NO20023058L - Oks(adi)azolyl-hydroksamsyrer nyttige som prokollagen c- proteinaseinhibitorer - Google Patents

Oks(adi)azolyl-hydroksamsyrer nyttige som prokollagen c- proteinaseinhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO20023058L
NO20023058L NO20023058A NO20023058A NO20023058L NO 20023058 L NO20023058 L NO 20023058L NO 20023058 A NO20023058 A NO 20023058A NO 20023058 A NO20023058 A NO 20023058A NO 20023058 L NO20023058 L NO 20023058L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
compound
formula
cyclohexyl
stirred
Prior art date
Application number
NO20023058A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20023058D0 (no
Inventor
Simon Bailey
Stephane Billotte
Michael Derrick
Paul Vincent Fish
Kim James
Nicholas Murray Thomson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO20023058D0 publication Critical patent/NO20023058D0/no
Publication of NO20023058L publication Critical patent/NO20023058L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/48—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/14—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en viss klasse forbindelser og de farmasøytisk akseptable salter, solvater og prodroger derav, som hemmer prokollagen-C-proteinase ("PCP"). De er derfor nyttige i behandlingen av pattedyr med tilstander som kan lindres av hemming av PCP. Av spesiell interesse er en antiarrbehandling for sår.
Fibrotiske vev, inklusive dermale arr, erkarakterisert vedusedvanlig stor akkumulasjon av ekstracellulær matriks, hovedsakelig kollagen av type I. Det er antatt at hemming av kollagenavleiring vil redusere dannelse av arrdannelse. Kollagen utskilles som forløperen, prokollagen, som om-dannes til det uløselige kollagen ved spalting av det C-terminale propeptid av PCP. PCP er en sinkavhengig metall-protease som utskilles fra TGF-p-aktiverte fibroblaster som tilhører underfamilien av astacinlignende proteaser og er i
. stand til å spalte det C-terminale peptid av type I-, II-
og III-prokollagener. Videre antyder data at PCP aktiverer lysyloksidase, et enzym essensielt for dannelsen av ko-valente kryssbindinger som stabiliserer den fibrøse form av kollagen. Derfor kan hemming av PCP ikke bare redusere kollagenavleiring, men også gjøre kollagen mer tilgjengelig for degradering.
Kollagen er nødvendig for, blant andre ting, den særegne dannelse av bindevev. Således er over- eller underproduk-sjonen av kollagen eller produksjonen av abnormt kollagen (inklusive uriktig prosessert kollagen) blitt knyttet til mange bindevevssykdommer og forstyrrelser. Stigende bevis antyder at PCP er et essensielt nøkkelenzym for den riktige modning av kollagen (se f. eks. internasjonal patentsøknad med publikasjonsnummer WO 97/05865).
Den foreliggende oppfinnelse vedrører substanser som er i stand til å hemme PCT-aktivitet for å regulere, modulere og/eller redusere kollagendannelse og avleiring. Mer spesielt vedrører oppfinnelsen anvendelsen av forbindelser og farmasøytiske sammensetninger derav for behandlingen av forskjellige tilstander relatert til produksjonen av kollagen.
For øyeblikket er mer enn 19 typer kollagen blitt identifisert. Disse kollagener, inklusive fibrillære kollagen-typer I, II og III, syntetiseres som prokollagenforløper-molekyler som inneholder amino- og karboksyterminale peptidutvidelser. Disse peptidutvidelser, referert til som "proregioner", er angitt som henholdsvis N- og C-propeptider. Proregionene spaltes typisk ved utskillelse av det prokollagentrippelheliks-forløpermolekyl fra cellen for å gi et fullt utviklet helikskollagenmolekyl. Med spalting er det "fullt utviklede" kollagenmolekyl i stand til assosiasjon f.eks. i svært strukturerte kollagenfibrer. Se f.eks. Fesslerdg Fessler, 1978, Annu. Rev. Biochem., 47:129-162; Bornstein og Traub, 1979, i: The Proteins (red. Neurath, H. og Hill, R.H.), Academic Press, New York,
s. 412-632; Kivirikko et al., 1984, i: Extracellular Matrix Biochemistry (red. Piez, K.A. og Reddi. A.H.), Elsevier Science Publishing Co., Inc., New York, s. 83-118; Prockop og Kivirikko, 1984, N. Engl, J. Med., 311:376-383; Kuhn, 1987, i: Structure and Function of Collagen Types (red. Mayne, R. og Burgeson, R.E.), Academic Press, Inc., Orlando, Florida, s. 1-42.
En rekke tilstander er blitt assosiert med den upassende eller uregulerte produksjon av kollagen, inklusive pato-logisk fibrose eller arrdannelse, inklusive endokardial sklerose, idiopatisk, interstitiell fibrose, interstitiell, pulmonal fibrose, perimuskulær fibrose, Symmers fibrose, perisentral fibrose, hepatitt, dermatofibrom, cirrhose, slik som biliar cirrhose og alkoholisk cirrhose, akutt pulmonal fibrose, idiopatisk, pulmonal fibrose, "acute respiratory distress syndrome", nyrefibrose/glomerulo-nefritt, nyrefibrose/diabetisk nefropati, sklerodermi/sys-temisk, sklerodermi/lokal, keloider, hypertrofiske arr, alvorlige leddadhesjoner/artritt, myelofibrose, korneal arrdannelse, cystisk fibrose, muskulær dystrofi
(Duchennes), hjertefibrose, muskulær fibrose/retinal separasjon, øsofageal striktur og Pyronies sykdom. Ytterligere fibrotiske forstyrrelser kan induseres eller initieres ved kirurgi, inklusive arrbearbeidelse/plastisk kirurgi, glaukom, kataraktfibrose, korneal arrdannelse, leddadhesjoner, "graft vs. host"-sykdom, senekirurgi, nerve-"entrapment", Dupuytrens kontraktur, OB/GYN-adhesjon/fibrose, bekkenadhesjoner, periduralfibrose, restenose. Andre tilstander hvor kollagen spiller en nøkkelrolle, inkluderer brannsår. Fibrose av lungevev er også observert hos pasienter som lider av kronisk obstruk-tiv luftveissykdom (COAD) og astma. Én strategi for behandlingen av disse sykdommer og tilstander er å hemme over-produksjonen og/eller avleiringen og/eller ikke-reguler-ingen av kollagen. Således er identifikasjon og isolasjon av molekyler som kontrollerer, hemmer og/eller modulerer produksjonen og avleiringen av kollagen, av stor medisinsk interesse.
Nye bevis antyder at PCP er det essensielle nøkkelenzym som katalyserer spaltingen av det prokollagene C-propeptid. Dette er blitt demonstrert i fibrillærkollagener, inklusive kollagen av type I, type II og type III.
