,50(3H,m), 4,78-4,85(1 H,m), 7,69(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,82(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,14(1H,d,J=8,8Hz), 8,19-8,27(2H,m), 8,50(1H,s). MS (FD) m/z: 506 (M<+>, Cl<35>), 508 (M\ Cl<37>).
[Eksempel 94] 2-karbamoyl-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-1-[(4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-trifluoracetat
Til trifluoreddiksyre (1 ml) ble en oppløsning av 1-[(6-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-2-karbamoyl-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin (303 mg) oppløst i diklormetan (1 ml) tilsatt, fulgt av konsentrasjon under redusert trykk. Det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med dietyleter, hvorved tittelforbindelsen (263 mg, 83%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,39-2,70(2H,m), 2,92-3,06(2H,m), 3,42-3,77(4H,m), 4,25-4,50(7/2H,m), 4,97(1/2H,br s), 5,35-5,44(1/2H,m), 6,14(1/2H,br s), 7,30-7,39(1 H,m), 7,66-7,73(2H,m), 7,77-7,82(1 H,m), 8,16(1 H,d,J=8,8Hz), 8,21-8,28(2H,m), 8,49(1 H,s), 9,26(2H,br s).
MS (FAB) m/z: 520 [(M+H)\ Cl35],522 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C22H22CIN5O4S2CF3CO2H0,6H2O
Beregnet: C, 44,29; H, 3,73; Cl, 5,40; F, 9,55; N, 10,67; S, 9,77.
Funnet: C, 44,59; H, 3,79; Cl, 5,26; F, 9,54; N, 10,28; S, 9,72.
[Eksempel 95] 2-karbamoyl-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-1-[(6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklohd
På lignende måte som Eksempel 91 bortsett fra anvendelse av 2-karbamoyl-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-1-[(4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-trifluoracetat som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,37-2,70(2H,m), 2,91(3H,s), 3,00-3,78(6H,m), 4,28-4,77(7/2H,m), 4,97(1/2H,brs), 5,40-5,50(1/2H,m), 6,14(1/2H,br s), 7,32-7,40(1H,m), 7,68-7,75(2H,m), 7,77-7,83(1 H,m), 8,15(1H,d,J=8,8Hz), 8,21-8,28(2H,m), 8,49(1H,s).
MS (FAB) m/z: 534 [(M+H)<+>, Cl<35>], 536 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C23H24CIN504S2HCI-2,5H20
Beregnet: C, 44,88; H, 4,91; Cl, 11,52; N, 11,38; S, 10,42.
Funnet: C, 44,83; H, 4,89; Cl, 11,65; N, 11,31; S, 10,46.
[Eksempel 96] 1 -[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[[6-(2-hydroksyetyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]karbonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 91, bortsett fra anvendelse av 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid (132 mg) og glyoksylsyre-hydrat (82 mg) som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved et råprodukt ble oppnådd. Produktet ble suspendert i tetrahydrofuran (50 ml), fulgt av tilsetning av trietylamin (0,22 ml) og etyl-klorformiat (0,03 ml) under isavkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur i 15 minutter ble natrium-borhydrid (50 mg) og vann (10 ml) tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i én time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble fortynnet med diklormetan, vasket med mettet saltvann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet oppnådd ved avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (diklormetan~diklormetan : metanol = 100:3). Det rensede produktet ble oppløst i mettet etanol-hydroklorid (1 ml), fulgt av konsentrasjon under redusert trykk. Konsentratet ble pulverisert og vasket i etylacetat, hvorved tittelforbindelsen (52 mg, 33%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 3,11 (4H.br s), 3,20-3,57(6H,m), 3,69-3,87(4H,m), 4,34-4,82(4H,m), 5,38(1H,br s), 7,71(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz),
7,82(1 H,dd,J=8,8Hz,2,0Hz), 8,15(1H,d,J=8,8Hz), 8,22(1H,s), 8,25(1H,d,J=8,8Hz), 8,50(1H,s), 10,48(1H,brs).
MS (FAB) m/z: 521 [(M+H)<+>, Cl<35>], 523 [(M+H)<+>, Cl<37>].
På lignende måte som Eksempel 91, bortsett fra anvendelse av 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]karbonyl]piperazin-hydroklorid som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved forbindelsene i Eksemplene 97, 98 og 99 ble oppnådd.
[Eksempel 97] 1-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[[6-(pyridin-2-yl)metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]karbonyl]piperazin-hydroklorid<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 3,07-3,17(6H,m), 3,63(2H,t,J=6,3Hz), 3,74(2H,brs), 4,39(2H,br s), 4,58(2H,s), 4,61 (2H,s), 7,50-7,64(1 H,m), 7,67-7,73(2H,m), 7,82(1H,dd,J=8,8,1,5Hz), 7,97(1H,m), 8,15(1H,d,J=8,8Hz), 8,22(1 H,d,J=1,5Hz), 8,25(1 H,d,J=8,8Hz), 8,50(1 H,s), 8,69(1 H,d,J=4,9Hz).
MS (FAB) m/z: 568 [(M+H)\ Cl<35>], 570 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C27H26CIN5O3S2-2HCI 0,8H2O
Beregnet: C, 49,48; H, 4,55; CI16.23; N, 10,68; S, 9,78.
Funnet: C, 49,72; H, 4,48; Cl, 16,31; N, 10,86; S, 9,53.
[Eksempel 98] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[[6-(pyridin-3-yl)metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]karbonyl]piperazin-hydroklorid
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 3,03-3,27(6H,m)13,40-3,81(4H,m), 3,74(2H,br s), 4,40(2H,br s), 4,50(2H,s), 4,70(2H,s), 7,70(1 H,dd,J=8,8,2,4Hz), 7,82(1H,dd,J=8,8), 8,15(1H,d,J=8,8Hz), 8,22(1H,s), 8,25(1 H,d,J=8,8Hz), 8,50(1H,s), 8,73(1H,d,J=7,8Hz), 8,93(1H,d,J=4,4Hz).
MS (FAB) m/z: 568 [(M+H)<+>, Cl<35>], 570 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C27H26CIN503S2-2,9HCI-4,5H20
Beregnet: C, 42,96; H, 5,06; Cl, 18,32; N, 9,28.
Funnet: C, 42,97; H, 4,84; Cl, 18,19; N, 9,23.
[Eksempel 99] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[[6-(pyridin-4-yl)metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]karbonyl]piperazin-hydroklorid<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 3,11 (4H,br s), 3,19(2H,br s), 3,64(2H,br s), 3,74(2H,br s), 4,41(2H,br s), 4,49(2H,s), 4,80(2H,s), 7,69(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,82(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,15(1H,d,J=8,8Hz), 8,21(1H,d,J=2,0Hz),
8,25(1 H,d,J=8,8Hz), 8,41(2H,d,J=6,3Hz), 8,50(1 H,s), 9,04(2H,d,J=6,3Hz). MS (FAB) m/z: 568 [(M+H)<+>, Cl<35>], 570 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C27H26CIN5O3S2-2,7HCI-6,0H2O
Beregnet: C, 41,86; H, 5,30; Cl, 16,93; N, 9,04; S, 8,28.
Funnet: C, 42,05; H, 4,98; Cl, 16,92; N, 9,37; S, 8,61.
[Eksempel 100] 1 -[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7 bortsett fra anvendelse av 1-[(6-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]karbonyl]-4-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 3,04(2H,br s), 3,23(4H,br), 3,47(2H,br s), 3,77(2H,br s), 4,35-4,50(2H,m), 7,33(1 H,d,J=15,6Hz), 7,43(1 H,d,J=15,6Hz), 7,49(1H,d,J=8,3Hz), 7,79(1H,d,J=8,3Hz), 9,57(2H,br s).
MS (FAB) m/z: 453 [(M+H)<+>, Cl<35>], 455 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for Ci9H2iCIN4O3S2 HCI 0,3H2O
Beregnet: C, 46,12; H, 4,60; Cl, 14,33; N, 11,32; S, 12,96.
Funnet: C, 46,42; H, 4,66; Cl, 14,38; N, 11,02; S, 13,02.
[Eksempel 101] 1-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-4-[(6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 91, bortsett fra anvendelse av[(E)-4- klorstyrylsulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]karbonyl]piperazin-hydroklorid som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,92(3H,s), 3,01-3,32(6H,br), 3,35-3,88(4H,m), 4,29-4,84(4H,m), 7,33(1H,d,J=15,6Hz), 7,49(1H,d,J=15,6Hz), 7,49(1H,d,J=8,3Hz), 7,79(1H,d,J=8,3Hz), 11,31(1H,br s).
MS (FAB) m/z: 467 [(M+H)<+>, Cl<35>], 469 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C2oH23CIN403S2HCIO,2H20
Beregnet: C, 47,37; H, 4,85; Cl, 13,98; N, 11,05; S, 12,65.
Funnet: C, 47,30; H, 4,92; Cl, 14,05; N, 11,03; S, 12,49.
[Eksempel 102] (3S)-3-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonamid]-1 -[(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)metyl]pyrrolidin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av (3S)-1-[(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)metyl]-3-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonamid]pyrrolidin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
[<x]D=-69,72° (25°C,c=1,00,CH3OH).
<1>H-NMR (DMSO-de ved 100°C) 5: 1,88-1,89(1 H,m), 2,10-2,25(1H,m), 3,02-3,07(2H,m), 3,10-3,50(6H,m), 4,02(1 H,s), 4,12(2H,s), 4,45(2H,s), 7,12(1 H.s), 7,65(1H,d,J=8,3Hz), 7,91(1H,d,J=8,3Hz), 8,10(1H,d,J=8,3Hz), 8,14(1H,s), 8,16(1H,d,J=8,3Hz), 8,18(1H,br s), 8,48(1H,s), 9,65(2H,br s).
MS (FD) m/z: 461 (M<+>, Cl<35>), 463 (M<+>, Cl<37>).
Elementanalyse for C22H24CIN302S2-2,1HCI H20
Beregnet: C, 47,47; H, 5,09; Cl, 19,74; N, 7,55; S, 11,52.
Funnet: C, 47,55; H, 5,13; Cl, 19,85; N, 7,45; S, 11,48.
