NO20005506L - Substituerte beta-aminosyre-inhibitorer for metionin- aminopeptidase-2 - Google Patents

Substituerte beta-aminosyre-inhibitorer for metionin- aminopeptidase-2

Info

Publication number
NO20005506L
NO20005506L NO20005506A NO20005506A NO20005506L NO 20005506 L NO20005506 L NO 20005506L NO 20005506 A NO20005506 A NO 20005506A NO 20005506 A NO20005506 A NO 20005506A NO 20005506 L NO20005506 L NO 20005506L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
cyclohexyl
hydroxy
butanamide
hydroxybutanamide
Prior art date
Application number
NO20005506A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20005506D0 (no
Inventor
Richard A Craig
Jack Henkin
Megumi Kawai
Linda M Lynch
Jyoti Patel
George S Sheppard
Jieyi Wang
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/303,807 external-priority patent/US6242494B1/en
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of NO20005506D0 publication Critical patent/NO20005506D0/no
Publication of NO20005506L publication Critical patent/NO20005506L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/95—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

Området for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører organiske forbindelser som har biologisk aktivitet, sammensetninger inneholdende forbindelsene, og medisinske behandlingsmetoder. Nærmere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse en klasse av substituerte beta-aminosyrer og deres farmasøytisk akseptable salter, farmasøytiske sammensetninger inneholdende forbindelsene, og metoder for å behandle pato-logiske tilstander som oppstår fra eller er avhengig av angiogenese.
Bakgrunnen for oppfinnelsen
Angiogenese er den grunnleggende prosess hvorved nye blodkar dannes og er essensiell for mange forskjellige normale kroppsaktiviteter (så som reproduksjon, utvikling og sårheling). Selv om prosessen ikke er fullstendig forstått, tror man at den involverer et komplekst samspill av molekyler som både stimulerer og inhiberer veksten av endotele celler, de primære celler i de kapillare blodkar. Under normale betingelser synes disse molekyler å opprettholde mikrovaskulaturen i en sovende tilstand (dvs. en tilstand hvor det ikke skjer noen kapillar vekst) i lange perioder som kan vare i ukevis, eller i noen tilfeller, i flere år. Når det er nødvendig, (så som under sårheling), kan imidlertid disse samme celler gjennomgå hurtig prolife-rasjon og omforming i løpet av en 5 dagers periode.
(Folkman, J. og Shing, Y., The Journal of Biological Chemistry, 267: 10931-10934 (1987), og Folkman, J. og Klagsbrun, M., Science, 235: 442-447 (1987)).
Selv om angiogenese er en meget regulert prosess under normale betingelser, drives mange sykdommer (karakterisertsom "angiogene sykdommer") av hardnakket uregulert angiogenese. Uttrykt på en annen måte kan uregulert angiogenese enten forårsake en spesiell sykdom direkte eller forverre en eksisterende patologisk tilstand. For eksempel har okular neovakularisering vært medvirkende som den vanligste årsak til blindhet og dominerer tilnærmelsesvis 2 0 øyen-sykdommer. I visse eksisterende tilfeller, så som artritt, invaderer nylig dannede kapillare blodkar leddene og øde-legger leddbrusk. I diabetes invaderer nye kapillarer dannet i retina glasslegemet, blør og forårsaker blindhet. Vekst og metastase av faste tumorer er også angiogenese-avhengig (Folkman, J., Cancer Research, 46: 467-473 (1986), Folkman, J., Journal of the National Cancer Institute, 82: 4-6 (1989)). Det er for eksempel blitt vist at tumorer som utvides til mer enn 2 mm, må få sin egen blodtilførsel, og det gjør de ved å indusere veksten av nye kapillare blodkar. Straks disse nye blodkar blir innkapslet i tumoren, gjør de det mulig for tumorcellene å entre sirkulasjonen og metastatisere til fjerne steder, så som leveren, lungene eller knoklene (Weidner, N., et al., The New England Journal of Medicine, 324: 1-8 (1991)).
På grunn av denne sentrale rolle som neovaskulurisering spiller ved tumordannelse og metastase og i andre sykdomstilfeller som artritt, inflammasjon, makkular degenerasjon pga alder og diabetisk retinopati, har midler som inhiberer angiogenese vært gjenstand for aktiv aktuell forskning med hensyn til deres kliniske potensial. D. Ingber, et al., i Nature, 348: 555-557 rapporterer at fumagillin, et naturlig produkt av fungal opprinnelse, og dets syntetiske analog, 0-(kloroacetylkarbamoyl)fumagillol, også known som AGM-1470 eller TNP-470, virker som potente inhibitorer av angiogenese, og TNP-4 70 er 50 ganger kraf-tigere enn sin naturlige forgjenger.
Ny Sin et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 94: 6099-6103
(1997) og Eric C. Griffith, et al., Chemistry and Biology, 4(6): 461-471 (1997) rapporterer at både AGM-1470 og ovalicin, et seskviterpen isolert fra fungusstammen Pseudorotiu/n ocalis, bindes til et vanlig bifunksjonelt protein, metioninaminopeptidase av type 2, MetAP2, og konkluderer ned at MetAP2 spiller en kritisk rolle i pro-liferasjonen av endotele celler og kan tjene som et lovende mål for utviklingen av nye anti-angiogene medisiner.
J. Abe, et al., Cancer Research, 54: 3407-3412 (1994) rapporterer at fumagillin, og dets derivat TNP-470, er effektive når det gjelder neovaskularisering ved at de holder tilbake den endotele cellecyklus i den senere Gx-f ase.
Litteraturen har således etablert en tilfeldig forbindelse mellom inhibisjon av MetAP2 og den resulterende inhibisjon av endotel celleproliferasjon og neovaskularisering. Det fins et behov for å oppdage nye midler som inhiberer MetAP2, på grunn av deres potensial som nye medisiner ved bekjempelse av angiogenese eller neovaskularisering og sykdomstilfeller så som artritt, inflammasjon, makular øyendegenerasjon, diabetisk retinopati og tumorvekst som avhenger av neovaskulaturisering for sin utvikling. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er strukturelt nye,, reversible inhibitorer av MetAP2 som kan oppvise forbedrede farmasøytiske egenskaper og forminskede bivirkninger i for-hold til nåværende kjente irreversible inhibitorer så som
fumagillin og TNP-470.
Oppsummering av oppfinnelsen
I sin viktigste utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse som har aktivitet til å inhibere metioninaminopeptidase av type 2 (MetAP2 eller MetAP2-2), hvilken forbindelse har den strukturelle formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller en
medisinforløper derav,
hvori de små tallsymboler betegner chirale sentre i
forbindelsen;
m er 1-3;
R<1>er valgt fra gruppen bestående av
(1) hydrogen,
(2) alkyl,
(3) karboksaldehyd,
(4) alkanoyl, hvor alkanoylgruppen eventuelt kan være
substituert med hydroksyl,
og
(5) -(CH2)nC02R4, hvor n er 0-6, og R<4>er valgt fra gruppen bestående av
(a) hydrogen,
(b) alkyl,
(c) cykloalkyl,
(d) (cykloalkyl)alkyl,
(e) aryl,
og
(f) arylalkyl,
hvor (c) og (d) eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av
(i) alkyl,
(ii) alkoksy,
og
(iii) aryl,
og
hvor (e) og (f) eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av
(i) alkyl,
(ii) alkanoyl,
(iii) alkoksy,
(iv) -C02R<4>', hvor R<4>' er valgt fra gruppen bestående av,
(a) hydrogen,
(b) alkyl,
(c) cykloalkyl,
(d) (cykloalkyl)alkyl, (e) aryl,
og
(f) arylalkyl,
(v) alkanoyloksy,
(vi) karboksaldehyd,
(vii) cykloalkyl,
(viii) cykloalkenyl,
(ix) halogen,
(x) nitro,
(xi) perfluoralkyl,
(xii) perfluoralkoksy,
(xiii) arylsulfonylalkyl, (xiv) aryloylalkyloxycarbonylalkyl, (xv) -NR<6>R<6>', hvor R<6>og R<6>' er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (1•) hydrogen,
(2<1>) alkyl eventuelt substituert med
alkoksy,
(3') aryl,
(4') arylalkyl,
og
(5') en nitrogenbeskyttende gruppe, (xvi) -S02NR6R<6>', hvor R<6>og R<6>' er definert ovenfor,
og
(xvii) -C(0)NR<6>R<6>', hvor R<6>ogR6' er definert ovenfor;
R<2>er valgt fra gruppen bestående av
(1) alkyl,
(2) cykloalkyl,
(3) (cykloalkyl)alkyl,
(4) -C(H)(SR<15>)(SR<15>'), hvorR15 ogR15' er alkyl,
ellerR<15>ogR<15>', sammen med svovelatomene som de er bundet til, er en 1,3-ditiolanring eller en 1,3-ditianring,
(5) aryl,
(6) arylalkyl,
og
(7) -SR<5>, hvor R<5>er valgt fra gruppen bestående av (a) alkyl,
(b) cykloalkyl,
(c) (cykloalkyl)alkyl,
og
(d) benzyl, hvor benzylgruppen eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av (i) alkyl,
(ii) alkanoyl,
(iii) alkoksy,
(iv) -C02R<4>, hvor R<4>er definert ovenfor,
(v) alkanoyloxy,
(vi) karboksaldehyd,
(vii) cykloalkyl,
(viii) cykloalkenyl,
(ix) halogen,
(x) nitro,
(xi) perfluoralkyl,
(xii) perfluoralkoksy,
(xiii) -NR6R6', hvor R<6>og R<6>' er definert ovenfor,
(xiv) -S02NR6R<6>', hvor R<6>ogR<6>' er definert ovenfor,
og
(xv) -C(0)NR<6>R<6>', hvor R<6>og R<6>' er definert ovenfor;
R<3>er valgt fra gruppen bestående av
(1) en aminoacylgruppe eventuelt kapslet med en
karboksylbeskyttende gruppe,
(2) -N(R<6>) (CH2)pR<7>, hvor p er 0-6, R<6>er definert ovenfor, og R<7>er valgt fra gruppen bestående av (a) hydrogen,
(b) alkyl, hvor alkylgruppen eventuelt kan være substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av
(i) okso,
(ii) tiokso,
(iii) alkoksy,
(iv) -C02R<4>, hvor R<4>er definert ovenfor,
(v) alkanoyloksy,
(vi) karboksaldehyd,
(vii) cykloalkyl,
(viii) cykloalkenyl,
(ix) halogen,
(x) nitro,
(xi) perfluoralkyl,
(xii) perfluoralkoksy,
(xiii) -NR<6>R<6>', hvor R<6>og R<6>' er definert ovenfor,
(xiv) -S02NR6R<6>', hvorR6 og R<6>' er definert ovenfor,
(xv) -C(0)NR<6>R<6>', hvor R<6>og R<6>' er definert ovenfor,
(xvi) aryl,
(xvii) hydroksy,
og
(xviii) heterocyklyl,
(c) cykloalkyl, hvor arylgryppen eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av
(i) alkyl,
(ii) halogen,
(iii) okso, og
(iv) aryl,
(d) aryl, hvor arylgruppen eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av
(i) alkyl,
(ii) alkanoyl,
(iii) alkoksy,
(iv) -C02R<4>, hvor R<4>er definert ovenfor,
(v) alkanoyloksy,
(vi) karboksaldehyd,
(vii) cykloalkyl,
(viii) cykloalkenyl,
(ix) halogen,
(x) nitro,
(xi) perfluoralkyl,
(xii) perfluoralkoksy,
(xiii) -NR<6>R<6>', hvor R<6>og R<6>' er definert ovenfor,
(xiv) -S02NR6R<6>', hvor R<6>ogR<6>' er definert ovenfor,
(xv) -C(0)NR6R6', hvor R<6>og R<6>' er definert ovenfor,
(xvi) aryloksy,
(xvii) arylalkoksy,
(xvi) aryl,
(xvii) hydroksy,
og
(xviii) heterocyklyl,
(e) -C02R<4>, hvor R<4>er definert ovenfor,
(f) -CONR<6>R<8>, hvor R<6>er definert ovenfor, og R<8>er valgt fra gruppen bestående av
(i) hydrogen
(ii) alkyl,
(iii) aryl,
og
(iv) heterocyklyl,
hvor (ii)-(iv) eventuelt kan være substituert med en, to eller tre grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av (1-) alkyl,
(2') alkanoyl,
(31) alkoksy,
(4<1>) -C02R<4>, hvor R<4>er definert
ovenfor,
(5') alkanoyloksy,
(6') karboksaldehyd,
(7') cykloalkyl,
(8') cykloalkenyl,
(9<1>) halogen,
(IO<1>) nitro,
(li<1>) perfluoralkyl,
(12') perfluoralkoksy,
(13') -NR<6>R<6>', hvor R<6>ogR<6>' er definert ovenfor,
(14') -S02NR6R6', hvor R<6>ogR6' er definert ovenfor,
(15-) -C(0)NR<6>R6', hvor R<6>ogR6' er
definert ovenfor,
(16') aryloksy,
(17') arylalkoksy,
(18') aryl,
(19') hydroksy,
og
(20') heterocyklyl,
(g) heterocyklyl, hvor den heterocykliske gruppe eventuelt kan være substituert med en, to eller tre grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av
(i) alkyl,
(ii) alkanoyl,
(iii) alkoksy,
(iv) -C02R<4>, hvor R<4>er definert ovenfor,
(v) alkanoyloksy,
(vi) karboksaldehyd,
(vii) cykloalkyl,
(viii) cykloalkenyl,
(ix) halogen,
(x) nitro,
(xi) perfluoralkyl,
(xii) perfluoralkoksy,
(xiii) -NR6R<6>', hvorR6 og R<6>' er definert ovenfor,
(xiv) -S02NR6R6', hvorR6 og R<6>' er definert ovenfor,
(xv) -C(0)NR6R6', hvorR<6>og R<6>' er definert ovenfor,
(xvi) aryl oksy,
(xvii) arylalkoksy,
(xviii) aryl,
(xix) hydroksy,
og
(xix) heterocyklyl,
(h) -NR6R<8>, hvorR<6>og R<8>er definert ovenfor, og (i) -N(R6) S02R12, hvor R<6>er definert tidligere, ogR<12>er valgt fra gruppen bestående av
(i) alkyl,
(ii) aryl,
(iii) arylalkyl,
(iv) heterocyklyl,
og
(v) (heterocyklyl)alkyl,
hvor (ii)-(v) eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av
(1<1>) alkyl,
(2') alkanoyl,
(3-) alkoksy,
(4') -C02R<4>, hvor R<4>er definert ovenfor,
(5') alkanoyloksy,
(6<1>) karboksaldehyd,
(7*) cykloalkyl,
(8') cykloalkenyl,
(9') halogen,
(IO<1>) nitro,
(11') perfluoralkyl,
(12') perfluoralkoksy,
(13') -NR<6>R6', hvorR<6>ogR6' er definert ovenfor,
(14') -S02NR6R6', hvor R<6>og R<6>' er definert ovenfor,
(15') -C(0)NR6R6', hvorR<6>ogR6' er definert ovenfor,
(16') aryloksy,
(17') arylalkoksy,
(18-) aryl,
(19') hydroksy,
og
(20') heterocyklyl,
(3) -0(CH2)pR<7>hvor p og R<7>er definert ovenfor, og (4) -NR20R<21>, hvorR20 ogR21, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, er en 3- to 7-leddet ring eventuelt inneholdende deri 1 eller 2 dobbeltbindinger og eventuelt inneholdende deri en gruppe valgt fra gruppen bestående av
(a) oksygen,
(b) nitrogen
og
(c) -S(0)x-, hvori x er 0-2,
hvor ringen dannet av R<20>og R<21>eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av
(1') alkyl,
(21) alkanoyl,
(3') alkoksy,
(4') -C02R<4>, hvor R<4>er definert ovenfor, (5<1>) alkanoyloksy,
(6') karboksaldehyd,
(7') cykloalkyl,
(8') cykloalkenyl,
(9') halogen,
(10') nitro,
(11') perfluoralkyl,
(12') perfluoralkoksy,
(13') -NR<6>R<6>', hvor R<6>og R<6>' er definert ovenfor,
(14') -S02NR6R<6>', hvorR6 og R<6>' er definert ovenfor,
(15') -C(0)NR<6>R6', hvor R<6>ogR<6>' er definert ovenfor,
(16') aryloksy,
(17') arylalkoksy,
(18') aryl,
(19') hydroksy,
og
(20') heterocyklyl;
X er hydroksyl eller sulfhydryl;
og
Y er hydrogen;
eller
X og Y, tatt sammen med karbonatomet som de er bundet til,
danner en karbonyl- eller tiokarbonylgruppe.
I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller en medisinforløper derav, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en metode for å inhibere angiogenese i et pattedyr i påvist behov av slik behandling, omfattende å administrere til pattedyret en farmasøytisk akseptabel mengde av en forbindelse med formel I.
Detaljert beskrivelse
Definisjoner av uttrykk
Anvendt gjennom hele denne beskrivelse og de medfølgende krav har følgende uttrykk de tillagte betydninger. Uttrykket "alkanoyl", som er anvendt heri, betegner en alkylgruppe bundet til modermolekylgruppen via en karbonylgruppe.Alkanoylgrupper ifølge denne oppfinnelse kan eventuelt være substituert.
Uttrykket "alkanoyloksy", som er anvendt heri, betegner en alkanoylgruppe bundet til modermolekylgruppen via et oksygenatom. Alkanoyloksygrupper ifølge denne oppfinnelse kan eventuelt være substituert.
Uttrykket "alkyl", som er anvendt heri, betegner et radikal dannet ved fjerning av ett hydrogenatom fra et rett eller forgrenet mettet hydrokarbon med et til tolv karbonatomer. Representative hydrokarbongrupper omfatter metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, fcert-butyl og lignende. Alkylgrupper ifølge denne oppfinnelse kan eventuelt være substituert.
Uttrykket "alkoksy," anvendt heri, betegner en lavere alkylgruppe, som definert heri, bundet til modermolekylgruppen via et oksygenatom og omfatter slike grupper som metoksy, etoksy, n-propoksy, n-butoksy, tert-butoksy og lignende. Alkoksygruppene ifølge denne oppfinnelse kan eventuelt være substituert.
Uttrykket "aminoacylgruppe", som er anvendt heri, betegner et radikal avledet fra naturlig eller unaturlig forekommende aminosyrer. Representative aminoacylgrupper omfatter glycyl, alanyl, valyl, leucyl, iso-leucyl, metionyl, seryl, treonyl, cysteinyl, fenylalanyl, homofenylalanyl og O-metyltyrosinyl i racemisk, D- eller L-konfigurasj on.
Uttrykket "aryl"anvendt heri, betegner et mono- eller bicyklisk karbocyklisk ringsystem som har en eller to aromatiske ringer. Arylgrupper er eksemplifisert ved fenyl, naftyl, 1,2-dihydronaftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, fluorenyl, indanyl og indenyl. Bicykliske arylgrupper ifølge denne oppfinnelse kan være bundet til modermolekylgruppen via en mettet eller umettet del av gruppen. Arylgrupper ifølge denne oppfinnelse kan eventuelt være substituert.
Uttrykket "arylalkoksy", som er anvendt heri, betegner en arylgruppe, som definert heri, bundet til
modermolekylgruppen via en alkoksygruppe.
Arylalkoksygruppene ifølge denne oppfinnelse kan eventuelt være substituert.
Uttrykket "arylalkyl", som er anvendt heri, betegner en arylgruppe, som definert heri, bundet til
modermolekylgruppen via en alkylgruppe. Arylalkylgruppene ifølge denne oppfinnelse kan eventuelt være substituert.
Uttrykket "aryloksy", som er anvendt heri, betegner en arylgruppe, som definert heri, bundet til modermolekylgruppen via et oksygenatom. Aryloksygruppene ifølge denne oppfinnelse kan eventuelt være substituert.
Uttrykket "aryloyl", som er anvendt heri, betegner en arylgruppe, som definert heri, bundet til modermolekylgruppen via en karbonylgruppe. Aryloylgruppene ifølge denne oppfinnelse kan eventuelt være substituert.
Uttrykket "aryloyloksy", som er anvendt heri, betegner en aryloylgruppe, som definert heri, bundet til modermolekylgruppen via et oksygenatom. Aryloyloksygruppene ifølge denne oppfinnelse kan eventuelt være substituert.
Uttrykket "aryloyloksyalkyl", som er anvendt heri, betegner en aryloyloksygruppe, som definert heri, bundet til modermolekylgruppen via en alkylgruppe. Aryloyloksyalkylgruppen ifølge denne oppfinnelse kan eventuelt være substituert.
Uttrykket "aryloyloksyalkylkarbonyl", som er anvendt heri, betegner en aryloyloksygruppe, som definert heri, bundet til modermolekylgruppen via en karbonylgruppe. Aryloyloksy-alkylkarbonylgruppene ifølge denne oppfinnelse kan eventuelt være substituert.
Uttrykket "aryloyloksyalkylkarbonylalkyl", som er anvendt heri, betegner en aryloyloksyalkylkarbonylgruppe, som definert heri, bundet til modermolekylgruppen via en alkylgruppe. Aryloyloksyalkylkarbonylalkylgruppene ifølge denne oppfinnelse kan eventuelt være substituert.
Uttrykket "arylsulfonyl", som er anvendt heri, betegner en arylgruppe, som definert heri, bundet til modermolekylgruppen via en -S02-gruppe. Arylsulfonylgruppene ifølge denne oppfinnelse kan eventuelt være substituert.
Uttrykket "arylsulfonylalkyl", som er anvendt heri, betegner en arylsulfonylgruppe, som definert heri, bundet til modermolekylgruppen via en alkylgruppe. Arylsulfonylalkylgruppene ifølge denne oppfinnelse kan eventuelt være substituert.
Uttrykket "benzyl", som er anvendt heri, betegner en fenylgruppe, som definert heri, bundet til modermolekylgruppen via en metylgruppe. Benzylgruppene ifølge denne oppfinnelse kan eventuelt være substituert.
Uttrykket "karboksaldehyd", som er anvendt heri, betegner
-CHO.
Uttrykket "karbonyl", som er anvendt heri, betegner -C(0)-.
Uttrykket "karboksy", som er anvendt heri, betegner -C02H.
Uttrykket "cykloalkyl," anvendt heri, betegner et radikal avledet ved fjerning av et enkelt hydrogenatom fra et mettet cyklisk eller bicyklisk hydrokarbon og omfatter slike grupper som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, adamantyl, norbornyl og lignende. Cykloalkyl- gruppene ifølge denne oppfinnelse kan eventuelt være substituert.
Uttrykket "(cykloalkyl)alkyl" betegner en cykloalkylgruppe som definert ovenfor, bundet til modermolekylgruppen via en alkylgruppe som definert ovenfor og omfatter slike representative grupper som cyklopropylmetyl, cyklo-pentyletyl, 2-metyl-3-cyklopentylbutyl, cykloheksylmetyl og lignende. (Cykloalkyl)alkylgruppene ifølge denne oppfinnelse kan eventuelt være substituert.
Uttrykket "cykloalkenyl", som er anvendt heri, betegner et enverdig cyklisk eller bicyklisk hydrokarbon med fire til tolv karbonatomer som har minst én karbon-karbondobbelt-binding. Cykloalkenylgruppene ifølge denne oppfinnelse kan eventuelt være substituert.
Uttrykket "halogen", som er anvendt heri, betegner -F, -Cl,
-Br eller -I.
Uttrykket "heterocyklus" anvendt heri betegner enhver 5-, 6- eller 7-leddet mettet ring inneholdende fra et to tre heteroatomer uavhengig valgt fra gruppen bestående av 1, 2 eller 3 nitrogener, et oksygen og et nitrogen, og et svovel og et nitrogen; hvori nitrogen- og svovelheteroatomene kan være eventuelt oksidert, og nitrogenheteroatomet kan være eventuelt kvaternisert. Uttrykket "heterocyklus", som er anvendt heri, omfatter også 5-, 6- eller 7-leddede aromatiske ringer som har i ringen en, to eller tre heteroatomer valgt fra N, 0, og S, og omfatter også benzokondenserte analoger av disse 5-, 6-, eller 7-leddede heterocykliske aromatiske ringer. Representative hetero-cykluser ifølge denne oppfinnelse omfatter pyrrolidinyl, piperidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl morpholinyl, piperazinyl, tiomorfolinyl, pyridyl, pyrimidinyl, kinolyl, furyl, benzofuryl, tienyl, tiazolyl, pyrimidyl, indolyl, imidazolyl, isotiazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, oksazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, tienyl, triazolyl 1,3,4-tiadiazolyl, og tetrazolyl og lignende.
Uttrykket "heterocyklus" eller "heterocyklyl" anvendt heri, omfatter også forbindelser med formel
hvori Y<*>er valgt fra gruppen bestående av -C(0)- og -(C(R30) (R31))v-, hvori R<30>og R<31>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl, og v er 1, 2 eller 3, og Z<*>er valgt fra gruppen bestående av -CH2-, -0-, -CH2S(0)t-, -CH20-, -CH2NR<35->og -NR<35->, hvori, ved hver forekomst, R<35>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl.
Uttrykket "heterocyklus," anvendt heri, omfatter også bicykliske eller tricykliske ringer, hvori en av de tidligere nevnte heteroarylringer er kondensert til en eller to ringer uavhengig valgt fra gruppen bestående av en arylring, en cykloalkylring, en cykloalkenylring og en annen monocyklisk heteroarylring. Disse heteroarylgrupper omfatter benzo[b]furanyl, benzo[b]tienyl, benzimidazolyl, cinnolinyl, imidazo[4,5-c]pyridinyl, kinazolinyl, tieno-[2, 3-c]pyridinyl, tieno[3,2-b]pyridinyl, tieno[2,3-b]-pyridinyl, indolizinyl og imidazo[1,2-a]pyridin og kan være bundet til modermolekylgruppen via enten heretoarylgruppen eller aryl-, cykloalkyl- eller cykloalkenylgruppen som den er kondensert til. De heterocykliske grupper ifølge denne oppfinnelse kan eventuelt være substituert.
Uttrykket "hydroksy", som er anvendt heri, betegner -0H.
Uttrykket "nitro", som er anvendt heri, betegner -N02.
Uttrykket "nitrogen-beskyttende gruppe", som er anvendt heri, betegner grupper som er ment å skulle beskytte en aminogruppe mot uønskede reaksjoner under syntetiske prosedyrer. Vanlig anvendte nitrogen-beskyttende grupper er beskrevet i Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, New York (1991)). Vanlige N-beskyttende grupper omfatter (a) acylgrupper så som formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, tert-butylacetyl, 2-kloracetyl, 2-bromacetyl, trifluoracetyl, trikloracetyl, ftalyl, o-nitrofenoksyacetyl, a-klorbutyryl, benzoyl, 4-klorbenzoyl, 4-brombenzoyl, og 4-nitrobenzoyl, (b) sulfonylgrupper, så som benzensulfonyl og para-toluen-sulfonyl, (c) karbamatdannende grupper så som benzyl-oksykarbonyl, para-klorbenzyloksykarbonyl, p-metoksy-benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, 2-nitrobenzyloksykarbonyl, p-brombenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 3,5-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 2,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 4-metoksy-benzyloksykarbonyl, 2-nitro-4,5-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 3,4,5-trimetoksybenzyloksykarbonyl, 1-(p-bifenylyl)-1-metyletoksykarbonyl, a,a-dimetyl-3,5-dimetoksybenzyloksykarbonyl, benzhydryloksykarbonyl, tert-butyloksykarbonyl, diisopropylmetoksykarbonyl, isopropyl-oksykarbonyl, etoksykarbonyl, metoksykarbonyl, allyloksy-karbonyl, 2,2,2,-trikloretoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, 4-nitrofenoksy karbonyl, cyklopentyloksykarbonyl, adamantyl-oksykarbonyl, cykloheksyloksykarbonyl, og fenyltiokarbonyl, (d) arylalkylgrupper så som benzyl, trifenylmetyl og benzyloksymetyl, og (e) silylgrupper så som trimetylsilyl. Foretrukne nitrogen-beskyttende grupper er formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, tert-butylacetyl, fenylsulfonyl, benzyl, tert-butyloksykarbonyl-(Boe) og benzyloksykarbonyl-(Cbz).
Uttrykket "okso", som er anvendt heri, betegner (=0).
Uttrykket "perfluoralkoksy", som er anvendt heri, betegner en perfluoralkylgruppe bundet til modermolekylgruppen via et oksygenatom.
Uttrykket "perfluoralkyl", som er anvendt heri, betegner en alkylgruppe hvori alle hydrogenatomene er blitt erstattet med fluoridatomer.
Uttrykket "fenyl", som er anvendt heri, betegner et radikal dannet ved fjerning av et hydrogenatom fra en benzenring. Fenylgruppene ifølge denne oppfinnelse kan eventuelt være substituert.
Uttrykket "medisinforløper" betegner forbindelser som hurtig omdannes in vivo og gir moderforbindelsene med formel I, som for eksempel ved hydrolyse i blodet. T. Higuchi og V. Stella gir en grundig omtale av medisin-forløperkonseptet i "Prodrugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 av A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975) . Eksempler på estere som er nyttige som medisinforløpere for forbindelser inneholdende karboksyl-grupper, er å fine på sidene 14-21 av Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application, utgitt av E.B. Roche, Pergamon Press (1987) .
Uttrykket "medisinforløpende estergruppe" betegner en av flere ester-dannende grupper som hydrolyseres under fysio-logiske betingelser. Eksempler på medisinforløpende estergrupper omfatter pivoyloksymetyl, acetoksymetyl, ftalidyl, indanyl og metoksymetyl, samt andre slike grupper som er kjent i faget.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabel ester" betegner en ester som hydrolyserer in vivo og omfatter de som nedbrytes lett i det menneskelige legeme og gir moderforbindelsen eller et salt derav. Egnede estergrupper omfatter for eksempel de som er avledet fra farmasøytisk akseptable alifatiske karboksylsyrer, spesielt alkan-, alken-, cykloalkan- og alkandisyrer, hvori alkyl- eller alkenylgruppen med fordel ikke har mer enn 6 karbonatomer. Eksempler på spesielle estere omfatter formiater, acetater, propionater, butyrater, acrylater og etylsuccinater.
Uttrykket "sulfhydryl", som er anvendt heri, betegner -SH.
Uttrykket "tiokarbonyl", som er anvendt heri, betegner
-C(S) -.
Uttrykket "tiokso", som er anvendt heri, betegner =S.
Som vist i den generiske kjemiske strukturformel I ovenfor, har forbindelsene ifølge oppfinnelsen minst ett chiralt senter betegnet med tallet "1." Når Y er hydrogen, har forbindelsene også minst ett ytterligere chiralt senter betegnet med tallet "2"i den generiske formel. Mens forbindelser som har enten "R"- "S"- eller "R,S"-chiralitet på begge steder er beskrevet, er de foretrukne forbindelser i foreliggende oppfinnelse de forbindelser hvori chiraliteten på stedet som er betegnet med "1", er R, og chiraliteten på stedet som er betegnet med "2", er S. De "R"- og "S"-stereokjemiske betegnelser følger konvensjonen etablert av R. S. Cahn, et al., Angewandte Chemie, Int. Ed. Engl., 5: 385-415 (1966).
Diastereomerer som har den foretrukne (Sete 1)R- og (Sete
2)S-stereokjemi, kan syntetiseres ved et skjønnsomt valg av optisk rene utgangsmaterialer og asymmetrisk syntese, eller de kan separeres fra blandinger av diastereomerer ved hjelp av metoder som er velkjent i faget, så som for eksempel ved reversfasisk HPLC-teknikk. Mens forbindelser som har en struktur tilsvarende den generiske formel I angitt ovenfor, anses å falle innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse, defineres en foretrukken under-gruppe av forbindelser ved hjelp av den 2 5 5 strukturelle formel I hvor R er -SR , hvor R er lavere alkyl, mest foretrukket metyl eller etyl.
En annen foretrukken undergruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel I hvor R 2 er cykloalkyl, fortrinnsvis cykloheksyl.
En annen foretrukken undergruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel I hvor m er en, og R 2 er lavere alkyl, fortrinnsvis n-propyl.
En annen foretrukken undergruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel I hvor X er hydroksy eller sulfhydryl, og Y er hydrogen, og spesielt foretrukket er X lik hydroksyl.
En annen foretrukken undergruppe av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse defineres ved den strukturelle formel I ovenfor hvor X og Y, tatt sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en karbonyl- eller tiokarbonylgruppe, og karbonyl er spesielt foretrukket.
En foretrukken undergruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen defineres ved den strukturelle formel I hvor R<3>er en aminoacylgruppe avledet fra en naturlig forekommende aminosyre, hvor nitrogenatomet ved N-terminusen i amino-acylgruppen er bundet til den umiddelbart tilstøtende karbonylgruppe i modermolekylgruppen, og C-terminusen, eller karboksylfunksjonaliteten i aminoacylresten er eventuelt og fortrinnsvis innkapslet av en karboksylblokkerende gruppe.