PCP ble først observert i dyrkningsmedia til human- og musefibroblaster (Goldberg et al., 1975, Cell, 4:45-50; Kessler og Goldberg, 1978, Anal. Biochem., 85:463-469), og kyllingsenefibroblaster (Duskin et al., 1978, Arch. Biochem. Biophys., 185:326-332; Leung et al., 1979, J. Biol, Chem., 254:224-232). En sur proteinase som fjerner de C-terminale propeptider fra type I-prokollagen er også blitt identifisert (Davidson et al., 1979, Eur. J. Biochem., 100:551).
Et spesielt renset protein som har PCP-aktivitet, ble erholdt fra kyllingcalvaria i 1982, Njieha et al., 1982, Biochemistry, 23:757-7641. I 1985 ble kylling-PCP isolert, renset ogkarakterisertfra kondisjonert medium av kylling- embryosener, Hojima et al., 1985, J. Biol. Chem., 260:15996-16003. Murine PCP er deretter blitt renset fra media av dyrkede musefibroblaster, Kessler et al., 1986, Collagen Relat. Res., 6:249-266; Kessler og Adar, 1989, Eur. J. Biochem., 186:115-121. Til sist har den cDNA-kodende humane PCP blitt identifisert, som fremlagt i de ovennevnte referanseartikler og referanser brakt for dagen deri.
Eksperimenter utført med disse rensede former av kylling-og muse-PCP har indikert at enzymet har medvirket i dannelsen av funksjonelle kollagenfibrer, Fertala et al., 1994, J. Biol. Chem., 265:11584.
Som en følge av enzymets tilsynelatende viktighet for kollagenproduksjon har forskere identifisert flere PCP-inhibitorer. Se f.eks. Hojima et al., supra. For eksempel har flere metallchelatorer demonstrert aktivitet som PCP-inhibitorer. Likeledes ble chymostatin og pepstatin A funnet å være relativt kraftige inhibitorer av PCP. I til-legg synes a-2-makroglobulin, ovostatin og føtalt, bovint serum i det minste delvis å hemme PCP-aktivitet.
Ditiotreitol, SDS, concanavalin A, Zn<2+>, Cu<2+>og Cd<2+>er likeledes rapportert å være inhibitorer ved lave konsentrasjoner. På samme måte var noen reduksjonsmidler, flere aminosyrer, fosfat- og ammoniumsulfat hemmende ved konsentrasjoner på 1-10 mM. Videre ble enzymet vist å være hemmer av de basiske aminosyrer lysin og arginin (Leung et al., supra; Ryhånen et al., 1982, Arch. Biochem., Biophys., 215:230-235). Til sist ble høye konsentrasjoner av NaCl eller Tris-HCl-buffer funnet å hemme PCPs aktivitet. For eksempel er det rapportert at med 0,2, 0,3 og 0,5 M NaCl ble aktiviteten til PCP redusert 66, 38 og 25% av den som er observert med standard-assaykonsentrasjonen på 0,15 M. Tris-HCl-buffer i en konsentrasjon på 0,2-0,5 M hemmet markert aktivitet (Hojima et al., supra). PCP-aktivitet og dens hemming er blitt bestemt ved å anvende et omfattende sett av assays. Se f.eks. Kessler og Goldberg, 1978, Anal. Biochem., 86:463; Njieha et al., 1982, Biochemistry, 21:757-764. Som uttrykt i tallrike publikasjoner, er enzymet vanskelig å isolere ved konvensjonelle biokjemiske metoder, og identiteten til cDNA-sekvensen som koder et slikt enzym, var ikke kjent før den ble rapportert i referansen ovenfor og beslektede patentsøknader.
I lys av dens ess.ensielle rolle i dannelsen og modningen av kollagen synes PCP å være et ideelt mål for behandlingen av forstyrrelser assosiert med den upassende eller uregulerte produksjon og modning av kollagen. Ingen av inhibitorene som så langt er brakt for dagen, har imidlertid vist seg å være et effektivt terapeutikum for behandlingen av kollagenrelaterte sykdommer og tilstander.
Identifikasjon av effektive forbindelser som spesifikt hemmer aktiviteten av PCP for å regulere og modulere abnorm eller upassende kollagenproduksjon, er derfor ønskelig og målet for denne oppfinnelse.
Matriksmetallproteaser (MMP-er) utgjør, en familie av strukturelt lignende, sinkinneholdende metallproteaser som er involvert i omformingen, reparasjonen og degraderingen av ekstracellulære matriksproteiner, både som del av normale fysiologiske prosesser og i patologiske tilstander.
En annen viktig funksjon av visse MMP-er er å aktivere andre enzymer, inklusive andre MMP-er, ved å spalte pro-domenet fra deres proteasedomene. Således virker visse MMP-er til å regulere aktivitetene av andre MMP-er, slik at overproduksjon i én MMP kan føre til overdreven proteolyse av ekstracellulær matriks av en annen, f.eks. aktiverer MMP-14 pro-MMP-2.
Under helingen av normale og kroniske sår uttrykkes MMP-1 ved å migrere keratinocytter på sårkantene (U.K. Saarialho-Kere, S.O. Kovacs, A.P. Pentland, J. Clin. Invest., 1993, 92, 2858-66). Det er bevis som antyder at MMP-1 er krevd for keratinocyttmigrering på en kollagenmatriks av type I in vivo, og er fullstendig hemmet av nærværet av den ikke-selektive MMP-inhibitor SC44463 ((N4-hydroxy)-NI-[(IS)-2-(4-metoksyfenyl)metyl-l-{(lR)metylamino)karbonyl)]-(2R)-2-(2-metylpropyl)butandiamid) (B.K. Pilcher, J.A. Dumin, B.D. Sudbeck, S.M. Krane, H.G. Welgus, W.C. Parks, J. Cell Biol., 1997, 137, 1-13). Keratinocyttmigrering in vivo er essensiell for at effektiv sårheling skal skje.
MMP-2 og MMP-9 synes å spille viktige roller i sårheling under henholdsvis den utstrakte omformingsfase og inn-tredenen av reepitelialisering (M.S. Agren, Brit. J. Dermatology, 1994, 131, 634-40; T. Salo, M. Måkånen, M. Kylmånieml, Lab. Invest., 1994, 70, 176-82). Den potente, ikke-selektive MMP-inhibitor BB94 ((2S,3R)-5-metyl-3-{[(1S}-1-(metylkarbamoyl)-2-fenyletyl]karbamoyl}-2-[(2-tienyltio)metyl]heksanohydroksaminsyre-batimastat) hemmer endotelialcelleinvasjon av basalmembranen og hemmer derved angiogenese (G. Tarboletti, A. Garofalo, D. Belotti, T. Drudis, P. Borsotti, E. Scanziani, P.D. Brown,
R. Giavazzi, J. Nati. Cancer Inst., 1995, 87, 293-8). Det finnes bevis for at denne prosess krever aktiv MMP-2 og/eller -9.