[Eksempel 103] (3S)-3-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonamid]-1 -[(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl]pyrrolidin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av (3S)-1-[(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-3-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonamid]pyrrolidin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
[a]D=-62,70° (25°C,c=1,00,CH3OH).
<1>H-NMR (DMSO-de ved 100°C)5: 1,82-1,90(1H,m), 1,96-2,05(1H,m),
3(05(2H,t,J=6,0Hz), 3,42-3,57(2H,m), 3,60-3,72(2H,m), 3,84-3,90(1 H,m), 4,12(2H,s), 4,45(2H,s), 7,25(1H,s), 7,64(1 H,dd,J=8,3,1,6Hz), 7,90(1H,dd,J=8,3,1,6Hz), 7,97(1H,d,J=5,6Hz), 8,08(1H,d,J=8,7Hz), 8,12(1H,s), 8,14(1H,d,J=8,7Hz), 8,47(1H,s), 9,55(2H,br s).
MS (FAB) m/z: 476 [(M+H)<+>, Cl<35>], 478 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C22H22CIN3O3S2HCI
Beregnet: C, 51,56; H, 4,52; Cl, 13,84; N, 8,20; S, 12,51.
Funnet: C, 51,25; H, 4,61; Cl, 13,68; N, 7,98; S, 12,36.
[Eksempel 104] (3S)-1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-3-[[(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)metyl]amino]pyrrolidin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av (3S)-3-[[(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)metyl]amino]-1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]pyrrolidin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
[a]D=+34,82° (25°C,c=1,00,CH3OH).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,98-2,20(2H,m), 2,99-3,04(2H,m), 3,19-3,26(1H,m), 3,30-3,50(3H,m), 3,61-3,72(1H,m), 3,52-3,60(1 H,m), 4,13(2H,s), 4,29(2H,s), 7,09(1H,s), 7,71(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,89(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz),
8,17(1 H,d,J=8,8Hz), 8,25(1H,d,J=2,0Hz), 8,30(1H,s), 8,57(1H,s), 9,55(2H,brs), 9,7-10,0(1H,m).
MS (FD) m/z: 461 (M<+>, Cl<35>), 463 (M<+>, Cl<37>).
Elementanalyse for C22H24CIN3O2S2-2HCI 0,2H2O
Beregnet: C, 49,06; H, 4,94; Cl, 19,75; N, 7,80; S, 11,91.
Funnet: C, 48,88; H, 4,97; Cl, 19,65; N, 7,67; S, 11,84.
[Eksempel 105] (3S)-3-[(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonylamino]-1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]pyrrolidin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av (3S)-3-[(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonylamino]-1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]pyrrolidin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
[a]D=+33,56° (25°,c=1,00,CH3OH).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 1,85-1,95(1 H,m), 1,95-2,05(1 H,m), 3,04(2H,m), 3,24-3,40(1H,m), 3,41-3,53(3H,m), 4,04-4,24(3H,m), 7,34(1H,s), 7,67(1 H,d,J=8,8Hz),
7,84(1 H,d,J=8,8Hz), 8,03(1 H,d,J=8,8Hz), 8,17(1H,s), 8,22(1H,d,J=8,8Hz), 8,27(1 H,d,J=5,7Hz), 8,50(1H,s), 9,59(1H,brs), 9,71(1H,brs).
MS (FAB) m/z: 476 [(M+H)<+>, Cl35],478 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Eksempel 106] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl]homopiperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[(5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-4-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]homopiperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,83(2H,br s), 3,04(2H,t,J=5,4Hz), 3,30-3,59(6H,m), 3,60-3,88(4H,m), 4,14(2H,s), 7,20(1 H,br s), 7,69(1H,dd,J=8,8,2,0Hz),
7,84(1 H,d,J=8,8Hz), 8,10(1H,d,J=8,8Hz), 8,17-8,21(2H,m), 8,50(1H,s), 9,57(2H,br s).
MS (FAB) m/z: 490 [(M+H)<+>, Cl<35>], 492 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C23H25CIN3O3S2-1,1HCI0,2H2O
Beregnet: C, 51,66; H, 4,99; Cl, 13,92; N, 7,86.
Funnet: C, 51,46; H, 4,61; Cl, 13,55; N, 8,05.
[Eksempel 107] 4-[(6-klornatfalen-2-yl)sulfonamido]-1-[(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl]piperidin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 4, bortsett fra anvendelse av 5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-karboksylsyre og 4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonamido]piperidin-trifluoracetat som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,26-1,38(2H,m), 1,58-1,65(2H,m), 2,93-3,13(4H,m), 3,29-3,40(3H,m),3,90-4,05(2H,m),4,11(2H,s),7,16(1H,s), 7,68(1 H.dd,J=8,0,2,0Hz), 7,92(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,07(1 H,d,J=7,3Hz), 8,13(2H,d,J=8,8Hz), 8,20(1H,d,J=7,3Hz), 8,23(1H,s), 8,51(1H,s), 9,71(2H,brs). MS (FAB) m/z: 490 [(M+Hf, Cl<35>], 492 [(M+H)\ Cl<37>].
Elementanalyse for C23H25CIN303S2-2,4HCI-3H20
Beregnet: C, 43,67; H, 5,32; Cl, 19,05; N, 6,64.
Funnet: C, 43,85; H, 5,10; Cl, 19,07; N, 6,63.
[Eksempel 108] 1-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(6-aminohydroksyiminometylbenzofuran-2-yl)karbonyl]piperazin
På lignende måte som Eksempel 83, bortsett fra anvendelse av 1-[(6- klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(6-cyanobenzofuran-2-yl)karbonyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 3,11(4H,s), 3,83(4H,br), 5,90(2H,br s), 7,34(1H,s), 7,64-7,75(3H,m), 7,83(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,89(1 H,s), 8,17(1H,d,J=8,8Hz),
8,23(1 H,d,J=1,5Hz), 8,26(1 H,d,J=8,8Hz), 8,51(1H,s), 9,77(1H,s).
MS (FAB) m/z: 513 [(M+H)<+>, Cl<35>], 515 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C24H21CIN4O5SI/5H2O
Beregnet: C, 55,80; H, 4,18; Cl, 6,86; N, 10,70; S, 6,21.
Funnet: C, 55,65; H, 4,25; Cl, 6,81; N, 10,70; S, 6,37.
[Eksempel 109] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(5-aminohydroksyiminometylbenzotiofen-2-yl)karbonyl]piperazin
På lignende måte som Eksempel 83, bortsett fra anvendelse av 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(5-cyanobenzotiofen-2-yl)karbonyl]piperazinsom råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 3,11(4H,s), 3,77(4H,s), 5,87(2H,br s), 7,67(1 H,s), 7,71(1H,d,J=2,0Hz), 7,75(1H,d,J=8,8Hz), 7,83(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz),
7,94(1 H,d,J=8,8Hz), 8,15(1H,s), 8,17(1 H,d,J=8,8Hz), 8,25(1H,d,J=8,8Hz), 8,29(1H,d,J=8,3Hz), 8,50(1H,s), 9,68(1H,s).
MS (FAB) m/z: 529 [(M+H)<+>, Cl<35>], 531 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C24H2iN4CIO4S2 0,3H2O
Beregnet: C, 53,94; H, 4,07; N, 10,48.
Funnet: C, 54,22; H, 4,17; N, 10,23.
[Eksempel 110] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[[(1 RS)-4-(pyridin-4-yl)-3-cykloheksen]karbonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 12, bortsett fra anvendelse av (1RS)-4-(4-pyridyl)-3-cykloheksenkarboksylsyre og 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,50-1,60(1H,m), 1,80-1,90(1 H,m), 2,25-2,58(5H,m), 2,80-2,90(1 H,m), 2,91-3,10(1 H,m), 3,46-3,72(4H,m), 6,94(1 H.br s), 7,71(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,82(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,96(2H,d,J=6,8Hz), 8,15(1H,J=8,8Hz), 8,24(1 H,J=2,0Hz), 8,27(1 H,J=8,8Hz), 8,50(1H,s), 8,76(2H,d,J=6,8Hz).
MS (FAB) m/z: 496 [(M<+>H)<+>, Cl<35>], 498 [(M+H)<+>, Cl37].
Elementanalyse for C26H26CIN303S HCM,3H20
Beregnet: C, 56,18; H, 5,37; Cl, 12,75; N, 7,56; S, 5,77.
Funnet: C, 56,03; H, 5,29; Cl, 12,67; N, 7,41; S, 5,77.
[Eksempel 111] 1-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-4-[[(1 RS)-4-(pyridin-4-yl)-3-cykloheksen]karbonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Mellomprodukt 12, bortsett fra anvendelse av (1RS)-4-(4-pyridyl)-3-cykloheksenkarboksylsyre og 1-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl)piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,59-1,70(1 H,m), 1,90-1,98(1 H,m), 2,31-2,56(4H,m), 2,90-3,00(1 H,m), 3,13(4H,br s), 3,50-3,63(4H,m), 6,98(1H,br s), 7,35(1 H,d,J=15,6Hz), 7,44(1 H,d,J=15,6Hz), 7,51(2H,d,J=8,3Hz), 7,80(1 H,J=8,3Hz), 7,97(1 H,J=6,8Hz), 8,77(1 H,J=6,8Hz).
MS (FAB) m/z: 472 [(M+H)<+>, Cl<35>], 474 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C24H26CIN3O3S0,9HCI-2,3H2O
Beregnet: C, 52,77; H, 5,81; Cl, 12,33; N, 7,69; S, 5,87.
Funnet: C, 52,61; H, 5,80; Cl, 12,54; N, 7,44; S, 6,05.
[Eksempel 112] cis-, trans-1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[[4-(pyridin-4-yl)cykloheksan]karbonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Mellomprodukt 12, bortsett fra anvendelse av cis-, trans-4-(4-pyridyl)cykloheksankarboksylsyre og 1 -[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
MS (FAB) m/z: 498 [(M+H)\ Cl<35>], 500 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C26H28CIN303S-1,3HCI-2H20
Beregnet: C, 53,71; H, 5,77; Cl, 14,02; N, 7,23; S, 5,51.