Karboksylblokkerende grupper er velkjent for utøvere av faget organisk kjemi, og de er beskevet ganske detaljert i kapittel 5, side 224-276 i "Protective Groups in Organic Syntesis," Annen utgave, av T. W. Greene og P. G. M. Wuts, Kohn Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, hvilket innhold er inkorporert heri ifølge referanse. Slike karboksylbeskyttende grupper omfatter estere så som substituerte metyl-estere, substituerte etylester, substituerte benzylestere, silylestere, oksazoler, 2-alkyl-l,3-oksazoliner, 4-alkyl-5-okso-1,3-oksazolidiner, 5-alkyl-4-okso-l,3-dioksalaner, orto-estere og amider så som W, N-dialkylamider, pyrroli-dinylamider, piperidinylamider, 5,6-dihydropiperidinyl- amider, o-nitroanilider og hydrazider så som N-fenyl-hydrazider og N, N'-dialkylhydrazider.
Spesifikke eksempler på individuelle forbindelser som faller innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse, omfatter, men er ikke begrenset til
(2RS,3S,1'S)-N-((1-etoksykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy-5-(metyltio)pentanamid,
(2RS,3S,1<1>S)-N-((1-etylkarboksamido)etyl)-3-amino-2-hydroksy-5-(metyltio)pentanamid,
(2RS,3R,l'S)-N-((1-etylkarboksamido)etyl)-3-amino-2-hydroksy-5-(metyltio)pentanamid
(2RS,3R,1'S)-N-((1-etoksykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy-5-(metyltio)pentanamid,
(2RS,3R)-N-((2-fenyletyl)-3-amino-2-hydroksy-5-(metyltio)pentanamid,
(2RS,3R)-N-((3-fenylpropyl)-3-amino-2-hydroksy-5-(metyltio)pentanamid,
(2RS,3R)-N-(4-fenylbutyl)-3-amino-2-hydroksy-5-(metyltio)pentanamid,
(2RS,3R)-N-(2-(4-metoksyfenyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy-5-(metyltio)pentanamid,
(2RS,3R)-N-(2-(4-sulfonamidofenyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy-5-(metyltio)pentanamid,
(2RS,3R)-N-(2-(2-pyridyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy-5-(metyltio)pentanamid,
(2RS,3R)-N-(2-(4-fenoksyfenyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy-5-(metyltio)pentanamid,
(2RS,3R,1'S)-N-((1-etoksykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy-5-(etyltio)pentanamid,
(2RS,3R)-N-(4-fenyl)butyl)-3-amino-2-hydroksy-5-(etyltio)pentanamid,
(2RS,3R)-N-(3-(karboetoksy)etyl)-3-amino-2-hydroksy-5-(etyltio)pentanamid,
(2RS,3R)-N-(3-(karbobenzyloksy)etyl)-3-amino-2-hydroksy-5-(etyltio)pentanamid,
(2RS,3R)-N-(3-(karboetoksy)propyl)-3-amino-2-hydroksy-5-(etyltio)pentanamid,
(2RS,3R,1<1>S)-N-((1-etoksykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy-heptanamid,
(2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-5-(metyltio)pentansyre, (2RS,3R)-N-(2-(4-pyridyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy-5-(metyltio)pentanamid,
(2RS,3R)-N-(2-(karboetoksy)etyl)-3-amino-2-hydroksy-4-fenyl-butanamid,
(2RS,3R)-N-(3-(karboetoksy)propyl)-3-amino-2-hydroksy-4-fenyl-butanamid,
(2RS,3R)-N-(4-fenylbutyl)-3-amino-2-hydroksy-4-fenyl-butanamid,
(2RS,3R,1<1>S)-N-((1-etoksykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl-butanamid,
(2RS,3R)-N-(2-(karboetoksy)etyl)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl-butanamid,
(2RS,3R)-N-(3-(karboetoksy)propyl)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl-butanamid,
(2RS,3R,1■ S)-N-((1-etoksykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy-4-fenyl-butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-N-(4-metoksyfenetyl)-5-(metylsulfanyl)pentanamid,
(2RS,3R)-N-((2-fenylbutyl)-3 -tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-5-(etyltio)pentanamid,
(2RS,3R)-N-((2-fenylbutyl)-3-acetylamino-2-hydroksy-5-(etyltio)pentanamid,
(2RS,3R)-N-((fenylbutyryl)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanamid,
(2RS,3R)-N-((fenylbutyryl)-3-metoksykarbonylamino-2-hydroksy-4-etyltio)pentanamid,
(2RS,3R)-N-(2-(3-pyridyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy-5-(metyltio)pentanamid,
(2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-N-metyl-5-(metylsulfanyl)-N-fenetylpentanamid,
(2RS,3R,1'S)-N-((2-karboksyetyl)-3-amino-2-hydroksy-4-etyltio)pentanamid,
(2RS,3R)-N-((1-metyl-1-etoksykarboksyetyl)-3-amino-2-hydroksy-4-etyltio)pentanamid,
(2RS,3R,1'S)-N-((1-(2-hydroksy)-1-etoksykarboksyetyl)-3-amino-2-hydroksy-4-etyltio)pentanamid, (2RS, 3R)-N-((fenylbutyryl)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-4-etyltio)pentanamid,
(2RS,3R)-N-((fenylbutyryl)-3-formylamino-2-hydroksy-4-etyltio)pentanamid,
(2RS,3R)-N-Metyl-N-((etoksykarbonylmetyl)-3-amino-2-hydroksy-4-etyltio)pentanamid,
(2RS,3R)-N-((Fenylbutyryl)-3-hydroksymetylkarbonylamino-2-hydroksy-4-etyltio)pentanamid,
(2RS,3R,1'R)-N-((1-etoksykarbonyletyl)-3-amino-2-hydroksy-4-etyltio)pentanamid,
(2RS,3R,1'R)-N-((1-etoksykarbonyletyl)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanamid,
(2RS, 3R)-N-((1-metyl-l-etoksykarbonyletyl)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanamid,
(2RS,3R)-N-((Fenylbutyryl)-3-metoksykarbonylmetylamino-2-hydroksy-4-etyltio)pentanamid,
(2RS,3R,1■S)-N-((1-etoksykarbonyletyl)-3-amino-2-hydroksy-4-benzyltio)butanamid,
(2RS,3R,1'S)-N-((2-hydroksy-1-etoksykarbonyletyl)-3-amino-2 -hydroksy-4-cykloheksyl)butanamid,
(2RS,3R,1'S)-N-( (2-acetoksypropyl)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanamid,
(2RS,3R,2'S)-N-((2-propionyloksypropyl)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanamid,
(2RS,3R,2'S)-N-((2-benzoyloksypropyl)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanamid,
(2RS,3R, 2'R)-N-((2-benzoyloksypropyl)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanamid,
(2RS,3R,2'R)-N-((2-propionyloksypropyl)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanamid,
(2RS,3R,2'R)-N-((2-acetoksypropyl)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanamid,
(2RS,3R,1<1>S)-N-((1-benzyloksykarbonyletyl)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanamid,
(2RS,3R,1'S)-N-(4-etoksykarbonyl-2-(1'-aminoetyl)tiazol)-3-amino-2 -hydroksy-4-cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R)-N-(monodansylcadaveno)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanamid,
(2RS,3R)-N-(2-metyl-5-nitro imidazole-etyl)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanamid di,
(2RS,3R)-N-(5-nitropyridyl-2-aminoetyl)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanamid di,
(2RS,3R)-N-(5-metoksy-tryptaminyl)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanamid,
(2RS,3R)-N-(3-0-metyl-dopaminyl)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanamid,
(2RS,3R)-N-(2-aminometylbenzimidazolyl)-3-amino-2-hydroksy-4 -cykloheksyl)butanamid,
((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alanyl-(2-metyl-5-nitroimidazolyl-etyl)amid, ((2RS,3R)- 3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alanyl-(5-nitropyridylaminoetyl)amid,
((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alanyl-(etylisonipekotat)amid,
((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alanyl-(2-pyrrolidinopropyl)amid,
((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alanyl-(5-metoksytryptamine)amid,
((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alanyl-(3-0-metoksydopamine)amid,
((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alanyl-(2-benzimidazolemetyl)amid,
((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alanyl-(5-fenyl-pyrazol-3)amid,
((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alanyl-(2-hydroksy-5-nitro-1)amid,
((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alanyl-(5-bromtiazol-2)amid,
((2RS.3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alanyl-(4-nitro-2-hydroksyfenyl-1)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoylL-alanyl-(1-etylpyrazol)amid,
((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-(etylisonipekotat)amid,
((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-(3-imidazolylpropyl)amid,
(2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-(4-karboksyl-2-(1'amino)etyltiazol,
etyl-(2RS,3R,2'S)-2-((-3-(acetylamino)-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanoyl)amino)propanoat,
(2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-(4-benzyloksykarbonylamino)butylamid,
(2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-beta-alaninbenzylester,
(2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-monodansylkadaverinamid,
(2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-(4-(4-toluensulfonyl)aminobutyl)amid,
(2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-(2-4-toluensulfonylaminoetyl)amid,
(2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-(4-aminobutyl)amid,
(2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-(2-aminoetyl)amid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-(((3-(trifluormetyl)fenyl)sulfonyl)amino)butyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(4-(((3,4-dimetoksyfenyl)-sulfonyl)amino)butyl)-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-N-(4-(((4-(acetylamino)fenyl)sulfonyl)amino)-butyl)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-((2-naftylsulfonyl)amino)butyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alanin-4-sulfonamidbenzylester,
(2 RS,3 R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alaninbenzylester,
(2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alanincykloheksylester,
(2 RS,3R)-3 -amino-2 -hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alanin 2-((fenylsulfonyl)metyl)benzylester,
(2RS,3R)- 3 -amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alanin
cyklopropylester,
(2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alanin-4-tert-butylbenzylester,
(2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alanin-4-metoksykarbonylbenzylester,
(2 RS,3 R)-3-amino-2 -hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alanin-4-trifluormetylbenzylester,
(2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alanin-(4-(metyl)fenyleddiksyrefenacylester), (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,4-diklorbenzyl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-metoksyfenyl)butanamid,
metyl-(2RS,3R,21 R)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-butanoyl)amino)-4-metylpentanoat,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2-furylmetyl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R,1'RS)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(1-fi-nar' tyl) etyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-(2-okso-l-pyrrolidinyl)propyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(1,2-dimetylpropyl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alanin,
(2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alaninbenzylester,
(2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alanin,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-fenylbutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(2-klorfenetyl)-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-fenylpropyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-N-(4-(tert-butyl)cykloheksyl)-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(3,5-diklorfenyl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2-etylheksyl)-2-hydroksybutanamid,
butyl-(2RS,3R)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-butanoyl)amino)acetat,
2RS,3R)-3-amino-N-(1,3-benzodioksol-5-ylmetyl)-4-cykloheksyl-2 -hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,4-dimetoksyfenyl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-decyl-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-((IR,4S)bicyklo(2,2,1)hept-2-yl)-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2-fluorbenzyl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(4-fluor-3-(trifluormetyl)benzyl)-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(1-(4-fluorfenyl)etyl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(tetrahydro-2-furanylmetyl)butanamid,
etyl-(2RS,3R)-(4-((-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanoyl)amino)-1-piperidinekarboksylat, (2RS,3R)-3-amino-N-(1,3-benzodioksol-5-yl)-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
tert-butyl-(2RS,3R)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanoyl)amino)acetat,
metyl-(2RS,3R)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanoyl)amino)-3 -fenylpropanoat, metyl-(2RS,3R,2<1>S)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanoyl)amino)-3-metylpentanoat, metyl-(2RS,3R,2'S)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanoyl)amino)heksanoat,
metyl-(2RS,3R)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanoyl)amino)-3-metylbutanoat, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-((IS)-1-(2-naftyl)etyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-((IR)-1-(2-naftyl)etyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-((IS)-1-fi-nar" tyl )etyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-((IR)-1-(1-naftyl)etyl)butanamid,
etyl-(2RS,3R,2'R)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanoyl)amino)- 3 - fluorpropanoat, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-hydroksy-1-(hydroksyrnetyl)etyl)butanamid,
4-(tert-butyl)benzyl-(2RS,3R,2'R)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanoyl)amino)-3-hydroksypropanoat, 4-nitrobenzyl-(2RS,3R,21S)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2 -
hydroksybutanoyl)amino)-3-hydroksypropanoat, 3- nitrobenzyl-(2RS,3R,21S)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanoyl)amino)-3-hydroksypropanoat, 4- (trifluormetyl)benzyl-(2RS,3R,21S)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanoyl)amino)-3-hydroksy-propanoat ,
3-(trifluormetoksy)benzyl-(2RS,3R,2<1>S)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanoyl)amino)-3-hydroksy-propanoat ,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(4-fluorfenetyl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-metylfenyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(4-fluorfenyl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-metoksyfenyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-metoksyfenyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-N-(4-klorfenyl)-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-N-(3-klorfenyl)-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-N-(2-klorfenyl)-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-N-(4-(tert-butyl)fenyl)-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-(trifluormetyl)fenyl)butanamid,
2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-(trifluormetyl)fenyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(3,4-diklorfenyl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,4-diklorfenyl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-N-(4-bromfenyl)-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-N-(4-(tert-butyl)benzyl)-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-(trifluormetyl)benzyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-(trifluormetyl)benzyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-N-(2-klorbenzyl)-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-metoksy-5-nitrofenyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-fenoksyfenyl)butanamid,
(((2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanoyl)-amino)(2,5-dimetoksybenzyl)kloronium, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,4-diklorfenetyl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,6-diklorfenetyl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(3-fluorfenetyl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-N-(3,4-bis(benzyloksy)fenetyl)-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-fenoksy-fenetyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-(trifluormetoksy)fenyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-(trifluormetoksy) fenyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-metyl-fenyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,6-dimetylfenyl)-2-hydrok sybu t anam i d,
(2RS, 3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-jod-2-metylfenyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-N-(4-anilino-2-metoksyfenyl)-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2-etoksyfenyl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-N-(4-klor-2-metoksy-5-metylfenyl)-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,5-dimetoksyfenyl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-N-(5-(acetylamino)-2-metoksyfenyl)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-metoksydibenzo(b,d)furan-3-yl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(5-klor-2,4-dimetoksyfenyl)-4-cykloheksyl-2 -hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,5-dietoksyfenyl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-N-(5-(tert-butyl)-2-metoksyfenyl)-4-cykloheksyl-2 -hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-fenoksyfenyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-metyl-5-nitrofenyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-fenoksyfenyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-metoksybenzyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-metylbenzyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-N-(3-klorbenzyl)-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-metoksybenzyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-N-(4-brombenzyl)-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS, 3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-metylbenzyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-fenetylbutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-N-(4-klorbenzyl)-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-metylfenetyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-metoksyfenetyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-metoksyfenetyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-metoksyfenetyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-N-(4-klorfenetyl)-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-N-(3-klorfenetyl)-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-(trifluormetyl)fenetyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(4-bromfenetyl)-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-N-(1-adamantyl)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-N-(2-adamantyl)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-N-cykloheptyl-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(cykloheksylmetyl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-N,4-dicykloheksyl-2-hydroksybutanamid, (2RS, 3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-cyklopentyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-N-cyklobutyl-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(l-metyl-3-fenylpropyl)butanamid,
(2RS, 3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(l-metyl-2-(3-(trifluormetyl)fenyl)etyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(1,5-dimetylheksyl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-ti-me tylheksyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-isopropoksypropyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amirio-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-isobutoksypropyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-(4-morfolinyl)fenyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(1,4-dimetylpentyl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-metyl-N-(1-naftylmetyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-metyl-N-((IS)-1-(1-naftyl)etyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-metoksy-5-(trifluormetyl)fenyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-metoksy-(1,1'-bifenyl)-3-yl)butanamid,
(2RS,3R)-3 -amino-4-cykloheksyl-N-(2,3 -dihydro-1,4-benzo-dioksin-6-yl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-N-(3-(benzyloksy)fenyl)-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(3-etoksyfenyl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3 -amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3,4,5-trimetoksyfenyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2-(2-fluorfenyl)-1-metyletyl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2-(4-fluorfenyl)-1,1-dimetyletyl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-((IS,2R)-2-fenylcyklopropyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(1,1,3,3-tetrametylbutyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(1,3-dimetylbutyl)-2-hydroksybutanamid,
metyl-4- ( ((2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-butanoyl) amino)-3-tiofenekarboksylat,
(2RS,3R)-N-(1-(1-adamantyl)etyl)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-( (S)-(-) -(1-naftyl)etyl)amid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(1-naftylmetyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-(trifluormetoksy)benzyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-N-(3,5-bis(trifluormetyl)benzyl)-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-(trifluormetyl)benzyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-(trifluormetoksy)benzyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-N-(6-klor-3-pyridinyl)-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(6-metyl-2-pyridinyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-N-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-metoksy-5-metylfenyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-N-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,3-dimetoksyfenyl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-hydroksybutanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-metoksy-4-metylfenyl)butanamid,
2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-metoksy-2-naftyl)butanamid,
(2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-tienyl-metyl)butanamid,
(2RS, 3 i?) -3-amino-.W-butyl-4-cykloheksyl-2-hydroksy-.N-metylbutanamid,
(2RS, 3R)-3-amino-4-cykloheksyl-1-(2,6-dimetyl-4-morfolinyl)-2-hydroksy-1-butanon,
(2RS, 3R) -3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-iV, N-bis(metoksymetyl)butanamid,
(2RS,3J?) -3-amino-4-cykloheksyl-1- [3 , 4-dihydro-2 (1H) -
i sokinoliny1]- 2 -hydroksy-1-but anon,
(2RS, 3R)-3-amino-l-(1-azepanyl)-4-cykloheksyl-2-hydroksy-1-butanon,
(2RS, 3R) -3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-l- [4-fenyl-3 , 6-dihydro-1( 2H)-pyridinyl]-1-butanon
(2RS, 3J?) -3-amino-N-benzyl-N-butyl-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid
(2RS, 3R)-3-amino-4-cykloheksyl-1-[{ 2R, 6S) - 2,6-dimetylmorfolinyl]-2-hydroksy-1-butanon, (2RS, 3R)-3-amino-W- [(2-klor-2,3,5-cykloheksatrien-l-yl)metyl]-4-cykloheksyl-2 -hydroksy-W-metylbutanamid, (2RS, 3J?) -3-amino-W- (1, 3-benzodioksol-5-ylmetyl) -4-cykloheksyl-2-hydroksy-W-metylbutanamid, (2RS, 3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,4-diklorbenzyl)-W-etyl-2-hydroksybutanamid,
etyl-3- [ [ (2RS, 3J?) -3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanoyl](benzyl)amino]propanoat,
og
(2RS, 3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-l-(1-piperidinyl)-1-butanon.
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller en medisinforløper derav.
Biologisk undersøkelse
Foreliggende forbindelsers evne til å inhibere metioninaminopeptidase 2 ble vurdert under anvendelse av følgende metode.
Rekombinant metioninaminopeptidase-2 (MetAP2) ble uttrykt som et utsondret protein med et bakulovirus-system og renset fra insektcellekulturens supernatant som tidligere beskrevet av R. L. Kendal, et al., J. Biol. Chem., 267(29): 20667-20673 (1992) og Xuan Li, et al., Biochem. og Biophys. Res. Comm., 227: 152-159 (1996), hvilket innhold er inkorporert heri ifølge referanse.
Undersøkelser med hensyn til MetAP2-enzymaktivitet og MetAP2-inhibisjon ble utført i 96-brønners mikrotiter-plater. Forbindelsene som skulle testes med hensyn til MetAP2-inhibisjon, ble oppløst i dimetyl-sulfoksid ved 10 mM og fortynnet ti ganger i undersøkelsesbuffer (50 nM HEPES, pH 7,4, 100 mM NaCl). Ti mikroliter løsning av hver forbindelse som skulle testes med hensyn til inhibisjon, ble anbragt i hver celle av platen, og hver forbindelse ble testet i triplikat. Null inhibisjon av enzymaktiviteten ble ansett å være resultatet oppnådd i celler hvori 10 ml undersøkelsesbuffer var anbragt, og 100 prosent inhibisjon av enzymaktiviteten ble ansett å være resultatet oppnådd i celler hvori 10 mM fumagillin (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA, Catalog No. F-6771) i undersøkelsesbuffer var anbragt.
En blanding som utgjorde 90 jj.1 pr. brønn og fremstilt av 84 ml undersøkelsesbuf f er, 1 (il L-aminosyreoksidase (Sigma Catalog No. A-9378, -11 mg/mL) , 1 (al pepperrotperoksidase (Sigma Catalog No. P-8451, oppløst i undersøkelsesbuffer ved en konsentrasjon av 10 mg/ml), 1 (il av tripeptidet Met-Ala-Ser (Bachem), oppløst i undersøkelsesbuffer ved en konsentrasjon av 50 mM), 1 ml orto-dianisidin (Sigma Catalog No. D-1954, nyfremstilt løsning i vann ved en konsentrasjon av 10 mg,ml) og MetAP2 ved en slutt-konsentrasjon av 4 |ig/ml ble hurtig blandet og tilsatt til hver celle inneholdende test- eller kontrollforbindelse. Absorbansen ved 450 nanometer ble målt hvert 20. sekund i en tidsperiode på tyve minutter under anvendelse av en automatisk plateavleser (Molecular Devices, CA, USA) . V^-verdien i mOD/min, beregnet for hver brønn ble anvendt for å representere MetAP2-aktiviteten. IC50-verdien for hver inhibitor ble oppnådd ved å fremstille grafisk den gjen-værende MetAP2-aktivitet som funksjon av inhibitor-konsentrasjonen. Resultatene av disse tester foreligger i Tabell 1.
Farmasøytiske sammensetninger
De farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse formulert sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Anvendt heri, betyr uttrykket "farmasøytisk akseptabel bærer" et ikke-toksisk, inert fast, halvfast eller flytende fyllstoff, diluent, innkapslingsmaterial eller formule- ringshjelpestoff av enhver sort. Noen eksempler på materialer som kan tjene som farmasøytisk akseptable bærere, er sukkerarter så som laktose, glukose og sukrose; stivelse så som maisstivelse og potetstivelse; cellulose og dens derivater så som natriumkarboksymetylcellulose, etyl-cellulose og celluloseacetat; pulverisert tragant; malt; gelatin; talkum; eksipienser så som kakaosmør og supposito-riumvokser; oljer så som jordnøttolje, bomullsfrøolje; saflorolje; sesamolje; olivenolje; maisolje og soyabønne-olje; glykoler; så som propylenglykol; estere så som etyl-oleat og etyllaurat; agar; buffermidler så som magnesium-hydroksid og aluminumhydroksid; alginsyre; pyrogen-fritt vann; isotonisk saltvann; Ringers løsning; etylalkohol og fosfatbufferløsninger, samt andre ikke-toksiske kompatible lubrikanter så som natriumlaurylsulfat og magnesiumstearat, samt farvestoffer, frigivende midler, beleggende midler, søtningsstoffer, aromastoffer og perfymerende midler, konserveringsmidler og antioksidanter kan også være nærværende i sammensetningen, alt etter farmasøytens skjønn. De farmasøytiske sammensetninger ifølge denne oppfinnelse kan administreres til mennesker og andre dyr oralt, rektalt, parenteralt, intracisternalt, intra-vaginalt, intraperitonealt, topisk (så som ved hjelp av pulvere, salver eller dråper), bukalt eller som en oral eller nasal spray.
Flytende doseringsformer for oral administrasjon omfatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, mikroemulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer. I tillegg til de aktive forbindelser kan de flytende doseringsformer inneholde inerte diluenter som vanligvis anvendes i faget, så som for eksempel vann eller andre løsningsmidler, solubiliseringsmidler og emulgeringsmidler så som etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylen-glykol, dimetylformamid, oljer (spesielt bomullsfrø-, jordnøtt-, mais-, kim-, oliven, kastor- og sesamolje), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylenglykoler og fettsyreestere av sorbitan og blandinger derav. I tillegg til inerte diluenter kan de orale sammensetninger også omfatte adjuvanter så som fuktemidler, emulgerende og suspenderende midler, søtningsstoffer, aromastoffer og perfymerende midler.
Injiserbare preparater, for eksempel sterile injiserbare vandige eller oljeaktige suspensjoner kan formuleres i henhold til kjente metoder under anvendelse av egnede dispergerende eller fuktende midler og suspenderende midler. Sterile injiserbare preparater kan også være sterile injiserbare løsninger, suspensjoner eller emulsjoner i et ikke-toksisk parenteralt akseptabelt fortyn-ningsmiddel eller løsningsmiddel, for eksempel som en løsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehikler og løsningsmidler som kan anvendes, er vann, Ringers løsning, U.S.P. og isotonisk natriumkloridløsning. I tillegg anvendes vanligvis sterile, ikke-flyktige oljer som løsnings-middel eller suspenderende medium. For dette formål kan enhver glatt ikke-flyktig olje anvendes, inklusive syntetiske mono- eller diglycerider. Dessuten anvendes fettsyrer så som oljesyre ved fremstilling av injiserbare midler. Injiserbare formuleringer kan steriliseres, for eksempel ved filtrering gjennnom et bakterietilbakeholdende filter, eller ved å innlemme steriliseringsmidler i form av sterile faste sammensetninger som kan oppløses eller dispergeres i sterilt vann eller et annet sterilt injiser-bart medium før bruk. For å forlenge virkningen av et medikament er det ofte ønskelig å forsinke absorpsjonen av medikamentet fra subkutan eller intramuskulær injeksjon. Dette kan oppnås ved å anvende en flytende suspensjon av krystallinsk eller amorft material med liten vannoppløse-lighet. Absorpsjonshastigheten av medikamentet avhenger da av oppløsningshastighet som i sin tur kan avhenge av krystallstørrelsen og den krystallinske form. Alternativt oppnås forsinket absorpsjon av et parenteralt administrert medikamentform ved å oppløse eller suspendere medikamentet i et oljevehikkel. Injiserbare depotformer fremstilles ved
å danne mikroinnkapslede matrikser av medikamentet i bionedbrytbare polymerer så som polylaktid-polyglykolid. Avhengig av forholdet mellom medikament og polymer og den anvendte polymers egenskaper, kan hastigheten for medikamentfrigivelsen kontrolleres. Eksempler på andre bionedbrytbare polymerer omfatter poly(ortoestere) og poly(anhydrider). Injiserbare depotformuleringer fremstilles også ved å innlemme medikamentet i liposomer eller mikroemulsjoner som er kompatible med kroppens vev. Sammensetninger for rektal eller vaginal administrasjon er fortrinnsvis suppositorier som kan fremstilles ved å blande forbindelsene ifølge denne oppfinnelse med egnede ikke-irriterende eksipienser eller bærere så som kakaosmør, polyetylenglykol eller en suppositorievoks som er fast ved omgivelsestemperatur, men flytende ved kroppstemperatur og derfor smelter i rektum eller det vaginale hulrom og frigir den aktive forbindelse.
Faste doseringsformer for oral administrasjon omfatter kapsler, tabletter, piller, pulvere og granuler. I slike faste doseringsformer er den aktive forbindelse blandet med minst én inert, farmasøytisk akseptabel eksipiens eller bærer så som natriumcitrat eller dikalsiumfosfat og/eller
a) fyllstoffer eller ekstendere så som stivelse, laktose, sukrose, glukose, mannitol og kiselsyre, b) bindemidler så
som for eksempel karboksymetylcellulose, alginater, gelatin, polyvinylpyrrolidinon, sukrose og akasie, c) humektanter så som glycerol, d) disintegrerende midler så som agar-agar, kalsiumkarbonat, potet- eller tapioka-stivelse, alginsyre, visse silikater og natriumkarbonat, e) løsningsforsinkende midler så som paraffin, f) absorpsjons-påskyndere så som kvaternære ammoniumforbindelser, g) fuktemidler så som for eksempel cetylalkohol og glycerol-monostearat, h) absorbenter så som kaolin og bentonittleire og i) lubrikanter så som talkum, kalsiumstearat, magnesiumstearat, faste polyetylenglykoler, natriumlaurylsulfat og blandinger derav. Vedrørende kapsler, tabletter og piller kan doseringsformen også omfatte buffermidler. Faste
sammensetninger av lignende type kan også anvendes som fyllstoffer i fylte bløt- og hard-gelatinkapsler under anvendelse av slike eksipienser som laktose eller melke-sukker samt høymolekylære polyetylenglykoler og lignende.
De faste doseringsformer av tabletter, drageer, kapsler, piller og granuler kan fremstilles med belegg og skall så som enteriske belegg og andre belegg som er velkjent i faget farmasøytisk formulering. De kan eventuelt inneholde opasifiserende midler og kan også være av en slik sammensetning at de frigir den/de aktive ingrediens(er) bare, eller fortrinnsvis, i en viss del av det intestinale system, eventuelt på forsinket måte. Eksempler på inn-kapslede sammensetninger som kan anvendes, omfatter polymere substanser og vokser.
Faste sammensetninger av lignede type kan også anvendes som fyllstoffer i fylte bløt- og hard-gelatinkapsler under anvendelse av slike eksipienser som laktose eller melke-sukker samt høymolekylære polyetylenglykoler og lignende.
De aktive forbindelser kan også være i mikro-innkapslet form med en eller flere eksipienser som angitt ovenfor. De faste doseringsformer av tabletter, drageer, kapsler, piller og granuler kan fremstilles med belegg og skall så som enteriske belegg, frigivelsesregulerende belegg og andre belegg som er velkjent i faget farmasøytisk formulering. I slike faste doseringsformer kan den aktive forbindelse være blandet med minst én inert diluent så som sukrose, laktose eller stivelse. Slike doseringsformer kan også omfatte, hvilket er normal praksis, ytterligere substanser i tillegg til inerte diluenter, f.eks. tablet-teringslubrikanter og andre tabletteringshjelpestoffer så som magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose. Ved-rørende kapsler, tabletter og piller, kan doseringsformene også omfatte buffermidler. De kan eventuelt inneholde opasifiserende midler og kan også være av en slik sammensetning at de frigir den/de aktive ingrediens(er) bare, eller fortrinnsvis, i en viss del av det intestinale system, eventuelt på forsinket måte. Eksempler på inn-kapslende sammensetninger som kan anvendes, omfatter polymere substanser og vokser.
Doseringsformer for topisk eller transdermal administrasjon av en forbindelse ifølge denne oppfinnelse omfatter salver, pastaer, kremer, lotioner, geler, pulvere, løsninger, sprayer, inhalanter eller plastere. Den aktive komponent blandes under sterile betingelser med en farmasøytisk akseptabel bærer og et eller annet nødvendig konserverings-middel eller buffere som kan være påkrevet. Oftalmiske formuleringer, øredråper, øyensalver, pulvere og løsninger er også ment å være innenfor omfanget av denne oppfinnelse.
Salvene, pastaene, kremene og gelene kan inneholde, i tillegg til en aktiv forbindelse ifølge denne oppfinnelse, eksipienser så som animalske og vegetabilske fetter, oljer, vokser, parafiner, stivelse, tragant, cellulosederivater, polyetylenglykoler, silikoner, bentonitter, kiselsyre, talkum og sinkoksid eller blandinger derav.
Pulverne og sprayene kan inneholde, i tillegg til forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, eksipienser så som laktose, talkum, kiselsyre, aluminiumhydroksid, kalsium-silikater og polyamidpulver eller blandinger av disse substanser. Sprayene kan i tillegg inneholde vanlige drivstoffer så som klorfluor-hydrokarboner.
Transdermale plaster har den ytterligere fordel at de tilveiebringer kontrollert tilførsel av en forbindelse til kroppen. Slike doseringsformer kan kan fremstilles ved å oppløse eller dispendere forbindelsen i et passende medium. Absorpsjonsforsterkere kan også anvendes for å øke flyten av forbindelsen gjennom huden. Hastigheten kan reguleres ved enten å tilveiebringe en hastighetsregulerende membran eller ved å dispergere forbindelsen i en polymer matriks eller gel.
Terapeutisk administrasjon
I henhold til behandlingsmetodene ifølge foreliggende oppfinnelse behandles eller forebygges lidelser forårsaket av uønsket angiogenese i en pasient, så som et menneske eller lavere pattedyr, ved å administrere til pasienten en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, i slike mengder og i så lang tid som er nød-vendig for å oppnå det ønskede resultat. Med en "terapeutisk effektiv mengde" av en forbindelse ifølge oppfinnelsen menes en tilstrekkelig mengde av forbindelsen for å inhibere angiogenese, i et rimelig fordel/risikoforhold som gjelder i enhver medisinsk behandling. Det vil imidlertid være underforstått at den totale daglige dose av forbindelsene og sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse må avgjøres av den behandlende lege, innenfor omfanget av sunt medisinsk skjønn. Det spesifikke terapeutisk effektive dosenivå for enhver pasient vil avhenge av mange forskjellige faktorer inklusive lidelsen som behandles og lidelsens alvor; aktiviteten av den spesifikke forbindelse som anvendes; den spesifikke sammensetning som anvendes; pasi-entens alder, kroppsvekt, generelle helsetilstand, kjønn og diett; administrasjonstiden, administrasjonsruten og eks-kresjonshastigheten av den spesifikke forbindelse som anvendes; behandlingens varighet; medikamenter som anvendes i kombinasjon eller samtidig med den spesifikke forbindelse som anvendes; og lignende faktorer som er velkjent i det medisinske fag. Imidlertid er en velkjent teknikk som benyttes av medisinske utøvere, å "dosetitrere" pasienten; dvs. å starte med en dose som er lavere enn hva som er nødvendig for å oppnå den ønskede virkning og gradvis øke dosen inntil den ønskede terapeutiske fordel er oppnådd.