Således ville PCP-inhibitorer som signifikant hemmer MMP-er 1 og/eller 2 og/eller være forventet å svekke sårheling. MMP-14 er ansvarlig for aktiveringen av MMP-2, og således kan hemmingen av MMP-14 også resultere i svekket sårheling.
For nyere oversikter over MMP-er, se Zask et al, Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 624-661; Beckett, Exp. Opin. Ther. Patents, 1996, 6, 1305-1315; og Beckett et al., Drug Discovery Today, vol 1 (nr.l), 1996, 16-26.
Alternative navn for forskjellige MMP-er og substrater inn-virket på av disse, er vist i tabellen under (Zask et al, supra) .
I henhold til ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det forbindelser med formel (I):
hvor:
X er Ci-6-alkylen eller C2-6-alkenylen, hvor hver er eventuelt substituert med ett eller flere fluoratomer; R er aryl eller C3-8~sykloalkyl eventuelt substituert med ett eller flere fluoratomer;
W er N eller CZ;
Y og Z er hver uavhengig H, Ci-4-alkyl (eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra halogen, S(0)pR<6>, OR<5>, CONR^<2>, C02R7 og aryl), Ci-4-alkanoyl (eventuelt substituert med ett eller flere halogener, C1-4-alkoksykarbonyl eventuelt substituert med ett eller flere halogener, eller CONR^2;
R1 og R2 er hver uavhengig valgt fra H, C3-8-sykloalkyl, Ci_4-alkyl (eventuelt substituert med C3-8-sykloalkyl, aryl, C02H, C02R5 og/eller NR3R4) , ellerR<1>og R2 kan være tatt sammen med nitrogenet, til hvilket de er bundet, for å representere en 4- til 6-leddet heterosyklisk ring eventuelt inneholdende ett eller to ytterligere heteroatomer i ringen, uavhengig valgt fra N, 0 og S, hvilken heterosyklisk ring eventuelt er benzo- eller pyridokondensert, og hvilken heterosyklisk ring eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl, C02H, C02R<5>, aryl og/eller NR<3>R<4>;
R3 og R4 er hver uavhengig valgt fra H, Ci-4-alkyl eller Ci-4-alkoksykarbonyl eventuelt substituert med ett eller flere halogener, eller R3 og R<4>kan være tatt sammen med nitrogenet, til hvilket de er bundet, for å representere en morfolin-, piperidin-, azetidin- eller piperazin(eventuelt N-substituert med Ci_4-alkyl) enhet;
R<5>er Ci-4-alkyl eventuelt substituert med C02R<7>eller CON-R<3>R<4>, eller R<5>er aryl;
R6 er Ci-4-alkyl eventuelt substituert med ett eller flere halogener, eller aryl;
R7 er H eller R<6>;
p er 0, 1 eller 2;
"aryl" er et mono- eller bisyklisk, aromatisk, karbosyklisk eller heterosyklisk system omfattende fra 5 til 10 ring-atomer, inklusive opptil 3 heteroatomer valgt fra N, 0 og S, hvor et N-atom, hvis det er til stede i ringen, kan være til stede som N-oksidet, hvilket ringsystem eventuelt er substituert med opptil tre substituenter uavhengig valgt fra halogen, Ci-4-alkyl eventuelt substituert med ett eller flere halogener, Ci-4-alkoksy eventuelt substituert med ett eller flere halogener, fenyl, pyridyl, C02H, CONR<3>R<4>, C02-(Ci-4-alkyl) , NR3R4, OH og OC (0) (Ci-4-alkyl) ;
og de farmasøytisk akseptable salter, solvater (inklusive hydrater) og prodroger derav.
"Alkyl"-, "alkylen"-, "alkoksy"-, "alkanoyl"- og "alkenylen"-grupper inklusive i grupper som inkorporerer enhetene, kan være rettkjedede eller forgrenede der antall karbonatomer tillater det.
Halogen skal forstås å bety fluor, klor, brom eller jod.
Farmasøytisk akseptable salter er vel kjent for fagmannen og inkluderer f.eks. dem nevnt i faget sitert ovenfor, og av Berge et al., i J. Pharm. Sei., 66, 1-19 (1977). Passende syreaddisjonssalter dannes fra syrer som danner ikke-toksiske salter og inkluderer hydroklorid-, hydro-bromid-, hydrojodid-, nitrat-, sulfat-, bisulfat-, fosfat-, hydrogenfosfat-, acetat-, trifluoracetat-, glukonat-, laktat-, salisylat-, sitrat-, tartrat-, askorbat-, suksinat-, maleat-, fumarat-, glukonat-, formiat-, benzoat-, metansulfonat-, etansulfonat-, benzensulfonat-, pamoat-, kamsylat- og p-toluensulfonatsaltene.
Farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter er vel kjent for fagmannen og inkluderer f.eks. dem nevnt i faget sitert ovenfor, og kan dannes fra baser som danner ikke-toksiske salter og inkluderer aluminium-, kalsium-, litium-, magnesium-, kalium-, natrium- og sinksaltene, og salter av ikke-toksiske aminer, slik som dietanolamin.
Visse av forbindelsene med formel (I) kan eksistere i én eller flere zwitterioniske former. Det skal forstås at farmasøytisk akseptable salter inkluderer alle slike zwitterioner.
Visse av forbindelsene med formel (I), deres salter, solvater, prodroger etc. kan forekomme i én eller flere polymorfe former. Det skal forstås at oppfinnelsen inkluderer alle slike polymorfer.
Forbindelsene med formel (I), deres salter, hydrater, prodroger etc. kan forevise isotopvariasjon, f.eks. kan former med anriket '2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180 etc. fremstilles f.eks. ved.passende variasjon av syntesemetodene beskrevet heri, ved å anvende fremgangsmåter og reagenser kjent i faget eller rutinemodifikasjon derav. Alle slike isotopvarianter er inkludert i rammen av oppfinnelsen.
Prodrogeenheter er vel kjent for fagmannen (se f.eks. artikkelen av H. Feres, i Drugs of Today, vol. 19, nr. 9
(1983):, .s. 499-538, spesielt del Al) og inkluderer f.eks. dem spesielt nevnt i A.A. Sinkulas artikkel i Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 10, kap. 31, s. 306-326, inkorporert heri ved referanse, og referansene deri. Spesifikke prodrogeenheter som kan nevnes spesielt, er alifatisk-ardmatiske, karbonat, fosfat og karboksylestere, karbamater, peptider, glykosider, acetaler og ketaler, tetrahydropyranyl- og silyletere. Slike prodrogeenheter kan spaltes in situ, f.eks. er de hydrolyserbare under fysiologiske betingelser for å gi forbindelser med formel (I).