Funnet: C, 53,70; H, 5,70; Cl, 14,21; N, 7,13; S, 5,72.
[Eksempel 113] cis-, trans-1-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl]-4-[[4-(pyridin-4-yl)cykloheksan]karbonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Mellomprodukt 12, bortsett fra anvendelse av cis-, trans-4-(4-pyridyl)cykloheksankarboksylsyre og 1-[(E)-4-klorstyrylsulfonyl)piperazin-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
MS (FAB) m/z: 474 [(M+H)<+>, Cl<35>], 476 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C24H28CIN3O3S-1,2HCI 0,8H2O
Beregnet: C, 54,17; H, 5,83; Cl, 14,66; N, 7,80; S, 6,03.
Funnet: C, 54,21; H, 6,20; Cl, 15,03; N, 7,51; S, 6,18.
[Eksempel 114] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-6-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-[(2-tert-butoksykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-6-yl)karbonyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) S: 2,89-3,29(4H,m), 3,20-3,83(8H,m), 4,25(2H,s), 7,10-7,25(3H,m), 7,71(1H,d,J=8,3Hz), 7,81(1H,d,J=8,3Hz), 8,17(1H,d,J=8,8Hz), 8,15-8,25(2H,m), 8,49(1 H,s), 9,54(2H.brs).
MS (FAB) m/z: 470 [(M+H)\ Cl<35>], 472 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C24H24CIN3O3SHCI-2,0H2O
Beregnet: C, 53,14; H, 5,39; Cl, 13,07; N, 7,75; S, 5,91.
Funnet: C, 53,43; H, 5,43; Cl, 13,15; N, 8,07; S, 5,55.
[Eksempel 115] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-6-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 91, bortsett fra anvendelse av 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-6-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 2,88(3H,s), 2,90-3,80(13H,m), 4,12-4,56(1 H,m), 7,19(1H,s), 7,20(2H,d,J=6,8Hz), 7,72(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,81(1H,d,J=8,8Hz), 8,17(1 H,d,J=8,8Hz), 8,24-8,28(2H,m), 8,49(1 H.s), 10,93(1 H,brs).
MS (FAB) m/z: 484 [(M+H)<+>, Cl<35>], 486 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C24H24CIN303S HCI-2,3H20
Beregnet: C, 53,44; H, 5,67; Cl, 12,62; N, 7,48; S, 5,71.
Funnet: C, 53,71; H, 5,81; Cl, 12,37; N, 7,26; S, 5,62.
[Eksempel 116] 6-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]karbonyl]-2,2-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolinium-jodid
På lignende måte som Eksempel 92, bortsett fra anvendelse av 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[(2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-6-yl)karbonyl]piperazin-hydroklorid som råmateriale, ble tittelforbindelsen
oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 2,90-3,85(18H,m), 4,61(2H,s), 7,19(1H,d,J=7,8Hz), 7,24(1 H,d,J=718Hz), 7,28(1H,s), 7,72(1H,dd,J=8,8,1,5Hz), 7,81(1H,d,J=8,8Hz), 8,17(1H,d,J=8,8Hz), 8,20-8,31(2H,m), 8,50(1H.s).
Elementanalyse for C26H29CIIN3O3S H2O
Beregnet: C, 48,49; H, 4,85; N, 6,53.
Funnet: C, 48,66; H, 4,96; N, 6,39.
[Eksempel 117] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Mellomprodukt 7, bortsett fra anvendelse av 1-[4-(1-tert-butoksykarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzoyl]-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,67(2H,br s), 3,05(4H,br), 3,30(2H,brs), 3,35-3,78(6H,m), 6,24(1 H.br s), 7,32(2H,d,J=8,3Hz), 7,47(2H,d,J=8,3Hz), 7,71(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,81(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,17(1H,d,J=8,8Hz), 8,22-8,28(2H,m), 8,49(1 H,s), 9,25(2H,brs).
MS (FAB) m/z: 496 [(M+H)<+>, Cl<35>], 498 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C27H26CIN303S HCI-2/5H20
Beregnet: C, 57,86; H, 5,19; Cl, 13,14; N, 7,79; S, 5,94.
Funnet: C, 57,91; H, 5,19; Cl, 12,91; N, 7,75; S, 5,78.
[Eksempel 118] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(piperidin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Mellomprodukt 7, bortsett fra anvendelse av 1-[4-(1-tert-butoksykarbony!piperidin-4-yl)benzoyl]-4-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,78-1,94(4H,m), 2,80-3,21 (7H,m), 3,30-3,84(6H,m), 7,23(2H,d,J=8,3Hz), 7,28(2H,d,J=8,3Hz), 7,71(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,80(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,17(1H,d,J=8,8Hz), 8,22-8,27(2H,m), 8,49(1H,s), 8,78-9,00(2H,m).
MS (FAB) m/z: 498 [(M+H)<+>, Cl<35>], 500 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C26H28CIN3O3S HCI 3/5H2O
Beregnet: C, 57,27; H, 5,58; Cl, 13,00; N, 7,71; S, 5,88.
Funnet: C, 57,23; H, 5,52; Cl, 12,90; N, 7,60; S, 5,83.
[Eksempel 119] (3RS)-3-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonamido]-1-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]pyrrolidin-hydroklorid
I mettet etanol-hydroklorid ble (3RS)-1-tert-butoksykarbonyl-3-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonamido]pyrrolidin oppløst, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 8 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. På lignende måte som Eksempel 4, bortsett fra anvendelse av det resulterende residuet og 4-(4-pyridyl)benzosyre som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,70-2,10(2H,m), 3,00-3,65(4H,m), 3,75-3,90(1 H,m), 7,50-8,40(13H,m), 8,95-9,05(2H,m).
MS (FAB) m/z: 492 [(M+H)<+>, Cl<35>], 494 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C2eH22CIN303SHCM,8H20
Beregnet: C, 55,68; H, 4,78; N, 7,49; Cl, 12,64; S, 5,72.
Funnet: C, 55,62; H, 4,94; N, 7,67; Cl, 12,76; S, 5,79.
[Eksempel 120] (3RS)-1 -[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-3-[4-(pyridin-4-yl)benzamido]pyrrolidin-hydroklorid
I mettet etanol-hydroklorid ble (3RS)-1-tert-butoksykarbonyl-3-[4-(4-pyridyl)benzamido]pyrrolidin oppløst, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. På lignende måte som Mellomprodukt 1, bortsett fra anvendelse av det resulterende residuet og 6-klor-2-naftylsulfonylklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 1,90-2,10(2H,m), 3,00-3,60(4H,m), 4,15-4,25(1H,m), 7,57(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,73(2H,d,J=8,8Hz), 7,85(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,90(2H,d,J=8,8Hz), 7,95-8,05(2H,m), 8,18(1H,d,J=8,8Hz), 8,30-8,40(3H,m), 8,50(1 H,s), 8,98(2H,d,J=6,4Hz).
MS (FAB) m/z: 492 [(M+H)<+>, Cl<35>], 494 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C26H22CIN3O3S0,8HCI0,8H2O
Beregnet: C, 58,31; H, 4,59; N, 7,85; Cl, 11,92; S, 5,99.
Funnet: C, 58,27; H, 4,68; N, 7,80; Cl, 11,94; S, 6,04.
[Eksempel 121] 1-[[(E)-2-(6-klorpyridin-3-yl)etylen]sulfonyl]-4-[4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin
På lignende måte som Eksempel 7, bortsett fra anvendelse av 1-tert- butoksykarbonyl-4-[[(E)-2-(6-klorpyridin-3-yl)etylen]sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble tert-butoksykarbonylgruppen fjernet. Residuet ble underkastet reaksjonen som i Mellomprodukt 116, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 3,10-3,31(4H,br), 3,40-3,84(4H,br), 7,50(1H,d,J=15,9Hz), 7,52(1H,d,J=15,9Hz), 7,46(3H,d,J=8,3Hz), 8,06(2H,d,J=8,3Hz), 8,28-8,33(3H,m), 8,79(1 H,d,J=2,0Hz), 8,94(2H,d,J=6,4Hz). MS (FAB) m/z: 469 [(M+H)<+>, Cl<35>], 471 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C23H2iCIN4O3SHCI0,4H2O
Beregnet: C, 53,89; H, 4,48; N, 10,93; Cl, 13,83; S, 6,26.
Funnet: C, 53,95; H, 4,47; N, 11,02; Cl, 13,91; S, 6,39.
[Eksempel 122] 1 -[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[2-metyl-4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Mellomprodukt 7, bortsett fra anvendelse av 1-(4-brom-2-metylbenzoyl)-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 2,20(3H,s), 2,80-4,00(8H,m), 7,36(1H,d,J=8,3Hz), 7,73(1 H,dd,J=8,8,2,4Hz), 7,75-7,85(2H,m), 7,88(1H,s), 8,18(1H,d,J=8,8Hz), 8,20-8,30(4H,m), 8,50(1 H,br s), 8,90(2H,d,J=6,8Hz).
MS (FAB) m/z: 506 [(M+H)<+>, Cl<35>], 508 [(M+H)\ Cl<37>].
[Eksempel 123] 4-[4-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]karbonyl]-3-metylfenyl]pyridin-N-oksyd
På lignende måte som Eksempel 6, bortsett fra anvendelse av 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[2-metyl-4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.<1>H-NMR (CDCI3)S: 2,27(3H,s), 2,80-4,20(8H,m), 7,16(1 H,d,J=8,3Hz),
7,38(1 H,J=8,3Hz), 7,41(1 H.brs), 7,48(2H,d,J=6,8Hz), 7,61(1H,dd,J=8,8,1,5Hz), 7,75(1 H,d,J=8,8Hz), 7,91-7,97(3H,m), 8,28(2H,d,J=6,8Hz), 8,31(1H,br s).
MS (FAB) m/z: 522 [(M+H)<+>, Cl<35>], 524 [(M+H)<+>, Cl<35>].
Elementanalyse for C27H24CIN3O4S H2O
Beregnet: C, 60,05; H, 4,85; Cl, 6,56; N, 7,78; S, 5,94.
Funnet: C, 59,98; H, 4,89; Cl, 6,51; N, 7,48; S, 5,92.