Den totale daglige dose av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse som administreres to et menneske eller et annet pattedyr i enkeltvise eller i oppdelte doser, kan være i mengder, for eksempel fra 0,01 to 50 mg/kg kroppsvekt eller mer vanlig fra 0,11 to 25 mg/kg kroppsvekt. Enkeltvise dosesammensetninger kan inneholde slike mengder eller sub-multipler derav slik at de utgjør den daglige dose. Gene-relt omfatter behandlingskurer i henhold til foreliggende oppfinnelse administrasjon til en pasient i behov av slik behandling fra ca. 1 mg to ca. 500 mg av forbindelsen(e) ifølge denne oppfinnelse pr. dag i enkelvise eller multiple doser.
Generelle syntetiske metoder
Som vist i Reaksjonsskjerna 1, er 3-amino-2-hydroksy-karboksylsyrer som anvendes som utgangsmaterialer for syntese av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, tilgjengelige fra passende substituerte alfa-aminosyrer ved omdannelse til det tilsvarende aminoaldehyd, dannelse av det tilsvarende cyanohydrin og hydrolyse. Beskyttelse av den frie aminogruppe, for eksempel med en tert-butyl-karbamatgruppe, etterfulgt av kobling med et passende amin, aminosyrederivat eller alkohol og avbeskyttelse, tilveiebringer målforbindelsen. Koblingspartnerne kan innkjøpes fra kommersielle kilder eller fremstilles under anvendelse av kjente kjemiske transformasjoner. Påfølgende omdannelse av 3-amino-2-hydroksyforbindelsene til forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse skjer ved hjelp av standardmetoder som er velkjent for utøvere av det organisk kjemiske fag, og illustreres ved eksemplene som er beskrevet nedenfor. Forbindelsene og prosessene ifølge foreliggende oppfinnelse vil bli bedre forstått i tilknytning til de følgende eksempler som er ment som en illustrasjon, og ikke en be-grensning, av omfanget av oppfinnelsen.
Eksempel 1
( 2RS, 3S, 1' S)- N-(( 1- Etoksykarbonyl) etyl)- 3- amino- 2- hydroksy-5-( metyltio) pentanamidhydroklorid
Eksempel IA
En løsning av N- (tert-butoksykarbonyl)-L-metionin (12,47 g, 50 mmol) og RED-Al (50 mmol) i tørt toluen (125 ml) ble omrørt ved 0°C i 3 0 minutter, deretter ved omgivelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble behandlet med vandig Rochelle-salt og ekstrahert med etyleter. Ekstraktet ble vasket sekvensielt med saltvann og vandig NaHCC-3, tørket (MgS04) og konsentrert for å tilveiebringe en farveløs sirup (9,05 g) .
Eksempel IB
En løsning av produktet i eksempel IA (9,05 g, 38,5 mmol), svoveltrioksidpyridinkompleks (3 0,64 g, 192,5 mmol) og trietylamin (26,8 ml, 192,5 mmol) i DMSO (30 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter, avkjølt til 0 °C, deretter behandlet sekvensielt med vann (2 0 ml) og mettet vandig KHSO4(12 0 ml) og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket sekvensielt med mettet vandig KHSO4og saltvann, tørket (MgSC>4) og konsentrert for å tilveiebringe en farveløs sirup (9,00 g).
Eksempel 1C
En løsning av produktet i eksempel IB (9,00 g, 38,5 mmol), og natriumbisulfitt (3,80 g, 36,6 mmol) i vann (200 ml) ble omrørt ved 5 °C i 72 timer, oppvarmet til omgivelsestemperatur, deretter behandlet med kaliumcyanid (2,51 g, 38,6 mmol) i etylacetat (250 ml) i 4 timer.. Det separerte etylacetat lag ble vasket sekvensielt med vann og saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert for å tilveiebringe en farve-løs sirup, som ble oppløst i dioksan (75 ml) og 12 N HC1 (75 ml), deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 16 h. Blandingen ble konsentrert in vacuo og oppløst på nytt i vann (8 ml) og aceton (300 ml), pH-verdien ble justert til 5,5 med 1 N NaOH, og det resulterende faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og tørket for å tilveiebringe 5,81 g fast material.
MS (ESI+Q1MS) m/e 180: (M+ H)<+>, 202 (M+ Na)<+>; (ESI-Q1MS) m/e: 178 (M- H)"
<1>H NMR (300MHz, D20) 84,25 (d, 0,5H), 4,14 (d, 0,5H), 3,78 (m, 0,5H), 3,66 (m, 0,5H), 2,65 (m, 2H), 2,13 (s, 1,5H), 2,09 (S, 1,5H), 1,93 (m, 2H).
Eksempel ID
En løsning av produktet i eksempel 1C (5,81 g, 32,4 mmol), BOC-ON (9,58 g, 38,9 mmol) og trietylamin (6,77 ml, 48,6 mmol) i vann (70 ml) og dioksan (70 ml) ble omrørt ved 45°C i 5 timer, fortynnet med etylacetat og 10% vandig KHSO4deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket sekvensielt med vann og saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert for å tilveiebringe ( 2RS, 3S)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-5-(metyltio)pentansyre. (4,05 g).
MS (ESI+Q1MS) m/e 280: (M+ H)<+>, 302 (M+ Na)<+>, 581 (2M+ Na)<+>; (ESI-Q1MS) m/e 278: (M- H)~.
Eksempel 1E
En løsning av eksempel ID (2,79 g, 10 mmol), L-alaninetylesterhydroklorid (1,84 g, 12 mmol), EDCI (2,30 g, 12 mmol), HOBT (1,84 g, 12 mmol) og NMM (1,32 ml, 12 mmol) i CH2C12(35 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer, inndampet til tørrhet, oppløst på nytt i etylacetat deretter vasket sekvensielt med vandig NaHC03, saltvann, 10% vandig KHS04og saltvann, tørket (MgSC>4) , og konsentrert. Residuet ble renset ved flashkromatografi på kiselgel med 50% etylacetat/toluen for å tilveiebringe den ønskede forbindelse (2,74g).
MS (ESI+Q1MS) m/e 379 (M+H)<+>, 396 (M+Na)<+>, 279 (M+H-BOC) +.
Eksempel 1F
En løsning av produktet i eksempel 1E (0,40 g, 1,1 mmol), i hydrogenkloridmettet dioksan (8 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time, inndampet til tørrhet, suspendert i etyleter, deretter konsentrert og vakuumtørket for å tilveiebringe tittelforbindelsen (0,24 g) .
MS (ESI+Q1MS) m/e 279 (M+H)\ 557 (2M+H)<+>;
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) 88,46 (d. 0,6H), 8,43 (d, 0,4H), 8,14 (br. 1H), 7,97 (br., 1H), 6,63 (d, 0,6H), 6,51 (d, 0,4H), 4,05-4,38 (m, 5H), 2,42-2,67 (m, 2H), 2,04 (s, 1,8H), 2,01 (s, 1,2H), 1,65-1,96 (m, 2H), 1,35 (d, 0,6H), 1,33 (d,l,2H), 1,17-1,23 (dt, 1,8H).
Eksempel 2
( 2RS, 3S, 1' S)- N-( ( 1- Etylkarboksamido) etyl)- 3- amino- 2-hydroksy- 5-( metyltio) pentanamidhydroklorid
Produktet i eksempel ID og alaninetylamid ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 278 (M+H)<+>, 300 (M+Na)<+>;
<1>H NMR (300MHz, D20) 54,28-4,52 (m, 2H),. 3,83-3,88 (m, 0,5H), 3,72-3,78 (m, 0,5H), 3,22 (q, 2H), 2,52-2,73 (m, 2H), 1,83-2,17 (m, 5H), 1,41 (d, 3H), 1,11 (t, 1,5H), 1,10 (t, 1,5H).
Eksempel 3
( 2RS, 3R, 1' S)- N-( ( 1- Etylkarboksamido) etyl)- 3- amino- 2-hydroksy- 5-( metyltio) pentanamidhydroklorid
Eksempel 3A
N-(tert-Butoksykarbonyl)-D-metionin ble behandlet som i eksemplene IA til ID for å tilveiebringe ( 2RS, 3R)-3-(fcerfc-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-5-(metyltio)pentansyre.
Eksempel 3B
Produktet i eksempel 3A og L-alaninetylamid ble behandlet som i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 278 (M+H)<+>, 300 (M+Na)<+>;
^■H NMR (300 MHz, D20) 8 4, 27-4, 52 (m, 2H) , 3,85-3,92 (m, 0,5H), 3,74-3,81 (m, 0,5H), 3,17-3,26 (m, 2H), 2,52-2,74 (m, 2H), 1,85-2,17 (m, 5H), 1,42 (d, 3H), 1,12 (t, 3H).
Eksempel 4
( 2RS, 3R, 1' S)- N- ( ( 1- Etoksykarbonyl) etyl)- 3- amino- 2- hydroksy-5-( metyltio) pentanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 3A og L-alaninetylesterhydroklorid ble behandlet som i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 279 (M+H)<+>, 301 (M+Na)<+>;
1H NMR (300 MHz, D20) 8 4, 37-4, 53 (m, 2H) , 4,24 (q, 2H) , 3,86-3,93 (m, 0,4H), 3,73-3,78 (m, 0,6H), 2,53-2,77 (m, 2H), 1,89-2,17 (m, 5H), 1,48 (d, 3H), 1,28 (t, 3H).
Eksempel 5
( 2RS, 3R)- N-(( 2- Fenyletyl)- 3- amino- 2- hydroksy- 5-( metyltio)-pentanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 3A og l-amino-2-fenyletan ble behandlet som i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI+) m/e 283 (M+H)<+>;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,20 (m, 1H) , 7,80 (m, 2H) , 7,30 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 6,50 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,40 (m, 3H) , 2,79 (m, 2H), 2,53 (m, 2H) , 2,04 (s, 3H) , 1,68 (m, 2H) .
Eksempel 6
( 2RS, 3R)- N-(( 3- Fenylpropyl)- 3- amino- 2- hydroksy- 5-( metyltio) pentanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 3A og l-amino-3-fenylpropan ble behandlet som i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI+) m/e 297 (M+H)<+>;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 58,20 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,28 (m, 5H), 6,54 (d, 0,6H), 6,47 (d, 0,4H), 4,09 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,05 (s, 1.8H), 1,98 (s, 1,2H), 1,68 (m, 2H).
Eksempel 7
( 2RS, 3R)- N-( 4- Fenylbutyl)- 3- amino- 2- hydroksy- 5-( metyltio)-pentanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 3A og l-amino-4-fenylbutan ble behandlet som i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI+) m/e 311 (M+H)<+>;
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 88,18 (m, 1H) , 7,82 (m, 2H) , 7,22 (m, 5H), 6,45 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,56 (m, 4H), 2,03 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,51 (m, 4H) .
Eksempel 8
( 2RS, 3R)- N-( 2-( 4- Metoksyfenyl) etyl)- 3- amino- 2- hydroksy- 5-( metyltio) pentanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 3A og 1-amino-2-(4-metoksyfenyl)etan ble behandlet som i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI+) m/e 313 (M+H)<+>;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 88,17 (m, 1H), 7,87 (bds, 2H), 7,12 (s, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,5 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,78 (m, 2H).
Eksempel 9
( 2RS, 3R)- N-( 2-( 4- Sulfonamidofenyl) etyl)- 3- amino- 2- hydroksy-5-( metyltio) pentanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 3A og l-amino-2-(4-sulfonamidofenyl)-etan ble behandlet som i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI+) m/e 362 (M+H)<+>;
^•H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,24 (m, 1H) , 7,84 (m, 2H) , 7,75 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,32 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,67 (m, 2H).
Eksempel 10
( 2RS, 3R)- N-( 2-( 2- Pyridyl) etyl)- 3- amino- 2- hydroksy- 5-( metyltio) pentanamid- dihydroklorid
Produktet i eksempel 3A og l-amino-2-(2-pyridyl)etan ble behandlet som i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI+) m/e 284 (M+H)<+>;
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) 68,74 (m, 1H), 8,38 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,80 (m, 2H).
Eksempel 11
( 2RS, 3R)- N-( 2-( 4- Fenoksyfenyl) etyl)- 3- amino- 2- hydroksy- 5-( metyltio) pentanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 3A og l-amino-2-(4-fenoksyfenyl)etan ble behandlet som i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI+) m/e 3 75 (M+H)<+>;
<X>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 88,17 (m, 1H), 7,69 (m, 2H) , 7,39 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,98 (m, 4H), 6,50 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,38 (m,3H), 2,75 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2, 04 (s, 3H) , 1,74 (m, 2H) .
Eksempel 12
( 2RS, 3R, 1' S)- N-(( 1- Etoksykarbonyl) etyl)- 3- amino- 2- hydroksy-5-( etyltio) pentanamidhydroklorid
Eksempel 12A
N-(tert-butoksykarbonyl)-D-etionin ble behandlet som i eksemplene IA til ID for å tilveiebringe ( 2RS, 3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-5-(etyltio)pentansyre.
Eksempel 12B
Produktet i eksempel 12A og L-alaninetylesterhydroklorid ble behandlet som i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 293 (M+H)<+>, 585 (2M+H)<+>;
^•H NMR (300 MHz, D20) 8 4, 37-4, 53 (m, 2H) , 4,24 (q, 2H) , 3,87-3,92 (m, 0,4H), 3,73-3,79 (m, 0,6H), 2,68-2,82 (m, 2H), 2,52-2,65 (m, 2H), 1,91-2,16 (m, 2H), 1,47 (d, 3H), 1,20-1,30 (m, 6H).
Eksempel 13
( 2RS, 3R)- N-( 4- Fenyl) butyl)- 3- amino- 2- hydroksy- 5-( etyltio)-pentanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 12A og l-amino-4-fenylbutan ble behandlet som i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 325 (M+H)<+>, 347 (M+Na)<+>, 649 (2M+H)<+>, 671 (2M+Na)<+>;
^•H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,16-7,31 (m, 5H) , 6,77 (br., 1H), 5,22 (br.d., 0,6H), 5,01 (br.d., 0,4H), 4,23 (d.
0,4H), 4,12 (d, 0,6H), 3,94 (br.m. 1H), 3,24-3,36 (m, 2H), 2,46-2,68 (m, 6H) , 1,94-2,16 (m, 2H) , 1,47-1,62 (m, 4H) , 1,19-1,28 (m, 3H).
Eksempel 14
( 2RS, 3R)- N-( 3-( Karboetoksy) etyl)- 3- amino- 2- hydroksy- 5-( etyltio) pentanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 12A og etyl-3-amino-propionat ble behandlet som i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 293 (M+H)<+>;, 315 (M+Na)<+>;
<1>H NMR (300MHz, D20) 84,45 (d. 0,4H), 4,31 (d, 0,6H), 4,17 (q, 2H), 3,81-3,87 (m, 0,4H), 3,67-3,77 (m, 0,6H), 3,44-3,63 (m, 2H), 2,52-2,74 (m, 6H), 1,75-2,12 (m, 2H), 1,19-1,28 (m, 6H).
Eksempel 15
( 2RS, 3R)- N-( 3-( Karbobenzyloksy) etyl)- 3- amino- 2- hydroksy- 5-( etyltio) pentanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 12A og benzyl-3-amino-propionat ble behandlet som i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 355 (M+H)<+>, 377 (M+Na)<+>;
^•H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7 , 45 (br.m., 5H) , 5,18 (s, 2H) , 4,41 (d. 0,4H), 4,21 (d, 0,6H), 3,46-3,87 (m, 3H), 2,43-2,72 (m, 6H) , 1,70-2,03 (m, 2H) , 1,16-1,26 (m, 3H) .
Eksempel 16
( 2RS, 3R)- N-( 3-( Karboetoksy) propyl)- 3- amino- 2- hydroksy- 5-( etyltio) pentanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 12A og etyl-4-amino-butyrat ble behandlet som i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 307 (M+H)<+>, 325 (M+Na)<+>;
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) 54,46 (d. 0,4H), 4,32 (d, 0,6H), 4,17 (q, 2H), 3,83-3,88 (m, 0,4H), 3,71-3,80 (m, 0,6H), 3,20-3,41 (m, 2H) , 2,58-2,79 (m, 2H), 2,52-2,55 (m, 2H) , 2,44 (t, 2H), 1,81-2,13 (m, 4H), 1,20-1,29 (m, 6H) .
Eksempel 17
( 2RS, 3R, 1' S)- N-(( 1- Etoksykarbonyl) etyl)- 3- amino- 2- hydroksy-heptanamidhydroklorid
Eksempel 17A
N- (tert-butoksykarbonyl)-D-norleucin ble behandlet som i eksemplene IA til ID for å tilveiebringe ( 2RS, 3R)-3-(fcert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-heptansyre.
Eksempel 17B
Produktet i eksempel 17A og L-alaninetylesterhydroklorid ble behandlet som i eksempel 1E for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 295 (M+H)<+>;
<X>H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 8 8,39 (m, 1H) , 7,89 (m, 1H) , 7,74 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,08 (m, 3H), 3,60 (m, 1H), 1,34 (m, 9H), 1,19 (m, 3H), 0,88 (m, 3H).
Eksempel 18
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 5-( metyltio) pentansyre
N-(tert-Butoksykarbonyl)-D-metionin ble behandlet som i eksemplene IA til 1C for å tilveiebringe ( 2RS, 3R)-3-amino-2-hydroksy-5-(metyltio)pentansyre.
MS (APCI) m/e 180 (M+H)<+>;
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,52 (bs, 2H) , 3,64 (d, 1H) , 3,50 (m, IH), 3,30 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).
Eksempel 19
( 2RS, 3R)- N-( 2-( 4- Pyridyl) etyl)- 3- amino- 2- hydroksy- 5-( metyltio) pentanamid
Produktet i eksempel 3A og l-amino-2-(4-pyridyl)etan ble behandlet som i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 284 (M+H)<+>;
<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,78 (m, 2H) , 8,32 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,04 (rn, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,75 (m, 2H).
Eksempel 2 0
( 2RS, 3R)- N-( 2-( Karboetoksy) etyl)- 3- amino- 2- hydroksy- 4-fenyl- butanamidhydroklorid
Eksempel 2OA
N- (tert-Butoksykarbonyl)-D-fenylalanin ble behandlet som i eksemplene IA til ID for å tilveiebringe ( 2RS, 3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-4-fenyl-butansyre.
Eksempel 2OB
Produktet i eksempel 2OA og etyl-3-amino-propionat ble behandlet som i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 295 (M+H)<+>, 317 (M+Na) +
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 81,19-1,26 (m, 3H) , 2,49-2,58 (m, 2H), 2,80-3,10 (m, 2H), 3,41-3,53 (m, 2H) , 3,78-3,85 (m, 1H), 4,03 (d, 0,6H), 4,07-4,16 (m, 2H), 4,27 (d, 0,4H), 7,25-7,40 (m, 5H); 3,10-3,19 (m, 1H), 4,02 (d, 1H), 4,29 (m, 1H), 7,10-7,27 (m, 5H).
Eksempel 21
( 2RS, 3R)- N-( 3-( Karboetoksy) propyl)- 3- amino- 2- hydroksy- 4-fenyl- butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 2OA og etyl-4-amino-butyrat ble behandlet som i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 309 (M+H)<+>, 325 (M+NH4) +
^•H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8l,23 (dt, 3H) , 1,75-1,87 (m, 2H), 2,32-2,38 (m, 2H), 2,82-3,38 (m ), 3,79-3,86 (m, 1H), 4,05-4,15 (m, 3H), 4,28 (d, 0,3H), 7,25-7,40 (m, 5H).
Eksempel 22
( 2RS, 3R)- N-( 4- Fenylbutyl)- 3- amino- 2- hydroksy- 4- fenyl-butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 2OA og 4-fenylbutylamin ble behandlet som i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 327 (M+H)<+>, 653 (2M+H)<+>
<X>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 5 1,47-1,69 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 2,80-3,39 (m ), 3,75-3,84 (m, 1H), 4,03 (d, 0,7H), 4,29 (d, 0,3H), 7,08-7,39 (m, 10H).
Eksempel 23
( 2RS, 3R, 1' S)- N-(( 1- Etoksykarbonyl) etyl)- 3- amino- 2- hydroksy-4- cykloheksyl- butanamidhydroklorid
Eksempel 23A
N-(tert-Butoksykarbonyl)-D-cykloheksylalanin ble behandlet som i eksemplene IA til ID for å tilveiebringe (2J?S,3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-4-cykloheksyl-butansyre.
Eksempel 23B
Produktet i eksempel 23A og L-alaninetylesterhydroklorid ble behandlet som i eksempel 1E for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 301 (M+H)<+>, 601 (2M+H)<+>
<!>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 0,90-1,82 (m, 19H, omfatter l,27,t, 3H; 1,45, d, 3H)
3,57-3,65 (m, 3H) , 4,15-4,23 (m, 3H), 4,45 (q, 2H) ;
Eksempel 24
( 2RS, 3R)- N-( 2-( Karboetoksy) etyl)- 3- amino- 2- hydroksy- 4-cykloheksyl- butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og etyl-3-amino-propionat ble behandlet som i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 301 (M+H)<+>, 323 (M+Na)<+>
<X>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 0,93-1,84 (m, 16H, omfatter l,26,t, 3H) 2,55-2,61 (m, 2H), 3,47-3,54 (m, 2H), 4,11-4,24 (m, 3H).
Eksempel 25
( 2RS, 3R)- N-( 3-( Karboetoksy) propyl)- 3- amino- 2- hydroksy- 4-cykloheksyl- butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og etyl-4-amino-butyrat ble behandlet som i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 335 (M+Na-H)<+>;
<*>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 0,82-1,88 (m, 18H, omfatter l,25,t, 3H), 2,34-2,39 (m, 2H), 3,18-3,38 (m, overlappet med MeOH-topp), 3,57-3,67 (m, 2H), 4,08-4,25 (m, 3H).
Eksempel 26
( 2RS, 3R, 1' S)- N-(( 1- Etoksykarbonyl) etyl)- 3- amino- 2- hydroksy-4- fenyl- butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 2OA og L-alaninetylesterhydroklorid ble behandlet som i eksempel 1E for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 295 (M+ H) \-
<X>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 1,25 (dt, 3H), 1,44 (d, 3H), 2,83-3,17 (m, 2H), 3,76-3,83 (m, 1H) , 4,08-4,21 (m, 3H) , 4,35-4,47 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H).
Eksempel 27
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- N-( 4- metoksyfenetyl)- 5-( metylsulfanyl) pentanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og l-amino-2-(4-metoksyfenyl)etan ble behandlet som i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 313 (M+H)+ ;
^•H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 8 8,24 (m, 1H) , 7,82 (m, 2H) , 7,12 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,53 (d, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,75 (m, 2H).
Eksempel 28
( 2RS, 3R)- N-(( 2- Fenylbutyl)- 3- tert- butoksykarbonylamino- 2-hydroksy- 5-( etyltio) pentanamid
Produktet i eksempell2A og4-fenylbutylamin ble behandlet som i eksempel 1E for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI-Q1MS) m/e 459 (M+2NH4-H) +
<l>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 1,16-1,25 (dt, 3H), 1,39 (s, 0,4x9H), 1,43 (s, 0,6x9H), 1,52-1,84 (m, 6H), 2,43-2,55 (m, 3H), 3,14-3,26 (m, 1H), 3,99 (brd, 0,6H), 4,09 (brd, 0,4H), 7,10-7,27 (m, 5H);
Eksempel 29
( 2RS, 3R)- N-(( 2- Fenylbutyl)- 3- acetylamino- 2- hydroksy- 5-( etyltio) pentanamid
Produktet i eksempel 13 og eddiksyreanhydrid ble omsatt i metylenklorid i nærvær av trietylamin og renset ved hjelp av kiselgelkolonnekromatografi, under eluering med 1 % metanol i kloroform for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 367 (M+H)<+>, 389 (M+Na)<+>, 733 (2M+H)<+>, 755 (2M+Na)<+>
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8l,23 (t, 3H) , 1,48 -1,68 (m, 4H), 1,73-1,93 (m, 5H, omfatter, 1,87, S, 3H), 2,49-2,57 (m, 4H), 2,63 (t, 2H), 3,10-3,19 (m, 1H), 4,02 (d, 1H), 4,29 (m, 1H), 7,10-7,27 (m, 5H);
Eksempel 30
( 2RS, 3R)- N-(( Fenylbutyryl)- 3- amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl ) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 4-fenylbutylamin ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 333 (M+ H)+ , 665 (2M+ H)<+>
<1>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,14-7,30 (m, 5H) , 5,04 (br. 0,7H), 4,82 (br.d, 0,3H), 4,17 (br., 0,3H), 4,04 (br.d,
0,7H), 3,86 (br.m, 1H), 3,22-3,36 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 0,80-1,83 (m, 19H).
Eksempel 31
( 2RS, 3R)- N-(( Fenylbutyryl)- 3- metoksykarbonylamino- 2-hydroksy- 4- etyltio) pentanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 13 og metylklorformiat ble omsatt i tetrahydrofuran i nærvær av trietylamin og renset ved hjelp av kiselgelkolonnekromatografi, under eluering ved hjelp av kiselgelkolonnekromatografi med 0,5-0,75 % metanol i kloroform for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 383 (M+ H)+ , 400 (M+ NH4) +
<1>H NMR (300 MHz, CDC13) 87,16-7,30 (m, 5H), 6,73 (br.d, 1H), 5,18 og 5,35 (begge br. d.,total 1H), 4,25 (br.d, 0,3H), 4,14 (d, 0,7H), 3,97-4,07 (m, 1H), 3,59 og 3,67 (begge s, total 3H), 3,23-3,37 (m, 2H), 2,45-2,68 (m, 6H), 1,90-2,12 (m, 2H), 1,52-1,71 (m, 6H), 1,25 (dt, 3H).
Eksempel 32
( 2RS, 3R)- N-( 2-( 3- Pyridyl) etyl)- 3- amino- 2- hydroksy- 5-( metyltio) pentanamid
Produktet i eksempel 3A og l-amino-2-(3-pyridyl)etan ble behandlet som i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 284 (M+H)<+>;
<X>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 88,74 (m, 1H), 8,38 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,80 (m, 2H).
Eksempel 33
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- N- metyl- 5-( metylsulfanyl)- N-fenetylpentanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 3A og 1-(W-metylamino)-2-fenyletan ble behandlet som i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 297 (M+H)<+>;
<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,88 (m, 1H) , 7,76 (m, 2H) , 7,37 (m, 5H), 6,38 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,23 (s, 3H), 3,70 (m, 4H), 3,49 (m, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,04 (m, 3H) .
Eksempel 34
( 2RS, 3R, 1' S)- N-(( 2- Karboksyetyl)- 3- amino- 2- hydroksy- 4-etyltio) pentanamidhydroklorid
Ved å følge eksempel 12B ble et intermediært produkt, et tert-butoksykarbonylderivat, oppnådd. Dette ble forsåpet med IN-litiumhydroksid i metanol-vann for å tilveiebringe W-beskyttet kaboksylsyrederivat, som deretter ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 265 (M+ H)+ , 287 (M+ Na)<+>,529 (2M+ H)<+>, 551 (2M+Na)<+>
<i>H NMR (300 MHz, D20) 82,75-2,50 (m, 4H) , 2,12-1,90 (m, 2H), 1,40 (d, 3H), 1,24 (dt, 3H);
Eksempel 35
( 2RS, 3R)- N-(( l- Metyl- 1- etoksykarboksyetyl)- 3- amino- 2-hydroksy- 4- etylt io) pentanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 12A og alfa-aminoisosmørsyre-etylesterhydroklorid ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 307 (M+ H)<+>
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 4,26-4,14 (m, 3H) , 3,77-3,53 (m, 4H), 2,77-2,55 (m, 4H) , 2,14-1,84 (m, 2H) , 1,54-1,51 (m, 6H), 1,29-1,22 (m, 6H);
Eksempel 36
( 2RS, 3R, 1' S)- N-( ( 1- ( 2- Hydroksy)- 1- etoksykarboksyetyl)- 3-amino- 2- hydroksy- 4- etyltio) pentanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 12A og L-serinetylesterhydroklorid ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 309 (M+ H)<+>
<1>H NMR (300 MHz, D20) 84,67-4,63, (m, 1H) 4,57 (d, 0,3), 4,44 (d, 0,7H), 4,24-4,15 (m, 2H), 4,06-3,87 (3H), 3,76-3,84 (m, 1H), 2,52-2,83 (m, 4H), 2,18-1,93 (m, 2H), 1,32-1,20 (m, 6H);
Eksempel 37
( 2RS, 3R)- N-(( Fenylbutyryl)- 3- tert- butoksykarbonylamino- 2-hydroksy- 4- etyltio) pentanamid
Produktet i eksempel 12A og 4-fenylbutylamin ble behandlet som i eksempel 1E for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 439 (M+ H)<+>
<1>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,30-7,15 (m, 5H) , 7,03 (t, 1H) , 3,34-3,26 (m, 2H) , 2,73-2,47 (m, 6H), 1,98-1,85 (m, 2H) , 1,73-1,53 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,28-1,21 (m, 3H).
Eksempel 38
( 2RS, 3R)- N-(( Fenylbutyryl)- 3- formylamino- 2- hydroksy- 4-etyltio) pentanamid
Produktet i eksempel 13 og maursyre-eddiksyreanhydrid i metylenklorid i nærvær av trietylamin ble behandlet som i
eksempel 1E, og renset med silikagel, under eluering med 2% metanol i kloroform for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 353 (M+ H)<+>, 375 (M+ Na)<+>, 727 (2M+ Na)<+>
<1>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 87,26-7,11 (m, 5H), 4,44-4,38
(m, 1H), 4,05 (d, 0,7H), 4,00 (d, 0,3H), 3,27-3,12 (m, 2H) , 2,63-2,49 (m, 4H), 1,93-1,30 (m, 8H) , 1,26-1,20 (m, 3H) .
Eksempel 39
( 2RS, 3R)- N- Metyl- N-(( etoksykarbonylmetyl)- 3- amino- 2-hydroksy- 4- etyltio) pentanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 12A og sarkosinetylesterhydroklorid ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 293 (M+ H)<+>
<1>H NMR (300MHZ, D20) 54,22-4,27 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,24-2,98 (m, 2H), 2,83-2,54 (m, 6H), 2,23-1,92 (m, 4H) , 1,31-1,19 (m, 6H).
Eksempel 40
( 2RS, 3R)- N-(( Fenylbutyryl)- 3- hydroksymetylkarbonylamino- 2-hydroksy- 4- etyltio) pentanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 13 og glykolsyre ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 383 (M+ H)<+>, 405 (M+ Na)\ 787 (2M+ Na)<+>
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 88,01 (br.t, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 7,26-7,13 (m, 5H) , 4,43-4,32 (m, 1H) , 3,94-3,85 (m, 1H) , 3,78-3,65 (m, 1H) , 3,26-3,15 (m, 2H), 3,24-2,98 (m, 2H) , 2,64-2,48 (m, 6H) , 1,97-1,49 (m, 6H), 1,22 (t, 3H) .
Eksempel 41
( 2RS, 3R, 1' R)- N-(( 1- Etoksykarbonyletyl)- 3- amino- 2- hydroksy-4- etyltio) pentanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 12A og D-alaninetylesterhydroklorid ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 293 (M+ H)+ ,
<X>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 84,55-4,15 (m, 4H), 3,76-3,67
(m, 2H), 2,75-2,51 (m, 4H), 2,05-2,17 (m, 1H), 1,97-1,85 (m, 1H), 1,45 (t, 3H), 1,31-1,22 (m, 6H).
Eksempel 42
( 2RS, 3R, 1' R)- N-(( 1- Etoksykarbonyletyl)- 3- amino- 2- hydroksy-4 - cykloheksyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og D-alaninetylesterhydroklorid ble behandlet som i eksemplene 1E og1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 301 (M+ H)+ ,
<l>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 84,54-4,42 (m, 1H), 4,28-4,16 (m, 2H), 3,76-3,57 (m, 2H), 1,82-0,83 (m, 19H ).
Eksempel 43
( 2RS, 3R)- N-(( 1- Metyl- 1- etoksykarbonyletyl)- 3- amino- 2-hydroksy- 4- cykloheksyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og alfa-aminoisosmørsyre-etylesterhydroklorid ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 315 (M+ H)<+>, 629 (2M+ H)<+>,
^■H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 84,23-4,09 (m, 3H) , 3,76-3,57 (m, 1H), 1,82-0,82 (m, 22H).
Eksempel 44
( 2RS, 3R)- N-(( Fenylbutyryl)- 3- metoksykarbonylmetylamino- 2-hydroksy- 4- etyltio) pentanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 13 og metylbromacetat ble omsatt i dimetylsulfoksid i nærvær av natriumhydrid og bearbeidet som i eksempel 1E for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 397 (M+ H)<+>, 419 (M+ Na)<+>,
<i>H NMR (300 MHz, CDC13) 88,01(s, 1H) , 7,31-7,16 (m, 5H) , 6,53 (br. 1H), 4,35-4,25 (m, 1H), 3,85-3,71 (m, 4H), 3,33-3,25 (m, 2H), 2,68-2,48 (m, 6H), 1,97-1,49 (m, 6H), 1,22 (t, 3H), 1,99-1,50 (m, 8H), 1,28-1,19 (m, 3H).
Example 45
( 2RS, 3R, l' S)- N-(( l- Etoksykarbonyletyl)- 3- amino- 2- hydroksy-4- benzyltio) butanamidhydroklorid
Eksempel 45A
N-(tert-Butoksykarbonyl)-S-benzyl-D-cystein ble behandlet som i eksempel IA til IB for å fremstille N- (tert-butoksy-karbonyl)-S-benzyl-D-cysteinal.