Visse, av forbindelsene med formel (I) kan eksistere som geometriske isomerer. Forbindelsene med formel (I) kan inneha ett eller flere asymmetriske sentre, bortsett fra de
spesifiserte sentre i formel (I), og eksisterer således i to eller flere stereoisomere former. Den foreliggende oppfinnelse inkluderer alle de individuelle stereoisomerer og geometriske isomerer av forbindelsene med formel (I) og blandinger derav. ■
•Fortrinnsvis har forbindelsene med formel (I), den 'følgende stereokjemi (IA):
For forbindelser med formel (I) hvor W er CS, er fortrinnsvis minst én av Y og Z H eller Ci-4-alkyl (eventuelt substituert med ett eller flere halogener).
Fortrinnsvis er X en lineær C2-4-alkylenenhet eventuelt substituert med ett eller flere fluoratomer. Mest foretrukket er X propylen. . Fortrinnsvis er" R C3.8-sykloalkyl eventuelt substituert med ett eller fleré fluoratomer.
Mer foretrukket er R syklobutyl eller sykloheksyl eventuelt substituert med ett eller flere fluoratomer. Enda mer foretrukket er R syklobutyl eller sykloheksyl. Mest foretrukket er R sykloheksyl.
Fortrinnsvis er W N, CH eller CCH3. Mest foretrukket er W
N.
Fortrinnsvis er Z H eller Ci-4-alkyl eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer. Mer foretrukket er Z H eller metyl eventuelt substituert med ett eller flere fluoratomer. Mest foretrukket er Z H eller metyl.
Fortrinnsvis er Y Ci_4-alkyl (eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra halogen, S(0)pR<6>,OR<5>, CONR^2, C02R7 og aryl), Ci-4-alkoksykarbonyl eller CONR<x>R<2>. Mer foretrukket er Y metyl, isopropyl, metoksymetyl, 2-metoksyetyl, (pyrrolidino)COCH2, fenylsulfonylmetyl, 4-klorfenoksymetyl, (pyridin-2-yl)metyl, (pyridin-3-yl)metyl, (pyridin-4-yl)metyl, (imidazol-2-yl)-metyl, C02 (Ci-2-alkyl) , CONH2, CONH (C^-alkyl (eventuelt substituert med C3-8-sykloalkyl, aryl, C02H eller C02R5) ) , CON (Ci-4-alkyl) (Ci_4-alkyl (eve'ntuelt substituert med C3.8-sykloalkyl, aryl, C02H eller C02R5) ) , eller CONR^<2>, hvor R<1>og R<2>tatt sammen med nitrogenet, til hvilket de er bundet, representerer en 4- til 6-leddet heterosyklisk ring eventuelt inneholdende ett eller to ytterligere heteroatomer i ringen, uavhengig valgt fra N, 0 og S, og hvilken heterosyklisk ring eventuelt er benzo- eller pyridokondensert, og hvilken, heterosyklisk ring eventuelt er substituert med Ci_4-alkyl, C02H, C02R<5>, aryl eller NR<3>R<4>. Enda mer foretrukket er Y C02C2H5, CONH2, CONHCH3, CONH (n-C3H7) , CONH- (i-C3H7) , (syklopropyl)CH2NHCO, (syklobutyl)CH2-NHCO, (2-metoksy-fenyl)CH2NHCO, (4-metoksyfenyl)CH2NHCO, (pyridin-2-yl)CH2NHCO, CONHCH2C02H, CON (CH3) CH2C02CH3, CON(CH3)2, (4-dimetylaminopiperidinyl)CO, (3-morfolinoazetidinyl)CO, (4-(pyridin-4-yl)piperidino)CO, (pyridin-2-yl)CH2N (CH3)CO, CON (CH3) CH2C02H, (3-metoksykarbonylazetidinyl)CO, (3-karboksyazetidinyl)CO, metyl, isopropyl, metoksymetyl, 2-metoksyetyl, (pyrrolidino)COCH2, fenylsulfonylmetyl, 4-klorfenoksymetyl, (pyridin-2-yl)metyl, (pyridin-3-yl)metyl, (pyridin-4-yl)metyl, (imidazol-2-yl)metyl, benzylaminokarbonyl, piperidinokarbonyl, (2,3-dihydroisoindol-2-yl)CO, (1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl)CO, morfolinokarbonyl, 4-metylpiperazinokarbonyl, (5-aza-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl)CO eller N-metylbenzylaminokarbonyl. Mest foretrukket er Y CONH2, CONHCH3eller CON(CH3)2.
En foretrukket gruppe forbindelser er den hvor hver substi-tuent er som spesifisert i eksemplene under.
En annen foretrukket gruppe av forbindelséne er de i eksemplene under (spesielt eksemplene 2, 3 og 12) og saltene., solvatene og prodrogene derav.
Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er en PCP-inhibitor som er selektiv mot MMP-1 og/eller MMP-2 og/eller MMP-9 og/eller MMP-14. Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er anvendelsen av en PCP-inhibitor som er selektiv mot MMP-1 og/eller MMP-2 og/eller MMP-9 og/eller MMP-14 i medisin.
Ytterligere relatert til dette aspektet av•oppfinnelsen er anvendelsen av en PCP-inhibitor som er selektiv mot MMP-1 og/eller MMP-2 og/eller MMP-9 og/eller MMP-14 i fremstillingen av et antiarrdannende medikament. Ytterligere relatert til dette aspektet av oppfinnelsen er en fremgangsmåte for å behandle en tilstand mediert av PCP, og hvor MMP-1 og/eller MMP-2 og/eller MMP-9 og/eller MMP-14 har en for-delaktig effekt, med en effektiv mengde av PCP-inhibitor som er selektiv mot MMP-1 og/eller MMP-2 ,og/eller MMP-9 og/eller MMP-14, et eksempel på en slik tilstand er et sår.
Fortrinnsvis er PCP-inhibitoren nevnt i dette aspektet av oppfinnelsen selektiv mot minst MMP-1, MMP-2 og MMP-9.
Mest foretrukket er PCP-inhibitoren selektiv mot MMP-1, MMP-2, MMP-9 og MMP-14.
Fortrinnsvis har den selektive PCP-inhibitor en IC50versus PCP på 0,5 uM eller lavere, og selektiviteter versus MMP-2 og MMP-9 på minst 30 ganger, i testene beskrevet heri.
Fortrinnsvis har den selektive PCP-inhibitor en IC50versus PCP på 0,1 uM eller lavere, og selektiviteter versus MMP-1, MMP-2, MMP-9 og MMP-14 på minst 300 ganger,.i testene beskrevet heri.