[Eksempel 124] 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[3-metyl-4-(pyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 4, bortsett fra anvendelse av 3-metyl-4-(4-pyridyl)benzosyre-hydroklorid som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 6: 2,27(3H,s), 3,08(4H,br), 3,47(2H,br), 3,72(2H,br), 7,26-7,37(3H,m), 7,73(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,83(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,86(2H,d,J=6,8Hz), 8,18(1H,d,J=8,8Hz), 8,25-8,29(2H,m), 8,50(1H,br s), 8,87(2H,d,J=6,8Hz).
MS (FAB) m/z: 506 [(M+H)<+>, Cl<35>], 508 [(M+H)<+>, Cl<35>].
Elementanalyse for C27H24CIN3O3S0,9HCM,7H2O
Beregnet: C, 56,95; H, 5,01; Cl, 11,83; N, 7,38; S, 5,63.
Funnet: C, 57,08; H, 5,04; Cl, 11,75; N, 7,37; S, 5,49.
[Eksempel 125] 4-[4-[[4-[(6-klomaftalen-2-yl)sulfonyl]-piperazin-1-yl]karbonyl]-2-metylfenyl]pyridin-N-oksyd
På lignende måte som Eksempel 6, bortsett fra anvendelse av 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[3-metyl-4-(pyridin-4-yl)benzoyl piperazin som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,28(3H,s), 3,13(4H,br), 3,63(2H,br), 3,86(2H,br), 7,15-7,28(5H,m), 7,60(1 H,d,J=8,8Hz), 7,76(1 H,d,J=8,8Hz), 7,90-7,96(3H,m), 8,26(2H,d,J=6,8Hz), 8,31 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 522 [(M+H)\ Cl<35>], 524 [(M+H)<+>, Cl<35>].
Elementanalyse for C27H24CIN304SH20
Beregnet: C, 60,05; H, 4,85; Cl, 6,56; N, 7,78; S, 5,94.
Funnet: C, 59,71; H, 4,68; Cl, 6,87; N, 7,63; S, 5,91.
[Eksempel 126] 1 -[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(2-metylpyridin-4-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 4, bortsett fra anvendelse av 4-(2-metyl-4-pyridyl)benzosyre-hydroklorid som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 2,76(3H,s), 3,00-3,90(8H,m), 7,56(2H,d,J=8,3Hz), 7,74(1 H,dd,J=8,8,2,4Hz), 7,83(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,00(2H,d,J=8,3Hz), 8,14(1 H,d,J=6,4Hz), 8,19(1H,d,J=8,8Hz), 8,22-8,29(3H,m), 8,51(1H,br s), 8,80(1 H,d,J=6,4Hz).
MS (FAB) m/z: 506 [(M+H)<+>, Cl<35>], 508 [(M+H)<+>, Cl<35>].
Elementanalyse for C27H24CIN3O3SHCI2H2O
Beregnet: C, 56,06; H, 5,05; Cl, 12,26; N, 7,26; S, 5,54.
Funnet: C, 55,84; H, 5,03; Cl, 12,26; N, 6,87; S, 5,54.
[Eksempel 127] 4-[4-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-piperazin-1 - yl]karbonyl]fenyl]-2-metylpyridin-N-oksyd
På lignende måte som Eksempel 6, bortsett fra anvendelse av 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-4-[4-(2-metylpyridin-4-yl)benzoyl]piperazin som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.<1>H-NMR (CDCI3) 8:2,58(3H,s), 3,13(4H,br), 3,65(2H,br), 3,84(2H,br), 7,34(1 H,dd,J=6,8,2,4Hz), 7,41(2H,d,J=8,3Hz), 7,45(1 H,d,J=2,4Hz), 7,56-7,62(3H,m), 7,76(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,91-7,96(3H,m), 8,28-8,32(2H,m).
MS (FAB) m/z: 522 [(M+H)<+>, Cl35],524 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C27H24CIN3O4S H2O 0,05CH2Cl2
Beregnet: C, 59,69; H, 4,83; Cl, 7,16; N, 7,72; S, 5,89.
Funnet: C, 59,47; H, 4,87; Cl, 6,98; N, 7,48; S, 6,10.
[Eksempel 128] 4-[4-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-[[2-(morfolin-4-yl)etylamino]karbonyl]piperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
På lignende måte som Eksempel 4, bortsett fra anvendelse av 4-[4-[[2-karboksy-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd og 4-(2-aminoetyl)morfolin som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,22(4H,s), 2,35-2,80(6H,br), 3,20-3,90(3H,br), 3,74(4H,s), 4,20-4,60(1 H.br), 5,25-5,50(1 H,br), 6,80-7,20(1 H,br), 7,45-7,70(7H,m), 7,76(1H,d,J=8,8Hz), 7,85-7,95(3H,m), 8,26(2H,d,J=6,9Hz), 8,32(1H,s).
MS (FAB) m/z: 664 [(M+H)<+>, Cl<35>], 666 [(M+H)<+>, Cl<37>].
[Eksempel 129] 4-[4-[[4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-[[2-(dimetylamino)etylamino]karbonyl]piperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd
På lignende måte som Eksempel 4, bortsett fra anvendelse av 4-[4-[[2-karboksy-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]piperazin-1-yl]karbonyl]fenyl]pyridin-N-oksyd og 2-(dimetylamino)etylamin som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,29(6H,s), 2,35-2,75(6H,br), 3,35-3,90(3H,br), 4,40-4,60(1 H.br), 5,25-5,50(1 H,br), 7,00-7,20(1 H,br), 7,45-7,65(7H,m),
7,77(1 H.dd,J=8,8,1.4Hz), 7,85-7,95(3H,m), 8,26(2H,d,J=7,3Hz), 8,34(1H,s). MS (FAB) m/z: 622 [(M+H)<+>, Cl<35>], 624 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C3iH32N5O5S0,05CH2CI2-2H2O
Beregnet: C, 56,30; H, 5,49; N, 10,57; Cl, 5,89; S, 4,84.
Funnet: C, 56,27; H, 5,37; N, 10,39; Cl, 6,01; S, 4,91.
[Eksempel 130] 4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-metoksykarbonylmetyl-1-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin
På lignende måte som Mellomprodukt 116, bortsett fra anvendelse av 1-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-3-metoksykarbonylmetylpiperazin og 4-(2-pyridyl)benzosyre-hydroklorid som råmaterialer, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 2,30-4,50(11H,m), 5,06(1 H,br s), 7,30-7,50(3H,m), 7,72(1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,80-7,85(1 H,m), 7,85-7,95(1 H,m),
7,98(1 H,d,J=7,8Hz), 8,10(2H,d,J=8,3Hz), 8,18(1H,d,J=8,8Hz), 8,25-8,30(2H,m), 8,51(1H,s), 8,65-8,70(1 H,m).
MS (FAB) m/z: 564 [(M+H)<+>, Cl<35>], 566 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C29H26CIN305S-1,1H20
Beregnet: C, 59,66; H, 4,87; N, 7,20; Cl, 6,07; S, 5,49.
Funnet: C, 59,53; H, 4,61; N, 7,05; Cl, 6,33; S, 5,70.
[Eksempel 131] 4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-karboksymetyl-1-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Mellomprodukt 3, bortsett fra anvendelse av 4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-metoksykarbonylmetyl-1-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,30-4,50(8H,m), 5,05(1 H.brs), 7,35-7,40(1 H.m), 7,43(2H,d,J=8,8Hz), 7,72(1 H,d,J=8,3Hz), 7,81(1H,d,J=8,8Hz), 7,85-7,90(1 H.m), 7,97(1 H,d,J=7,8Hz), 8,08(2H,d,J=8,8Hz), 8,17(1 H,d,J=8,8Hz), 8,25-8,30(2H,m), 8,49(1H,s), 8,65-8,70(1H,m).
MS (FAB) m/z: 550 [(M+H)<+>, Cl<35>], 552 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C28H24CIN3O5S0,4HCI0,9H2O
Beregnet: C, 57,90; H, 4,55; N, 7,23; Cl, 8,55; S, 5,52.
Funnet: C, 57,76; H, 4,26; N, 7,02; Cl, 8,44; S, 5,27.
[Eksempel 132] 2-karbamoylmetyl-4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-1-[4-(pyridin-
2-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Mellomprodukt 35, bortsett fra anvendelse av 4-[(6-klornaftalen-2-yl)sulfonyl]-2-karboksymetyl-1-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin som råmateriale, ble reaksjonen utført, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 2,20-4,50(8H,m), 5,10(1H,br s), 6,96(2H,br s), 7,45-7,55(3H,m), 7,70-7,85(3H,m), 8,05-8,35(6H,m), 8,50(1H,s), 8,81(1H,d,J=4,9Hz). MS (FAB) m/z: 549 [(M+H)<+>, Cl<35>], 551 [(M+H)<+>, Cl<37>].
Elementanalyse for C28H25CIN4O4SI ,3HCM ,5H20
Beregnet: C, 53,94; H, 4,74; N, 8,99; Cl, 13,08; S, 5,14.
Funnet: C, 53,85; H, 4,87; N, 8,80; Cl, 13,19; S, 5,27.
[Eksempel 133] 1-[(Z)-4-klor-p-(2-hydroksyetan-1-yl)-p-styrylsulfonyl]-4-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
Under isavkjøling ble 4-tert-butoksykarbonyl-1-[(Z)-4-klor-p-[2-(metoksymetyloksy)etyl]-p-styrylsulfonyl]piperazin (355 mg) oppløst i etanol (3 ml), fulgt av tilsetning av mettet etanol-hydroklorid (6 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk, ble residuet anvendt for en lignende reaksjon som i Eksempel 4, hvorved tittelforbindelsen (285 mg, 65%) ble oppnådd.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8: 2,58(2H,t,J=6,6Hz), 3,06(4H,br s), 3,15-3,60(4H,br), 3,68(2H,t,J=6,6Hz), 7,24(1 H,s), 7,38(2H,d,J=8,6Hz), 7,40(2H,d,J=8,6Hz), 7,47-7,57(3H,m), 8,02-8,10(2H,m), 8,14(2H,d,J=8,3Hz), 8,74(1 H,d,J=4,4Hz). MS (FAB) m/z: 512 (M+H)+.