Eksempel 45B
Produktet i eksempel 286491,IA (3,56g, 12,1 mmol) ble suspendert i iskaldt vann (70 ml), og natriumbisulfitt (l,26g, 12,1 mmol) ble tilsatt og omrørt ved 0 °C i 1,5 timer, og deretter ble det holdt i kjøleskap over natten. Etylacetat (70 ml) og kaliumcyanid (0,79g, 12,1 mmol) ble tilsatt og kraftig omrørt i 4 timer. Det separerte etylacetat lag ble vasket sekvensielt med vann og saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert for å tilveiebringe en farveløs sirup for å tilveiebringe 3,40 g fast material.
Eksempel 45C
Produktet i eksempel 45B (3,40g) ble oppløst i 50 ml metanol i et isbad, og hydrogenkloridgass ble boblet igjennom reaksjonsblandingen til den var mettet. Den ble deretter omrørt ved 0 °C i 3 timer og ved roms temperatur over natten. Løsningsmiddelet ble inndampet til tørrhet, og 20 ml av vann ble tilsatt til residuet. 10% natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til blandingen for å innstille pH til over 9, en olje som ble ekstrahert med etylacetat
(50 mlx2). De kombinerte etylacetatlag ble vasket med 10%-natriumhydrogenkarbonat (2X), saltvann (3X), hurtig tørket over vannfritt natriumsulfat. Etylacetatet ble fjernet ved inndampning for å tilveiebringe l,77g av en mørkebrun olje.
Denne ble behandlet som i eksempel ID og renset med silikagelkolonnekromatografi, under eluering med 12,5 % aceton i heksan for å tilveiebringe 0,12g ( 2RS, 3i?)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-4-benzylt io-butansyremetylester.
Eksempel 45D
Produktet i eksempel 45C ble behandlet med litf-litiumhydroksid i metanol-vann for å tilveiebringe dets frie karboksylsyrederivater og koblet med L-alaninetylester som i eksempel 1E, og avbeskyttelse ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 341 (M+ H)<+>, 363 (M+ Na)<+>, 681 (2M+ H)<+>,
<1>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 87,38-7,22 (m, 5H), 4,51-4,38
(m, 2H), 4,23-4,05 (m, 2H), 3,76-3,56 (m, 4H), 2,86-2,77 (m, 1H), 2,72-2,61 (m, 1H), 1,46-1,38 (m, 3H), 1,32-1,16 (m, 3H) .
Eksempel 46
( 2RS, 3R, 1' S)- N-(( 2- Hydroksy- 1- etoksykarbonyletyl)- 3- amino-2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og L-serinetylesterhydroklorid ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 317 (M+ H)<+>, 633 (2M+ H)\
<X>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 84,45-4,55 (m, 1H), 4,26-4,18
(m, 3H), 4,00-3,87 (m, 2H), 3,69-3,63 (m, 1H), 0,94-1,83 (m, 16H, omfatter 1,29 t, 3H).
Eksempel 47
( 2RS, 3R, 1' S)- N-(( 2- Acetoksypropyl)- 3- amino- 2- hydroksy- 4-cykloheksyl) butanamidhydroklorid
Eksempel 4 7A
N-(tert-Butoksykarbonyl)-L-alaninol (438 mg, 2,5mmol) ble oppløst in 5 ml metylenklorid i et isbad, og acetylklorid (0,294 ml, 3,75 mmol), etterfulgt av trietylamin (0,7ml, 5 mmol), ble tilsatt. Dette fikk deretter reagere ved 0 °C i l time og ved romstemperatur i 2 dager. Blandingen ble fortynnet med 2 5 ml etylacetat, og det organiske lag ble vasket med 10%-natriumhydrogenkarbonat (3x), saltvann (2x), tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter inndampet til tørrhet for å tilveiebringe 3 80 mg N-(tert-butoksy-karbonyl)-O-acetyl-L-alaninol.
Eksempel 47B
Produktet i eksempel 47A (380 mg) ble behandlet som i eksempel 1F for å tilveiebringe 0,26g av dets tilsvarende salt. Dette (0,26g, 1,69 mmol) ble koblet med produktet i eksempel 23A (509mg, 1,69 mmol) i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1E og renset med en silikagelkolonne under eluering med 15% aceton i heksan for å tilveiebringe 0,35 g N-(tert-butoksykarbonyl)derivat. Det oppnådde produkt (0,35 g) ble behandlet som i eksempel 1F for å tilveiebringe tittelproduktet (290mg).
MS (ESI+Q1MS) m/e 301 (M+ H)<+>, 601 (2M+ H)\
<X>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 54,26-3,97 (m, 4H), 3,74-3,56 (m, 2H), 2,05, 2,03 (2,05, s, hovedsakelig, 2,03 s, mindre, total 3H) , 1,83-0,94 (m, 16H) .
Eksempel 48
( 2RS, 3R, 2' S)- N-(( 2- Propionyloksypropyl)- 3- amino- 2- hydroksy-4- cykloheksyl) butanamidhydroklorid
Ved å følge prosedyren i eksempel 47A, men erstatte acetylklorid med propionylklorid, oppnåddes N-(fcert-butoksy-karbonyl)-O-propionyl-L-alaninol. Dette ble etterfulgt av prosedyren beskrevet i eksempel 47B for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 315 (M+ H)<+>, 629 (2M+ H)\
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 54,25-3,97 (m, 4H), 3,74-3,56
(m, 2H), 2,40-2,32 (m, 2H), 1,83-0,94 (m, 19H).
Eksempel 49
( 2RS, 3R, 21S)- N-( ( 2- Benzoyloksypropyl)- 3- amino- 2- hydroksy- 4-cykloheksyl) butanamidhydroklorid
Ved å følge prosedyren i eksempel 47A, men erstatte acetylklorid med benzoylklorid, fikk man N- (tert-butoksy-karbonyl)-O-benzoyl-L-alaninol. Dette ble etterfulgt av prosedyren beskrevet i eksempel 47B for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 363 (M+ H)<+>, 725 (2M+ H)\ 747 (2M+ Na)<+>,
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 8,07-8,02 (m, 2H) , 7,65-7,58
(m, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 4,44-4,07 (m, 4H), 3,60-3,54 (m, 1H), 1,78-0,82 (m, 16H).
Eksempel 50
( 2RS, 3R, 2' R)- N-(( 2- Benzoyloksypropyl)- 3- amino- 2- hydroksy-4- cykloheksyl) butanamidhydroklorid
Ved å følge prosedyren i eksempel 47A, men erstatte N-(tert-butoksykarbonyl)-L-alaninol med N-(tert-butoksy-karbonyl)-D-alaninol og acetylklorid med benzoylklorid, fikk man N-(tert-butoksykarbonyl)-O-benzoyl-D-alaninol. Dette ble etterfulgt av prosedyren beskrevet i eksempel 47B for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 363 (M+ H)<+>, 725 (2M+ H)\
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 8,07-8,02 (m, 2H) , 7,65-7,58
(m, 1H), 7,53-7,44 (m, 2H), 4,43-4,12 (m, 4H), 3,62-3,48 (m, 1H), 1,74-0,82 (m, 16H).
Eksempel 51
( 2RS, 3R, 2' R)- N-(( 2- Propionyloksypropyl)- 3- amino- 2- hydroksy-4- cykloheksyl) butanamidhydroklorid
Ved å følge prosedyren i eksempel 47A, men erstatte N-(tert-butoksykarbonyl)-L-alaninol med N-(tert-butoksy-karbonyl )-D-alaninol og acetylklorid med propionylklorid, fikk man N- (tert-butoksykarbonyl)-0-propionyl-D-alaninol. Dette ble etterfulgt av prosedyren beskrevet i eksempel 47B for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 315 (M+ H)<+>, 629 (2M+ H)<+>,
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 84,23-4,00 (m, 4H), 3,62-3,53
(m, 1H), 2,43-2,32 (m, 2H), 1,82-0,94 (m, 19H).
Eksempel 52
( 2RS, 3R, 2' R)- N-(( 2- Acetoksypropyl)- 3- amino- 2- hydroksy- 4-cykloheksyl) butanamidhydroklorid
Ved å følge prosedyren i eksempel 47A, men erstatte N-(tert-butoksykarbonyl)-L-alaninol med N- (tert-butoksy-karbonyl) -D-alaninol, fikk man N- (tert-butoksykarbonyl)- 0-acetyl-D-alaninol. Dette ble etterfulgt av prosedyren beskrevet i eksempel 47B for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 301 (M+ H)<+>, 601 (2M+ H)<+>,
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 64,25-3,99 (m, 4H), 3,74-3,54
(m, 2H), 2,06, 2,04 (2,04, s, hovedsakelig , 2,06 s, mindre, total 3H), 1,83-0,82 (m, 16H).
Eksempel 53
( 2RS, 3R, 1' S)- N-(( 1- Benzyloksykarbonyletyl)- 3- amino- 2-hydroksy- 4- cykloheksyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og L-alaninbenzylesterhydroklorid ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 363 (M+ H)<+>, 725 (2M+ H)\
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,38-7,32 (m, 5H) , 5,21-5,17
(m, 2H), 4,57-4,48 (m, 1H), 4,27-4,15 (m, 1H), 3,63-3,56 (m, 1H), 1,82-0,87 (m, 16H).
Eksempel 54
( 2RS, 3R, 1' S)- N-( 4- Etoksykarbonyl- 2-( 11- aminoetyl) tiazol)- 3-amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanamidhydroklorid
Eksempel 54A
N-(tert-Butoksykarbonyl)-L-alaninamid (3,76g, 20 mmol) ble suspendert i 70 ml metylenklorid i et isbad, og trietyl-oksoniumheksafluorfosfat (4,97g, 20 mmol) ble tilsatt. Det ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og ved romstemperatur over natten. Metylenkloridlaget ble vasket med vann (2x), 10%-natriumhydrogenkarbonat (2x), vann (2x), tørket over vannfritt natriumsulfat. Det ble deretter inndampet til tørr-het, tørket under høyvakuum for å tilveiebringe 2,72 g iminoeter. MS (ESI+Q1MS) m/e 217 (M+ H)<+>, 433 (2M+ H)<+>,
455 (2M+Na)<+>
Eksempel 54B
Produktet i eksempel 54A (2,72g, 12,6 mmol) ble oppløst i 40 ml etanol, og L-cysteinetylesterhydroklorid (2,57g, 13,86 mmol) ble tilsatt. Det ble omrørt ved romstemperatur i 2 dager. Etanolen ble fjernet ved inndampning, og residuet ble direkte renset med silikagelkolonnekromatografi, under eluering med 3 0% etylacetat i heksan for å tilveiebringe 2,91 g av den rene tiazolinanalog. MS (ESI+Q1MS) m/e 303 (M+ H)<+>, 325 (M+ Na)<+>,
Eksempel 54C
Til produktet i eksempel 54B (604mg, 2 mmol) i en 50 ml rundhalset kolbe ble tilsatt kobber(I)bromid (316 mg, 1,1 mmol) og vannfritt kobber(II)acetat (0,40g, 2,2 mmol). Kolben ble evakuert med argon gjentatte ganger, og 15 ml benzen ble tilsatt med en sprøyte. Under omrøring ved 60°C ble tert-butylperbenzoat forsiktig tilsatt i løpet av 15 minutter og forsiktig tilbakeløpskokt i 4 timer. Råproduktet ble direkte renset med silikagelkolonnekromatografi, under eluering med 30 % etylacetat i heksan for å tilveiebringe 390 mg rent tiazolderivat. Det oppnådde produkt (320 mg ) ble behandlet i henhold til metoden i eksempel 1F og koblet med produktet i eksempel 23A som i eksempel 1E for å tilveiebringe N-(tert-butoksykarbonyl)-derivatet av tittelforbindelsen (22 0 mg).
Eksempel 54D
Produktet i eksempel 54C (60 mg) ble behandlet som i eksempel 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 384 (M+ H)<+>, 767 (2M+ H)\
<!>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 8,38 , 8,34 (8,34, S, hovedsakelig, 8,38, s, mindre begge 1H), 5,51-5,27 (m, 1H) , 4,43-4,23 (m, 4H) , 3,71-3,57 (m, 1H), 1,70, d, 3H), 1,86-0,88 (m, 19H, omfatter 1,37 t, 3H).
Eksempel 55
( 2RS, 3R)- N-( Monodansylkadaveno)- 3- amino- 2- hydroksy- 4-cykloheksyl) butanamid- dihydroklorid
Produktet i eksempel 23A og monodansylkadaverin ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 519 (M+ H)+ ;
<*>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 8,90 (d, 1H) , 8,58 (d, 1H) , 8,36 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,87 (q, 2H), 4,23 (d, 0,3H), 4,12 (d, 0,7H), 3,72-3,44 (m, 8H), 3,23-2,97 (m, 2H), 2,87 (t, 2H), 1,81-0,77 (m, 19H).
Eksempel 56
( 2RS, 3R)- N-( 2- Metyl- 5- nitroimidazol- etyl)- 3- amino- 2-hydroksy- 4- cykloheksyl) butanamid- dihydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 1-(2-aminoetyl)-2-metyl-5-nitroimidazol ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 354 (M+ H)<+>, 707 (2M+ H)<+>;
^•H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 8,63 (mn, 1H) , 8,52, 8,50 (både s, total 1H), 4,75-4,56 (m, 2H), 4,11 (d, 0,4H), 4,00 (d, 0,6H), 3,96-3,72 (m, 2H), 3,63-3,53 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 1,82-0,77 (m, 13H).
Eksempel 57
( 2RS, 3R)- N-( 5- Nitropyridyl- 2- aminoetyl)- 3- amino- 2- hydroksy-4- cykloheksyl) butanamid- dihydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2-(2-aminoetylamino)-5-nitro-pyridin ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 366 (M+ H)<+>, 731 (2M+ H) + ;
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 8,94 (br.d, 1H) , 8,41 (br. 1H) , 7,90 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,61-7,49 (m, 2H), 6,98 (br., 1H), 4,28 (d, 0,4H), 4,18 (d, 0,6H), 3,96-3,72 (m, 2H), 3,77-3,42 (m, 6H) , 2,72 (s, 3H) , 1,80-0,77 (m, 13H) .
Eksempel 58
( 2RS. 3R)- N-( 5- Metoksy- tryptaminyl)- 3- amino- 2- hydroksy- 4-cykloheksyl) butanamid- dihydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 5-metoksytryptamin ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 374 (M+ H)<+>, 747 (2M+ H)<+>,
<*>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 57,91 (m, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7,63-7,52 (m, 2H), 7,25-7,06 (m, 1H), 4,24 (d, 0,3H), 4,13 (d, 0,7H), 3,93-3,82 (m, 4H, omfatter 3,84, s, 3H), 3,75-3,44 (m, 4H), 3,00-2,87 (m, 2H), 1,76-0,66 (m, 13H).
Eksempel 59
( 2RS, 3R)- N-( 3- O- Metyl- dopaminyl)- 3- amino- 2- hydroksy- 4-cykloheksyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3-O-metyldopaminhydroklorid ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 351 (M+ H)<+>, 701 (2M+ H)<+>;
<*>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 57,90-7,74 (m, 1H) , 7,60-7,46
(m, 1H) , 6,84-6,65 (m, 3H), 4,21 (d, 0,3H), 4,10 (d, 0,7H), 3,85 (s, 3H), 3,62-3,34 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 1,82-0,76 (m, 13H) .
Eksempel 60
( 2RS, 3R)- N-( 2- Aminometylbenzimidazolyl)- 3- amino- 2- hydroksy-4 - cykloheksyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2-(aminometyl)benzimidazol-dihydrokloridmonohydrat ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 331 (M+ H)<+>, 661 (2M+ H)<+>;
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,92-7,47 (m, 5H) , 4,46 (d, 0,3H), 4,39 (d, 0,7H), 3,77-3,56 (m, 2H), 1,84-0,83 (m, 13H) .
Eksempel 61
(( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl- L-alanyl-( 2- metyl- 5- nitroimidazolyl- etyl) amidhydroklorid
Eksempel 6IA
Produktet i eksempel 23A og L-alaninbenzylesterhydroklorid ble behandlet som i eksempel 1E for å tilveiebringe N-(tert-butoksykarbonyl)derivat (3,80 g), som ble hydrogenert i 50 ml etanol i nærvær av 0,3g av 10% palladium på trekull som katalysator i 3,5 timer. Blandingen ble overført til celitt 545 og inndampet til tørrhet for å tilveiebringe { 2RS, 3R) N-[(3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alanin (3,16g)
Eksempel 6IB
Produktet i eksempel 61A og 1-(2-aminoetyl)-2-metyl-5-nitroimidazol ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 425 (M+ H)<+>, 849 (2M+ H) + ,
<*>H NMR (3 00 MHz, MeOH-d4) 8 8,58, 8,56 (både s, total 1H) , 4,73-4,57 (m, 2H) , 4,26-4,17 (m, 2H) , 3,84-3,56 (m, 4H) , 2,77 (s, 3H), 1,85-0,82 (m, 16H omfatter 1,34, d) .
Eksempel 62
(( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl- L-alanyl-( 5- nitropyridylaminoetyl) amid- dihydroklorid
Produktet i eksempel 61A og 2-(2-aminoetylamino)-5-nitro-pyridin ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 437 (M+ H)<+>, 873 (2M+ H)<+>,
^■H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 8,94-8,37 (br. m, 1H) , 7,92-7,75 (m, 1H), 7,62-7,50 (m, 1H), 4,37-4,17 (m, 3H), 3,78-3,50 (m, 5H), 1,85-0,80 (m, 16H).
Eksempel 63
(( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl- L-alanyl-( etylisonipekotat) amidhydroklorid
Produktet i eksempel 6IA og etylisonipekotat ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 412 (M+ H) * , 823 (2M+ H)<+>;
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 84,41-3,93 (m, 4H), 3,76-3,57 (m, 3H), 3,00-2,82 (m, 1H), 2,72-2,53 (m, 1H), 2,08-1,92 (m, 2H), 1,85-0,80 (m, 23H).
Eksempel 64
(( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl- L-alanyl-( 2- pyrrolidinopropyl) amidhydroklorid
Produktet i eksempel 61A og 1-(3-aminopropyl)-2-pyrrolidon ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 397 (M+ H)<+>, 793 (2M+ H)<+>,
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 5 4,38-4,24 (m, 2H) , 3,74-3,56
(m, 2H) , 3,52-3,43 (m, 2H) , 3,27-3,08 (m, 2H) , 2,41 (t, 2H), 2,12-2,00 (m, 2H), 1,84-1,70 (m, 8H), 1,53-0,91 (m, 10H omfatter 1,42, d, 3H).
Eksempel 65
(( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl- L-alanyl-( 5- metoksytryptamin) amidhydroklorid
Produktet i eksempel 6IA og 5-metoksytryptamin ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 455 (M+ H)<+>, 889 (2M+ H)<+>;
^•H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 4,38-4,24 (m, 2H) , 3,74-3,56
(m, 2H), 3,52-3,43 (m, 2H), 3,27-3,08 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,12-2,00 (m, 2H), 1,84-1,70 (m, 8H), 1,53-0,91 (m, 10H omfatter 1,42, d, 3H).
Eksempel 66
(( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl- L-alanyl-( 3- 0- metoksydopamin) amidhydroklorid
Produktet i eksempel 6IA og 3-0-metoksydopaminhydroklorid ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 422 (M+ H)<+>, 843 (2M+ H)<+>;
<1>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 86,80-6,63 (m, 4H), 4,38-4,16
(m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,67-3,56 (m, 1H), 3,44-3,35 (m, 2H), 2,72 (t, 2H), 1,85-0,82 (m, 16H omfatter 1,34, d, 3H) .
Eksempel 67
(( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl- L-alanyl-( 2- benzimidazolmetyl) amidhydroklorid
Produktet i eksempel 61A og 2-(aminometyl)benzimidazol-dihydrokloridmonohydrat ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 402 (M+ H)<+>, 803 (2M+ H)<+>;
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,90-7,46 (m, 5H) , 4,54-4,44
(m, 1H), 4,24 (d, 0,7H), 3,75-3,48 (m, 2H), 1,80-0,83 (m, 16H omfatter 1,50, d, 3H).
Eksempel 68
(( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl- L-alanyl-( 5- fenyl- pyrazol- 3) amidhydroklorid
Produktet i eksempel 61A og 3-amino-5-fenylpyrazol ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 414 (M+ H)<+>, 827 (2M+ H)<+>;
<X>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 87,92-7,46 (m, 5H), 6,80 (br., 1H), 4,64-4,56 (m, 1H), 4,33 (d, 0,3H), 4,24 (d, 0,7H), 3,75-3,56 (m, 2H), 1,84-0,93 (m, 16H).
Eksempel 69
(( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl- L-alanyl-( 2- hydroksy- 5- nitro- 1) amidhydroklorid
Produktet i eksempel 61A og 2-amino-4-nitrofenol ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 409 (M+ H)<+>, 817 (2M+ H)<+>,
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 9,03-8,96 (m, 1H) , 7,98-7,77
(m, 2H), 7,47-7,60 (m, 1H), 4,55-4,65 (m, 1H), 4,33 (d, 0,3H), 4,23 (d, 0,7H), 3,75-3,55 (m, 2H), 1,84-0,69 (rn, 16H) .
Eksempel 70
(( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl- L-alanyl-( 5- bromtiazol- 2) amidhydroklorid
Produktet i eksempel 61A og 2-amino-5-bromtiazolhydrobromid ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 433 (M+ H)<+>, 867 (2M+ H)<+>;
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 87,42 (s, 1H), 4,65-4,57 (m, 1H) , 4,31 (d, 0,3H), 4,20 (d, 0,7H), 3,76-3,49 (m, 2H) , 1,84-0,76 (m, 16H).
Eksempel 71
(( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl- L-alanyl-( 4- nitro- 2- hydroksyfenyl- l) amidhydroklorid
Produktet i eksempel 61A og 2-amino-5-nitrofenol ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 409 (M+ H)<+>, 817 (2M+ H)<+>
<*>H NMR (300 MHz, D20) 8 8,08-7,98 (m, 1H) , 7,85-7,68 (m, 2H), 4,68-4,57 (m, 1H), 3,76-3,49 (m, 2H), 1,88-0,80 (m, 16H) .
Eksempel 72
(( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl- L-alanyl-( 1- etylpyrazol) amidhydroklorid
Produktet i eksempel 61A og 5-amino-1-etylpyrazol ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 366 (M+ H)+ ;
<1>H NMR (300 MHz, D20) 87,74-7,70 (br., 1H) , 7,55 (br., 1H), 4,52-3,98 (m, 4H), 3,71-3,62 (m, 1H), 1,76-0,86 (m, 19H) .
Eksempel 73
(( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl-( etylisonipekotat) amidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og etylisonipekotat ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 341 (M+ H)\
^-H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 54,14 (q, 2H) , 3,73-3,48 (m, 2H), 0,83-1,93 (m, 20H).
Eksempel 74
(( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl-( 3-imidazolylpropyl) amid- dihydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 1-(3-aminopropyl)imidazol ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 309 (M+ H)<+>, 617 (2M+ H)<+>;
<!>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 5 9,04 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H), 4,35-4,21 (m, 3H), 3,42-3,16 (m, 2H), 2,18-2,07 (m, 2H), 0,82-1,83 (m, 15H).
Eksempel 75
( 2RS, 3R) - 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl-( 4-karboksyl- 2-( 1' amino) etyltiazolhydroklorid
Produktet i eksempel 54C (0,2g, 0,414 mmol) ble behandlet med lN-litiumhydroksid (0,5 ml, 0,5 mmol) i metanol i 3 timer. 8 ml vann ble tilsatt til blandingen, og metanol ble fjernet ved inndampning. Det vandige lag ble vasket med etylacetat og surgjort ved tilsetning av 10 % kalium-hydrogensulfat. Produktet ble ekstrahert med etylacetat (15 ml x2), og etylacetatlaget ble vasket med saltvann (2x) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Inndampning av løsningsmiddelet gav 160 mg, som deretter ble bearbeidet som i eksempel1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen (120 mg).
MS (ESI+Q1MS) m/e 356 (M+ H)\ 378 (M+ Na)<*>, 711 (2M+ H)<+>, 733 (2M+ Na)<+>;
<i>H NMR (300 MHz, D20) 88,20 (s, 1H) , 5,40-5,29 (m, 1H) , 4,34 (d, 0,3H), 4,27 (d, 0,7H), 3,69-3,53 (m, 2H), 1,72-0,73 (m, 16H) .
Eksempel 76
Etyl-( 2RS, 3R, 2' S)- 2-((- 3-( acetylamino)- 4- cykloheksyl- 2-hydroksybutanoyl) amino) propanoat
Produktet i eksempel 23 (0,050g, 0,15 mmol), diisopropyletylamin (0,055ml, 0,31 mmol) og acetylklorid (0,012 ml, 0,16 mmol) i diklormetan ble omrørt ved 0°C i 2 timer, vasket sekvensielt med vandig natriumbikarbonat, vann og saltvann, tørket (MgSC>4) og konsentrert for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 343 (M+ H)<+>;
<*>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,81 (m, 1H) , 7,32 (m, 2H) , 5,92 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,11 (m, 4H), 3,95 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,63 (6H), 1,32 (m, 2H), 1,23 (m, 9H), 0,89 (m, 1H).
Eksempel 77
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl-( 4-benzyloksykarbonylamino) butylamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og N-benzyloksykarbonyl-1,4-diaminobutanhydroklorid ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 406 (M+ H)<+>, 428 (M+ Na)<+>, 811 (2M+ H)<+>;
<1>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 87,39-7,27 (m, 5H), 5,06 (s, 2H), 4,23 (d, 0,3H), 4,14 (d, 0,7H), 3,73-3,56 (m, 2H), 3,27-3,08 (m, 4H) , 1,84-0,80 (m, 17H) .
Eksempel 78
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl- beta-alaninbenzylesterhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og benzyl-N-(2-aminoetyl)karbamat-hydroklorid ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 378 (M+ H)<+>, 400 (M+ Na)<+>
^•H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,39-7,27 (m, 5H) , 5,07 (s,
2H) , 4,22 (d, 0,3H), 4,14 (d, 0,7H), 3,76-3,56 (m, 2H) , 3,45-3,15 (m, 4H overlappet med MeOH-topp ), 1,84-0,91 (m, 13H) .
Eksempel 79
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl-monodansylkadaverinamid- dihydroklorid
Produktet i eksempel 12A og monodansylkadaverin ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 511 (M+ H)<+>, 533 (M+ Na)<+>;
<!>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 8,87 (d, 1H) , 8,55 (d, 1H) , 8,35 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,88-7,82 (m, 2H), 4,26 (d, 0,4H), 4,18 (d, 0,6H), 3,70-3,56 (m, 2H), 3,43 (s, 6H), 3,22-2,98 (m, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,73-2,63 (m, 2H), 2,59-2,46 (m, 2H), 2,12-1,78 (m, 3H), 1,50-1,34 (m, 4H), 1,29-1,18 (m, 4H).
Eksempel 80
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl-( 4- ( 4-toluensulfonyl) aminobutyl) amidhydroklorid
Eksempel 8OA
Ved å følge eksempel 77 ble produktet i eksempel 23A og N-benzyloksykarbonyl-1,4-diaminobutanhydroklorid koblet som i eksemplene 1E for å tilveiebringe den beskyttede forbindelse. Produktet (260 mg) ble hydrogenert i 10 ml etanol i nærvær av 30 mg 10%-palladium på trekull i 3 timer. Det ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 6IA for å tilveiebringe 200 mg. MS (ESI+Q1MS) m/e 372 (M+ H)<+>
Eksempel 8OB
Produktet i eksempel 80A (92,8 mg, 0,25 mmol) ble oppløst i 5 ml metylenklorid i et isbad, og diisopropyletylamin (0,048 ml, 0,275 mmol) og p-toluensulfonylklorid (47,7 mg, 0,25 mmol) ble tilsatt. Det ble omsatt ved 0°C i 3 timer og ved romstemperatur over natten. Metylenklorid ble fjernet, og residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi under eluering med 15-30% aceton i heksan. Det oppnådde produkt ble behandlet som i eksempel 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen (70 mg).
MS (ESI+Q1MS) m/e 426 (M+ H)<+>, 448 (M+Na)<+>, 533 (M+ Na)<+>;
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 5 7,73 (d, 2H) , 7,37 (d, 2H) , 4,22 (d, 0,4H), 4,13 (d, 0,6H), 3,74-3,56 (m, 2H), 3,25-3,07 (m, 1H), 2,84 (t, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,84-0,81 (m, 17H) .
Eksempel 81
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl-( 2- 4-toluensulfonylaminoetyl) amidhydroklorid
Eksempel 8IA
Ved å følge eksempel 77 ble produktet i eksempel 23A og benzyl-N- (2-aminoetyl)karbamathydroklorid koblet som i eksempel 1E for å tilveiebringe den beskyttede forbindelse. Produktet (220 mg) ble hydrogenert i10 ml etanol i nærvær av 2 0 mg 10%-palladium på trekull i 3 timer. Det ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 6IA for å tilveiebringe 130 mg. MS (ESI+Q1MS) m/e 344 (M+ H)<+>
Eksempel 81B
Produktet i eksempel 81A (42,8 mg, 0,125 mmol) og p-toluensulfonylklorid (23,8 mg, 0,125 mmol) ble behandlet som i eksempel 80B for å tilveiebringe tittelforbindelsen (20 mg) .
MS (ESI+Q1MS) m/e 426 (M+ H)\448 (M+Na)<+>, 533 (M+ Na)<+>;
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,73 (d, 2H) , 7,38 (d, 2H) , 4,23 (d, 0,4H), 4,15 (d, 0,6H), 3,76-3,56 (m, 2H), 3,25-3,07 (m, 1H), 3,02-2,93 (m, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,43 (s, 3H) , 1, 84-0, 92 (m, 13H) .
Eksempel 82
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl-( 4-aminobutyl) amid- dihydroklorid
Produktet i eksempel 80A (100 mg) ble behandlet som i eksempel 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen (70 mg).
MS (ESI+Q1MS) m/e 272 (M+ H)+ ;
<*>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 84,28 (d, 0,4H), 4,16 (d, 0,6H), 3,77-3,56 (m, 2H) , 3,46-3,14 (m, 2H overlappet med MeOH-topp), 2,96 (t, 2H), 1,84-0,80 (m, 17H).
Eksempel 83
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl-( 2-aminoetyl) amid- dihydroklorid
Produktet i eksempel 81A (60 mg) ble behandlet som i eksempel 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen (45 mg).
MS (ESI+Q1MS) m/e 244 (M+ H)+ ;
<1>H NMR (300 MHZ, MeOH-d4) 84,33 (d, 0,2H), 4,24 (d, 0,8H), 3,75-3,56 (m, 3H) , 3,48-3,38 (m, 1H), 3,18-3,03 (m, 2H), 1,84-0,92 (m, 13H).
Eksempel 84
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 4-((( 3-( trifluormetyl) fenyl) sulfonyl) amino) butyl) butanamid-hydroklorid
Produktet i eksempel 81A og m-(trifluormetyl)benzen-sulfonylklorid ble behandlet som i eksempel 8OB for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 480 (M+ H)<+>;
<1>H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 8 8,08 (m, 4H) , 7,86 (m, 2H) , 7,73 (m, 1H), 6,41 (d, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,40 (m, 5H) , 1,15 (m, 3H) , 0,84 (m, 3H) .
Eksempel 85
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 4-((( 3, 4- dimetoksyfenyl)-sulfonyl) amino) butyl)- 2- hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 81A og 3,4-dimetoksybenzensulfonyl-klorid ble behandlet som i eksempel 80B for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 472 (M+ H)<+>;
<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,10 (m, 1H) , 7,92 (m, 1H) , 7,73 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,40 (m, 5H), 1,18 (m, 3H), 0,84 (m, 3H).
Eksempel 86
( 2RS, 3R)- N-( 4-((( 4-( Acetylamino) fenyl) sulfonyl) amino)-butyl)- 3- amino- 4- cykloheksyl- 2 - hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 81A og 4-acetamidobenzensulfonylklorid ble behandlet som i eksempel 80B for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 469 (M+ H)<+>;
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,72 (m, 4H) , 7,41 (m, 1H) , 5,93 (d, 1H), 3,79 (m, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,24 (m, 4H), 1, 13 (m, 5H) , 0, 85 (m, 3H) .
Eksempel 87
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 4-(( 2-naftylsulfonyl) amino) butyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 81A og 2-naftylsulfonylklorid ble behandlet som i eksempel 8OB for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 462 (M+ H)<+>;
<X>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 88,61 (s, 1H) , 8,15 (m, 2H) , 8,04 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,70 (m, 4H), 6,41 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,42 (5H), 1,14 (m, 3H), 0,85 (m, 3H).
Eksempel 88
( 2 RS, 3 R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl- L-alanin- 4- sulfonamidbenzylesterhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 4-(2-aminoetyl)benzensulfonamid ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 384 (M+ H)<+>;
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 4,20 (d, ) , 4,10 (d,) , 3,75-3,56 (m, 3H), 3,85-3,37 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 1,8-0,91 (m, 15H) .
Eksempel 89
( 2 RS, 3 R)- 3- Amino- 2 - hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl- L-alaninbenzylesterhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og aminoisosmørsyrebenzylester ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 377 (M+ H) \ 753 (2M+H)<+>;
^■H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,39-7,30 (m, 5H) , 5,17 (s,
2H), 4,22 (d, 0,3H), 4,08 (d, 0,7H), 3,76-3,46 (m, 2H) , 1,81-0,74 (m, 19H).