Et annet aspekt av oppfinnelsen er anvendelsen av substan-sene med formel (I) beskrevet heri, inklusive saltene, solvatene og prodrogene derav, i medisin.
Et annet aspekt av oppfinnelsen er anvendelsen av substan-sene med formel (I) beskrevet heri, inklusive saltene, solvatene og prodrogene derav, i fremstillingen av et antiarrdannende medikament.
Et annet aspekt av oppfinnelsen er en farmasøytisk sammensetning omfattende en PCP-inhibitor som er selektiv versus MMP-1, MMP-2, MMP-9 og MMP-14, og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, en bærer eller et adjuvans.
Et annet aspekt av oppfinnelsen er en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse med formel (I), salter derav, solvater derav og/eller prodroger derav, og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, en bærer eller et adjuvans.
Et annet aspekt av oppfinnelsen er kombinasjonen av en PCP-inhibitor, fortrinnsvis en forbindelse med formel (I), eller et salt, solvat eller prodroge derav, med et annet materiale nyttig i behandling av sår, slik som: (i) en vekstfaktor, slik som TGF-0-3 (Renove), IGF-1 (Genentech), IGF-l-kompleks (Celtrix), KGF-2. eller FGF-10 (Sumitomo), DWP-401/EGF (Daewoong) eller SNK-8 63 (Sanwa Kagaku Kenkyusho); (ii) en vekstfaktoragonist, slik som Noggin (Regeneron); (iii) et vekstfaktorantistoff/-antisensemateriale, slik som dem til: TGF-0-1 eller -2 (Renovo, CaT), PDGF (II Yang) eller CTGF (Fibrogen); (iv) et hormon, slik som DHEAS (Pharmadigm), ConXn/Relaxin (Connetics); (v) et antistoff til adhesjonsforbindelser, slik. som ICAM-1 (Boehringer); (vi) en MMP, slik som kollagenase ABC (BioSpecifics); (vii) en barriere, slik som ADCON (Gliatech); (viii) hudprodukter, slik som kunstige hudsystemer, slik som dem basert på DermaGraft (Advanced Tissue Sciences Inc.), INTEGRA Artificial Skin (Integra Life Sciences Holding Corp.), cellekulturer, slik som Apligraf/Graftskin (Novartis), dem utviklet av Cell Genesys Inc., AlloDerm (LifeCell) eller matriksformuleringsprodukter, slik som Argidene-gel (Telios Pharmaceuticals Inc.);
(ix) en uPA-inhibitor, slik som dem brakt for dagen i
WO 99/01451;
(x) en MMP-3-inhibitor, slik som dem brakt for dagen i
WO 99/35124, WO 99/29667.
Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er anvendelsen av en substans i henhold til definisjonene ovenfor for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en tilstand mediert av PCP.
Enda et annet aspekt av oppfinnelsen er en fremgangsmåte for å behandle en tilstand mediert av PCP, omfattende administrasjon av en terapeutisk effektiv mengde av en substans i henhold til definisjonene ovenfor.
Det vil bli verdsatt at referanser til behandling inkluderer profylakse samt lindring av etablerte symptomer av PCP-medierte tilstander og sykdommer.
Oppfinnelsen tilveiebringer ytterligere fremgangsmåter ved fremstillingen av forbindelser av oppfinnelsen, som er beskrevet under og i eksemplene og fremstillingene. Fagmannen vil verdsette at forbindelsene av oppfinnelsen kan lages ved fremgangsmåter andre enn dem spesielt beskrevet heri, ved tilpasning av fremgangsmåter heri beskrevet i delene under og/eller tilpasning derav, f.eks. ved fremgangsmåter kjent i faget. Passende retningslinjer for syntese, funksjonelle gruppetransformasjoner, anvendelse av beskyttelsesgrupper etc. er f.eks. "Comprehensive Organic Transformations" av R.C. Larock, VCH Publishers Inc.
(1989), "Advanced Organic Chemistry" av J. Maren, Wiley Interscience (1985), "Designing Organic Synthesis" av
S. Warren, Wiley Interscience (1978), "Organic Synthesis - The Disconnection Approach" av S. Warren, Wiley Interscience (1982), "Guidebook to Organic Synthesis" av R.K. Mackie og D.M. Smith, Longman (1982), "Protective ' Groups in Organic Synthesis" av T.W. Greene og P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999), og P.J. Kocienski, i "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag (1994), og alle oppdaterte versjoner av standardarbeidene.
I fremgangsmåtene under, med mindre annet er spesifisert, er substituentene som definert ovenfor med referanse til-forbindelsene med formel (I) ovenfor.
Forbindelsene med formel (I) hvor W er N, kan fremstilles i henhold til kjemien skissert i skjemaet under:
Hydroksamsyreforbindelsene med formel (I) hvor W er N, kan lages ved reaksjon av det tilsvarende aktiverte syrederivat med formel (II), hvor L" er en passende utgående gruppe, med hydroksylamin.
Passende utgående grupper er generelt de som ville forlate på en mer effektiv måte enn hydroksidet i stamsyren (IV) i en nukleofil substitusjonsreaksjon, slik som et halid, Ci_4-alkoksid eventuelt substituert med halogen, et alkylsulfo-nat, slik som metylsulfonat eller mesylsulfonat, et aryl-sulfonat, slik som p-tosylsulfonat. Andre passende utgående grupper er familiære for de som arbeider i feltet for aminosyrekobling.
Slike forbindelser med formel (II) kan lages via standard-kjemi fra den tilsvarende syre (IV). Forbindelser med formel (II) hvor L er en utgående gruppe, slik som Cl, Br, I,- 0C0 (Ci-4-alkyl eventuelt substituert med ett eller flere halogener), mesylat, tosylat og lignende, kan lages fra den tilsvarende forbindelse med formel (II), hvor L er OH, ved konvensjonelle metoder, inklusive metoder eksemplifisert i f.eks. eksempel 2 etc.
Hydroksylaminet anvendt i denne reaksjonen er passende generert in situ ved behandling av et hydroksylaminsalt, slik som hydrokloridsaltet, med en passende base, slik som trietylamin. Hensiktsmessig utføres reaksjonen i et polart løsningsmiddel, slik som DMF. Denne reaksjonen, utgående grupper, løsningsmidler, reagenser etc. er eksemplifisert under i eksemplene 1-4, 12-16, 18, 20-28, 30, 33-40 og 41. Alternativt kan forbindelsene med formel (I) lages fra en NHO-beskyttet forbindelse med formel (III), hvor P er en passende O-beskyttende gruppe, med passende avbeskyttelse. Passende O-beskyttende grupper kan bli funnet i teksten hos Greene og Wuts, supra, og inkluderer trialkylsilyl (slik som trimetylsilyl), benzyl etc.