[Eksempel 134] 1-[(E)-4-klor-p-(2-hydroksyetan-1-yl)-p-styrylsulfonyl]-4-[4-(pyridin-2-yl)benzoyl]piperazin-hydroklorid
På lignende måte som Eksempel 133, bortsett fra anvendelse av4-tert-butoksykarbonyl-1-[(E)-4-klor-p-[2-(metoksymetyloksy)etyl]-p-styrylsulfonyl]piperazin som råmateriale, ble tittelforbindelsen oppnådd.<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,74(2H,t,J=7,3Hz), 3,27(4H,br s), 3,37-3,85(6H,m), 7,45(1 H,s), 7,50-7,60(5H,m), 7,68(2H,d,J=8,3Hz), 8,06-8,17(4H,m), 8,75(1H,d,J=4,9Hz).
MS (FAB) m/z: 512 (M+H)+.
Elementanalyse for C26H26CIN3O4SI ,1 HCI0,8H2O
Beregnet: C, 55,12; H, 5,11; N, 7,42; Cl, 13,14; S, 5,66.
Funnet: C, 55,22; H, 5,21; N, 7,20; Cl, 12,97; S, 5,66.
[Test 1] Måling av Ki verdi mot FXa
I en 96-brønn mikrotiter-plate ble hellet 5 ul av en prøveløsning, 5 pl renset vann, 40 pl av en 100 mM tris - 200mM natriumklorid - 0,2% BSA (pH: 7,4) buffer og 10 pl av 0,05 U/ml human FXa (produkt fra Enzym Research, oppløst i og fortynnet med en målebuffer), fulgt av tilsetning av 40 pl S2222 (produkt fra Chromogenix, endelig konsentrasjon: 75, 150, 300 og 600 pM). En økning i absorbansen ved 405 nm ble målt ved romtemperatur i 15 minutter. Fra en resiprok av reaksjonshastigheten og konsentrasjonen av inhibitoren ble fire primære regresjonsligninger (Y= aX + b) funnet (Dixon Plot). Medianen av seks verdier oppnådd ved løsning av simultane ligninger ble betegnet som Ki-verdien.
Ki-verdier av forbindelsene oppnådd i Eksempler 91 og 93 mot FXa var henholdsvis 6,6 nM og 10,9 nM.
[Test 2] Måling av Ki-verdi mot trombin
I en 96-brønn mikrotiter-plate ble hellet 5 pl av en prøveløsning, 5 pl renset vann, 40 pl av en 100 mM tris - 200mM natriumklorid -0,2% BSA (pH: 7,4) buffer og 10 pl av 5 U/ml human trombin (produkt fra Sigma Chemical, oppløst i og fortynnet med en målebuffer) i porsjoner, fulgt av tilsetning av 40 pl S2226 (produkt fra Chromogenix, endelig konsentrasjon: 50, 100, 200 og 400 pM). En økning i absorbansen ved 405 nm ble målt ved romtemperatur i 15 minutter. Fra en resiprok av reaksjonshastigheten og konsentrasjon av inhibitoren ble fire primære regresjonsligninger (Y= aX + b) funnet (Dixon Plot). Medianen av seks verdier oppnådd ved løsning av simultane ligninger ble betegnet som Ki-verdi.
Ki-verdiene av forbindelsene oppnådd i Eksempler 91 og 93 mot trombin var henholdsvis 0,4 pM og 3,3 pM.
[Test 3] Måling av Fxa-hemmende virkning (IC50)
1) Reaksjonshastighet-metode
I en 96-brønn mikrotiter-plate ble hellet 10 pl av en prøveløsning, 40 pl av en 100 mM tris - 200mM natriumklorid -0,2% BSA (pH: 7,4) buffer og 10 pl av 0,05 U/ml human FXa ("Cosmobio-ERL HFXa-1011", oppløst i og fortynnet med en målebuffer) i porsjoner, fulgt av tilsetning av 40 ml S2222 (produkt fra Chromogenix). En økning (mOD/min) i absorbansen ved 405 nm ble målt ved romtemperatur. Fra den nedenfor angitte ligning, ble % hemningsforhold for hver prøve bestemt. På et logaritmisk probabilitetspapir, ble den endelige konsentrasjon av prøven og % hemningsforhold plottet langs henholdsvis abscissen og ordinaten, hvorved en 50% hemmende konsentrasjon (IC5o) ble bestemt.
Hemmende forhold (%) = (1 - OD av prøve + OD av kontroll) x 100
Forbindelsen i eksempel 92 viste en FXa 50% hemmende konsentrasjon på 7,8 nM.
2) Endepunktmetode
En prøveløsning (100 pl), 280 pl av en 100 mM tris - 200mM natriumklorid (pH 7,4) buffer og 100 pl av en 1mM S2222 (Chromogenix Corp.) løsning ble blandet og oppvarmet ved 37°C. Til den resulterende blanding ble satt 20 pl av 0,625 U/ml human FXa ("Cosmobio-ERL HFXa-1011", oppløst i og fortynnet med en målebuffer), fulgt av oppvarmning ved 37°C i 15 minutter. Til den resulterende blanding ble satt 100 pl 1M sitronsyre og deretter ble absorbansen ved 405 nm målt. Blandingen som bare var tilsatt det fortynnende oppløsningsmiddel for prøven istedenfor prøven ble anvendt som en blindprøve, mens blandingen som var tilsatt 1M sitronsyre før tilsetningen av FXa ble anvendt som en kontroll. Konsentrasjonen av prøven (IC50) ved hvilken 50% av Fxa-aktivitet ble hemmet, ble bestemt og den ble betegnet som en indeks for Fxa-hemmende virkning.
Forbindelsene i Eksempel 6 og 19 hadde en FXa 50% hemmende konsentrasjon på henholdsvis 125 nM og 72 nM.
[Test 4] Måling av trombin-hemmende virkning (IC50)
1) Reaksjonshastighets-metode
I en 96-brønn mikrotiter-plate ble hellet 10 pl av en prøveløsning, 40 pl av en 100 mM tris - 200mM natriumklorid -0,2% BSA (pH: 7,4) buffer og 10 pl av 4 U/ml humant trombin (Sigma Chemical, oppløst i og fortynnet med en målebuffer), fulgt av tilsetning av 40 pl 500 pM S2266 (produkt fra Chromogenix). En økning (mOD/min) i absorbansen ved 405 nm ble målt ved romtemperatur. Fra den nedenfor angitte ligning ble % hemningsforhold av hver prøve bestemt. På et logaritmisk probabilitetspapir ble den endelige konsentrasjon av prøven og hemningsforhold plottet langs henholdsvis abscissen og ordinaten, hvorved en 50% hemmende konsentrasjon (IC50) ble funnet.
Hemningsforhold (%) = (1 - OD av prøve + OD av kontroll) x 100
Forbindelsen i eksempel 19 viste en trombin 50% hemmende konsentrasjon på 1,9 pM.
2) Endepunkt-metode
En prøveløsning (100 pl), 280 pl av en 100 mM tris - 200mM natriumklorid (pH 7,4) buffer og 100 pl 1mM S2238 (Chromogenix) løsning ble blandet og oppvarmet ved 37°C. Til den resulterende blanding ble satt 20 pl av 1 U/ml human trombin (Sigma Chemical, oppløst i og fortynnet med en målebuffer), fulgt av oppvarmning ved 37°C i 10 minutter. Til den resulterende blanding ble satt 100 pl 1M sitronsyre og deretter ble absorbansen ved 405 nm målt. Blandingen til hvilken bare det fortynnende oppløsningsmiddel var tilsatt istedenfor prøven, ble anvendt som blindprøve, mens blandingen til hvilken 1M sitronsyre var tilsatt før tilsetningen av trombin ble anvendt som en kontroll. Prøvekonsentrasjonen (IC50) ved hvilken 50% av trombin-aktivitet ble hemmet, ble funnet og den ble betegnet som en indeks på trombin-hemmende virkning.
Forbindelsen i eksempel 92 oppviste en trombin 50% hemmende konsentrasjon på ikke mindre enn 200 pM.
[Test 5] Måling av koaguleringsforlengende virkning (måling av protrombin-tid)
Plasma (20 pl) og 20 pl av en prøveløsning ble blandet. Til den resulterende blanding ble satt 40 ml cynplastin (produkt fra Organon Teknika) og koaguleringstiden ble målt. Konsentrasjonen av prøven (CT2) ved hvilken koaguleringstiden for plasma ble øket to ganger ble funnet og den ble betegnet som en indeks for antikoagulerende virkning.
Forbindelsen i eksempel 92 viste CT2 ved 0,35 pM.
[Test 6] Test for oral administrering
1) Metode
En prøve ble oppløst eller suspendert i en 0,5% (vekt/volum) metylcelluloseløsning og den resulterende løsning eller suspensjon ble oralt administrert (10 ml/kg) til en 8 til 11 uker gammel rotte (Wistar hannrotte (Nippon SLC Co., Ltd.)) som hadde fastet natten over. Etter administrering av prøven ble blodet til hvilket 1/10 del etter vekt av 3,13% (vekt/volum) natriumcitrat var tilsatt, oppsamlet fra cervikal-venen. Rotten var våken, bortsett fra under blodoppsamlingen. Mating ble startet igjen 6 timer etter blodoppsamlingen. Fra hver blodprøve ble plasma separert ved sentrifugal separering og anti-Fxa-aktivitet i blodet og protrombin-tidsforlengende virkning ble målt.
2) Målemetode
2-1) Måling av anti-Fxa-aktivitet i plasma
I en 96-brønn plate ble hellet 5 pl av plasma i porsjoner, fulgt av tilsetning av 55 pl av en 8:1:2 blanding av 100 mM tris - 200 mM natriumklorid - 0,2% BSA (pH 7,4) buffer, vann og 0,1 U/ml human Faktor Xa-løsning (oppløst i og
fortynnet med en målebuffer) og 40 pl av 750 pM S-2222. Etter omrøring i 10 sekunder i en plateblander, ble en økning (mOD/min) av absorbansen ved 405 nm målt ved romtemperatur. Hemningsforholdet ble beregnet som følger: Hemningsforhold (%) = (1 - OD av prøve -f OD av kontroll i gjennomsnitt i forhold til blod-oppsamlingstiden for prøven) x 100
2-2) Måling av koaguleringsforlengende virkning ved oral administrering (måling av protrombin-tid)
Til 20 pl av plasma ble satt 40 pl av cynplastin (Organon Teknika/USA) og koaguleringstiden ble målt. Forholdet av protrombin-tid etter administreringen av prøven i forhold til protrombin-tid før administreringen av prøven ble betegnet som en indeks for den koaguleringsforlengende virkning.