Eksempel 90
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl- L-alanincykloheksylesterhydroklorid
Eksempel 9OA
N-(tert-Butoksykarbonyl)-L-alanin (0,945g, 5 mmol) ble oppløst i 10 ml metanol, og 2 ml vann ble tilsatt, og pH ble deretter justert til 7,0 ved tilsetning av 20% cesium-karbonat. Blandingen ble inndampet til tørrhet, inndampet på nytt to ganger fra 5 ml N,N-dimetylformamid, og suspendert i 10 ml N, N-dimetylformamid.
Cykloheksylbromid (0,677 ml, 5,5 mmol) ble tilsatt og omrørt ved romstemperatur over natten. Blandingen ble fortynnet med 40 ml etylacetat, det organiske lag ble vasket med saltvann (2x), 10% natriumhydrogenkarbonat (2x) og saltvann (2x), tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Det ble deretter inndampet til tørrhet for å tilveiebringe 0,97 g N-(tert-butoksykarbonyl)-L-alanincykloheksylester. Alt ble behandlet som i eksempel 1F for å tilveiebringe L-alanincykloheksylesterhydroklorid (0,68 g).
Eksempel 90B
Produktet i eksempel 23A og produktet i eksempel 9OA ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 355 (M+ H)<+>, 709 (2M+H)\;
^•H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 84,46-4,35 (m, 1H) , 4,28 (d, 0,3H), 4,17 (d, 0,7H), 3,78-3,56 (m, 2H), 0,74-1,81 (m, 27H omfatter 1,45 d, 3H).
Eksempel 91
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl- L-alanin- 2-(( fenylsulfonyl) metyl) benzylesterhydroklorid
Ved å følge prosedyren i eksempel 90A, men erstatte cykloheksylbromid med l-brommetyl-2-[(fenylsulfonyl)metyl]-benzen, etterfulgt av prosedyren i eksempel 1F fikk man den ønskede tittelforbindelse.
MS (ESI+Q1MS) m/e 517 (M+ H)<+>, 539 (M+Na)<+>, 1033 (2M+H)<+>;
<1>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 87,75-7,68 (m, 3H), 7,62-7,53
(m, 2H), 7,46-7,32 (m, 2H), 7,27-7,18 (m, 1H), 7,06-6,98 (m, 1H), 5,22-5,18 (m, 2H), 4,69-4,66 (m, 2H), 4,54-4,44 (m, 1H) , 4,27 (d, 0,3H), 4,16 (d, 0,7H), 3,76-3,54 (m, 2H) , 1,83-0,74 (m, 16H).
Eksempel 92
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl- L- alanin cyklopropylesterhydroklorid
Ved å følge prosedyren i eksempel 90A, men erstatte cykloheksylbromid med cyklopropylbromid og etterfulgt av prosedyren i eksempel 1F fikk man den ønskede tittelforbindelse.
MS (ESI+Q1MS) m/e 315 (M+ H) \ 629 (2M+H)<+>;
^■H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 5 5,06-4,97 (m, 1H) , 4,45-4,36
(m, 1H), 4,17 (d, 0,7H), 3,63-3,57 (m, 1H), 1,84-0,90 (m, 20H) .
Eksempel 93
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl- L-alanin- 4- tert- butylbenzylesterhydroklorid
Ved å følge prosedyren i eksempel 90A, men erstatte cykloheksylbromid med 4-tert-butylbenzylbromid, etterfulgt av prosedyren av eksempel 1F, fikk man den ønskede tittelforbindelse.
MS (ESI+Q1MS) m/e 419 (M+ H)<+>, 837 (2M+H)<+>;
<*>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 67,42-7,28 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,56-4,47 (m, 1H), 4,28 (d, 0,3H), 4,16 (d, 0,7H), 3,74-3,55 (m, 2H) , 1,84-0,90 (m, 25H omfatter 1,32 s, 9H og 1,45 d, 3H).
Eksempel 94
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl- L-alanin- 4- metoksykarbonylbenzylesterhydroklorid
Ved å følge prosedyren i eksempel 90A, men erstatte cykloheksylbromid med 4-metoksykarbonylbenzylbromid, etterfulgt av prosedyren i eksempel 1F, fikk man den ønskede tittelforbindelse.
MS (ESI+Q1MS) m/e 421 (M+ H)<+>, 841 (2M+H)<+>;
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 5 8,04-7,46 (m, 4H) , 5,26 (s, 2H), 4,62-4,51 (m, 1H), 4,29 (d, 0,3H), 4,16 (d, 0,7H), 3,90 (s, 3H), 3,75-3,55 (m, 2H), 0,66-1,79 (m, 16H) .
Eksempel 95
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl- L-alanin- 4- trifluormetylbenzylesterhydroklorid
Ved å følge prosedyren i eksempel 9OA, men erstatte cykloheksylbromid med 4-trifluormetylbenzylbromid, etterfulgt av prosedyren av eksempel 1F, fikk man den ønskede tittelforbindelse.
MS (ESI+Q1MS) m/e 431 (M+ H)<+>, 861 (2M+H)<+>;
<X>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 5 7,70-7,56 (m, 4H) , 5,27 (s, 2H), 4,62-4,52 (m, 1H), 4,31 (d, 0,3H), 4,16 (d, 0,7H), 3,76-3,56 (m, 2H), 1,81-0,66 (m, 16H).
Eksempel 96
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl- L-alanin-( 4-( metyl) fenyleddiksyrefenacylester) hydroklorid
Ved å følge prosedyren i eksempel 294115,IA, men erstatte cykloheksylbromid med 4-(brommetyl)fenyleddiksyrefenacyl-ester, etterfulgt av prosedyren av eksempel 1F, fikk man den ønskede tittelforbindelse.
MS (ESI+Q1MS) m/e 539 (M+ H)<+>;
^•H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 6 7,96-7,32 (m, 9H) , 5,46-5,17 (m, 4H), 4,59-4,48 (m, 1H), 4,28 (d, 0,3H), 4,16 (d, 0,7H), 3,84 (s, 2H) , 3,76-3,54 (m, 2H) , 1,80-0,75 (m, 16H) .
Eksempel 97
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 2, 4- diklorbenzyl)- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2,4-diklorbenzylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen .
MS (ESI+Q1MS) m/e 359 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 5 7,47 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 4,54(q, 2H), 4,13 (d, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,0 (br S, 1H), 0,82-1,80 (m, 13H).
Eksempel 98
( 2RS, 3R) - 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N- ( 3- metoks' y-fenyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3-metoksyanilin ble behandlet som i eksempel101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 307 (M+H)<+>, 329 (M+Na)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 87,37 (t, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,16 (m, 1H) , 6,72 (m, 1H) , 4,24 (d, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3,66 (m, 1H), 0,80-1,85 (m, 13H).
Eksempel 99
Metyl-( 2RS, 3R, 2' R)- 2-(( 3- amino- 4- cykloheksyl- 2-hydroksybutanoyl) amino)- 4- metylpentanoat- hydroklorid
Produktet i eksempel 23A og L-leucinmetylester ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 329 (M+H)\ 351 (M+Na) +
<X>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 54,50 (m, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 1,2-1,81 (m, 13H), 0,9-1,0 (m, 9H) .
Eksempel 100
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 2- furylmetyl)- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og furfurylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 281 (M+H)<+>, 303 (M+Na)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 5 7,42 (m, 1H) , 6,35 (m, 1H) , 6,28 (d, 1H), 4,47 (q, 2H), 4,13 (d, 1H), 3,51 (m, 1H), 0,90-1,80 (m, 13H).
Eksempel 101
( 2RS, 3R, 1' RS)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 1-( 1-naftyl) etyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A (2,4g, 8,64mmol) ble oppløst in N,N-dimetylacetamid for å tilveiebringe 48ml (løsning.A).
1-Hydroksy-7-azabenzotriazol (HOAT-l,92g, 13,2mmol), O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluroniumheksafluor-fosfat (HATU-4,8g, 13,4mmol) og disopropyletylamin (2,4ml, 13,4mmol) ble oppløst i W,W-dimetylacetamid slik at det
utgjorde 48ml (løsning B). Løsning A ble fordelt likt i 48 individuelle reaktorer. Løsning B ble deretter tilsatt til disse samme reaktorer i like porsjoner. Reaktorene ble rystet i 10 min ved romstemperatur. Til en av disse reaktorer ble 1-(1-naftyl)etylamin( 0,04ml, 0,275mmol) tilsatt, og blandingen ble rystet i ca. 75 timer. Diklormetan (5ml) og vann (5ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og rystet. Det vandige lag ble fjernet, og
reaktoren ble anbragt på en flytendefase-ekstraktor og vasket to ganger med IN saltsyre, en gang med vann, og til slutt to ganger med 2N natriumkarbonat. Alt resterende vann ble fjernet, og løsningsmiddelet ble konsentrert til tørr-het. Residuet ble oppløst i diklormetan (lml) og anbragt på en fastfase-ekstraktor og eluert på en lg silikagelpatron med 13% etylacetat i heksan. De passende fraksjoner ble oppsamlet og tørket. Residuet ble oppløst i 4M saltsyre i dioksan (lml) for å avspalte den beskyttende gruppe. Etter en time ble løsningsmiddelet konsentrert til tørrhet. 48 aminer ble behandlet på én gang i batch-modus. Basert på HPLC-renhet ble materialet enten fremlagt som det var, eller det ble sendt til preparativ HPLC-rensing før frem-leggelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 355 (M+H)<+>, 377 (M+Na) +
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 88,16 (m, 1H) , 7,89 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,44-7,63 (m, 4H), 5,90 (q, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,98 (br s, 1H), 0,85-1,91 (m, 17H).
Eksempel 102
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 3-( 2- okso- l-pyrrolidinyl) propyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 1-(3-aminopropyl)-2-pyrrolidon ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 326 (M+ H)<+>, 651 (2M+ H) + ;
<X>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 84,24 (d, 0,4H), 4,15 (d, 0,6H), 3,54-3,41 (m, 2H), 3,27-3,15 (m, 2H), 2,44-2,34 (m, 2H) , 2,12-2,02 (m, 2H), 1,86-0,72 (m, 19H).
Eksempel 103
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 1, 2- dimetylpropyl)- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 1,2-dimetylpropylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 271 (M+H)<+>, 293 (M+Na) +
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 4,28 (d, 1H) , 3,74 (m, 1H) , 1,05-1,80 (m, 13H), 0,88-0,94 (m, 11H).
Eksempel 104
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl- L- alanin hydroklorid
Produktet i eksempel 6IA ble behandlet som i eksempel 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI-Q1MS) m/e 271 (M- H) \ 307 (M+Na- H) + , 543 (2M-H)<+>, 565 (2M+Na-H)<+>;
^ NMR (300MHz, D20) 84,28-4,47 (m, 2H), 3,86-3,62 (m, 2H), 1,75-0,78 (m, 16H).
Eksempel 105
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl- L-alaninbenzylesterhydroklorid
Produktet i eksempel 2OA og L-alaninbenzylester ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 357 (M+H)<+>, 713 (2M+H)<+>;
<1>H NMR (300 MHz, D20) 8 7,39-7,17 (m, 10H) , 5,16 (s, 2H) , 4,53-4,43 (m, 1H), 4,35 (d, 0,3H), 4,07 (d, 0,7H), 3,82-3,63 (m, 2H), 3,12-2,76 (m, 2H),1,45 (d, 3H).
Eksempel 106
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4 - cykloheksyl) butanoyl- L- alanin hydroklorid
Eksempel 106A
Produktet i eksempel 2OA og L-alaninbenzylester ble behandlet som i eksemplene 1E for å tilveiebringe ( 2RS, 3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-4-cykloheksyl)-butanoyl-L-alaninbenzylester. 0,5g av ovennevnte produkt ble hydrogenert i 20 ml isopropylalkohol i nærvær av 20 mg 10%-palladium på trekull for å tilveiebringe { 2RS, 3R)-3-(tert-butoksykarbonylamino)-2-hydroksy-4-cykloheksyl)-butanoyl-L-alanin (0,4g).
Eksempel 106B
Produktet i eksempel 106,IA ble behandlet som i eksempel 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 267 (M+H)<+>, 289 (M+Na)<+>,533 (2M+H)<+>, 555 (2M+Na)<+>;
<1>H NMR (300 MHz, D20) 87,46-7,27 (m, 5H) , 4,52-4,13 (m, 2H), 4,03-3,85 (m, 2H), 3,19-2,88 (m, 2H), 1,45-1,38 (dt, 3H) .
Eksempel 107
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N- fenylbutanamid-hydroklorid
Produktet i eksempel 23A og anilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 277 (M+H)<+>
<X>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 67,64 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 4,22 (d, 1H), 3,61 (m, 1H), 0,91-1,85 (m, 13H).
Eksempel 108
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-( 2- klorfenetyl)- 4- cykloheksyl- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2-(2-klorfenyl)etylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 339 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 7,2-7,4 (m, 4H) , 4,04 (d, 1H) , 3,00 (m, 1H), 0,9-1,81 (m, 13H) .
Eksempel 109
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 3- fenyl-propyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3-fenyl-l-propylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 319 (M+H)<*>
<X>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 87,12-7,3 (m, 5H), 4,1 (d, 1H) , 3,25 (m, 1H), 2,65 (m, 6H), 0,90-1,90 (m, 13H).
Eksempel 110
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 1, 2, 3, 4-tetrahydro- 1- naftalenyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 3661 (2M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 87,15 (m, 4H), 5,12 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 0,90-1,90 (m, 16H).
Eksempel 111
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-( 4-( tert- butyl) cykloheksyl)- 4-cykloheksyl- 2 - hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 1-amino-4-(1,1-dimetyletyl)-cykloheksan ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 339 (M+H)<+>, 677,3 (2M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 84,03 (d, 1H), 3,62 (m, 1H),3,49 (m, 1H), 0,90-2,00 (m, 22H), 0,89 (m, 9H).
Eksempel 112
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 3 , 5- diklorfenyl)- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3,4-dikloranilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 345 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 5 7,74 (d, 2H) , 7,20 (t, 1H) , 4,23 (d, 1H), 3,58 (m, 1H), 0,92-1,85 (m, 13H).
Eksempel 113
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 2- etylheksyl)- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2-etylheksylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 313 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 84,03 (dd, 1H), 3,13(m, 1H), 0,89-1,85 (m, 29H).
Eksempel 114
Butyl-( 2RS, 3R)- 2-(( 3- amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy-butanoyl) amino) acetathydroklorid
Produktet i eksempel 23A og glycin-n-butylester ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 315 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 84,16 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 0,90-1,85 (m, 19H), 0,95 (t, 3H).
i,
Eksempel 115
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-( 1, 3- benzodioksol- 5- ylmetyl)- 4-cykloheksyl- 2- hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og piperonylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 335 (M+H)<+>, (669 (2M+H) +
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 6,80 (m, 2H) , 5,92 (s, 1H), 4,32 (q, 2H), 4,11 (d, 1H), 3,50 (m, 1H), 0,85-1,80 (m, 13H) .
Eksempel 116
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 2, 4- dimetoksyfenyl)- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2,4-dimetoksyanilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 673 (2M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 8,09 (d, 1H) , 6,63 (d, 1H) , 6,51 (dd, 1H), 4,27 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 0,95-1,87 (m, 13H).
Eksempel 117
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 3- metoksy- 5-( trifluormetyl) fenyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3-metoksy-5-(trifluormetyl)-anilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 375 (M+H)<+>, 748 (2M+H) +
<1>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 5 7,55 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 6,85 (m, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,45 (m, 1H), 0,80-1,75 (m, 13H).
Eksempel 118
( 2 RS, 3 R)- 3 - Amino- 4 - cykloheksyl- N- decyl- 2- hydroksybutan-amidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og undecylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 681 (2M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 3, 85 (d, 1H) , 3,22 (m, 2H) 3,13 (m, 1H), 0,85-1,85 (m, 32H).
Eksempel 119
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-(( IR, 4S) bicyklo( 2, 2, 1) hept- 2- yl)- 4-cykloheksyl- 2- hydroksybutanamid
Produktet i eksempel 23A og 2-aminonorbornan ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 295 (M+H)<+>, 589 (2M+H) +
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 84,05 (t, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,51 (m, 1H) , 2,30 (br s, 1H), 2,22 (m, 1H), 0,90-1,80 (m, 21H) .
Eksempel 120
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 2- fluorbenzyl)- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2-fluorbenzylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 309 (M+H)<+>, 616 (2M+H) +
<X>U NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 7,32 (m, 2H) , 7,11 (m, 2H), 4,5 (q, 2H), 4,14 (d, 1H), 3,52 (m, 1H), 0,87-1,80 (m, 13H) .
Eksempel 121
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 4- fluor- 3-( trifluormetyl ) benzyl)- 2- hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3-(trifluormetyl)-4-fluorbenzylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 377 (M+H)<*>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 7,64 (m, 2H) , 7,29 (t, 1H) , 4,45 (q, 2H), 4,12 (d, 1H), 3,49 (m, 1H), 0,80-1,80 (me, 13H).
Eksempel 122
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 1-( 4- fluorfenyl) etyl)- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 4-fluor-a-metylbenzylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 645 (2M+H)<+>
<X>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 67,36 (m, 2H), 7,04 (t, 2H), 5,06 (m, 1H) , 4,05 (d, 1H) , 3,47 (m, 1H) , 0,80-1,85 (m, 17H) .
Eksempel 123
( 2RS. 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( tetrahydro- 2-furanylmetyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og tetrahydrofurfurylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 285 (M+H)<+>
<X>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 4,07 (m, 1H) , 3,88 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 0,90-185 (m, 19H).
Eksempel 124
Etyl-( 2RS, 3R)-( 4-((- 3- amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy-butanoyl) amino)- 1- piperidinkarboksylathydroklorid
Produktet i eksempel 23A og etyl-4-amino-l-piperidin-karboksylat ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 356 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4)54,l (q, 2H) , 4,05 (t, 1H) , 3,91 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 1,26-1,90 (m, 17H), 1,25 (t, 3H), 0,95 (m, 2H).
Eksempel 125
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 4- cykloheksyl- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3,4-metylendioksyanilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 321 (M+H)<+>, 640 (2M+H) +
<l>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 5 7,32 (d, 1H) , 7,00 (dd, 1H), 6,77 (dd, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,25 (d, 1H), 3,68 (m, 1H), 0,90-1, 85 (m, 13H) .
Eksempel 126
tert- Butyl-( 2RS, 3R)- 2-(( 3- amino- 4- cykloheksyl- 2-hydroksybutanoyl) amino) acetathydroklorid
Produktet i eksempel 23A og glycin-tert-butylester ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 315 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 64,10 (d, 1H), 3,91 (q, 2H), 3,45 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 0,90-1,85 (m, 13H).
Eksempel 127
Metyl-( 2RS, 3R)- 2-(( 3- amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy-butanoyl) amino)- 3 - fenylpropanoathydroklorid
Produktet i eksempel 23A og fenylalaninmetylester ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 363 (M+H)<+>
<l>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 7,23 (m, 5H) , 4,74 (m, 1H) , 4,17 (d, 1H) , 3,73 (S, 3H) , 3,47 (m, 1H) , 3,01-3,25 (m, 2H) , 0, 70-1,78 (m, 13H) .
Eksempel 128
Metyl-( 2RS, 3R, 2' S)- 2-(( 3- amino- 4- cykloheksyl- 2-hydroksybutanoyl) amino)- 3- metylpentanoathydroklorid
Produktet i eksempel 23A og L-isoleucinmetylester ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 657 (2M+H)<+>
<*>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 4,41 (m, 2H) , 4,33 (d, 1H) , 4,17 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,73 (d, 2H), 0,90-1,78 (m, 22H) .
Eksempel 129
Metyl-( 2RS, 3R, 2' S)- 2-(( 3- amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy-butanoyl) amino) heksanoathydroklorid
Produktet i eksempel 23A og L-norleucinmetylester ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 657 (2M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 4,44 (m, 1H) , 4,13 (d, 1H) , 3,74 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 0,90-1,82 (m, 22H).
Eksempel 13 0
Metyl-( 2RS, 3R)- 2-(( 3- amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy-butanoyl) amino) - 3- metylbutanoathydroklorid
Produktet i eksempel 23A og L-valinmetylester ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 315 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 54,36 (d, 2H), 4,05 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 0,98 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,87-1, 84 (m, 13H) .
Eksempel 131
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-(( IS)- 1-( 2-naftyl) etyl) butanamid
Produktet i eksempel 23A og (S)-1-amino-l-(2-naftyl)etan ble behandlet som i eksempel 24 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI) m/e 355 (M+H)<+>;
<X>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,63 (d, 1H) , 7,88 (m, 2H) , 7,78 (m, 3H), 7,54 (dd, 1H), 7,48 (m, 2H), 6,46 (d, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,52 (d, 3H), 1,38-1,06 (m, 9H), 0,77 (m, 1H), 0,63 (m, 1H) ;
Anal. beregnet for C22H30N2O2S»HCl: C, 67,59; H, 7,99; N, 7,17. Funnet: C, 67,42; H, 8,03; N, 7,08.
Eksempel 132
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-(( IR)- 1-( 2-naftyl) etyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og ( R)-1-amino-l-(2-naftyl)etan ble behandlet som i eksempel 24 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI) m/e 355 (M+H)<+>;
<!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,67 (d, 1H), 7,83 (m, 5H), 7,56 (dd, 1H), 7,48 (m, 2H), 6,49 (d, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,09 (t, 1H), 3,28 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,50 (d, 3H), 1,38-1,06 (m, 9H), 0,77 (m, 1H), 0,63 (m, 1H).
Eksempel 133
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-(( IS)- 1-( 1-naftyl) etyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og (S)-1-amino-l-(1-naftyl)etan ble behandlet som i eksempel 24 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI) m/e 355 (M+H)<+>;
1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 8 8,69 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,81 (m, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 6,47 (d, 1H), 5,77 (m, 1H), 3,99 (t, 1H), 3,23 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,57 (d, 3H), 1,38-1,11 (m, 9H), 0,78-0,60 (m, 2H);
Anal. beregnet for C22H30N2O2S«HCl: C, 67,59; H, 7,99; N, 7,17. Funnet: C, 67,25; H, 7,92; N, 6,96.
Eksempel 134
( 2RS. 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-(( IR)- 1-( 1-naftyl) etyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og (J?)-1-amino-l-(1-naf tyl) etan ble behandlet som i eksempel 24 for å tilveiebringe tittelforbindelsen .
MS (ESI) m/e 355 (M+H)<+>;
<1>H NMR (300MHz, DMSO-d6) 88,71 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,79 (bds, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,52 (m, 2H) , 6,43 (d, 1H) , 5,76 (m, 1H) , 4,11 (t, 1H, J=5 Hz) , 3,23 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,53 (d, 3H), 1,38-1,11 (m, 9H), 0,81 (m, 1H), 0,63 (m, 1H);
Anal. beregnet for C22H3o<N>202S»HCl«0,33 H2O: C, 66,58; H, 8,04; N, 7,06. Funnet: C, 66,46; H, 8,07; N, 6,81.
Eksempel 135
Etyl-( 2RS, 3R, 2' R)- 2-(( 3- amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy-butanoyl) amino)- 3- fluorpropanoat- trifluoracetat
Eksempel 135A
HB- fluor-DL-alanin ble behandlet som i eksempel ID for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI+) m/e 208 (M+H)+.
Eksempel 135B
Produktet i eksempel 135A ble behandlet som i eksempel 137A for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI+) m/e 236 (M+H)<+>.
Eksempel 135C
Produktet i eksempel 135B ble behandlet som i eksempel 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI+) m/e 136 (M+H)<+.>
Eksempel 135D
Produktet i eksempel 23A og produktet i eksempel 135C ble behandlet som i eksempel 1E for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI+) m/e 419 (M+H)<+>.
Eksempel 135E
En løsning av eksempel 135D (0,27 g, 0,62 mmol) i diklormetan (3 ml) inneholdende trifluoreddiksyre(2 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer, inndampet til tørrhet, suspendert i etyleter, deretter konsentrert og vakuumtørket for å tilveiebringe tittelforbindelsen (0,24 g) •
MS (APCI) m/e 336 (M+H)<+>;
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,75 (m, 2H) , 6,43 (m, 1H) , 6,18 (m, 2H), 5,84 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,13 (m, 3H), 3,38 (m, 1H), 1,67 (m, 8H), 1,28 (m, 1H), 1,19 (m, 3H), 1,10 (m, 2H) .
Eksempel 136
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 2- hydroksy- 1-( hydroksymetyl) etyl) butanamid trifluoracetat
Eksempel 136A
N-(Benzyloksykarbonyl)- 0-(t-butyl)-L-serin ble behandlet som i eksempel IA for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 282 (M+H)<+>
Eksempel 136B
Produktet i eksempel 136A ble behandlet som i eksempel 106,IA for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
■• MS (APCI + ) m/e 311 (M+H)<+>
Eksempel 136C
Produktet i eksempel 23A og produktet i eksempel 136B ble behandlet som i eksemplene 1E og 135B for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 275 (M+H)<+>;
^•H NMR (300 MHz, D20) 5 7,64 (m, 2H) , 6,49 (m, 1H) , 4,70 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), H), 3,78 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,41 (m, 3H), 1,22 (m, 3H), 0,89 (m, 1H) .
Eksempel 137
4-( tert- Butyl) benzyl-( 2RS, 3R, 2' R)- 2-(( 3- amino- 4- cykloheksyl - 2 - hydroksybutanoyl) amino)- 3- hydroksypropanoat-trifluoracetat
Eksempel 137A
En løsning av N- (t-butyloksykarbonyl)- 0-(t-butyl)-L-serin (0,54 g, 2,1 mmol) og DCC (0,47g, 2,2mmol) i CH2CI2(5 ml) ble omrørt ved 0 °C i 15 minutter, behandlet med para- t-butylbenzylalkohol (0,33 g, 2,0 mmol) og katalytisk DMAP og omrørt i 16 timer. Løsningen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble renset ved flashkromatografi på kiselgel med 5% etylacetat/toluen for å tilveiebringe den ønskede forbindelse (0,49g).
MS (APCI+) m/e 311 (M+H)<+>
Eksempel 137B
Produktet i eksempel 137A ble behandlet som i eksemplene 1F, 1E og 135B for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 435 (M+H)<+>;
<X>H NMR (300 MHz, D20) 57,72 (m, 2H) , 7,41 (m, 3H) , 7,28
(m, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,14 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 1,64 (m, 6H), 1,42 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,14 (m, 1H), 0,84 (m, 2H).
Eksempel 13 8
4- Nitrobenzyl-( 2RS, 3R, 2' S)- 2-(( 3- amino- 4- cykloheksyl- 2-hydroksybutanoyl) amino)- 3- hydroksypropanoat- trifluoracetat
Eksempel 138A
N- BOC- 0-(t-Butyl)-L-serin og 4-nitro-benzylalkohol ble behandlet som i eksempel 137A for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
Eksempel 138B
Produktet i eksempel 23A og produktet i eksempel 138 ble behandlet som i eksempel 138B for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 424 (M+H)<+>;
^■H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,86 (m, 1H) , 8,23 (d, 2H) , 7,67 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,93 (m, 1H), 4,76 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 1,62 (m, 6H), 1,40 (m, 2H), 1,18 (m, 3H).
Eksempel 139
3- Nitrobenzyl-( 2RS, 3R, 2' S)- 2-(( 3- amino- 4- cykloheksyl- 2-hydroksybutanoyl) amino)- 3- hydroksypropanoat- trifluoracetat
N- BOC- O-(t-Butyl)-L-Serine og 3-nitro-benzylalkohol ble behandlet som i eksemplene 137A og 137B for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 424 (M+H)<+>;
^-H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (m, 1H) , 8,24 (m, 1H) , 7,86 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 5,32 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,74 (m,
2H) , 4,13 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 1,63 (m, 6H), 1,40 (m, 2H), 1,15 (m, 2H) 0,80 (m, 1H).
Eksempel 14 0
4-( Trifluormetyl) benzyl-( 2RS, 3R, 2' S)- 2-(( 3- amino- 4-cykloheksyl- 2- hydroksybutanoyl) amino)- 3- hydroksypropanoat-trifluoracetat
N- BOC- O-(t-Butyl)-L-serin og 4-(trifluormetyl)benzylalkohol ble behandlet som i eksemplene 137A og 137B for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 447 (M+H)<+>;
<X>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8, 82 (m, 1H) , 7,74 (m, 3H) , 7,58 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,23 (m, 2H),4,21 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 1,65 (m, 6H), 1,40 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 0,79 (m, 1H).
Eksempel 141
3-( Trifluormetoksy) benzyl-( 2RS, 3R, 2' S)- 2-(( 3- amino- 4-cykloheksyl- 2- hydroksybutanoyl) amino)- 3- hydroksypropanoat-trifluoracetat
N- BOC- O-(t-Butyl)-L-serin og 3-(trifluormetoksy)benzylalkohol ble behandlet som i eksemplene 137A og 137B for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 463 (M+H)<+>;
^•H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,78 (m, 1H) , 7,73 (m, 2H) , 7,50 (m, 1H), 7,37 (m, 3H), 5,24 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 4,83 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,99 (m, 2H), 1,62 (m, 6H), 1,40 (m, 2H), 1,15 (m, 2H), 0,82 (m, 1H).
Eksempel 142
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 4- fluorfenetyl)- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 4-fluorfenetylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 323 (M+H)+;
<X>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 6 7,25 (m, 2H) , 7,00 (m, 2H) , 4,10 (d, 1H), 3,60 (m, 2H),3,40 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 1,70 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Eksempel 143
( 2RS. 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 4- metyl-fenyl) butanamid
Produktet i eksempel 23A og p-toluidin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 291 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 5 7,52 (d, 2H) , 7,16 (d, 2H), 4,28 (d, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 0,92-1,86 (m, 13H).
Eksempel 144
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 4- fluorfenyl)- 2-hydroksybutanamid
Produktet i eksempel 23A og 4-fluoranilin ble behandlet som i eksempel101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 295 (M+H)<+>
<X>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 5 7,65 (q, 2H) , 7,07 (t, 2H), 4,29 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 0,92-1,88 (m, 13H).
Eksempel 145
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 4- metoksyfenyl) butanamid
Produktet i eksempel 23A og p-anisidin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 307 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 7,54 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H), 4,29 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 0,92-1,88 (m, 13H).
Eksempel 146
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 2- metoksyfenyl) butanamid
Produktet i eksempel 23A og o-anisidin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 307 (M+H)<+>
<X>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 8,28 (dd, 1H) , 7,03-7,15 (m, 2H) , 6,94 (td, 1H), 4,34 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 0,96-1,89 (m, 13H).
Eksempel 147
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-( 4- klorfenyl)- 4- cykloheksyl- 2-hydroksybutanamid
Produktet i eksempel 23A og 4-kloranilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 311 (M+H) +
<X>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 57,67 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 4,30 (d, 2H), 3,74 (m, 1H), 0,92-1,86 (m, 13H).
Eksempel 148
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-( 3- klorfenyl)- 4- cykloheksyl- 2-hydroksybutanamid
Produktet i eksempel 23A og 3-kloranilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 311 (M+H)<+>
<X>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 7,87 (t, 1H), 7,15 (qd, 1H) , 7,32 (t, 1H), 7,14 (qd, 1H), 4,31 (d, 1H), 3,73 (m, 1H), 0,93-1,87 (m, 13H) .
Eksempel 149
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-( 2- klorfenyl)- 4- cykloheksyl- 2 - hydroksybutanamid
Produktet i eksempel 23A og 2-kloranilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 311 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 88,33 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,34 (dt, 1H), 7,16 (dt, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 2,69 (s, 1H), 0,96-1,88 (m, 13H).
Eksempel 150
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-( 4-( tert- butyl) fenyl)- 4- cykloheksyl- 2-hydroksybutanamid
Produktet i eksempel 23A og 4-tert-butylanilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 333 (M+H)<+>
<1>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 7,57 (d, 2H) , 7,54 (d, 2H), 4,28 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 1,33 (s, 9H), 0,92-1,88 (m, 13H).
Eksempel 151
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 3-( trifluormetyl) fenyl) butanamid
Produktet i eksempel 23A og 3-(trifluormetyl)anilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 345 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 88,16 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,77 (m, 1H), 0,93-1,87 (m, 13H).
Eksempel 152
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 4-( trifluormetyl ) fenyl) butanamid
Produktet i eksempel 23A og 4-(trifluormetyl)anilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 345 (M+H)<+>
NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 7,89 (d, 2H) , 7,64 (d, 2H) ,4,34 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 0,95-1,87 (m, 13H).
Eksempel 153
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 3, 4- diklorfenyl)- 2-hydroksybutanamid
Produktet i eksempel 23A og 3,4-dikloranilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 345 (M)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 8, 04 (d, 1H) , 7,55 (dd, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 4,32 (d, 1H), 3,75 (m, 1H), 0,92-1,83 (m, 13H) .
Eksempel 154
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 2, 4- diklorfenyl)- 2-hydroksybutanamid
Produktet i eksempel 23A og 2,4-dikloranilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 345 (M)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 8,32 (d, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,37 (dd, 1H) , 4,40 (d, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 0,95-1,87 (m, 13H) .