Forbindelsene med formel (III) kan lages på en analog.måte med forbindelsene med formel (I) fra forbindelsene med formel (II), ved å anvende et beskyttet hydroksylamin PONH2eller et passende salt derav istedenfor hydroksylamin selv eller hydroksylaminsaltet.
Avbeskyttelsesmetoden bestemmes av den anvendte beskyttel-sesgruppe, hvilket er vel kjent i faget. For eksempel kan benzylgrupper hydrogeneres, passende ved å anvende en katalytisk hydrogeneringsoverføringsmetode. Reagensene og betingelsene for reaksjon (III) —> (I) er eksemplifisert i eksemplene 29, 31 og 32 under, og også i andre eksempler hvor et beskyttet hydroksylaminreagens (f.eks. O-trimetyl-silylhydroksylamin) ble anvendt (f.eks. eksempel 2 etc), der avbeskyttelsen beleilig utføres i det samme kar som det tidligere trinn.
Andre fremgangsmåter for å lage hydroksamsyrer (I) er kjent og kan anvendes, f.eks. dem nevnt i læreboken til J. March, supra, kap. 0-54, 0-57 og 6-4, og relevante referanser deri.
Syrer med formel (IV) kan lages ved avbeskyttelse av de 0-beskyttede arter med formel (V). Passende O-beskyttende grupper kan bli funnet i kapitlet om O-beskyttelse i boken til Greene og Wuts, supra, og inkluderer Ci-4-alkoksy, slik som t-butoksy (som eksemplifisert i fremstilling 4), benzyloksy, trialkylsilyloksy, slik som trimetylsilyloksy etc.
Avbeskyttelsesmetoden bestemmes av den anvendte beskyttel-sesgruppe, som vel kjent i faget (se Greene og Wuts, supra). For eksempel kan benzylgrupper fjernes ved hydrogenering, passende ved å anvende en katalytisk hydro-generingsoverføringsmetode, t-butylgrupper kan fjernes ved behandling med en syre, slik som trifluoreddiksyre etc.
Forbindelser med formel (V), f.eks. der P er t-butoksy, kan lages f.eks. ved kondensasjonsreaksjon av en tilsvarende forbindelse med formel (VI), f.eks. ved oppvarming til hevet temperatur i et inert løsningsmiddel, slik som i xylen, ved ca. 130°C, denne reaksjonen er eksemplifisert i fremstilling 3 under.
Forbindelser med formel (VI) kan lages f.eks. ved å koble en syre med formel (VII) med et reagens med formel C(NH2)-(Y)=NOH, som er tilgjengelig via litteraturmetoder eller tilpasning derav på en konvensjonell måte, slik som eksemplifisert i fremgangsmåter beskrevet heri (se f.eks. fremstilling 2 etc). Administrasjonen utføres typisk ved å tilsette en løsning av. syren (VII) i et passende inert løsningsmiddel, slik som 1,4-dioksan, til et passende middel, slik som 1-hydroksybenzotriazolhydrat, etterfulgt av tilsetning av et passende koblingsmiddel, slik som et karbodiimidkoblingsmiddel, f.eks. N,N'-disykloheksylkarbo-diimid, deretter behandling med reagenset C(NH2) (Y)=NOH. Koblingen utføres passende ved omgivelsestemperatur.
Forbindelser med formel (VII) kan lages ved hydrogenering av det tilsvarende itakonatderivat, som i sin tur kan lages ved konvensjonelle fremgangsmåter, slik som Stobbe-konden-sasjonen. Visse aspekter ved disse fremstillinger relatert til stereoselektiv fremstilling av visse intermediater, slik som dem brakt for dagen i fremstilling 1 - rute C, er nye og oppfinneriske og utgjør et ytterligere aspekt av denne oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel (I) hvor W er CZ, kan fremstilles i henhold til kjemien skissert i skjemaet under:
Hydroksamsyreforbindelsene med formel (I) hvor W er CZ, kan lages ved reaksjon av det tilsvarende aktiverte syrederivat med formel (IX), hvor L~ er en passende utgående gruppe, med hydroksylamin. De utgående grupper, reagenser etc. er de samme som dem nevnt ovenfor i relasjon til de tilsvarende forbindelser med formel (I), hvor W er N.
Slike forbindelser med formel (IX) kan lages via standard-kjemi fra den tilsvarende syre (X) ved å anvende den samme eller lignende kjemi som den skissert ovenfor i relasjon til de tilsvarende forbindelser med formel (II), hvor W er N ( supra) .
Alternativt kan forbindelsene med formel (I) lages fra en NHO-beskyttet forbindelse med formel (VIII), hvor P er en passende O-beskyttende gruppe, med passende avbeskyttelse. Passende O-beskyttende grupper kan bli funnet i læreboken til Greene og Wuts, supra, og inkluderer trialkylsilyl (slik som trimetylsilyl), benzyl etc.
Forbindelser med formel (VIII) kan lages på en analog måte med forbindelsene med formel (II) fra forbindelsene med formel (II), ved å anvende et beskyttet hydroksylamin PONH2eller et passende salt derav istedenfor hydroksylamin selv eller hydroksylaminsaltet.
Avbeskyttelsesmetoden bestemmes av den anvendte beskyttel-sesgruppe, hvilket er vel kjent i faget. For eksempel kan benzylgrupper hydrogeneres, passende ved å anvende en katalytisk hydrogeneringsoverføringsmetode. Reagensene og betingelsene for reaksjon (VIII) -> (I) er eksemplifisert i eksemplene 29, 31 og 32 under, og også i andre eksempler hvor et beskyttet hydroksylaminreagens (f.eks. O-trimetyl-silylhydroksylamin) ble anvendt (f.eks. eksempel 2 etc.), der avbeskyttelsen beleilig utføres i det samme kar som det tidligere trinn.
Andre fremgangsmåter for å lage hydroksamsyrer (I) er kjent og kan anvendes, f.eks. dem nevnt i læreboken til J. March, supra, kap. 0-54, 0-57 og 6-4, og relevante referanser deri.
Syrer med formel (X) kan lages ved avbeskyttelse av de 0-' beskyttede arter med formel (XI). Passende O-beskyttende grupper finnes i kapitlet om O-beskyttelse i boken til Greene og Wuts, supra, og inkluderer Ci-4-alkoksy, slik som t-butoksy (som eksemplifisert i fremstilling 4), benzyloksy, trialkylsilyloksy, slik som trimetylsilyloksy etc.
Avbeskyttelsesmetoden bestemmes av den anvendte beskyttel-sesgruppe, som vel kjent i faget (se Greene og Wuts, supra). For eksempel kan benzylgrupper fjernes ved hydrogenering, passende ved å anvende en katalytisk hydro-generingsoverføringsmetode, t-butylgrupper kan fjernes ved behandling med en syre, slik som trifluoreddiksyre etc.