3) Resultat
Forbindelsen i eksempel 110 viste en anti-Fxa-aktivitet på 70% i plasma én time etter administreringen av 30 mg/kg av prøven. Den forlenget protrombin-tid med 1,18 ganger.
[Test 7] Testemetode for anti-trombe effekter i en vev tromboplastin-avledet rotte DIC modell
En rotte ble bedøvet med halotan. Etter oppsamling av blodet (for måling I av antall blodplater, anti-Fxa-aktivitet og TAT) fra dens cervikal-vene ved anvendelse av 1/10 del etter vekt av 3,13% (vekt/volum) natriumcitrat, ble prøven administrert oralt. En passende tid etter administreringen ble rotten intraperitonealt bedøvet (1 mg/kg) med Nembutal (50 mg/ml pentobarbital-natrium, Abott Laboratories), fulgt av intravenøst drypp av 0,2 U/ml vev- tromboplastin (Thromboplastin C plus, Dade Diagnostics fra P. R. Inc.,) fra femoral-venen i ett minutt med en hastighet på 2,5 til 3,0 ml/kg/min. Blodet ble oppsamlet (for å måle antall blodplater og anti-Fxa-aktivitet) fra cervikal-venen 10 minutter etter det intravenøse drypp og blodet ble oppsamlet (for å måle TAT) fra cervikal-venen 20 minutter etter blodoppsamlingen. Antall blodplater, anti-Fxa-aktivitet i plasma og TAT-konsentrasjon i hver blodprøve ble målt. Antallet blodplater ble målt med et automatisk cytometer, mens anti-Fxa-aktivitet i plasma ble målt på lignende måte som den beskrevet i Test 7.
For måling av TAT (Trombin-anti Trombin = kompleks), ble EnzygnostR TAT mikrosett (Boering Verke) anvendt.
Som et resultat av oral administrering av 30 mg/kg av forbindelsen i eksempel 95, ble tydelig anti-Fxa-virkning i plasma funnet og en reduksjon i antall blodplater og en økning i TAT-konsentrasjon ble undertrykket (vev-tromboplastin ble administrert én time etter administrering av prøven).
Mulighet for industriell utnyttelse
Sulfonylderivatet ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser antikoagulerende virkning basert på utmerket Fxa-hemmende virkning slik at uten å virke på blodplater, kan den behandle eller forhindre forskjellige sykdommer forårsaket av en trombe eller embolus så som cerebralt infarkt, cerebralt emboli, myokardialt infarkt, pulmonalt infarkt, pulmonalt emboli, Buerger's sykdom, dypvene-trombose, disseminert intravaskulært koagulerings-syndrom, trombedannelse etter ventil-erstatning, reokklusjon etter revaskularisering, dannelse av en trombe ved ekstrakorporeal sirkulasjon eller koagulering etter blodoppsamling.
Claims (19)
1. Sulfonylderivat, karakterisert ved den følgende formel (I):
[hvor R <1> representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en nitrogruppe,
en cyanogruppe, et halogenatom, en alkylgruppe, en hydroksyalkylgruppe, en alkoksylgruppe, en alkoksyalkylgruppe, en karboksylgruppe, en karboksyalkylgruppe, en alkylkarbonylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en alkoksykarbonylalkylgruppe, en alkylkarbonyloksygruppe eller en gruppe A <1-> B <1-> (hvor A <1> representerer en aminogruppe som kan ha én eller to substituenter, en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent eller en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent og B <1> representerer en enkeltbinding, en karbonylgruppe, en alkylengruppe, en karbonylalkylgruppe, en karbonylalkyloksygruppe eller en alkylenkarbonyloksygruppe),
R2 og R <3> hver uavhengig representerer et hydrogenatom, et
halogenatom, en alkylgruppe, en hydroksyalkylgruppe eller en alkoksyalkylgruppe eller R <2> eller R3 kan være koblet sammen med R <1> for å danne en Ci-3 alkylen- eller alkenylengruppe,
R4 og R5 hver uavhengig representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, et halogenatom, en alkylgruppe eller en alkoksylgruppe (med det forbehold at R4 og R <5> ikke samtidig representerer et hydrogenatom),
Q <1> representerer en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent, en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent eller en mettet eller umettet bicyklisk eller tricyklisk kondensert ringgruppe som kan ha en substituent,
Q <2> representerer en enkeltbinding, et oksygenatom, et svovelatom, en lineær eller forgrenet C^ s alkylengruppe, en lineær eller forgrenet C2-6 alkenylengruppe, en lineær eller forgrenet C2.6 alkynylengruppe, en gruppe
-N(R <6> )-CO- (hvor R <6> representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe), en
gruppe -N(R <7> )-(CH2 )m - (hvor R7 representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe og m betyr et helt tall på 0 til 6) eller en gruppe med den følgende formel:
(som representerer en divalent, mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent, en divalent mettet eller umettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent eller en divalent mettet eller umettet dicyklisk kondensert ringgruppe som kan ha en substituent og <-C betyr binding av karbonatomet i denne gruppen til Q <1> ),
Q <3> representerer hvilken som helst av de følgende grupper:
(hvor når karbonatomet til hvilket hver av R <8> , R <9> , R <1>0 ,R1<1> , R12, R13,R 15 og R <16> er bundet, ikke er i nabostilling til et nitrogenatom, R8 ,R9 ,R1<0> , R11 ,R<12> , R13,R 15 og R <16> hver uavhengig representerer:
et hydrogenatom,
en hydroksylgruppe,
en alkylgruppe,
en alkoksylgruppe,
en alkoksyalkylgruppe,
en alkoksyalkyloksygruppe,
en hyroksyalkylgruppe,
en hydroksyalkyloksygruppe,
en hyroksyalkylkarbonylgruppe,
en hydroksyalkylsulfonylgruppe,
en formylgruppe,
en formylalkylgruppe,
en formylalkylkarbonylgruppe,
en formylalkylsulfonylgruppe,
en alkylkarbonylgruppe,
en alkylsulfonylgruppe,
en alkylkarbonylalkylgruppe,
en alkylsulfonylalkylgruppe,
en karboksylgruppe,
en karboksyalkylgruppe,
en karboksyalkyloksygruppe,
en karboksyalkylkarbonylgruppe,
en karboksyalkylsulfonylgruppe,
en karboksyalkylkarbonylalkylgruppe,
en karboksyalkylsulfonylalkylgruppe,
en alkoksykarbonylgruppe,
en alkoksykarbonylalkylgruppe,
en alkoksykarbonylalkyloksygruppe,
en alkoksykarbonylalkylkarbonylgruppe,
en alkoksykarbonylalkylsulfonylgruppe,
en aminogruppe som kan ha én eller to substituenter,
en aminoalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminoalkyloksygruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminoalkylkarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminoalkylkarbonyloksygruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminokarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminokarbonylalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminokarbonylalkyloksygruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter eller
en gruppe A <2-> B <2-> (hvor A2 representerer en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent eller en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent og B <2> representerer en enkeltbinding, en karbonylgruppe eller en alkylengruppe),
når karbonatomet til hvilket hver av R <8> , R <9> , R10 ,R11 ,R<12> , R13,R 1 <5> og R <16> er bundet, er i nabostilling til et nitrogenatom, R <8> , R <9> , R10 ,R11 , R12, R13,R 15 og R <16> hver uavhengig representerer:
et hydrogenatom,
en alkylgruppe,
en hyroksyalkylgruppe,
en hyroksyalkylkarbonylgruppe,
en hydroksyalkylsulfonylgruppe,
en formylgruppe,
en formylalkylgruppe,
en formylalkylkarbonylgruppe,
en formylalkylsulfonylgruppe,
en alkylkarbonylgruppe,
en alkylsulfonylgruppe,
en alkylkarbonylalkylgruppe,
en alkylsulfonylalkylgruppe,
en karboksylgruppe,
en karboksyalkylgruppe,
en karboksyalkylkarbonylgruppe,
en karboksyalkylsulfonylgruppe,
en karboksyalkylkarbonylalkylgruppe,
en karboksyalkylsulfonylalkylgruppe,
en alkoksyalkylgruppe,
en alkoksykarbonylgruppe,
en alkoksykarbonylalkylgruppe,
en alkoksykarbonylalkylkarbonylgruppe,
en alkoksykarbonylalkylsulfonylgruppe,
en aminoalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminoalkylkarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminokarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminokarbonylalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter eller
en gruppe A <3-> B <3-> (hvor A3 representerer en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent eller en mettet eller umettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent og B <3> representerer en enkeltbinding, en karbonylgruppe eller en alkylengruppe),
R <8> ogR<9> ,R 1 <0> og R <11> , R <12> og R <13> og R <1> 5 ogR1<6> kan hver være koblet sammen med et karbonatom i ringen og representerer en mettet eller umettet 5-til 7-leddet cyklisk hydrokarbongruppe som kan ha en substituent eller en mettet eller umettet 5- til 7-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent,
R14 ogR1<7> hver uavhengig representerer:
et hydrogenatom,
en alkylgruppe,
en hydroksyalkylgruppe,
en hyroksyalkylkarbonylgruppe,
en hydroksyalkylsulfonylgruppe,
en alkoksylgruppe,
en alkoksyalkylgruppe,
en alkoksyalkylkarbonylgruppe,
en alkoksyalkylsulfonylgruppe,
en formylgruppe,
en formylalkylgruppe,
en formylalkylkarbonylgruppe,
en formylalkylsulfonylgruppe,
en alkylkarbonylgruppe,
en alkylkarbonylalkylgruppe,
en alkylsulfonylgruppe,
en alkylsulfonylalkylgruppe,
en karboksyalkylgruppe,
en karboksyalkylkarbonylgruppe,
en karboksyalkylsulfonylgruppe,
en karboksyalkylkarbonylalkylgruppe,
en karboksyalkylsulfonylalkylgruppe,
en alkoksykarbonylgruppe,
en alkoksykarbonylalkylgruppe,
en alkoksykarbonylalkylkarbonylgruppe,
en alkoksykarbonylalkylsulfonylgruppe,
en aminogruppe som kan ha én eller to substituenter,
en aminoalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminoalkyloksygruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminoalkylkarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminoalkyloksykarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminokarbonylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
en aminokarbonylalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter og
en aminokarbonyloksyalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha én eller to substituenter,
R <14> og R <12> eller R <13> kan være koblet sammen med et karbonatom i ringen og med et nitrogenatom til hvilket R <14> er bundet for å danne en mettet eller umettet 5- til 7-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent,
R <17> og R <15> eller R <16> kan være koblet sammen med et karbonatom i ringen og med et nitrogenatom til hvilket R17 er bundet for å danne en mettet eller umettet 5- til 7-leddet heterocyklisk gruppe som kan ha en substituent og
a, b, d, e og g hver uavhengig betyr et helt tall på 0 eller 1, c betyr et helt tall på 0 til 3, f, h og i hver uavhengig representerer et helt tall på 1 til 3, med det forbehold at summen av a, b og c er et helt tall på 2 eller 3, summen av d og e er et helt tall på 0 eller 1 og summen av f, g og h er et helt tall på 3 til 5),
T <1> representerer en karbonylgruppe,
en gruppe -CH(R <18> )- (hvor R <18> representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe, en hydroksyalkylgruppe, en alkoksyalkylgruppe, en karboksyalkylgruppe, en alkoksykarbonylalkylgruppe, en arylgruppe, en aralkylgruppe, en heteroarylgruppe, en heteroarylalkylgruppe eller en aminoalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha en substituent) eller
en gruppe -C(=NOR <19> )- (hvor R <19> representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe, en karboksyalkylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en arylgruppe, en aralkylgruppe, en heteroarylgruppe, en heteroarylalkylgruppe eller en aminoalkylgruppe hvor aminogruppen kan ha en substituent), og
X <1> og X <2> hver uavhengig representerer en metin-gruppe eller et nitrogenatom]; et salt derav; eller et solvat derav.
2. Sulfonylderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at den følgende gruppe:
i formel (I) er en gruppe med den følgende formel:
(hvor R <2> , R <4> , R5 ,X1 ogX<2> har samme betydninger som definert ovenfor); et salt derav; eller et solvat derav.
3. Sulfonylderivat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R <4> representerer et halogenatom; et salt derav; eller et solvat derav.
4. Sulfonylderivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at Q <1> representerer en fenylgruppe som kan ha en substituent, en imidazolylgruppe som kan ha en substituent, en pyridylgruppe som kan ha en substituent, en pyrimidinylgruppe som kan ha en substituent, en pyrrolidinylgruppe som kan ha en substituent, en tetrahydrotienopyridylgruppe som kan ha en substituent eller en tetrahydrotiazolopyridylgruppe som kan ha en substituent; et salt derav; eller et solvat derav.
5. Sulfonylderivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved atQ <2> representerer en enkeltbinding, en fenylengruppe, en cykloheksylengruppe eller en cykloheksenylengruppe; et salt derav; eller et solvat derav.
6. Sulfonylderivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved atQ <3> representerer en gruppe med den følgende formel:
[hvor R <8> , R <9> , a, b og c har samme betydninger som definert ovenfor]; et salt derav; eller et solvat derav.
7. Sulfonylderivat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved atT <1> representerer en karbonylgruppe; et salt derav; eller et solvat derav.
8. Medikament, karakterisert ved at det omfatter som en effektiv bestanddel, et sulfonylderivat, et salt derav eller et solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7.
9. Inhibitor for en aktivert koagulasjonsfaktor X, karakterisert ved at den omfatter som en effektiv bestanddel, et sulfonylderivat, et salt derav eller et solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7.
10. Koaguleringsinhibitor, karakterisert ved at den omfatter som en effektiv bestanddel, et sulfonylderivat, et salt derav eller et solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7.
11. Forebyggings- og/eller behandlings-middel mot trombose eller emboli, karakterisert ved at det omfatter som en effektiv bestanddel, et sulfonylderivat, et salt derav eller et solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7.
12. Forebyggings- og/eller behandlings-middel mot cerebralt infarkt, cerebralt emboli, myokardialt infarkt, pulmonalt infarkt, pulmonalt emboli, Buerger's sykdom, dypvene-trombose, disseminert intravaskulært koagulerings-syndrom, trombedannelse etter ventil-erstatning, reokklusjon etter revaskularisering, dannelse av trombe ved ekstrakorporeal sirkulasjon eller koagulering etter blod-oppsamling, karakterisert ved at det omfatter som en effektiv bestanddel, et sulfonylderivat, et salt derav eller et solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7.
13. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter et sulfonylderivat, et salt derav eller et solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7; og en farmasøytisk godtagbar bærer.
14. Anvendelse av et sulfonylderivat, et salt derav eller et solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7 som et medikament.
15. Anvendelse av et sulfonylderivat, et salt derav eller et solvat derav ifølge i hvilket som helst av kravene 1 til 7 som en inhibitor for en aktivert koagulasjonsfaktor X.
16. Anvendelse av et sulfonylderivat, et salt derav eller et solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7 som en koaguleringsinhibitor.
17. Anvendelse av et sulfonylderivat, et salt derav eller et solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7 som et forebyggings- og/eller behandlings-middel mot trombose eller emboli.
18. Metode for behandling av en sykdom forårsaket av trombose eller emboli, som omfatter administering til en pasient som lider av sykdommen, av et sulfonylderivat, et salt derav eller et solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7.
19. Metode for behandling av cerebralt infarkt, cerebralt emboli, myokardialt infarkt, pulmonalt infarkt, pulmonalt emboli, Buerger's sykdom, dypvene-trombose, disseminert intravaskulært koaguleringssyndrom, trombedannelse etter ventil-erstatning, reokklusjon etter revaskularisering, dannelse av trombe ved ekstrakorporeal sirkulasjon eller koagulering etter blod-oppsamling, som omfatter administering til en slik pasient, av et sulfonylderivat, et salt derav eller et solvat derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26711797 | 1997-09-30 | ||
| PCT/JP1998/004411 WO1999016747A1 (en) | 1997-09-30 | 1998-09-30 | Sulfonyl derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20001636L true NO20001636L (no) | 2000-03-29 |
| NO20001636D0 NO20001636D0 (no) | 2000-03-29 |
Family
ID=17440312
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20001636A NO20001636D0 (no) | 1997-09-30 | 2000-03-29 | Sufonylderivater |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6525042B1 (no) |
| EP (1) | EP1031563B1 (no) |
| JP (1) | JP4256065B2 (no) |
| KR (1) | KR20010015639A (no) |
| CN (1) | CN1278793A (no) |
| AT (1) | ATE314347T1 (no) |
| AU (1) | AU9280698A (no) |
| BR (1) | BR9815377A (no) |
| CA (1) | CA2304285A1 (no) |
| DE (1) | DE69833036T2 (no) |
| DK (1) | DK1031563T3 (no) |
| ES (1) | ES2255733T3 (no) |
| ID (1) | ID23991A (no) |
| IL (1) | IL135180A0 (no) |
| NO (1) | NO20001636D0 (no) |
| WO (1) | WO1999016747A1 (no) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1031563B1 (en) * | 1997-09-30 | 2005-12-28 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonyl derivatives |
| TR200002182T2 (tr) * | 1998-01-27 | 2000-12-21 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc. | İkame edilmiş aksozaherosayklil faktör xa inhibitörleri |
| GB9809350D0 (en) * | 1998-05-02 | 1998-07-01 | Zeneca Ltd | Novel salt |
| GB9809349D0 (en) * | 1998-05-02 | 1998-07-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| US6747023B1 (en) * | 1998-08-11 | 2004-06-08 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonyl derivatives |
| EP1140839B1 (en) | 1998-12-24 | 2004-03-17 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic amides as inhibitors of factor xa |
| IL146309A (en) * | 1999-05-21 | 2008-03-20 | Scios Inc | Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38 |
| JP2001294572A (ja) * | 2000-02-09 | 2001-10-23 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 新規スルホニル誘導体 |
| WO2001062763A1 (en) * | 2000-02-25 | 2001-08-30 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for inhibiting trypsin-type serine proteases |
| TWI290136B (en) * | 2000-04-05 | 2007-11-21 | Daiichi Seiyaku Co | Ethylenediamine derivatives |
| US7160878B2 (en) | 2000-07-27 | 2007-01-09 | Eli Lilly And Company | Substituted heterocyclic amides |
| EP1322610A2 (en) * | 2000-09-29 | 2003-07-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | PIPERAZINE BASED INHIBITORS OF FACTOR Xa |
| JP2004517860A (ja) * | 2000-10-12 | 2004-06-17 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬として有用なアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類 |
| US6919351B2 (en) * | 2000-10-12 | 2005-07-19 | Merck & Co., Inc. | Aza-and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as HIV integrase inhibitors |
| CA2425440C (en) | 2000-10-12 | 2010-04-13 | Merck & Co., Inc. | Aza- and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors |
| US6538017B2 (en) * | 2001-03-09 | 2003-03-25 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors |
| GB0114004D0 (en) | 2001-06-08 | 2001-08-01 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0114005D0 (en) | 2001-06-08 | 2001-08-01 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US7365205B2 (en) | 2001-06-20 | 2008-04-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Diamine derivatives |
| JP4128138B2 (ja) * | 2001-06-20 | 2008-07-30 | 第一三共株式会社 | ジアミン誘導体 |
| GB0127568D0 (en) | 2001-11-16 | 2002-01-09 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US7449457B2 (en) | 2001-12-07 | 2008-11-11 | Eli Lilly And Company | Substituted heterocyclic carboxamides with antithrombotic activity |
| US7354932B2 (en) | 2001-12-21 | 2008-04-08 | Anormed, Inc. | Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy |
| WO2003077857A2 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Merck & Co., Inc. | N-(substituted benzyl)-8-hydroxy-1,6-naphthyridine-7- carboxamides useful as hiv integrase inhibitors |
| WO2003104257A2 (en) * | 2002-05-22 | 2003-12-18 | Smithkline Beecham Corporation | Protease inhibitors |
| AU2003302238A1 (en) | 2002-12-03 | 2004-06-23 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors |
| GB0228533D0 (en) * | 2002-12-06 | 2003-01-15 | Glaxo Group Ltd | Crystalline form |
| JP4109288B2 (ja) * | 2002-12-25 | 2008-07-02 | 第一三共株式会社 | ジアミン誘導体 |
| MXPA05008600A (es) | 2003-02-13 | 2005-11-04 | Wellstat Therapeutics Corp | Compuestos para el tratamiento de desordenes metabolicos. |