Eksempel 155
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-( 4- bromfenyl)- 4- cykIoheksyl- 2- hydroksybutanamid
Produktet i eksempel 23A og 4-bromanilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 356 (M+H)<+>
aH NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 7,62 (d, 2H) , 7,47 (d, 2H), 4,30 (d, 1H), 3,73 (m, 1H), 0,92-1,85 (m, 13H).
Eksempel 156
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-( 4-( tert- butyl) benzyl)- 4- cykloheksyl- 2-hydroksybutanamid
Produktet i eksempel 23A og 4-tertbutylbenzylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 347 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 7,35 (d, 2H) , 7,24 (d, 2H) , 4,39 (q, 2H), 4,16 (d, 1H), 3,58 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,87-1,80 (m, 13H).
Eksempel 157
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 3-( trifluormetyl ) benzyl) butanamid
Produktet i eksempel 23A og 3-(trifluormetyl)benzylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 359 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 87,64 (s, 1H), 7,57 (m, 3H), 4,50 (q, 2H), 4,20 (d, 1H), 3,58 (m, 1H), 0,82-1,80 (m, 13H).
Eksempel 158
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 4-( trifluormetyl ) benzyl) butanamid
Produktet i eksempel 23A og 4-(trifluormetyl)benzylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 359 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 7,63 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 4,50 (q, 2H), 4,20 (d, 1H), 3,62 (m, 1H), 0, 86-1,80 (m, 13H) .
Eksempel 159
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-( 2- klorbenzyl)- 4- cykloheksyl- 2-hydroksybutanamid
Produktet i eksempel 23A og 3-klorbenzylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 325 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 7,40 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 4,55 (q, 2H) , 4,22 (d, 1H), 3,61 (m, 1H) , 0,88-1,81 (m, 13H) .
Eksempel 160
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 2- metoksy- 5-nitrofenyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2-metoksy-5-nitroanilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen .
MS (APCI) m/e 352 (M+H)+;
<X>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 9,30 (d, 0,5H), 8,10 (m, 1H) , 7,25 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,82 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 1,75 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 1,05 (m, 2H).
Eksempel 161
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 3, 5- dimetoksyfenyl)- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3,5-dimetoksyanilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 337 (M+H)+;
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 6,92 (d, 2H), 6,60 (t, 1H), 4,28 (d, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,73 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 1,75 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 1,00 (m, 2H).
Eksempel 162
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 3- fenoksyfenyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3-fenoksyanilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 369 (M+H)+;
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,40 (m, 5H) , 7,10 (m, 4H) , 6,75 (m, 1H), 4,28 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 1,75 (m, 5H), 1,50 (m, 2H), 1,30 (m, 4H), 1,00 (m, 2H).
Eksempel 163
((( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksybutanoyl)-amino)( 2, 5- dimetoksybenzyl) kloroniumhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2,5-dimetoksyanilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 365 (M+H)+;
<*>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 5 6,42 (d, 2H) , 6,35 (t, 1H) , 4,11 (d, 1H), 3,75 (s, 6H), 3,65 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 2,78 (t, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 ( m, 2H).
Eksempel 164
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 2, 4- diklorfenetyl)- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2,4-diklorfenetylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 373 (M+H)+;
<X>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 5 7,45 (d, 1H) , 7,30 (m, 2H) , 4,00 (d, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 1,70 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Eksempel 165
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 2, 6- diklorfenetyl)- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2,6-dikloranilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 373 (M+H)+;
<X>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,38 (d, 2H), 7,20 (t, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,60 (m, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 1,75 (m, 7H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,00 (m, 2H).
Eksempel 166
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 3- fluorfenetyl)- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3-fluorfenetylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 323 (M+H)+;
<X>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,30 (m, 1H) , 7,00 (m, 3H) , 4,10 (d, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 2,85 (t, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,60 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Eksempel 167
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-( 3, 4- bis( benzyloksy) fenetyl) - 4 - cykloheksyl- 2- hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3,4-dibenzyloksyfenetylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 517 (M+H)+;
<X>H NMR (300 MHZ, MeOH-d4) 8 7,45 (t, 5H) , 7,35 (m, 5H) , 6,95 (m, 2H), 8,78 (d, 1H), 5,10 (d, 4H), 4,10 (d, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,60 (m, 2H), 1,40 (m, 4H), 0,90 (m, 2H).
Eksempel 168
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 4- fenoksy-fenetyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 4-fenoksyfenetylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 397 (M+H)+;
<X>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,35 (t, 2H) , 7,25 (d, 2H) , 7,08 (t, 1H), 6,95 (t, 4H), 4,12 (d, 1H), 3,65 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,50 (m, 6H), 0,95 (m, 2H).
Eksempel 169
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 2-( trifluormetoksy) fenyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2-(trifluormetoksy)anilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 361 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 8,34 (dd, 1H), 7,38 (dt, 2H), 7,26 (dt, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,78 (m, 1H), 0,94-1,86 (m, 13H) .
Eksempel 170
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 3-( trifluormetoksy) fenyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3-(trifluormetoksy)anilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 361 (M+H)<+>
<l>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 5 7,85 (s, 1H), 7,57 (qd, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,05 (td, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,76 (m, 1H), 0,91-1, 87 (m, 13H) .
Eksempel 171
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 2- metylfenyl)-butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og o-anisidin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 291 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 7,68 (dd, 1H) , 7,22 (dq, 2H) , 7,13 (dq, 1H), 4,37 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 0,94-1,88 (m, 13H) .
Eksempel 172
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 2, 6- dimetylfenyl)- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2,6-dimetylanilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 305 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 87,14 (s, 3H) , 4,38 (d, 1H) , 3,61 (m, 1H) , 2,24 (s, 6H) , 0,89-1,89 (m, 13H) .
Eksempel 173
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 4- jod- 2-metylfenyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2-metyl-4-jodanilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 416 (M)<+>
<*>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 88,16 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 0,91-1,86 (m, 13H).
Eksempel 174
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-( 4- anilino- 2- metoksyfenyl)- 4- cykloheksyl- 2- hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og l-amino-2-metoksy-4-( N-fenylamino)benzen ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 398 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 8,05 (d, 1H) , 7,24 (t, 2H) , 7,10 (d, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,32 (d, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 0,85-1,89 (m, 13H) .
Eksempel 175
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 2- etoksyfenyl)- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2-etoksyanilin ble behandlet som i eksempel 101for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 321 (M+H)<+>
<X>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 88,30 (dd, 1H), 7,09 (dt, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,93 (dt, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,14 (q, 2H), 3,79 (m, 1H), 1,45 (t, 3H), 0,92-1,88 (m, 13H).
Eksempel 176
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-( 4- klor- 2- metoksy- 5- metylfenyl)- 4-cykloheksyl- 2- hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2-metoksy-4-klor-5-toluidin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 355 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 8,24 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 4,34 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 0,94-1,89 (m, 13H).
Eksempel 177
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 2, 5- dimetoksyfenyl)- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2,5-dimetoksyanilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 337 (M+H)<+>
<X>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 88,00 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 4,34 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 3,75 (s, 3H) , 0, 94-1, 86 (m, 13H) .
Eksempel 178
( 2RS, 3R)- N-( 5-( Acetylamino)- 2- metoksyfenyl)- 3- amino- 4-cykloheksyl- 2- hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og l-amino-2-metoksy-4-(^-acetylamino) benzen ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 5 8,00 (d, 1H) , 7,54 (d, 1H), 7,44 (dt, 1H), 7,42 (td, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 4,06 (s, 3H) , 3,83 (m, 1H), 3,15 (s, 3H) , 0,89-1,88 (m, 13H) .
Eksempel 179
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 2-metoksydibenzo( b, d) furan- 3- yl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3-amino-2-metoksydibenzofuran ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 397 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 88,67 (s, 1H), 7,98 (qd, 1H), 7,69 (S, 1H), 7,54 (q, 1H), 7,43 (qd, 1H), 7,43 (dt, 1H), 4,41 (d, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 0,98-1,90 (m, 13H) .
Eksempel 180
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-( 5- klor- 2, 4- dimetoksyfenyl)- 4- cykloheksyl- 2- hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2,4-dimetoksy-5-kloranilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 371 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 6 8,29 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 0,82-1,88 (m, 13H).
Eksempel 181
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 2, 5- dietoksyfenyl)- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2,5-dietoksyanilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen .
MS (APCI) m/e 365 (M+H) +
"H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 8,00 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,09 (q, 2H), 4,01 (q, 2H), 3,81 (m, 1H) , 1,42 (t, 3H) , 1,36 (t, 3H) , 0,93-1,89 (m, 13H) .
Eksempel 182
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-( 5-( tert- butyl)- 2- metoksyfenyl)- 4-cykloheksyl- 2- hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 32-metoksy-5-tert-butylanilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 363 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 8,42 (d, 1H) , 7,15 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,34 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,76 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 0,93-1,89 (m, 13H).
Eksempel 183
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 2- fenoksyfenyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2-fenoksyanilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 369 (M+H)<+>
<X>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 58,35 (dd, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 4,31 (d, 1H), 3,71 (m, 1H) , 0,89-1,81 (m, 13H) .
Eksempel 184
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 2- metyl- 5-nitrofenyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2-metyl-5-nitroanilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 336 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 88,77 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,44 (d, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,19 (d, 1H), 3,06 (d, 1H), 2,42 (s, 3H), 0,82-1,88 (m, 13H).
Eksempel 185
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 4- fenoksyfenyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 4-fenoksyanilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 369 (M+H)<+>
<X>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 7,63 (d, 2H) , 7,34 (t, 2H), 7,09 (t, 1H), 6,96 (d, 3H), 4,20 (d, 1H), 3,58 (m, 1H), 0,93-1,91 (m, 13H).
Eksempel 186
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 4- metoksy-benzyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 4-metoksybenzylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 321 (M+H)<+>
LH NMR (300MHz, MeOH-d4) 87,25 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,35 (q, 2H), 4,15 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 0,85-1, 78 (m, 13H) .
Eksempel 187
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 4- metyl-benzyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 4-metylbenzylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 305 (M+H)<+>
XH NMR (300MHz, MeOH-d4) 87,20 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,38 (q, 2H), 4,11 (d, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 0,86-1,80 (m, 13H).
Eksempel 188
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-( 3- klorbenzyl)- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy-butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3-klorbenzylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 325 (M+H)<+>
<X>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 57,34 (s, 1H), 7,26 (m, 3H), 4,41 (q, 2H) , 4,17 (d, 1H) , 3,55 (m, 1H) , 0,87-1,80 (m, 13H) .
Eksempel 189
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksy1- 2- hydroksy- N-( 3- metoksy-benzyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3-metoksybenzylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 321 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 7,22 (t, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 4,38 (q, 2H), 3,99 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 0,82-1,80 (m, 13H).
Eksempel 190
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-( 4- brombenzyl)- 4- cykloheksyl- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 4-brombenzylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 371 (M+H)+ ;
<X>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,40 (d, 2H) , 7,25 (d, 2H) , 4,45 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,35 (m, 2H),1,70 .(m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Eksempel 191
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 3- metyl-benzyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3-metylbenzylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 305 (M+H)+;
*H NMR (300 MHZ, MeOH-d4) 8 7,25 (m, 4H) , 4,90 (d, 1H) , 4,30 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,70 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Eksempel 192
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N- fenetyl-butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og fenetylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 305 (M+H)+;
<X>K NMR (300 MHz, MeOH-d4)8 7,25 (m, 5H) , 4,00 (d, 1H) , 3,50 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 1,70 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Eksempel 193
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-( 4- klorbenzyl)- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy-butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 4-klorbenzylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 325 (M+H)<+>
:H NMR (300MHz, MeOH-d4) 5 7,32 (s, 4H) , 4,40 (q, 2H) , 4,18 (d, 1H), 3,59 (m, 1H), 0,87-1,80 (m, 13H) .
Eksempel 194
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 4- metyl-fenetyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3-metylfenetylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 319 (M+H)+;
<1>H NMR (300 MHZ, MeOH-d4) 8 7,10 (s, 4H) , 4,05 (d, 1H) , 3,50 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,70 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Eksempel 195
( 2RS. 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 4- metoksy-fenetyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 4-metoksyfenetylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen .
MS (APCI) m/e 335 (M+H), 669 (2M+H)+;
<X>H NMR (300 MHZ, MeOH-d4) 8 7,15 (d, 2H) , 6,80 (d, 2H) , 4,05 (d, 1H), 3,75 (S, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,78 (t, 2H), 1,70 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Eksempel 196
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 3- metoksy-fenetyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3-metoksyfenetylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 335 (M+H)+;
<i>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,15 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 4,05 (d, 1H), 3,75 (d, 3H), 3,45 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 1,70 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Eksempel 197
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 2- metoksy-fenetyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2-metoksyfenetylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 335 (M+H)+;
<X>H NMR (300 MHZ, MeOH-d4) 8 7,19 (m, 2H) , 6,90 (m, 2H) , 4,05 (d, 1H), 3,85 (S, 3H), 3,45 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 1,70 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Eksempel 198
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-( 4- klorfenetyl)- 4- cykloheksyl- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 4-klorfenetylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 339 (M+H)+;
<X>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,25 (m, 4H) , 3,92 (d, 1H) , 3,48 (m, 4H), 2,82 (t, 2H), 1,71 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Eksempel 199
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-( 3- klorfenetyl)- 4- cykloheksyl- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3-klorfenetylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 33 9 (M+H)+;
<*>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,25 (m, 4H) , 4,05 (d, 1H) , 3,55 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 1,70 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Eksempel 2 00
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 3-( trifluormetyl) fenetyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3-trifluormetylfenetylamin ble behandlet som i eksempel101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen .
MS (APCI) m/e 373 (M+H)+;
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,55 (m, 4H) , 4,05 (d, 1H) , 3,6 (ra, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 1,70 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Eksempel 2 01
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-( 4- bromfenetyl)- 4- cykloheksyl- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 4-bromfenetylamin ble behandlet som i eksempel101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 385 (M+H)+;
<X>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,41 (d, 2H) , 7,16 (d, 2H) , 3,90 (d, 1H), 3,50 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 1,70 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Eksempel 202
( 2RS, 3R)- N-( 1- Adamantyl)- 3- amino- 4- cykloheksyl- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 1-adamantanamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 335 (M+H)+;
<X>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 3,95 (d, 1H) , 3,45 (m, 2H) , 2,09 (S, 10H), 1,75 (S, 10H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Eksempel 2 03
( 2RS, 3R)- N-( 2- Adamantyl)- 3- amino- 4- cykloheksyl- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2-adamantamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 335 (M+H)+;
<X>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 4,15 (d, 1H) , 4,00 (s, 1H) , 3,55 (m, 2H), 1,80 (m, 19H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Eksempel 204
( 2RS, 3R)- 3 - Amino- N- cykloheptyl- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy-butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og cykloheptylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 297 (M+H)+;
<X>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 4,00 (d, 1H) , 3,90 (m, 1H) , 3,41 (m, 2H), 1,50 (m, 23H), 0,90 (m, 2H).
Eksempel 205
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( cykloheksylmetyl)- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og cykloheksylmetylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 297 (M+H)+;
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 4,02 (d, 1H) , 3,40 (m, 2H) , 3,15 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 1,50 (m, 24H).
Eksempel 2 06
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N, 4- dicykloheksyl- 2- hydroksybutanamid-hydroklorid
Produktet i eksempel 23A og cykloheksylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 2 83 (M+H)+;
<*>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 4,05 (d, 1H) , 3,70 (m, 1H) , 3,45 (m, 2H), 1,50 (m, 21H), 0,90 (m, 2H).
Eksempel 207
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N- cyklopentyl- 2- hydroksy-butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og cyklopentylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 269 (M+H)+;
<*>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 4,15 (m, 1H) , 3,95 (d, 1H) , 3,35 (m, 2H), 1,50 (m, 19H), 0,90 (m, 2H).
Eksempel 208
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N- cyklobutyl- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy-butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og cyklobutylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 255 (M+H)+;
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 4,35 (m, 1H) , 4,00 (d, 1H) , 3,45 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,75 (m, 7H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Eksempel 2 09
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( l- metyl- 3-fenylpropyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og4-fenyl-2-aminopropan ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI) m/e 333 (M+H)+;
<X>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,40 (m, 5H) , 4,10 (d, 1H) , 3,90 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,75 (m, 7H), 1,45 (m, 2H), 1,20 (m, 5H), 0,90 (m, 2H).
Eksempel 210
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 1- metyl- 2-( 3-( trifluormetyl) fenyl) etyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3(3-triflourometylfenyl)-2-aminopropan ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 3 87 (M+H)+;
<X>H NMR (300 MHZ, MeOH-d4) 8 7,50 (m, 4H) , 4,25 (m, 2H) , 4,10 (d, 1H), 4,00 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,30 (m, 9H), 0,90 (m, 2H).
Eksempel 211
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 1, 5- dimetylheksyl)- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 1,5-dimetylheksylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI) m/e 313 (M+H)+;
<*>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 4,10 (m, 1H) , 3,95 (m, 1H) , 3,55 (m, 2H), 1,75 (m, 7H), 1,25 (m, 7H), 1,00 (m, 2H), 0,80 (m, 6H).
Eksempel 212
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 1- metyl-heksyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 1-metylheksylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI) m/e 299 (M+H)+;
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 4,10 (d, 1H) , 3,95 (m, 1H) , 3,55 (m, 2H), 1,75 (m, 8H), 1,45 (m, 2H), 1,35 (m, 8H), 1,15 (m, 4H), 0,80 (m, 5H).
Eksempel 213
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 3- iso-propoksypropyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3-isopropoksypropylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI) m/e 301 (M+H)+;
<*>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 4,15 (d, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 1,75 (m, 6H), 1,40 (m, 8H), 1,15 (d, 6H), 1,00 (m, 2H).
Eksempel 214
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 3- iso-butoksypropyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3-isobutoksypropylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI) m/e 315 (M+H)+;
<*>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 4,15 (d, 1H) , 3,62 (m, 1H) , 3,50 (t, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,20 (d, 2H) , 1,80 (m, 9H) , 1,45 (m, 2H), 1,30 (m, 3H), 0,90 (m, 10H).
Eksempel 215
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 4-( 4-morfolinyl) fenyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 4-morfolinoanilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 362 (M+H)+;
<i>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,85 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 4,32 (d, 1H), 4,05 (t, 4H), 3,75 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 1,50 (m, 11H), 1,00 (m, 2H).
Eksempel 216
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 3, 3- difenylpropyl)- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3,3-difenylpropylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen .
MS (APCI) m/e 395 (M+H)+;
<*>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,30 (m, 8H) , 7,15 (m, 2H) , 4,10 (d, 1H), 4,00 (t, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,30 (q, 2H), 1,75 (m, 7H), 1,45 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,90 (m, 2H).
Eksempel 217
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 1, 4- dimetylpentyl)- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 1,4-dimetylpentylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen .
MS (ESI) m/e 299 (M+H)+;
<*>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 4,10 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H) , 3,55 (m, 1H), 1,75 (m, 6H), 1,50 (m, 5H), 1,20 (m, 8H), 0, 90 (m, 8H) .
Eksempel 218
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N- metyl- N-(1-naftylmetyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og N- metyl- N- (1-naftyl)metylamin ble behandlet som i eksempel 24 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI) m/e 355 (M+H)<+>;
<X>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,90 (m, 3H) , 7,68 (d, 1H) , 7,52 (m, 3H), 6,51 (m, 1H), 5,08 (dd, 1,2H), 4,96 (dd, 0,8H), 4,45 (m, 0,6H), 4,20 (m, 0,4H), 3,03 (s, 1,8H), 2,98 (s, 1,2H), 1,80 (m, 1H), 1,63 (m, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,17 (m, 4H), 0,81 (m, 2H);
Anal. beregnet for C22H30N2O2S«HCl«0,5C2HsO: C, 66,27; H, 8,11; N, 6,44. Funnet: C, 65,96; H, 7,82; N, 6,31.
Eksempel 219
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N- metyl- N-(( IS)-1-( 1- naftyl) etyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og (S)-N-metyl-N-1-(1-naftyl)-etylamin ble behandlet som i eksempel 24 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI) m/e 369 (M+H)<+>;
^■H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7 , 90 (m, 3H) , 7,68 (d, 1H) , 7,52 (m, 3H), 6,43 (m, 1H), 4,20 (t, 1H), 2,59 (s, 3H) , 1,80 (m, 1H) , 1,63 (m, 3H), 1,53 (d, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,17 (m, 4H), 0,81 (m, 2H);
Anal. beregnet for C23H32N2O2S*HCl»0,75H20: C, 66,01; H, 8,31; N, 6,69. Funnet: C, 66,25; H, 8,09; N, 6,31.
Eksempel 22 0
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 2- metoksy- 5-( trifluormetyl) fenyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2-metoksy-5-(trifluormetoksy)-anilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 375 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 8,70 (d, 1H) , 7,44 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 0,92-1,86 (m, 13H).
Eksempel 221
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 4- metoksy-( 1, 1*- bifenyl)- 3- yl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2-metoksy-5-fenylanilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 383 (M+H)+;
<*>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,60 (d, 2H), 7,40 (t, 4H), 7,15 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Eksempel 222
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 2, 3- dihydro- 1, 4-benzodioksin- 6- yl)- 2- hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3,4-etylendioksyanilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 335 (M+H)+;
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,25 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,25 (m, 5H), 3,70 (m, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 1,00 (m, 2H).
Eksempel 223
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-( 3-( benzyloksy) fenyl)- 4- cykloheksyl- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3-benzyloksyanilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 383 (M+H)+;
<X>H NMR (300 MHZ, MeOH-d4) 8 7,20 (m, 6H) , 6,90 (d, 1H) , 6,40 (m, 2H), 5,05 (d, 2H), 4,30 (d, 1H), 3,70 (m, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 1,00 (m, 2H).
Eksempel 224
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 3- etoksyfenyl)- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3-etoksyanilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 321 (M+H)+;
<X>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,40 (d, 1H) , 7,20 (m, 2H) , 6,70 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,00 (q, 2H), 3,70 (m, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 1,05 (m, 2H).
Eksempel 225
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 3, 4, 5-trimetoksyfenyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3,4,5-trimetoksyanilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen .
MS (APCI) m/e 367 (M+H)+;
<!>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,10 (s, 2H) , 4,30 (d, 1H) , 3,80 (m, 11H), 1,80 (m, 5H), 1,50 (m, 2H), 1,30 (m, 4H), 1,00 (m, 2H).
Eksempel 226
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 2-( 2- fluorfenyl)- 1-metyletyl)- 2- hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3(2-fluorfenyl)-2-aminopropan ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 337 (M+H)+;
3-H NMR (300 MHZ, DMSO) 8 7,60 (m, 1H) , 7,30 (m, 2H) , 7,10 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 1,80 (m, 6H), 1,40 (m, 1H), 1,10 (m, 8H), 0,80 (m, 2H).
Eksempel 227
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 2-( 4- fluorfenyl)- 1, 1-dimetyletyl)- 2- hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2-(4-fluorfenyl)-1,1-dimetyl-etylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 351 (M+H)+;
<X>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 7,20 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 3,60 (d, 1H), 3,00 (s, 2H), 1,65 (m, 5H), 1,40 (m, 2H), 1,20 (m, 10H), 0,80 (m, 2H).
Eksempel 228
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 2, 3- dihydro- lH- inden- l-yl)- 2- hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 1-aminoindan ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 317 (M+H)+;
<X>H NMR (300 MHZ, DMSO) 8 7,95 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 5,30 (m, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,80 (m, 2H) , 2,38 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,70 (m, 5H), 1,20 (m, 6H) , 0,90 (m, 2H) .
Eksempel 229
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-(( IS, 2R)- 2-fenylcyklopropyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og trans-2-fenylcyklopropylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 317 (M+H)+;
<X>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,25 (t, 2H) , 7,15 (m, 3H) , 4,12 (d, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,75 (m, 7H), 1,45 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 1,00 (m, 2H).
Eksempel 230
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 1, 1, 3, 3-tetrametylbutyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og tert-oktylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 313 (M+H)+;
<1>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 3,60 (d, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,75 (m, 7H), 1,35 (s, 6H), 1,20 (m, 6H), 0,98 (s, 9H), 0,80 (m, 2H) .
Eksempel 231
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 1, 3- dimetylbutyl)- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 1,3-dimetylbutylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen .
MS (APCI) m/e 285 (M+H)+;
<!>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 3,70 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,80 (m, 8H), 1,40 (m, 2H), 1,20 (m, 4H), 1,05 (d, 3H), 0,85 (m, 8H) .
Eksempel 232
Metyl- 4-((( 2RS, 3R)- 3- amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy-butanoyl) amino)- 3- tiofenkarboksylathydroklorid
Produktet i eksempel 23A og metyl-3-aminotiofen-4-karboksylat ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 341 (M+H)+;
<*>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 5 8,40 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 3,95 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,10 (m, 1H), 1,70 (m, 5H), 1,20 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Eksempel 233
( 2RS, 3R)- N-( 1-( 1- Adamantyl) etyl)- 3- amino- 4- cykloheksyl- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 1-(1-adamantyl)etylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 363 (M+H)+;
<X>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 3,75 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,65 (m, 10H), 1,45 (m, 8H), 1,20 (m, 5H), 0,95 (d, 3H), 0,80 (m, 2H).
Eksempel 234
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 2- hydroksy- 4- cykloheksyl) butanoyl-(( S)-(-)-( 1- naftyl) etyl) amid
Produktet i eksempell2A og (S)-(-)-(1-naftyl)etylamin ble behandlet som i eksemplene 1E og 1F for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (ESI+Q1MS) m/e 347 (M+ H)<+>, 693 (2M+ H)<+>;
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,75-7,47 (m, 7H) , 6,55 (br., 1H) , 4,82-4,75 (m, 1H), 4,15 (d, 1H), 3,60-3,33 (br.m, 3H), 2,68-2,34 (m, 3,6H), 2,18 (q, 0,4H), 1,87-1,68 (m, 2H), 1,58-1,53 (m, 3H), 1,13 (t, 0,6H), 0,98 (t, 0,4H).
Eksempel 235
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 1- naftyl-metyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 1-naftylmetylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 341 (M+H)+;
<*>H NMR (300 MHZ, MeOH-d4) 5 8,15 (d, 1H) , 7,85 (q, 2H) , 7,50 (m, 4H), 4,90 (m, 2H), 4,15 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 1,70 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Eksempel 236
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 3-( trifluormetoksy) benzyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3-trifluormetoksybenzylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 375 (M+H)+;
<X>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 6 7,40 (t, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 7,22 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,15 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0, 95 (m, 2H) .
Eksempel 237
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-( 3, 5- bis( trifluormetyl) benzyl)- 4-cykloheksyl- 2- hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3-metylbenzylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 42 7 (M+H)+;
<!>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,95 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,40 (m, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,90 (m, 2H).
Eksempel 238
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 2-( trifluormetyl) benzyl) butanamid
Produktet i eksempel 23A og 2-trifluormetylbenzylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen .
MS (APCI) m/e 359 (M+H)+;
<X>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,70 (d, 1H) , 7,58 (m, 2H) , 7,45 (t, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 3,55 (m, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,95 (m, 2H).
Eksempel 239
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 4-( trifluormetoksy) benzyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2-trifluormetoksybenzylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 375 (M+H)+;
<X>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,45 (d, 2H) , 7,22 (d, 2H) , 4,50 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,45 (m, 2H), 1,75 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 0,95 (m, 2H).
Eksempel 240
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-( 6- klor- 3- pyridinyl)- 4- cykloheksyl- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3-amino-6-klorpyridin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 312 (M+H)+;
<*>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 6 8,70 (s, 1H) , 8,20 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 3,80 (m, 2H), 1,80 (m, 6H), 1,50 (m, 2H), 1,30 (m, 3H), 1,00 (m, 2H).
Eksempel 241
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 6- metyl- 2-pyridinyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2-amino-6-metylpyridin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 292 (M+H)+;
<X>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 8,05 (d, 2H) , 7,30 (m, 1H) , 4,45 (d, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,80 (m, 5H), 1,40 (m, 6H), 1,00 (m, 2H).
Eksempel 242
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-( 5- klor- 2- metoksyfenyl)- 4- cykloheksyl- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2-metoksy-5-kloranilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 341 (M+H)<+>
<l>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 88,39 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 0,98-1,88 (m, 13H).
Eksempel 243
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 2- metoksy- 5-metylfenyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2-metoksy-5-metylanilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 321 (M+H)<+>
NMR (300MHZ, MeOH-d4) 88,13 (s, 1H) , 6,92 (s, 2H) , 4,33 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 0,92-1,88 (m, 13H) .
Eksempel 244
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N-( 4- klor- 2, 5- dimetoksyfenyl)- 4- cykloheksyl- 2- hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2,5-dimetoksy-4-kloranilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 370 (M)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 88,23 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 0,97-1,88 (m, 13H).
Eksempel 245
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2,3-dimetoksyanilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 337 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 87,93 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 3,88 (m, 6H), 3,79 (m, 1H), 0,94-1,88 (m, 13H).
Eksempel 246
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- N-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 2-hydroksybutanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3,4-dimetoksyanilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen .
MS (APCI) m/e 337 (M+H)<+>
<X>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 87,39 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 0,95-1,86 (m, 13H).
Eksempel 247
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 3- metoksy- 4-metylfenyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 3-metoksy-4-metylanilin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 321 (M+H)<+>
<X>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 5 7,35 (s, 1H) , 7,06 (d, 2H) , 4,28 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 0,91-1, 86 (m, 13H) .
Eksempel 248
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 4- metoksy- 2-naftyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 4-metoksy-2-naftylamin ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen .
MS (APCI) m/e 357 (M+H)<+>
'H NMR (300MHz, MeOH-d4) 88,13 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,35 (d, 1H) , 4,02 (s, 3H), 3,77 (m, 1H) , 0,95-1,88 (m, 13H) .
Eksempel 249
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N-( 2- tienyl-metyl) butanamidhydroklorid
Produktet i eksempel 23A og 2-(aminometyl)tiofen ble behandlet som i eksempel 101 for å tilveiebringe tittelforbindelsen .
MS (APCI) m/e 297 (M+H)<+>
<L>H NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 7,29 (dd, 1H), 7,02 (dd, 1H) , 6,95 (dd, 1H), 4,59 (q, 2H), 4,15 (d, 1H), 3,58 (m, 1H), 0,82-1,80 (m, 13H).
Eksempel 250
( 2RS, 3R )- 3- amino- N- butyl- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N - metylbutanamid
Produktet i eksempel 23A (2,4g, 8,64mmol) ble oppløst i vannfritt diklormetan for å tilveiebringe 24ml (løsning A). 1-Hydroksybenzotriazolhydrat (HOBT- 0,96g, 7,78mmol) og 4-(dimetylamino)-pyridin (DMAP-0,096 g, katalytisk) ble oppløst i 2:1 diklormetan:W,W-dimetylformamid slik at det utgjorde 48ml (løsning B). 1-[3-(Dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydroklorid (EDCI-2,30g, 12,96mmol) ble oppløst in vannfritt diklormetan for å tilveiebringe 48ml (løsning C). Løsning A ble fordelt likt i 48 individuelle reaktorer. Løsning B henholdsvis løsning C ble tilsatt til disse samme reaktorer i like porsjoner. Reaktorene ble rystet 15min ved romstemperatur. Til en av disse reaktorer ble N-metylbutylamin( 0,022ml, 0,27mmol) tilsatt, og blandingen ble rystet i ca. 20 timer. Diklormetan (2,5ml) ble tilsatt til blandingen og rystet. Reaktoren ble anbragt på en flytendefase-ekstraktor og vasket to ganger med IM natriumbisulfat, en gang med vann, og til slutt to ganger med 2N natriumbikarbonat. Alt resterende vann ble fjernet, og løsningsmiddelet ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i 4M saltsyre i dioksan (lml) for å avspalte den beskyttende gruppe. Etter en time ble løsningsmiddelet konsentrert til tørrhet. 48 aminer ble behandlet samtidig i batch-modus. Basert på HPLC-renhet ble materialet enten fremført som det var eller sendt til preparativ HPLC-rensing før fremførelsen.
MS (APCI) m/e 271 (M+H)<+>
<*>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 5 4,45 (t, 1H) , 3,45 (m, 3H) , 3,14 (s, 2H), 2,95 (s, 1H), 1,7 (m, 5H), 1,4 (m, 4H), 0,95 (m, 6H) .
Eksempel 251
( 2RS, 3R )- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 1-( 2, 6- dimetyl- 4-morfolinyl)- 2- hydroksy- 1- butanon
Produktet i eksempel 23A og 2,6-dimetylmorfolin ble behandlet som i Eksempel 250 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 299 (M+H)<+>;
<X>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 4,4 (m, 2H) , 3,95 (m, 1H) , 3,55 (m, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 1,7 (m, 5H), 1,5 (m, 3H), 1,2 (m, 9H), 0,95 (m, 2H).
Eksempel 252
( 2RS, 3R )- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N , N - bis -
( metoksymetyl) butanamid
Produktet i eksempel 23A og bis(2-metoksyetyl)amin ble behandlet som i eksempel 250 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 317 (M+H)<+>;
<!>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 5 4,65 (d, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,55 (m, 9H), 3,35 (m, 6H), 1,7 (m, 5H), 1,4 (m, 6H), 0,95 (m, 2H) .