Forbindelser med formel (XI), f.eks. der P er t-butoksy, kan lages f.eks. ved oksidasjon av en forbindelse med formel (XII). Passende utføres oksidasjonen ved å anvende kobber(II)bromid med heksametylentetramin og en base, slik som DBU. Reagensene, betingelsene etc. er eksemplifisert i fremstilling 62 under.
Forbindelser med formel (XII) kan lages ved kondensasjon av forbindelser med formel (XIII), f.eks. ved behandling av forbindelsen med formel (XIII) med et passende middel, slik som Burgess-reagens, i et vannfritt løsningsmiddel, slik som THF. Denne reaksjonen er eksemplifisert i fremstilling 61 under.
Forbindelser med formel (XIII) kan lages ved kondensasjon av syren med formel (II) ovenfor med et reagens med formel NH2CH(Y)CH(Z)OH, som eksemplifisert i fremstilling 60 under. Forbindelser med formel NH2CH(Y)CH(Z)OH er kommer-sielt tilgjengelige fra litteraturen eller ved rutinemodifikasjon derav.
Visse forbindelser med formel (I) kan interkonverteres til andre forbindelser med formel (I) - f.eks. hvor Y er en syre, kan denne konverteres til en ester og vice versa - eksemplifisert i eksemplene 17 og 19 under.
Det vil være åpenbart for fagmannen at andre beskyttelses-og etterfølgende avbeskyttelsesrutiner under syntese av en forbindelse av oppfinnelsen kan oppnås ved konvensjonelle teknikker, f.eks. som beskrevet i volumene av Greene og Wuts og Kocienski, supra.
Hvor ønsket eller nødvendig konverteres forbindelsen med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Et
farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel (I) kan beleilig fremstilles ved å blande sammen løsninger av en forbindelse med formel (I) og den ønskede syre eller base, som passende. Saltet kan presipiteres fra løsning og samles ved filtrering, eller kan samles på andre måter, slik som ved fordampning av løsningsmidlet.
Visse forbindelser av oppfinnelsen kan interkonverteres til visse andre forbindelser av oppfinnelsen ved fremgangsmåter nevnt i eksemplene og fremstillingene, og velkjente metoder fra litteraturen.
Forbindelser av oppfinnelsen er tilgjengelige enten ved fremgangsmåtene beskrevet deri i metodene, eksemplene og fremstillingene eller passende tilpasning derav ved å anvende fremgangsmåter kjent i faget. Det vil bli forstått at syntesetransformasjonsmetodene nevnt heri kan utføres i varierende forskjellige sekvenser, slik at de ønskede forbindelser kan settes sammen effektivt. Den trente kjemiker vil utøve sitt skjønn og sin dyktighet med hensyn til den mest effektive reaksjonssekvens for syntese av en gitt mål-forbindelse.
Forbindelsene, saltene, solvatene og prodrogene av oppfinnelsen kan separeres og renses ved konvensjonelle fremgangsmåter .
Separasjon av diastereomerer kan oppnås ved konvensjonelle teknikker, f.eks. ved fraksjonell krystallisasjon, kromato-grafi eller HPLC av en stereoisomer blanding av en forbindelse med formel (I) eller et passende salt eller derivat derav. En individuell enantiomer av en forbindelse med formel (I) kan også fremstilles fra et tilsvarende optisk rent intermediat eller ved oppløsning, slik som ved HPLC av det tilsvarende racemat ved å anvende en passende kiral bærer, eller ved fraksjonell krystallisasjon av de dia- stereomere salter dannet ved reaksjon av det tilsvarende racemat med en passende optisk aktiv syre eller base. I visse tilfeller kan foretrukket krystallisasjon av en av enantiomerene skje fra en løsning av en blanding av enantiomerer, for således å anrike resten av løsningen med den andre enantiomeren.
For human anvendelse kan forbindelsene med formel (I) eller deres salter administreres alene, men vil generelt administreres i blanding med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer valgt med hensyn på den til-tenkte administrasjonsrute og standard farmasøytisk praksis. For eksempel kan de administreres oralt, inklusive sublingualt, i form av tabletter inneholdende slike eksipienser som stivelse eller laktose, eller i kapsler eller ov-uler, enten alene eller i blanding med eksipienser, eller i form av eliksirer, løsninger eller suspensjoner inneholdende smaks- eller fargestoffer. Forbindelsen eller saltet kunne inkorporeres i kapsler eller tabletter for å nå colon eller duodenum via forsinket oppløsning av kapslene eller tablettene ved en spesiell tid etter oral administrasjon. Oppløsning kunne kontrolleres ved susceptibilitet av formuleringen for bakterier funnet i duodenum eller colon, slik at ingen vesentlig oppløsning skjer før målområdet i det gastrointestinale system nås. Forbindelsene eller saltene kan injiseres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subkutant. For parenteral administrasjon anvendes de best i form av en steril, vandig løsning eller suspensjon som kan inneholde andre substanser, f.eks. nok salt eller glukose til å gjøre løsningen isoton med blod. De kan administreres topisk eller transdermalt i form av sterile kremer, geler, suspensjoner, lotions, salver, støvpulvere, sprayer, skum, mousseer, legemiddelinkorporerte bandasjer, hudplastre, salver, slik som vaselin eller hvite, myke parafinbaserte salver eller via et hudplaster eller annen innretning. De kan administreres direkte på et sår. De kan inkorporeres i en belagt sutur. For eksempel kan de inkorporeres i en lotion eller krem bestående av en vandig eller oljeaktig emulsjon av mineraloljer, sorbitanmonostearat, polysorbat 60, cetylestervoks, cétearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol, vann, polyetylenglykoler og/eller flytende parafin, eller de kan inkorporeres i en passende salve bestående av én eller flere av de følgende: mineralolje, parafinolje, vaselin, propylenglykol, polyoksyetylen-poly-oksypropylenforbindelse, emulgerende voks og vann, eller som hydrogel med cellulose eller polyakrylatderivater eller andre viskositetsmodifiserere, eller som et tørt pulver eller en flytende spray eller aerosol med butan/propan, HFA, CFC, CO2eller annet passende drivmiddel, eventuelt også inneholdende et smøremiddel, slik som sorbitantri-oleat, eller som en legemiddelinkorporert bandasje, enten som en tyllbandasje, med hvit, myk parafin eller poly-etylenglykolimpregnerte gasbandasjer eller med hydrogel, hydrokolloid, alginat eller filmbandasjer. Forbindelsen eller saltet kunne også administreres intraokulart for oftalmisk anvendelse, f.eks. i et linseimplantat eller som en øyedråpe, med passende buffere, viskositetsmodifiserere (f.eks. cellulose eller polyakrylatderivater), konserveringsmidler (f. eks. beiizalkoniumklorid (BZK) ) og midler for å justere tonisitet (f.eks. natriumklorid). Slike formu-leringsteknikker er vel kjent i faget.