| US20050119266A1 (en) * | 2003-10-01 | 2005-06-02 | Yan Shi | Pyrrolidine and piperidine derivatives as factor Xa inhibitors |
| US20090253908A1 (en) * | 2004-03-11 | 2009-10-08 | Glaxo Group Limited | Novel m3 muscarinic acetylchoine receptor antagonists |
| US7495072B2 (en) | 2004-09-09 | 2009-02-24 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for preparation of mixtures of polypeptides using purified hydrobromic acid |
| TW200619206A (en) * | 2004-09-29 | 2006-06-16 | Anormed Inc | Chemokine-binding heterocyclic compound salts, and methods of use thereof |
| TW200630337A (en) * | 2004-10-14 | 2006-09-01 | Euro Celtique Sa | Piperidinyl compounds and the use thereof |
| WO2007008145A1 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa |
| CA2637373A1 (en) | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| EP1976377A4 (en) | 2006-01-25 | 2010-06-23 | Wellstat Therapeutics Corp | COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS |
| US20090176885A1 (en) | 2006-02-02 | 2009-07-09 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| WO2007110449A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Euro-Celtique S.A. | Benzenesulfonamide compounds and their use |
| TW200815353A (en) * | 2006-04-13 | 2008-04-01 | Euro Celtique Sa | Benzenesulfonamide compounds and their use |
| US8937181B2 (en) * | 2006-04-13 | 2015-01-20 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
| US8017612B2 (en) | 2006-04-18 | 2011-09-13 | Japan Tobacco Inc. | Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor |
| US8399486B2 (en) * | 2007-04-09 | 2013-03-19 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonyl compounds and the use thereof |
| US8765736B2 (en) * | 2007-09-28 | 2014-07-01 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
| EP2345643A1 (en) * | 2009-12-29 | 2011-07-20 | Polichem S.A. | New tertiary 8-hydroxyquinoline-7-carboxamide derivatives and uses thereof |
| CN109069426B (zh) | 2015-12-14 | 2021-10-29 | X4 制药有限公司 | 治疗癌症的方法 |
| WO2017106332A1 (en) | 2015-12-14 | 2017-06-22 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
| PL3393468T3 (pl) | 2015-12-22 | 2023-01-23 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Metody leczenia niedoboru odporności |
| US11337969B2 (en) | 2016-04-08 | 2022-05-24 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
| CN109640988A (zh) | 2016-06-21 | 2019-04-16 | X4 制药有限公司 | Cxcr4抑制剂及其用途 |
| WO2017223243A1 (en) | 2016-06-21 | 2017-12-28 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Cxcr4 inhibitors and uses thereof |
| ES2870920T3 (es) | 2016-06-21 | 2021-10-28 | X4 Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de CXCR4 y usos de los mismos |
| US10548889B1 (en) | 2018-08-31 | 2020-02-04 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use |
| CA3171250A1 (en) | 2020-03-10 | 2021-09-16 | E. Lynne KELLEY | Methods for treating neutropenia |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4121947A1 (de) * | 1991-07-03 | 1993-01-07 | Basf Ag | 2-(3-(4-amidino-phenyl))-propionsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung |
| IL115420A0 (en) * | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| US5731315A (en) * | 1995-06-07 | 1998-03-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted sulfonic acid n- (aminoiminomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclamide compounds |
| US5612353A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds |
| GB9516709D0 (en) | 1995-08-15 | 1995-10-18 | Zeneca Ltd | Medicament |
| GB9602294D0 (en) * | 1996-02-05 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| CZ45699A3 (cs) | 1996-08-14 | 1999-05-12 | Zeneca Limited | Substituované deriváty pyrimidinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
| UA56197C2 (uk) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
| EA002817B1 (ru) | 1996-12-13 | 2002-10-31 | Авентис Фармасьютикалз Продактс Инк. | Соединения сульфоновой кислоты или сульфониламино-n-(гетероаралкил)азагетероциклиламида |
| ATE334975T1 (de) * | 1997-05-30 | 2006-08-15 | Takeda Pharmaceutical | Sulfonamidderivate, ihre herstellung und verwendung |
| EP1031563B1 (en) * | 1997-09-30 | 2005-12-28 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonyl derivatives |
| DE19743435A1 (de) | 1997-10-01 | 1999-04-08 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate |
| TR200002182T2 (tr) * | 1998-01-27 | 2000-12-21 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc. | İkame edilmiş aksozaherosayklil faktör xa inhibitörleri |
| WO1999040075A1 (en) | 1998-02-05 | 1999-08-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sulfonamide derivatives, process for producing the same and utilization thereof |
| GB9809350D0 (en) * | 1998-05-02 | 1998-07-01 | Zeneca Ltd | Novel salt |
| GB9809349D0 (en) | 1998-05-02 | 1998-07-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
-
1998
- 1998-09-30 EP EP98945542A patent/EP1031563B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-30 WO PCT/JP1998/004411 patent/WO1999016747A1/ja not_active Ceased
- 1998-09-30 US US09/508,680 patent/US6525042B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-30 CN CN98810557A patent/CN1278793A/zh active Pending
- 1998-09-30 AU AU92806/98A patent/AU9280698A/en not_active Abandoned
- 1998-09-30 DK DK98945542T patent/DK1031563T3/da active
- 1998-09-30 BR BR9815377-3A patent/BR9815377A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-30 ES ES98945542T patent/ES2255733T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-30 AT AT98945542T patent/ATE314347T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-30 ID IDW20000598A patent/ID23991A/id unknown
- 1998-09-30 CA CA002304285A patent/CA2304285A1/en not_active Abandoned
- 1998-09-30 DE DE69833036T patent/DE69833036T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-30 KR KR1020007003295A patent/KR20010015639A/ko not_active Withdrawn
- 1998-09-30 JP JP2000513833A patent/JP4256065B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-30 IL IL13518098A patent/IL135180A0/xx unknown
-
2000
- 2000-03-29 NO NO20001636A patent/NO20001636D0/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-12-20 US US10/323,978 patent/US20030232808A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1031563A4 (en) | 2000-12-06 |
| DK1031563T3 (da) | 2006-05-08 |
| ATE314347T1 (de) | 2006-01-15 |
| ID23991A (id) | 2000-06-14 |
| WO1999016747A1 (en) | 1999-04-08 |
| DE69833036T2 (de) | 2006-06-22 |
| AU9280698A (en) | 1999-04-23 |
| EP1031563B1 (en) | 2005-12-28 |
| IL135180A0 (en) | 2001-05-20 |
| BR9815377A (pt) | 2001-01-16 |
| US20030232808A1 (en) | 2003-12-18 |
| KR20010015639A (ko) | 2001-02-26 |
| CN1278793A (zh) | 2001-01-03 |
| ES2255733T3 (es) | 2006-07-01 |
| CA2304285A1 (en) | 1999-04-08 |
| US6525042B1 (en) | 2003-02-25 |
| DE69833036D1 (de) | 2006-02-02 |
| EP1031563A1 (en) | 2000-08-30 |
| JP4256065B2 (ja) | 2009-04-22 |
| NO20001636D0 (no) | 2000-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6525042B1 (en) | Sulfonyl derivatives | |
| JPWO1999016747A1 (ja) | スルホニル誘導体 | |
| US5965559A (en) | Aminoheterocyclic derivatives as antithrombotic or anticoagulant | |
| AU2008293038B2 (en) | Inhibitors of protein tyrosine kinase activity | |
| AU713676B2 (en) | Integrin receptor antagonists | |
| AU2010233952B2 (en) | Anthelmintic agents and their use | |
| WO2000009480A1 (en) | Novel sulfonyl derivatives | |
| TWI393715B (zh) | 作為組織胺ｈ3受體調節劑之經取代的吡啶基醯胺化合物 | |
| JP2009504804A5 (no) | ||
| US20060030557A1 (en) | Substituted pyridines having antiangiogenic activity | |
| PT1492785E (pt) | Derivados de 2-hidroxi-3-heteroarilindole como inibidores de gsk3 | |
| WO2003086398A1 (en) | Aminocarbonyl substituted pyridines, pyridazines, pyrimidines, pyrazines and triazines having antiangiogenic activity | |
| WO2005082854A1 (ja) | 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（１） | |
| WO2003004472A1 (en) | Arylamines for the treatment of conditions associated with gsk-3 | |
| BRPI0616672A2 (pt) | composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, e, processo para preparar um composto | |
| AU2011283684A1 (en) | AMPK-activating heterocyclic compounds and methods for using the same | |
| EP1307444A2 (en) | Substituted heterocyclic amides | |
| JP2012521396A (ja) | ニコチンアミド誘導体、この調製および抗癌薬としてのこの治療的使用 | |
| JP2001294572A (ja) | 新規スルホニル誘導体 | |
| EP1456175A1 (en) | Substituted heterocyclic carboxamides with antithrombotic activity | |
| AU2004273771A1 (en) | 3-heterocyclyl-indole derivatives as inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) | |
| EP4081528A1 (en) | Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (enpp1) modulators and uses thereof | |
| JP2000119253A (ja) | 新規なスルホニル誘導体 | |
| MXPA00003175A (en) | Sulfonyl derivatives | |
| JP2000143623A (ja) | 新規なスルホニル誘導体およびその塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC2A | Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application |