Eksempel 253
( 2RS, 3K) - 3- Amino- 4- cykloheksyl- 1- [ 3, 4- dihydro- 2 ( 1H) - isokinolinyl]- 2- hydroksy- 1- butanon
Produktet i eksempel 23A og 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin ble behandlet som i eksempel 250 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 317 (M+H)<+>;
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,2 (m, 4H) , 4,7 (m, 2H) , 4,55 (d, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 1,7 (m, 5H), 1,4 (m, 6H), 0,95 (m, 2H).
Eksempel 254
( 2RS, 3K)- 3- Amino- l-( 1- azepanyl)- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- 1-butanon
Produktet i eksempel 23A og heksametylenimin ble behandlet som i eksempel 250 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 283 (M+H)<+>;
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 4,45 (d, 1H) , 3,65 (m, 2H) , 3,55 (m, 3H), 1,6-1,8 (m, 13H), 0,95-1,5 (m, 8H).
Eksempel 255
( 2RS, 3J?) - 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- 1- [ 4- f enyl- 3, 6-dihydro- 1( 2H) - pyridinyl]- 1- butanon
Produktet i eksempel 23A og 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridinhydroklorid ble behandlet som i eksempel 250 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 343 (M+H)<+>;
<!>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,35 (m, 5H) , 6,15 (m, 1H) , 4,45 (dd, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 1,7 (m, 5H), 0,95 -1,5 (m, 8H).
Eksempel 256
( 2RS, 3R )- 3- Amino-. N- benzyl-. N- butyl- 4- cykloheksyl- 2-hydroksybutanamid
Produktet i eksempel 23A og n-butylbenzylamin ble behandlet som i eksempel 250 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 347 (M+H)<+>;
<X>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,4 (m, 5H) , 4,7 (m, 2H) , 4,4 (dd, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,1-1,7 (m, 15H), 0,92 (m, 5H).
Eksempel 2 57
( 2RS, 3R )- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 1-[( 2R , 6S )- 2, 6- dimetyl-mor f olinyl]- 2- hydroksy- 1- butanon
Produktet i eksempel 23A og cis-2,6-dimetylmorfolin ble behandlet som i eksempel 250 for å tilveiebringe tittelforbindelsen .
MS (APCI) m/e 299 (M+H)<+>;
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 4,5 (dd, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 3,95 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 1,5-1,7 (m, 8H), 0,95- 1,3 (m, 11H).
Eksempel 258
( 2RS, 3R )- 3- Amino- N- [( 2- klor- 2, 3, 5- cykloheksatrien- l-yl) metyl]- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- N- metylbutanamid
Produktet i eksempel 23A og 2-klor-N-metylbenzylamin ble behandlet som i eksempel 250 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 339 (M+H) + ;
<X>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 5 7,35 (m, 4H) , 4,75 (m, 2H) , 4,4-4,55 (dd, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,14 (s, 2H) , 2,99 (s, 1H), 1,7 (m, 5H), 0,95- 1,5 (m, 8H).
Eksempel 259
( 2RS, 3R)- 3- Amino- N- ( 1, 3- benzodioksol- 5- ylmetyl)- 4- cykloheksyl - 2- hydroksy- Jff- metylbutanamid
Produktet i eksempel 23A og W-etyl-3,4 (metylendioksy)-anilin ble behandlet som i eksempel 250 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 349 (M+H)<+>;
<!>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 6,9 (d, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 6,78 (dd, 1H), 6,04 (d, 2H), 4,19 (d, 1H), 3,9 m, 1H) , 3,5 (m, 1H) , 3,25 (m, 1H), 1,65 (m, 5H), 1,4 (m, 2H) , 1,0- 1,25 (m, 7H), 0,8 (m, 2H)
Eksempel 260
( 2RS, 3K) - 3- Amino- 4 - cykloheksyl- N- ( 2, 4- diklorbenzyl) - N- etyl-2- hydroksybutanamid
Produktet i eksempel 23A og 2,4-diklor-N-etylbenzylamin ble behandlet som i eksempel 250 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 387 (M+H)<+>;
<!>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 5 7,29-7,52 (m, 3H) , 4,65 (m, 2H), 4,3-4,5 (dd, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 1,7 (m, 5H) , 1,5 (m, 2H), 1,1-1,4 (m, 7H), 0,95 (m, 2H) .
Eksempel 261
Etyl- 3-[[( 2RS. 3R)- 3- amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy-butanoyl]( benzyl) amino] propanoat
Produktet i eksempel 23A og N-benzyl-3-aminopropionsyre-etylester ble behandlet som i eksempel 250 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 391 (M+H)<+>;
<1>H NMR (300 MHZ, MeOH-d4) 5 7,3 (m, 5H) , 4,7 (m, 3H) , 4,1 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 1,7 (m, 5H), 1,15-1,5 (m, 9H) , 0, 95 (m, 2H) .
Eksempel 262
( 2RS, 3R)- 3- Amino- 4- cykloheksyl- 2- hydroksy- 1-( 1-piperidinyl)- 1- butanon
Produktet i eksempel 23A og piperidin ble behandlet som i eksempel 250 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
MS (APCI) m/e 269 (M+H)<+>;
<*>H NMR (300 MHZ, MeOH-d4) 8 4,45 (d, 1H) , 3,7 (m, 2H) , 3,5 (m, 3H), 1,7 (m, 9H), 1,5 (m, 4H), 1,3 (m, 4H), 1,0 (m, 2H) .
Eksempel 263
( 2RS, 3R, 5' S)- N-[ 4-( N- Fenylhydantoyl) butyl]- 3- amino- 2-hydroksy- 5-( etyltio) pentananamidhydroklorid Trinn ( a)
Kalium-tert-butoksid (112 mg) tilsettes til en løsning av N(epsilon)(tert-butoksykarbonyl)-L-lysinmetylester- hydroklorid (300 mg) og fenylisocyanat (110 ml) i 5 ml tetrahydrofuran. Den resulterende blanding omrøres ved romstemperatur i en dag. Etter at samme méngde kalium-terfc-butoksid er tilsatt, oppvarmes den resulterende blanding ved 65-70 °C i 1 time. Løsningsmiddelet fjernes, og etylacetat tilsettes til residuet, som vaskes med suksessive porsjoner av saltvann, 10% KHS04, saltvann, 10% NaHC03og saltvann, og tørkes over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fjerning av løsningensmidlene under vakuum, behandles produktresten med 4N hydrogenklorid i dioksan i 1 time og inndampes igjen til tørrhet.
Trinn ( b)
Produktet i Trinn (a) i Eksempel 12 omsettes med produktet i Trinn (a) i dette eksempel under anvendelse av metoden som er beskrevet i eksempel 2, for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
Eksempel 264
( 2RS , 3R , 5 ' R )- N - [ 4-( N- Fenylhydantoyl)- butyl]- 3- amino- 2-hydroksy- 5-( etyltio) pentanamidhydroklorid
Under anvendelse av N(epsilon)(tert-butoksykarbonyl)-D-lysinmetylesterhydroklorid og fenylisocyanat anvendes prosedyren i Eksempel 263 for å fremstille stereoisomeren vist ovenfor.
Eksempel 265
( 2RS , 3Æ, 4' R )- N - [ 4-{ N - ( 2, 4- Dimetoksyfenyl) hydantoyl) propyl]-3- amino- 2- hydroksy- 5-( etyltio) pentanamidhydroklorid
Under anvendelse av N(epsilon)(tert-butoksykarbonyl)-L-ornitinmetylesterhydroklorid og 2,4-dimetoksyfenylisocyanat anvendes prosedyren i Eksempel 263 for å fremstille forbindelsen vist ovenfor.
Eksempel 266
2RS , 3R , 5' S )- N - [ 4-( N - ( 4- Triflourometoksyfenyl) hydantoyl)-butyl] - 3- amino- 2- hydroksy- 5-( etyltio) pentanamidhydroklorid
Under anvendelse av N(epsilon)(tert-butoksykarbonyl)-L-lysinmetylesterhydroklorid og 4-trifluormetoksyfenyl-fenylisocyanat anvendes prosedyren i Eksempel 28 for å fremstille forbindelsen vist ovenfor.
Eksempel 267
{ 2RS , 3R , 5' S, 8' S)- N - [ 4-( 3- Metyl- 2, 5- dioksopiperazin- 2-yl) butyl]- 3- amino- 2- hydroksy- 5( etyltio) pentanamid-hydroklorid
Trinn ( a) L-alanyl-N'-benzyloksykarbonyllysinmetylesterhydroklorid syntetiseres ved hjelp av standard peptidsyntesemetoder som er velkjent i faget. Den resulterende dipeptidester (250 mg) oppløses i toluen (20 ml), og trietylamin tilsettes, og blandingen innelukkes i et rør og oppvarmes til 140°C i 12 timer. Løsningsmiddelet fjernes, og produktet oppløses i etylacetat (30 ml) og vaskes med suksessive porsjoner av saltvann, 10% KHS04og saltvann og tørkes over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet fjernes under vakuum, og det resulterende produkt avbeskyttes ved hjelp av standard teknikker som er kjent i faget.
Trinn ( b)
Produktet i Trinn (a) i Eksempel 12 og produktet i Trinn (a) ovenfor bearbeides som beskrevet i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
Under anvendelse av prosedyren i Eksempel 32, og ved å bruke aminosyrer med meget varierende side-kjeder, kan et antall substituerte diketopiperaziner syntetiseres og innlemmes blant forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ved hjelp av metodene som er detaljert beskrevet i eksemplene ovenfor.
Eksempel 268
( 2RS, 3R)- N -[ 4-( Ftalimido) butyl]- 3- amino- 2- hydroksy- 5-( etyltio) pentanamidhydroklorid
Trinn ( a)
Mono-N-(tert)-butoksykarbonyl-1,4-diaminobutan (190 mg) og ftalsyreanhydrid (150 mg) oppløses i 5 ml toluen og kokes forsiktig under tilbakeløp i et oljebad (117-120°C inntil alt utgangsmaterial er forbrukt. Reaksjonsblandingen for-tynnes med 15 ml etylacetat, og det organiske lag vaskes med suksessive porsjoner av saltvann, 10% KHS04, saltvann, 10% NaHCOjog saltvann og tørkes over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet inndampes for å tilveiebringe råproduktet som behandles med 4N hydrogenklorid i dioksan i 1 time. Løsningsmiddelet fjernes, tas opp i dietyleter, to ganger med inndampninger for å fjerne HC1, og tørkes.
Trinn ( b)
Produktet i Trinn (a) i Eksempel 3 og produktet i Trinn (a) ovenfor bearbeides som beskrevet i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
Under anvendelse av metoden som er detaljert beskrevet i Trinn (a) i Eksempel 268, kan et antall N-(aminoalkyl)-ftalimider syntetiseres og innlemmes blant forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Eksempler på slike N-(aminoalkyl)ftalimider omfatter forbindelser hvor q kan variere fra en til inklusive seks, og A kan være hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, nitro eller karboksy.
Eksempel 269
{ 2RS , 3R )- N - ( 2- Tien- 2- yletyl)- 3- amino- 2- hydroksy- 5-( etyltio) pentanamidhydroklorid
Produktet i Trinn (a) i Eksempel 12 og 2-(2-aminoetyl)-tiofen bearbeides som beskrevet ovenfor i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
Eksempel 270
( 2RS , 3R )-( N - Metyl- N - propyl)- 3- amino- 2- hydroksy- 5-( etyltio) pentanamidhydroklorid
Produktet i Trinn (a) i Eksempel 12 og N-metyl n-propylamin bearbeides som beskrevet i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
På samme måte kan alkylaminer og dialkylaminer, hvori de to alkylgrupper er like eller forskjellige, omdannes til forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ved hjelp av metoden som er detaljert beskrevet i eksempel 35.
Eksempel 271
{ 2RS , 3R ) - N- [ 2- ( y- Aminobutyrolaktamyl) etyl] - 3- amino- 2-hydroksy- 5-( etyltio) pentanamid
Produktet i Trinn (a) i Eksempel 12 og l-amino-2-[y-aminobutyrolaktamyletan bearbeides som beskrevet i eksempel 2 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
På lignende måte kan aminoalkyllaktamer innlemmes blant forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ved hjelp av metodene som er detaljert beskrevet i eksemplene angitt ovenfor.
Eksempel 272
( 2RS , 2S , 1 ' S ) N - [( 1- Karboksyl) etyl]- 3- amino- 2- tio- 5-( metyltio) pentanamidhydroklorid
Eksempel 1E (0,40 g, 1,1 mmol) i 3 ml metylenklorid inneholdende 50 % molart overskudd av trietylamin ved 0°C behandles med metansulfonylklorid (0,lml, 1,31 mmol). Etter at reaksjonen er fullstendig, vaskes blandingen med saltvann, 10% KHS04, tørkes over MgS04. Til en løsning av mesylat (0,45 mmol) i 5 ml THF tilsettes en løsning av p-metoksybenzylmerkaptan (0,104g, 0,675 mmol) i nærvær av 1N-NaOH ved 0 °C under nitrogenatmosfære. Etter ytterligere 30 minutter ved romstemperatur med omrøring renses produktet ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi, under eluering med 10% etylacetat i toluen.
Det oppnådde p-metoksybenzylmerkaptoderivat (0,4 mmol) oppløses i 3 ml metanol. 2N-NaOH tilsettes for å innstille pH til ca. 12. Reaksjonsblandingen opparbeides i henhold til den generelle prosedyre, og produktet behandles med 4N-HC1 i dioksan i 1,5 timer for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
Eksempel 273
{ 2RS , 3S, 1 ' S ) N -[( 1- Etoksykarbonyl) etyl]- 3- amino- 2- okso- 5-( metyltio) pentanamidhydroklorid
Eksempel 1E (0,4 g, 1,1 mmol) oksideres med pyridiniumklor-kromat (710 mg, 3,3 mmol) i 5 ml metylenklorid inntil utgangsmaterialet er forbrukt. Det oppnådde diketon renses ved hjelp av kiselgelkolonnekromatografi. Det resulterende produkt bearbeides som beskrevet i trinn (f) i eksempel 1 for å tilveiebringe tittelforbindelsen.

Claims (18)

1. Forbindelse som har formelen (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller en medisinforløper derav, hvori de små tallsymboler angir chirale sentre i forbindelsen; m er 1-3; R<1> er valgt fra gruppen bestående av (1) hydrogen, (2) alkyl, (3) karboksaldehyd, (4) alkanoyl, hvor alkanoylgruppen eventuelt kan være substituert med hydroksyl, og (5) -(CH2 )n C02 R <4> , hvor n er 0-6, og R <4> er valgt fra gruppen bestående av (a) hydrogen, (b) alkyl, (c) cykloalkyl, (d) (cykloalkyl)alkyl, (e) aryl, og (f) arylalkyl, hvor (c) og (d) eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av (i) alkyl, (ii) alkoksy, og (iii) aryl, og hvor (e) og (f) eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av (i) alkyl, (ii) alkanoyl, (iii) alkoksy, (iv) -C02 R <4> ', hvor R <4> ' er valgt fra gruppen bestående av, (a) hydrogen, (b) alkyl, (c) cykloalkyl, (d) (cykloalkyl)alkyl, (e) aryl, og (f) arylalkyl, (v) alkanoyloksy, (vi) karboksaldehyd, (vii) cykloalkyl, (viii) cykloalkenyl, (ix) halogen, (x) nitro, (xi) perfluoralkyl, (xii) perfluoralkoksy, (xiii) arylsulfonylalkyl, (xiv) aryloylalkyloksykarbonylalkyl, (xv) -N R <6>R 6', hvor R <6> og R <6> ' er uavhengig valgt fra gruppen bestående av (1 1) hydrogen, (2') alkyl eventuelt substituert med alkoksy, (3') aryl, (4 1) arylalkyl, og (5 <1> ) en nitrogenbeskyttende gruppe, (xvi) -S02NR<6>R<6> ', hvor R <6> og R <6> ' er definert ovenfor, og (xvii) -C(0)NR <6> R <6> ', hvor R <6> ogR<6> ' er definert ovenfor; R <2> er valgt fra gruppen bestående av (1) alkyl, (2) cykloalkyl, (3) (cykloalkyl)alkyl, (4) -C(H)(SR <15> )(SR 15'), hvorR 15 ogR 15' er alkyl, ellerR<15> og R <15> ', sammen med svovelatomene som de er bundet til, er en 1,3-ditiolanring eller en 1,3-ditianring, (5) aryl, (6) arylalkyl, og (7 ) -SR<5> , hvor R <5> er valgt fra gruppen bestående av (a) alkyl, (b) cykloalkyl, (c) (cykloalkyl)alkyl, og (d) benzyl, hvor benzylgruppen eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av (i) alkyl, (ii) alkanoyl, (iii) alkoksy, (iv) -C02 R <4> , hvor R <4> er definert ovenfor, (v) alkanoyloksy, (vi) karboksaldehyd, (vii) cykloalkyl, (viii) cykloalkenyl, (ix) halogen, (x) nitro, (xi) perfluoralkyl, (xii) perfluoralkoksy, (xiii) -NR6R6' , hvor R <6> og R <6> ' er definert ovenfor, (xiv) -S02NR 6R 6', hvorR<6> og R <6> ' er definert ovenfor, og (xv) -C(0)NR 6R<6> ', hvorR 6 og R <6> ' er definert ovenfor; R <3> er valgt fra gruppen bestående av (1) en aminoacylgruppe eventuelt kapslet med en karboksylbeskyttende gruppe, (2) -N(R <6> ) (CH2 )pR <7> , hvor p er 0-6, R <6> er definert ovenfor, og R <7> er valgt fra gruppen bestående av (a) hydrogen, (b) alkyl, hvor alkylgruppen eventuelt kan være substituert med l, 2, 3, eller 4 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av (i) okso, (ii) tiokso, (iii) alkoksy, (iv) -C02 R <4> , hvor R <4> er definert ovenfor, (v) alkanoyloksy, (vi) karboksaldehyd, (vii) cykloalkyl, (viii) cykloalkenyl, (ix) halogen, (x) nitro, (xi) perfluoralkyl, (xii) perfluoralkoksy, (xiii) -NR 6R<6> ', hvor R <6> og R <6> ' er definert ovenfor, (xiv) -S02NR 6R<6> ', hvorR 6 ogR<6> ' er definert ovenfor, (xv) -C (0 )NR<6>R<6> ', hvor R <6> og R <6> ' er definert ovenfor, (xvi) aryl, (xvii) hydroksy, og (xviii) heterocyklyl, (c) cykloalkyl, hvor arylgruppen eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av (i) alkyl, (ii) halogen, (iii) okso, og (iv) aryl, (d) aryl, hvor arylgruppen eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av (i) alkyl, (ii) alkanoyl, (iii) alkoksy, (iv) -C02 R <4> , hvor R <4> er definert ovenfor, (v) alkanoyloksy, (vi) karboksaldehyd, (vii) cykloalkyl, (viii) cykloalkenyl, (ix) halogen, (x) nitro, (xi) perfluoralkyl, (xii) perfluoralkoksy, (xiii) -NR<6>R 6', hvor R <6> og R <6> ' er definert ovenfor, (xiv) -S02NR 6R <6> ', hvorR 6 og R <6> ' er definert ovenfor, (xv) -C (0)NR <6> R <6> ', hvor R <6> og R <6> ' er definert ovenfor, (xvi) aryloksy, (xvii) arylalkoksy, (xvi) aryl, (xvii) hydroksy, og (xviii) heterocyklyl, (e) -C02 R <4> , hvor R <4> er definert ovenfor, (f) -CONR<6>R<8> , hvorR<6> er definert ovenfor, og R <8> er valgt fra gruppen bestående av (i) hydrogen (ii) alkyl, (iii) aryl, og (iv) heterocyklyl, hvor (ii)-(iv) eventuelt kan være substituert med en, to eller tre grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av (I <1> ) alkyl, (2') alkanoyl, (3 1) alkoksy, (4') -C02 R <4> , hvor R <4> er definert ovenfor, (5') alkanoyloksy, (6') karboksaldehyd, (7') cykloalkyl, (8') cykloalkenyl, (9') halogen, (10') nitro, (11') perfluoralkyl, (12') perfluoralkoksy, (13') -NR <6> R <6> ', hvorR<6> ogR 6'er definert ovenfor, (14') -S02 NR <6>R 6', hvor R <6> ogR 6' er definert ovenfor, (15') -C(0)NR 6R 6', hvorR<6> ogR 6' er definert ovenfor, (16') aryloksy, (17 <1> ) arylalkoksy, (18-) aryl, (19') hydroksy, og (20') heterocyklyl, (g) heterocyklyl, hvor den heterocykliske gruppe eventuelt kan være substituert med en, to eller tre grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av (i) alkyl, (ii) alkanoyl, (iii) alkoksy, (iv) -C02 R <4> , hvor R <4> er definert ovenfor, (v) alkanoyloksy, (vi) karboksaldehyd, (vii) cykloalkyl, (viii) cykloalkenyl, (ix) halogen, (x) nitro, (xi) perfluoralkyl, (xii) perfluoralkoksy, (xiii) -NR6R61 , hvorR 6 og R <6> ' er definert ovenfor, (xiv) -S02NR 6R 6', hvorR 6 ogR<6> ' er definert ovenfor, (xv) -C(0 )NR 6R 6', hvor R <6> ogR 6' er definert ovenfor, (xvi) aryloksy, (xvii) arylalkoksy, (xviii) aryl, (xix) hydroksy, og (xix) heterocyklyl, (h) -NR<6>R 8, hvor R <6> ogR<8> er definert ovenfor, og (i) -N (R6) S02R12, hvor R <6> er definert tidligere, ogR<12> er valgt fra gruppen bestående av (i) alkyl, (ii) aryl, (iii) arylalkyl, (iv) heterocyklyl, og (v) (heterocyklyl)alkyl, hvor (ii)-(v) eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av (1 <1> ) alkyl, (2 1) alkanoyl, (3') alkoksy, (4') -C02 R <4> , hvor R <4> er definert ovenfor, (5' ) alkanoyloksy, (6') karboksaldehyd, (7 <1> ) cykloalkyl, (8') cykloalkenyl, (9') halogen, (10') nitro, (11') perfluoralkyl, (12') perfluoralkoksy, (13') -NR <6>R 6', hvor R6 ogR 6' er definert ovenfor, (14') -S02NR 6R 6', hvor R <6> ogR 6' er definert ovenfor, (15') -C(0)NR<6>R 6', hvorR<6> ogR<6> ' er definert ovenfor, (16') aryloksy, (17') arylalkoksy, (18') aryl, (19') hydroksy, og (20') heterocyklyl, (3) -0(CH2 )pR <7> hvor p og R <7> er definert ovenfor, og (4) -NR 20R 21, hvorR 20 ogR 21, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, er en 3- to 7-leddet ring eventuelt inneholdende deri l eller 2 dobbeltbindinger og eventuelt inneholdende deri en gruppe valgt fra gruppen bestående av (a) oksygen, (b) nitrogen og (c) -S(0)x -, hvori x er 0-2, hvor ringen dannet avR 2 <0> ogR<21> eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 grupper uavhengig valgt fra gruppen bestående av (1-) alkyl, (2') alkanoyl, (3') alkoksy, (4') -C02 R <4> , hvor R <4> er definert ovenfor, (5') alkanoyloksy, (6') karboksaldehyd, (7') cykloalkyl, (8') cykloalkenyl, (9') halogen, (10") nitro, (l i1) perfluoralkyl, (1 2') perfluoralkoksy, (13' ) -NR 6R<6> ', hvorR<6> og R <6> ' er definert ovenfor, (14') -S02NR 6R 6', hvorR 6 ogR<6> ' er definert ovenfor, (15') -C(0)NR 6R 6', hvor R <6> ogR<6> ' er definert ovenfor, (16 <1> ) aryloksy, (17') arylalkoksy, (18') aryl, (19') hydroksy, og (20 <1> ) heterocyklyl; X er hydroksyl eller sulfhydryl; og Y er hydrogen; eller X og Y, tatt sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en karbonyl- eller tiokarbonylgruppe.
2. Forbindelse ifølge krav1 , eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller en medisinforløper derav, hvori Y er hydrogen, og X er hydroksy.
3. Forbindelse ifølge krav 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller en medisinforløper derav, hvori stereokjemien ved det chirale senter betegnet med "2" er av S-konfigurasjon.
4. Forbindelse ifølge krav 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller en medisinforløper derav, hvori stereokjemien ved det chirale senter betegnet med"1" er av R-konfigurasjon.
5. Forbindelse ifølge krav 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller en medisinforløper derav, hvori R <2> er -SR <5> .
6. Forbindelse ifølge krav 5, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller en medisinforløper derav, valgt fra gruppen bestående av (2RS,3R,1'S)-N-((1-etylkarboksamido)etyl)-3-amino-2- hydroksy-5-(metyltio)pentanamid, (2RS,3R,1'S)-N-((1-etoksykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy- 5-(metyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-((2-fenyletyl)-3-amino-2-hydroksy-5- (metyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-((3-fenylpropyl)-3-amino-2-hydroksy-5- (metyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-(4-fenylbutyl)-3-amino-2-hydroksy-5- (metyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-(2-(4-metoksyfenyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy-5- (metyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-(2-(4-sulfonamidofenyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy- 5-(metyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-(2-(2-pyridyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy-5- (metyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-(2-(4-fenoksyfenyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy-5- (metyltio)pentanamid, (2RS, 3R,11S)-N-((1-etoksykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy- 5-(etyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-(4-fenyl)butyl)-3-amino-2-hydroksy-5- (etyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-(3-(karboetoksy)etyl)-3-amino-2-hydroksy-5- (etyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-(3-(karbobenzyloksy)etyl)-3-amino-2-hydroksy-5- (etyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-(3-(karboetoksy)propyl)-3-amino-2-hydroksy-5- (etyltio)pentanamid, (2RS,3R,1'S)-N-((1-etoksykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy- heptanamid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-5-(metyltio)pentansyre, (2RS, 3R)-N-(2-(4-pyridyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy-5- (metyltio)pentanamid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-N-(4-metoksyfenetyl)-5- (metylsulfanyl)pentanamid, (2RS,3R)-N-((2-fenylbutyl)-3-tert-butoksykarbonylamino-2- hydroksy-5-(etyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-((2-fenylbutyl)-3-acetylamino-2-hydroksy-5- (etyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-((fenylbutyryl)-3-amino-2-hydroksy-4- cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R)-N-((fenylbutyryl)-3-metoksykarbonylamino-2- hydroksy-4-etyltio)pentanamid, (2RS, 3R)-N-(2-(3-pyridyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy-5- (metyltio)pentanamid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-N-metyl-5-(metylsulfanyl)-N- fenetylpentanamid, (2RS,3R,1'S)-N-((2-karboksyetyl)-3-amino-2-hydroksy-4- etyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-((1-metyl-1-etoksykarboksyetyl)-3-amino-2- hydroksy-4-etyltio)pentanamid, (2RS,3R,1'S)-N-((1-(2-hydroksy)-1-etoksykarboksyetyl)-3- amino-2-hydroksy-4-etyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-((fenylbutyryl)-3-tert-butoksykarbonylamino-2- hydroksy-4-etyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-((fenylbutyryl)-3-formylamino-2-hydroksy-4- etyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-metyl-N-((etoksykarbonylmetyl)-3-amino-2- hydroksy-4-etyltio)pentanamid, (2RS, 3R)-N-((fenylbutyryl)-3-hydroksymetylkarbonylamino-2- hydroksy-4-etyltio)pentanamid, (2RS,3R,1'R)-N-((1-etoksykarbonyletyl)-3-amino-2-hydroksy- 4-etyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-((1-metyl-1-etoksykarbonyletyl)-3-amino-2- hydroksy-4-cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R)-N-((fenylbutyryl)-3-metoksykarbonylmetylamino-2- hydroksy-4-etyltio)pentanamid, (2RS,3R,1'S)-N-((1-etoksykarbonyletyl)-3-amino-2-hydroksy- 4-benzyltio)butanamid,
(2 RS,3 R)-3 -amino-2 -hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl- monodansylkadaverinamid, og ( 2RS, 3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-((S)- (-)-(1-naftyl)etyl)amid.
7. Forbindelse ifølge krav 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller en medisinforløper derav, hvori R2 er aryl.
8. Forbindelse ifølge krav 7, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller en medisinforløper derav, valgt fra gruppen bestående av (2RS,3R)-N-(2-(karboetoksy)etyl)-3-amino-2-hydroksy-4- fenyl-butanamid, (2RS,3R)-N-(3-(karboetoksy)propyl)-3-amino-2-hydroksy-4- fenyl-butanamid, (2RS,3R)-N-(4-fenylbutyl)-3-amino-2-hydroksy-4-fenyl- butanamid, (2RS,3R,1'S)-N-((1-etoksykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy- 4-fenyl-butanamid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alaninbenzylester, og (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanin.
9. Forbindelse ifølge krav 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller en medisinforløper derav, hvori R 2 er cykloalkyl.
10. Forbindelse ifølge krav 6, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller en medisinforløper derav, valgt fra gruppen bestående av (2RS,3R,1'S)-N-((1-etoksykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy-4 -cykloheksyl-butanamid, (2RS,3R)-N-(2-(karboetoksy)etyl)-3-amino-2-hydroksy-4- cykloheksyl-butanamid, (2RS,3R)-N-(3-(karboetoksy)propyl)-3-amino-2-hydroksy-4- cykloheksyl-butanamid, (2RS,3R)-N-((fenylbutyryl)-3-amino-2-hydroksy-4- cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R,1'R)-N-((1-etoksykarbonyletyl)-3-amino-2-hydroksy- 4-cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R)-N-((1-metyl-1-etoksykarbonyletyl)-3-amino-2- hydroksy-4-cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R,1'S)-N-((2-hydroksy-1-etoksykarbonyletyl)-3-amino-2 -hydroksy-4 -cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R,1'S)-N-((2-acetoksypropyl)-3-amino-2-hydroksy-4- cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R,2 <1> S)-N-((2-propionyloksypropyl)-3-amino-2-hydroksy- 4-cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R,2'S)-N-((2-benzoyloksypropyl)-3-amino-2-hydroksy-4- cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R,2'R)-N-((2-benzoyloksypropyl)-3-amino-2-hydroksy-4- cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R,2'R)-N-((2-propionyloksypropyl)-3-amino-2-hydroksy- 4-cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R,21 R)-N-((2-acetoksypropyl)-3-amino-2-hydroksy-4- cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R,1'S)-N-((1-benzyloksykarbonyletyl)-3-amino-2- hydroksy-4 -cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R,1'S)-N-(4-etoksykarbonyl-2-(1'-aminoetyl)tiazol)-3- amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R)-N-(monodansylcadaveno)-3-amino-2-hydroksy-4- cykloheksyl)butanamid, (2RS, 3R)-N-(2-metyl-5-nitro imidazol-etyl)-3-amino-2- hydroksy-4-cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R)-N-(5-nitropyridyl-2-aminoetyl)-3-amino-2-hydroksy- 4-cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R)-N-(5-metoksy-tryptaminyl)-3-amino-2-hydroksy-4- cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R)-N-(3-0-metyl-dopaminyl)-3-amino-2-hydroksy-4- cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R)-N-(2-aminometylbenzimidazolyl)-3-amino-2-hydroksy- 4-cykloheksyl)butanamid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanyl-(2-metyl-5-nitroimidazolyl-etyl)amid, ((2RS, 3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanyl-(5-nitropyridylaminoetyl)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanyl-(etylisonipekotat)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanyl-(2-pyrrolidinopropyl)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanyl-(5-metoksytryptamin)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanyl-(3-0-metoksydopamin)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanyl-(2-benzimidazolmetyl)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanyl-(5-fenyl-pyrazol-3)amid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanyl-(2-hydroksy-5-nitro-l)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanyl-(5-bromtiazol-2)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanyl-(4-nitro-2-hydroksyfenyl-1)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoylL- alanyl-(1-etylpyrazol)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl- (etylisonipekotat)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-(3- imidazolylpropyl)amid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-(4- karboksyl-2-(1'amino)etyltiazol, etyl-(2RS,3R,2'S)-2-((-3-(acetylamino)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanoyl)amino)propanoat, (2RS,3R)-3 -amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-(4- benzyloksykarbonylamino)butylamid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-beta- alaninbenzylester, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-(4- (4- toluensulfonyl)aminobutyl)amid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-(2-4- toluensulfonylaminoetyl)amid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-(4- aminobutyl)amid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-(2- aminoetyl)amid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-(((3- (trifluormetyl)fenyl)sulfonyl)amino)butyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(4-(((3,4-dimetoksyfenyl)- sulfonyl)amino)butyl)-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-N-(4-(((4-(acetylamino)fenyl)sulfonyl)amino)- butyl)-3-amino-4-cykloheksyl-2 -hydrok sybut anamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-((2- naftylsulfonyl)amino)butyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanin-4-sulfonamidbenzylester, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alaninbenzylester, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanincykloheksylester, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alanin 2-((fenylsulfonyl)metyl)benzylester, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alanin cyklopropylester, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alanin 4-tert-butylbenzylester, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanin-4-metoksykarbonylbenzylester, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksy1)butanoy1-L- alanin-4-trifluormetylbenzylester,
(2 RS,3 R)-3 -amino-2 -hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanin-(4-(metyl)fenyl eddiksyrephenacylester), (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,4-diklorbenzyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3- metoksyfenyl)butanamid, metyl-(2RS,3R,2'R)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanoyl)amino)-4-metylpentanoat, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2-furylmetyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R,1'RS)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(1-ti- na f tyl)etyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-(2-okso-l- pyrroiidiny1)propyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(1,2-dimetylpropyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanin, (2RS,3R)-3 -amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-fenylbutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(2-klorfenetyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3- fenylpropyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(1,2,3,4- tetrahydro-1-naftalenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(4-(tert-butyl)cykloheksyl)-4- cykloheksyl-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(3,5-diklorfenyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2-etylheksyl)-2- hydroksybutanamid, butyl-(2RS,3R)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy- butanoyl)amino)acetat, (2RS,3R)-3-amino-N-(1,3-benzodioksol-5-ylmetyl)-4- cykloheksyl-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,4-dimetoksyfenyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-metoksy-5- (trifluormetyl)fenyl)butanamid, (2RS,3R)-3 -amino-4-cykloheksyl-N-decyl-2 -hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-((IR,4S)bicyklo(2,2,1)hept-2-yl)-4- cykloheksyl-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2-fluorbenzyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(4-fluor-3- (trifluormetyl)benzyl)-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(1-(4-fluorfenyl)etyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(tetrahydro-2- furanylmetyl)butanamid, etyl-(2RS,3R)-(4-((-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy- butanoyl) amino)-1-piperidinkarboksylat, (2RS,3R)-3-amino-N-(1,3-benzodioksol-5-yl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, tert-butyl-(2RS,3R)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanoyl)amino)acetat, metyl-(2RS,3R)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy- butanoyl) amino)-3-fenylpropanoat, metyl-(2RS,3R,2■S)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanoyl)amino)-3-metylpentanoat, metyl-(2RS,3R,2'S)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy- butanoyl) amino)heksanoat, metyl-(2RS,3R)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy- butanoyl) amino)-3-metylbutanoat, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-((IS)-1-(2- naftyl)etyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-((IR)-1-(2- naftyl)etyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-((IS)-1-(1- naftyl)etyl)butanamid, (2R S,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-((IR)-1-(1- naftyl)etyl)butanamid, etyl-(2RS,3R,2'R)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy- butanoyl)amino)-3-fluorpropanoat, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-hydroksy-1- (hydroksymetyl)etyl)butanamid, 4-(tert-butyl)benzyl-(2RS,3R,2'R)-2-((3-amino-4-cyklo heksyl-2-hydroksybutanoyl)amino)-3-hydroksypropanoat, 4-nitrobenzyl-(2RS,3R,2'S)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanoyl)amino)-3-hydroksypropanoat, 3- nitrobenzyl-(2RS,3R,2'S)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2 - hydroksybutanoyl)amino)-3-hydroksypropanoat, 4- (trifluormetyl)benzyl-(2RS,3R,2'S)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanoyl)amino)-3-hydroksy-propanoat , 3-(trifluormetoksy)benzyl-(2RS,3R,2'S)-2-((3-amino-4- cykloheksyl-2-hydroksybutanoyl)amino)-3-hydroksy-propanoat , (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(4-fluorfenetyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-metyl- fenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(4-fluorfenyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS.3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-metoksy fenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-metoksy fenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(4-klorfenyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(3-klorfenyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(2-klorfenyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(4-(tert-butyl)fenyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-(trifluor metyl )fenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-(trifluor metyl)fenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(3,4-diklorfenyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,4-diklorfenyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(4-bromfenyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(4-(tert-butyl)benzyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-(trifluor metyl) benzyl) butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-(trifluor metyl) benzyl) butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(2-klorbenzyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-metoksy-5- nitrofenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(3,5-dimetoksyfenyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-fenoksy fenyl)butanamid, (((2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanoyl)- amino)(2,5-dimetoksybenzyl)kloronium, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,4-diklorfenetyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,6-diklorfenetyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(3-fluorfenetyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(3,4-bis(benzyloksy)fenetyl)-4- cykloheksyl-2 -hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4- fenoksyfenetyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2- (trifluormetoksy)fenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3- (trifluormetoksy)fenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2- metylfenyl)butanamid, (2RS, 3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,6-dimetylfenyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-jod-2- metylfenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(4-anilino-2-metoksyfenyl)-4- cykloheksyl-2-hydroksybutanamid, (2RS, 3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2-etoksyfenyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(4-klor-2-metoksy-5-metylfenyl)-4- cykloheksyl-2 -hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,5-dimetoksyfenyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS, 3R)-N-(5-(acetylamino)-2-metoksyfenyl)-3-amino-4- cykloheksyl-2 -hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2- metoksydibenzo(b,d)furan-3-yl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(5-klor-2,4-dimetoksyfenyl)-4- cykloheksyl-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,5-dietoksyfenyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(5-(tert-butyl)-2-metoksyfenyl)-4- cykloheksyl-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-fenoksy fenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-metyl-5- nitrofenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-fenoksy fenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4- metoksybenzyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4- metylbenzyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(3-klorbenzyl)-4-cykloheksyl-2 - hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3- metoksybenzyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(4-brombenzyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3- metylbenzyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N- fenetylbutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(4-klorbenzyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4- metylfenetyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4- metoksyfenetyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3- metoksyfenetyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2- metoksyfenetyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(4-klorfenetyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(3-klorfenetyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS, 3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3- (trifluormetyl)fenetyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(4-bromfenetyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-N-(1-adamantyl)-3-amino-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-N-(2-adamantyl)-3-amino-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-cykloheptyl-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(cykloheksyImetyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N,4-dicykloheksyl-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3 -amino-4-cykloheksyl-N-cyklopentyl-2-hydroksy butanamid, (2RS, 3R)-3 -amino-N-cyklobutyl-4 -cykloheksyl-2-hydroksy butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(l-metyl-3- fenylpropyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(l-metyl-2-(3- (trifluormetyl)fenyl)etyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(1,5-dimetylheksyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(1-metyl- heksyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-iso- propoksypropyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-iso- butoksypropyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-(4- morfolinyl)fenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(1,4-dimetylpentyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-metyl-N-(1- naftylmetyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-metyl-N-((IS)- 1-(1-naftyl)etyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-metoksy-5- (trifluormetyl)fenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-metoksy- (1,1'-bifenyl)-3-yl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,3-dihydro-l,4-benzo- dioksin-6-yl)-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(3-(benzyloksy)fenyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(3-etoksyfenyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS, 3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3,4,5- trimetoksyfenyl)butanamid, (2RS, 3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2-(2-fluorfenyl)-1- metyletyl)-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2-(4-fluorfenyl)-1,1- dimetyletyl)-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,3-dihydro-lH-inden-l- yl)-2-hydroksybutanamid, (2RS, 3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-((IS,2R)-2- fenylcyklopropyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(1,1,3,3- tetrametylbutyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(1,3-dimetylbutyl)-2- hydroksybutanamid, metyl-4-(((2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy- butanoyl) amino)-3-tiofenkarboksylat, (2RS,3R)-N-(1-(1-adamantyl)etyl)-3-amino-4-cykloheksyl-2 - hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(1-naftyl- metyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-(trifluor metoksy) benzyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(3,5-bis(trifluormetyl)benzyl)-4- cykloheksyl-2 -hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2- (trifluormetyl)benzyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-(trifluor metoksy ) benzyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(6-klor-3-pyridinyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(6-metyl-2- pyridinyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-metoksy-5- metylfenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-4-cyklo heksyl-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,3-dimetoksyfenyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(3,4-dimetoksyfenyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-metoksy-4- metylfenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-metoksy-2- naftyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-tienyl- metyl)butanamid, (2RS, 3J?) -3-amino-N-butyl-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N- metylbutanamid, (2RS, 3R) -3-amino-4-cykloheksyl-l- (2, 6-dimetyl-4- morfolinyl)-2-hydroksy-1-butanon, (2RS, 3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N, N- bis(metoksymetyl)butanamid, (2RS, 3R) -3-amino-4-cykloheksyl-1- [3, 4-dihydro-2 (lff) - isokinolinyl]-2-hydroksy-1-butanon, (2RS,3Æ)-3-amino-l-(1-azepanyl)-4-cykloheksyl-2-hydroksy-1- butanon, (2RS, 3R) -3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-1- [4-fenyl-3, 6- dihydro-1( 2H)-pyridinyl]-1-butanon, (2RS, 3J?) -3 -amino-N-benzyl-AT-butyl-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid (2RS, 3 R)-3-amino-4-cykloheksyl-1-[( 2R, 6S)- 2,6-dimetyl- morf olinyl]-2-hydroksy-1-butanon, (2RS, 3J?) -3-amino- N- [ (2-klor-2,3, 5-cykloheksatrien-l-yl) - metyl]-4-cykloheksyl-2 -hydroksy-N-metylbutanamid, (2RS,3J?) -3-amino-N- (1,3-benzodioksol-5-ylmetyl) -4- cykloheksyl-2-hydroksy-N-metylbutanamid, (2RS,3J?) -3-amino-4 - cykloheksyl-N- (2, 4-diklorbenzyl) -W-etyl- 2-hydroksybutanamid, etyl-3- [ [ (2RS, 3J?) -3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy- butanoyl](benzyl)amino]propanoat, og (2RS, 3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-l-(1- piperidinyl)-1-butanon.
11. Forbindelse ifølge krav 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller en medisinforløper derav, 2 hvori R er alkyl.
12. Forbindelse ifølge krav 11, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller en medisinforløper derav, som er ( 2RS, 3R, 1' S)- N- ((1-etoksykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroksyheptanamid.
13. Forbindelse ifølge krav 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller en medisinforløper derav, hvori stereokjemien ved det chirale senter betegnet med "1" er av S-konfigurasjon.
14. Forbindelse ifølge krav 13, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller en medisinforløper derav, hvori R2 er -SR5.
15. Forbindelse ifølge krav 14, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller en medisinforløper derav, valgt fra gruppen bestående av { 2RS, 3S,1' S)- N- [(1-etoksykarbonyl)etyl]-3-amino-2-hydroksy- 5-(metyltio)pentanamid og [ 2RS, 3S,1' S)- N- [(1-etylkarboksamido)etyl]-3-amino-2-hydroksy-5-(metyltio)pentanamid.
16. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller en medisinforløper derav, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
17. Fremgangsmåte ved inhibering av angiogenese i et pattedyr i påvist behov av slik behandling, omfattende å administrere til pattedyret en farmasøytisk akseptabel mengde av en forbindelse ifølge krav 1.
18. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt, en ester eller en medisinforløper derav, valgt fra gruppen bestående av (2RS,3S,1"S)-N-((1-etoksykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy- 5-(metyltio)pentanamid, (2RS,3S,1 <1> S)-N-((1-etylkarboksamido)etyl)-3-amino-2- hydroksy-5-(metyltio)pentanamid, (2RS,3R,1'S)-N-((1-etylkarboksamido)etyl)-3-amino-2- hydroksy-5-(metyltio)pentanamid (2RS,3R,1'S)-N-((1-etoksykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy- 5-(metyltio)pentanamid, (2RS, 3R)-N-((2-fenyletyl)-3-amino-2-hydroksy-5-(metyltio)- pentanamid, (2RS,3R)-N-((3-fenylpropyl)-3-amino-2-hydroksy-5- (metyltio)pentanamid, (2RS, 3R)-N-(4-fenylbutyl)-3-amino-2-hydroksy-5-(metyltio)- pentanamid, (2RS,3R)-N-(2-(4-metoksyfenyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy-5- (metyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-(2-(4-sulfonamidofenyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy- 5-(metyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-(2-(2-pyridyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy-5- (metyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-(2-(4-fenoksyfenyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy-5- (metyltio)pentanamid, (2RS,3R,1'S)-N-((1-etoksykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy- 5-(etyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-(4-fenyl)butyl)-3-amino-2-hydroksy-5-(etyltio)- pentanamid, (2RS,3R)-N-(3-(karboetoksy)etyl)-3-amino-2-hydroksy-5- (etyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-(3-(karbobenzyloksy)etyl)-3-amino-2-hydroksy-5- (etyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-(3-(karboetoksy)propyl)-3-amino-2-hydroksy-5- (etyltio)pentanamid, (2RS,3R,1'S)-N-((1-etoksykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy- heptanamid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-5-(metyltio)pentansyre, (2RS,3R)-N-(2-(4-pyridyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy-5- (metyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-(2-(karboetoksy)etyl)-3-amino-2-hydroksy-4- fenyl-butanamid, (2RS,3R)-N-(3-(karboetoksy)propyl)-3-amino-2-hydroksy-4- fenyl-butanamid, (2RS,3R)-N-(4-fenylbutyl)-3-amino-2-hydroksy-4-fenyl- butanamid, (2RS,3R,1'S)-N-((1-etoksykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy- 4-cykloheksyl-butanamid, (2RS,3R)-N-(2-(karboetoksy)etyl)-3-amino-2-hydroksy-4- cykloheksyl-butanamid, (2RS,3R)-N-(3-(karboetoksy)propyl)-3-amino-2-hydroksy-4- cykloheksyl-butanamid, (2RS,3R,1 <1> S)-N-((1-etoksykarbonyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy- 4-fenyl-butanamid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-N-(4-metoksyfenetyl)-5- (metylsulfanyl)pentanamid, (2RS,3R)-N-((2-fenylbutyl)-3-tert-butoksykarbonylamino-2- hydroksy-5-(etyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-((2-fenylbutyl)-3-acetylamino-2-hydroksy-5- (etyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-((fenylbutyryl)-3-amino-2-hydroksy-4- cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R)-N-((fenylbutyryl)-3-metoksykarbonylamino-2- hydroksy-4-etyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-(2-(3-pyridyl)etyl)-3-amino-2-hydroksy-5- (metyltio)pentanamid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-N-metyl-5-(metylsulfanyl)-N- fenetylpentanamid, (2RS,3R,1'S)-N-((2-karboksyetyl)-3-amino-2-hydroksy-4- etyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-((1-metyl-1-etoksykarboksyetyl)-3-amino-2- hydroksy-4-etyltio)pentanamid, (2RS,3R,1, S)-N-((1-(2-hydroksy)-1-etoksykarboksyetyl)-3- amino-2 -hydroksy-4-e tylt io)pentanamid, (2RS,3R)-N-((fenylbutyryl)-3-tert-butoksykarbonylamino-2- hydroksy-4-etyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-((fenylbutyryl)-3-formylamino-2-hydroksy-4- etyltio)pentanamid, (2RS,3R)-N-metyl-N-((etoksykarbonylmetyl)-3-amino-2- hydroksy-4-etyltio)pentanamid, (2RS, 3R)-N-((fenylbutyryl)-3-hydroksymetylkarbonylamino-2- hydroksy-4-etylt io)pentanamid, (2RS,3R,1'R)-N-((1-etoksykarbonyletyl)-3-amino-2-hydroksy- 4-etyltio)pentanamid, (2 RS,3R,1'R)-N-((1-etoksykarbonyletyl)-3-amino-2-hydroksy- 4-cykloheksyl)butanamid, 2RS, 3R)-N-((1-metyl-1-etoksykarbonyletyl)-3-amino-2- hydroksy-4-cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R)-N-((fenylbutyryl)-3-metoksykarbonylmetylamino-2- hydroksy-4-etyltio)pentanamid, (2RS,3R,1'S)-N-((1-etoksykarbonyletyl)-3-amino-2-hydroksy- 4-benzyltio)butanamid, (2RS,3R,1'S)-N-((2-hydroksy-1-etoksykarbonyletyl)-3-amino- 2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R,1'S)-N-((2-acetoksypropyl)-3-amino-2-hydroksy-4- cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R,2•S)-N-((2-propionyloksypropyl)-3-amino-2-hydroksy- 4-cykloheksyl)butanamid, (2RS, 3R,2'S)-N-((2-benzoyloksypropyl)-3-amino-2-hydroksy-4- cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R, 21 R)-N-((2-benzoyloksypropyl)-3-amino-2-hydroksy- 4-cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R,2'R)-N-((2-propionyloksypropyl)-3-amino-2-hydroksy- 4-cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R,2'R)-N-((2-acetoksypropyl)-3-amino-2-hydroksy-4- cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R,1 <1> S)-N-((1-benzyloksykarbonyletyl)-3-amino-2- hydrok sy-4-cyklohek syl)but anamid, (2RS, 3R,11S)-N-(4-etoksykarbonyl-2-(1'-aminoetyl)tiazol)-3- amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R)-N-(monodansylcadaveno)-3-amino-2-hydroksy-4- cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R)-N-(2-metyl-5-nitroimidazol-etyl)-3-amino-2- hydroksy-4-cykloheksyl)butanamid di, (2RS,3R)-N-(5-nitropyridyl-2-aminoetyl)-3-amino-2-hydroksy- 4-cykloheksyl)butanamid di, (2RS,3R)-N-(5-metoksy-tryptaminyl)-3-amino-2-hydroksy-4- cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R)-N-(3-0-metyl-dopaminyl)-3-amino-2-hydroksy-4- cykloheksyl)butanamid, (2RS,3R)-N-(2-aminometylbenzimidazolyl)-3-amino-2-hydroksy- 4-cykloheksyl)butanamid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanyl-(2-metyl-5-nitroimidazolyl-etyl)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanyl-(5-nitropyridylaminoetyl)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanyl-(etylisonipekotat)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanyl-(2-pyrrolidinopropyl)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanyl-(5-metoksytryptamin)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanyl-(3-0-metoksydopamin) amid, ((2RS.3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanyl-(2-benzimidazolmetyl)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanyl-(5-fenyl-pyrazol-3)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanyl-(2-hydroksy-5-nitro-1)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanyl-(5-bromtiazol-2)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanyl-(4-nitro-2-hydroksyfenyl-l)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoylL- alanyl-(1-etylpyrazol)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl- (etylisonipekotat)amid, ((2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-(3- imidazolylpropyl)amid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-(4- karboksyl-2-(1'amino)etyl tiazol, etyl-(2RS,3R,2 <1> S)-2-((-3-(acetylamino)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanoyl)amino)propanoat, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-(4- benzyloksykarbonylamino)butylamid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-beta- alaninbenzylester, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl- monodansylkadaverinamid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-(4-(4- toluensulfonyl)aminobutyl)amid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-(2-4- toluensulfonylaminoetyl)amid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-(4- aminobutyl)amid , (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-(2- aminoetyl)amid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-(((3- (trifluormetyl)fenyl)sulfonyl)amino)butyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(4-(((3,4-dimetoksyfenyl)- sulfonyl)amino)butyl)-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-N-(4-(((4-(acetylamino)fenyl)sulfonyl)amino)- butyl)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-((2- naftylsulfonyl)amino)butyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanin-4 -sulfonamidbenzylester, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alaninbenzylester, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanincykloheksylester, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alanin 2-((fenylsulfonyl)metyl)benzylester, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L-alanin cyklopropylester (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanin-4-tert-butylbenzylester, (2RS,3R)-3-amino-2 -hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanin-4-metoksykarbonylbenzylester,
(2 RS,3R)-3 -amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanin-4-trifluormetylbenzylester, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanin-(4-(metyl)fenyl eddiksyrephenacylester), (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,4-diklorbenzyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3- metoksyfenyl)butanamid, metyl-(2RS,3R,2'R)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanoyl)amino)-4-metylpentanoat, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2-furylmetyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R,1'RS)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(1-(1- naftyl)etyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-(2-okso-l- pyrrolidinyl)propyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(1,2-dimetylpropyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanin, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alaninbenzylester, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-L- alanin, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-fenylbutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(2-klorfenetyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3- fenylpropyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(1,2,3,4- tetrahydro-1-naftalenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(4-(tert-butyl)cykloheksyl)-4- cykloheksyl-2-hydroksybutanamid, (2RS, 3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(3,5-diklorfenyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2-etylheksyl)-2- hydroksybutanamid, butyl-(2RS,3R)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy- butanoyl )amino)acetat, 2RS,3R)-3-amino-N-(1,3-benzodioksol-5-ylmetyl)-4-cyklo heksyl-2 -hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,4-dimetoksyfenyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-metoksy-5- (trifluormetyl)fenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-decyl-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-((IR,4S)bicyklo(2,2,1)hept-2-yl)-4- cykloheksyl-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2-fluorbenzyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(4-fluor-3-(trifluor metyl) benzyl) -2-hydroksybutanamid, (2RS, 3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(1-(4-fluorfenyl)etyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(tetrahydro-2- furanylmetyl)butanamid, etyl-(2RS,3R)-(4-((-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy- butanoyl) amino)-1-piperidinkarboksylat, (2RS,3R)-3-amino-N-(1,3-benzodioksol-5-yl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, tert-butyl-(2RS,3R)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy- butanoyl)amino)acetat, metyl-(2RS,3R)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy- butanoyl) amino)-3-fenylpropanoat, metyl-(2RS,3R,2'S)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy- butanoyl) amino)-3-metylpentanoat, metyl-(2RS,3R,2'S)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy- butanoyl)amino)heksanoat, metyl-(2RS,3R)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy- butanoyl)amino)-3-metylbutanoat, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-((IS)-1-(2- naftyl)etyl)butanamid, (2RS, 3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-((IR)-1-(2- naftyl)etyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-((IS)-1-(1- naftyl)etyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-((IR)-1-(1- naftyl)etyl)butanamid, etyl-(2RS,3R,2'R)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy- butanoyl) amino)-3-fluorpropanoat, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-hydroksy-1- (hydroksymetyl)etyl)butanamid, 4-(tert-butyl)benzyl-(2RS,3R,2'R)-2-((3-amino-4-cyklo heksyl -2 -hydroksybutanoyl) amino)-3-hydroksypropanoat, 4-nitrobenzyl-(2RS,3R,2'S)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanoyl)amino)-3-hydroksypropanoat, 3- nitrobenzyl-(2RS,3R,2' S)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanoyl)amino)-3-hydroksypropanoat, 4- (trifluormetyl)benzyl-(2RS,3R,2'S)-2-((3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanoyl)amino)-3-hydroksy-propanoat , 3-(trifluormetoksy)benzyl-(2RS,3R,2'S)-2-((3-amino-4- cykloheksyl-2-hydroksybutanoyl)amino)-3-hydroksy-propanoat , (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(4-fluorfenetyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-metylfenyl)- butanamid, (2RS, 3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(4-fluorfenyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-metoksy fenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-metoksy fenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(4-klorfenyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(3-klorfenyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(2-klorfenyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(4-(tert-butyl)fenyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-(trifluor metyl) fenyl)butanamid, 2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-(trifluor metyl)fenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(3,4-diklorfenyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,4-diklorfenyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS, 3R)-3-amino-N-(4-bromfenyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(4-(tert-butyl)benzyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-(trifluor metyl )benzyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-(trifluor metyl )benzyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(2-klorbenzyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-metoksy-5- nitrofenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(3,5-dimetoksyfenyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS, 3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-fenoksy fenyl)butanamid, (((2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksybutanoyl)amino)- (2,5-dimetoksybenzyl)kloronium, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,4-diklorfenetyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,6-diklorfenetyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(3-fluorfenetyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(3,4-bis(benzyloksy)fenetyl)-4- cykloheksyl-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-fenoksy- fenetyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-(trifluor metoksy) fenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-(trifluor metoksy) fenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-metylfenyl)- butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,6-dimetylfenyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-jod-2-metyl- fenyl)butanamid, (2RS, 3R)-3-amino-N-(4-anilino-2-metoksyfenyl)-4-cyklo heksyl-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2-etoksyfenyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(4-klor-2-metoksy-5-metylfenyl)-4- cykloheksyl-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,5-dimetoksyfenyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-N-(5-(acetylamino)-2-metoksyfenyl)-3-amino-4- cykloheksyl-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-metoksy- dibenzo(b,d)furan-3-yl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(5-klor-2,4-dimetoksyfenyl)-4-cyklo heksyl-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,5-dietoksyfenyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(5-(tert-butyl)-2-metoksyfenyl)-4- cykloheksyl-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-fenoksy fenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-metyl-5- nitrofenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-fenoksy fenyl)but anamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-metoksy- benzyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-metyl- benzyl)butanamid, (2RS, 3R)-3-amino-N-(3-klorbenzyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-metoksy- benzyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(4-brombenzyl)-4-cykloheksyl-2-hydroksy butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-metyl- benzyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-fenetyl- butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(4-klorbenzyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-metyl- fenetyl)butanamid, (2RS,3R)-3i-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-metoksy- fenetyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-metoksy- fenetyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-metoksy- fenetyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(4-klorfenetyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(3-klorfenetyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-(trifluor metyl) fenetyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(4-bromfenetyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-N-(1-adamantyl)-3-amino-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-N-(2-adamantyl)-3-amino-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-cykloheptyl-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(cykloheksylmetyl)-2- hydroksybutanamid, (2 RS,3R)-3-amino-N,4-dicykloheksyl-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-cyklopentyl-2-hydroksy butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-cyklobutyl-4-cykloheksyl-2-hydroksy butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(l-metyl-3- fenylpropyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(l-metyl-2-(3- (trifluormetyl)fenyl)etyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(1,5-dimetylheksyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS, 3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(1-metyl- heksyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-isopropoksy- propyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-isobutoksy- propyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-(4- morfolinyl)fenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(1,4-dimetylpentyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-metyl-N-(1- naftylmetyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-metyl-N-((IS)- 1-(1-naftyl)etyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-metoksy-5- (trifluormetyl)fenyl)butanamid, (2RS, 3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-metoksy- (1,1'-bifenyl)-3-yl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,3-dihydro-l,4-benzo- dioksin-6-yl)-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(3-(benzyloksy)fenyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(3-etoksyfenyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3,4,5- trimetoksyfenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2-(2-fluorfenyl)-1- metyletyl)-2-hydroksybutanamid, (2RS, 3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2-(4-fluorfenyl)-1,1- dimetyletyl)-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,3-dihydro-lH-inden-l- yl)-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-((IS,2R)-2- fenylcyklopropyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(1,1,3,3- tetrametylbutyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(1,3-dimetylbutyl)-2- hydroksybutanamid, metyl-4-(((2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy- butanoyl)amino)-3-tiofenkarboksylat, (2RS,3R)-N-(1-(1-adamantyl)etyl)-3-amino-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-2-hydroksy-4-cykloheksyl)butanoyl-((S)- (-)-(1-naftyl)etyl)amid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(1- naftylmetyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3- (trifluormetoksy)benzyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(3,5-bis(trifluormetyl)benzyl)-4- cykloheksyl-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-(trifluor metyl )benzyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-(trifluor metoksy) benzyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(6-klor-3-pyridinyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(6-metyl-2- pyridinyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-metoksy-5- metylfenyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-N-(4-klor-2,5-dimetoksyfenyl)-4-cyklo heksyl-2-hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(2,3-dimetoksyfenyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-N-(3,4-dimetoksyfenyl)-2- hydroksybutanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(3-metoksy-4- metylfenyl)butanamid, 2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(4-metoksy-2- naftyl)butanamid, (2RS,3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-(2-tienyl- metyl)butanamid, (2RS, 3 J?) -3 - amino- N-butyl -4 - cykloheksyl -2 -hydroksy- N- metylbutanamid, (2RS, 3R)-3-amino-4-cykloheksyl-1-(2,6-dimetyl-4- morfolinyl)-2-hydroksy-1-butanon, (2RS, 3J?) -3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N, N- bis(metoksymetyl)butanamid, (2RS,3J?) -3-amino-4-cykloheksyl-1- [3 , 4-dihydro-2 (1H) - isokinolinyl]-2-hydroksy-1-butanon, (2RS,3J?) -3-amino-l- (1-azepanyl) -4-cykloheksyl-2-hydroksy-1- butanon, (2RS, 3R)-3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-l-[4-fenyl-3 , 6- dihydro-1(2H) -pyridinyl]-1-butanon, (2RS, 3J?) -3-amino-N-benzyl-N-butyl-4-cykloheksyl-2- hydroksybutanamid, (2RS, 3R)-3-amino-4-cykloheksyl-1-[( 2R, 6S)- 2,6-dimetyl- morfolinyl]-2-hydroksy-1-butanon, (2RS, 3R)-3-amino-N- [(2-klor-2,3,5-cykloheksatrien-l-yl)- metyl]-4-cykloheksyl-2-hydroksy-N-metylbutanamid, (2RS, 3R)-3-amino-N- (1,3-benzodioksol-5-ylmetyl)-4- cykloheksyl-2-hydroksy-N-metylbutanamid, (2RS, 3J?) -3-amino-4-cykloheksyl- N- (2 , 4-diklorbenzyl) -N-etyl- 2-hydroksybutanamid, etyl-3- [ [ (2RS, 3-R) -3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy- butanoyl ] (benzyl)amino]propanoat, og (2RS, 3J?) -3-amino-4-cykloheksyl-2-hydroksy-1- (1-piperidinyl)-1-butanon.
NO20005506A 1998-05-01 2000-11-01 Substituerte beta-aminosyre-inhibitorer for metionin- aminopeptidase-2 NO20005506L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7171498A 1998-05-01 1998-05-01
PCT/US1999/009641 WO1999057098A2 (en) 1998-05-01 1999-04-30 Substituted beta-amino acid inhibitors of methionine aminopeptidase-2
US09/303,807 US6242494B1 (en) 1998-05-01 1999-04-30 Substituted β-amino acid inhibitors of methionine aminopeptidase-2

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20005506D0 NO20005506D0 (no) 2000-11-01
NO20005506L true NO20005506L (no) 2000-12-29

Family

ID=26752577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20005506A NO20005506L (no) 1998-05-01 2000-11-01 Substituerte beta-aminosyre-inhibitorer for metionin- aminopeptidase-2

Country Status (5)

Country Link
BG (1) BG104981A (no)
BR (1) BR9910092A (no)
NO (1) NO20005506L (no)
SK (1) SK16282000A3 (no)
WO (1) WO1999057098A2 (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9929297D0 (en) * 1999-12-11 2000-02-02 Glaxo Group Ltd Process
US20020002152A1 (en) 2000-04-14 2002-01-03 Craig Richard A. Hydrazide and alkoxyamide angiogenesis inhibitors
CN100357283C (zh) * 2002-04-02 2007-12-26 中国科学院上海药物研究所 一类甲硫氨酰氨肽酶抑制剂
US7030262B2 (en) 2002-08-06 2006-04-18 Abbott Laboratories 3-Amino-2-hydroxyalkanoic acids and their prodrugs
EP1546087A1 (en) * 2002-08-06 2005-06-29 Abbott Laboratories 3-amino-2-hrydroxyalkanoic acids and their prodrugs
OA12937A (en) * 2002-10-09 2006-10-13 Pfizer Prod Inc Thiazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders.
AU2004258841B8 (en) 2003-06-05 2010-01-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Acylated amino acid amidyl pyrazoles and related compounds
AU2017206718B2 (en) 2016-01-11 2021-09-30 Syndevrx, Inc. Treatment for tumors driven by metabolic dysfunction
US11612577B2 (en) 2018-10-26 2023-03-28 Syndevrx, Inc. Biomarkers of METAP2 inhibitors and applications thereof
WO2024227056A1 (en) * 2023-04-28 2024-10-31 Metabolon Inc. Cndp2 modulators and methods for their use

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1510477A (en) * 1975-07-22 1978-05-10 Microbial Chem Res Found Peptides and to amino acid intermediates thereof
US5442044A (en) * 1991-01-04 1995-08-15 Pfizer Inc. Orally active renin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
BG104981A (en) 2001-07-31
NO20005506D0 (no) 2000-11-01
BR9910092A (pt) 2002-01-22
WO1999057098A3 (en) 2000-07-27
WO1999057098A2 (en) 1999-11-11
SK16282000A3 (sk) 2001-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6242494B1 (en) Substituted β-amino acid inhibitors of methionine aminopeptidase-2
CA2817784C (en) Method of treating contrast-induced nephropathy
EP0445796B1 (de) Peptidbindungen enthaltende Essigsäurederivate
DE69728375T2 (de) Substituierte (aryl, heteroaryl, arylmethyl oder heteroarylmethyl) hydroxamisaeureverbindungen
US6455502B1 (en) Compounds and compositions as protease inhibitors
AU620820B2 (en) N-acylamino acid derivatives and their use
US6506733B1 (en) Compounds and compositions as protease inhibitors
EP0997147B1 (en) Amino acid derivatives
US20020103192A1 (en) Inhibitors of histone deacetylase
US11999695B2 (en) YAP1 inhibitors that target the interaction of YAP1 with OCT4
US20060264415A1 (en) Inhibitors of histone deacetylase
US20020193614A1 (en) Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the CGMP-phosphodiesterase
SK94196A3 (en) Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, manufacturing process thereof and their use
MC2077A1 (fr) Derives benzoiques et phenylacetiques,procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
MX2007008238A (es) Derivados de adamantilo como inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.
EP0579650A1 (en) Novel compounds
KR20010023001A (ko) 관절염 치료용 아그레카나제 및 기질 메탈로프로테나제의 신규 억제제
SK65097A3 (en) Metalloproteinase inhibitors, manufacturing process thereof and pharmaceutical composition containing the same
WO1999057098A2 (en) Substituted beta-amino acid inhibitors of methionine aminopeptidase-2
EP1073633A2 (en) Substituted beta-amino acid inhibitors of methionine aminopeptidase-2
WO1997003783A1 (en) Metalloproteinase inhibitors
KR20020038951A (ko) 베타 이치환된 메탈로프로테아제 저해제
MXPA00010791A (en) Substituted beta-amino acid inhibitors of methionine aminopeptidase-2
CZ20003967A3 (cs) Substituované beta-aminokyselinové inhibitory methioninaminopeptidasy-2
CN101148427A (zh) 一种取代牛磺酸的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application