For visse anvendelser ville vaginal, rektal og nasal
(f.eks. ved inhalasjon av et tørrpulver eller en aerosol)
administrasjon være passende.
Alle slike formuleringer kan også inneholde passende stabi-lisatorer og konserveringsmidler.
For oral og parenteral administrasjon til humane pasienter vil det daglige doseringsnivå av forbindelsene med formel (I) eller deres salter være fra 0,001 til 20, fortrinnsvis fra 0,01 til 20, mer foretrukket fra 0,1 til 10, og mest foretrukket fra 0,5 til 5 mg/kg (i enkle eller delte doser). Således vil tabletter eller kapsler av forbindel sene inneholde fra 0,1 til 500, fortrinnsvis fra 50 til 200, mg aktiv forbindelse for administrasjon enkeltvis eller to eller flere av gangen som passende.
For topisk administrasjon til humane pasienter med akutte/kirurgiske sår eller arr kan det daglige doseringsnivå av forbindelsene, i suspensjon eller annen formuler-ing, være fra 0,01 til 50 mg/ml, fortrinnsvis fra 0,3 til 30 mg/ml.
Doseringen vil variere med størrelsen på såret, enten såret er åpent eller lukket eller delvis lukket, og enten huden er intakt eller ikke.
Legen vil i ethvert tilfelle bestemme den faktiske dosering som er mest passende for en individuell pasient, og den vil variere med alderen, vekten og responsen til den spesielle pasient. Doseringene ovenfor er forbilledlige for gjennom-' snittstilfellet; det kan selvfølgelig være individuelle tilfeller hvor høyere eller lavere doseringsområder er passende, og slike er innenfor rammen av denne oppfinnelse.
Biologiske testmetoder
PCP- hemming
For å bestemme potensen av PCP-inhibitorer ble et fluorogent PCP-spaltingssete anvendt. Dette assay er basert på modellen av Beekman et al. (FEBS Letters (1996), 390:221-225) ved å anvende et fluorogent substrat. Substratet (Dabcyl-Arg-Tyr-Tyr-Arg-Ala-Asp-Asp-Ala-Asn-Val-Glu-(EDANS)-NH2) inneholder spaltingsstedet for human PCP (Hojima et al., J. Biol. Chem. (1985), 260:15996-16003). Human PCP er blitt renset fra supernatant av stabile trans-fekterte CHO-celler ved å anvende hydrofob interaksjons-kolonne, etterfulgt av Superdex 200 gelfiltrering. 4^ig totalt protein av dette enzympreparat ble inkubert med forskjellige konsentrasjoner av substansen som skulle testes
og 3 x IO"<6>M substrat i assaybuffer (50 mM Tris-base,
pH 7,6, inneholdende 150 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 1 (aM ZnCl2og 0,01% Brij 35). Assayet ble utført i 96-brønners svarte fluorimeterplater, og fluorescens ble lest kontinuerlig i et fluorimeter i løpet av 2,5 timer (Å.ex - 340 nm, ^.em =
485 nm) ved konstant 37°C med risting. Frigivelse av det fluorogene signal var i lineær korrelasjon med PCP-aktivitet. Avlesning av den gjennomsnittlige hastighet fra 30 minutter etter start av eksperimentet inntil 2,5 timer og fikk beregnet av Biolise software. IC50-verdier ble beregnet ved å plotte% hemmingsverdier mot forbindelses-konsentrasjon ved å anvende Tessela regnet med i Excel-regneark.
MMP- hemming
Forbindelsenes evne til å hemme spaltingen av fluorogene peptider av MMP-er 1, 2, 9 og 14 er beskrevet under.
Assayene for MMP-er 2, 9 og 14 er basert på den originale protokoll beskrevet av Knight et al. (Fed. Euro. Biochem. Soc, 296( 3), 263-266, 1992, med de mindre modifikasjoner gitt under.
Hemming av MMP- 1
(i) Enzympreparat
MMP-1 fra katalytisk domene ble fremstilt ved Pfizer Central Research. En stamløsning av MMP-1 (1 uM) ble aktivert ved tilsetningen av aminofenylkvikksølvacetat (APMA), ved en sluttkonsentrasjon på 1 mM i 20 minutter ved 37°C. MMP-1 ble deretter fortynnet i Tris-HCl-assaybuffer (50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 uM ZnS04, 0,05% Brij 35, pH 7,5) til en konsentrasjon på 10 nM. Sluttkonsentrasjonen av anvendt enzym i assayet var 1 nM.
(ii) Substrat
Det fluorogene substrat anvendt i dette assay var Dnp-Pro-sykloheksyl-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(N-Me-Ala)-NH2som originalt beskrevet av Bickett et al. (Anal. Biochem., 212, 58-64, 1993). Den anvendte sluttsubstratkonsentrasjon i assayet var 10faM.
(iii) Bestemmelse av enzymhemming
Testforbindelser ble løst i dimetylsulfoksid og fortynnet med assaybuffer, slik at ikke mer enn 1% dimetylsulfoksid var til stede. Testforbindelse og enzym ble tilsatt til hver celle av en 96-brønners plate og tillatt å ekvilibrere i 15 minutter ved 37°C i et orbitalristeapparat før tilsetningen av substrat. Plater ble deretter inkubert i 1 time ved 37°C før bestemmelse av fluorescens (substrat-spalting) ved å anvende et fluorimeter (Fluostar, BMG LabTechnologies, Aylesbury, UK) ved en eksitasjonsbølge-lengde på 355 nm og emisjonsbølgelengde på 440 nm. Potensen av inhibitorer ble målt fra mengden substrat spaltet, oppnådd ved å anvende en rekke testforbindelseskonsentrasjoner, og fra den resulterende dose-responskurve ble en IC50-verdi (konsentrasjonen av inhibitor krevd for å hemme 50% av enzymaktiviteten) beregnet.
Hemming av MMP- 2 og MMP- 9
(i) Enzympreparat
MMP-2 og MMP-9 fra katalytisk domene ble fremstilt ved Pfizer Central Research. En stamløsning av MMP-2/MMP-9
(1 uM) ble aktivert ved tilsetningen av aminofenylkvikk-sølvacetat (APMA). For MMP-2 og MMP-9 ble en sluttkonsentrasjon på 1 mM APMA tilsatt, etterfulgt av inkubering i 1 time ved -37°C. Enzymene ble deretter fortynnet i Tris-HCl-assaybuffer (100 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl2og
0,16% Brij 35, pH 7,5), til en konsentrasjon på 10 nM. Sluttkonsentrasjonen av anvendt enzym i assayet var 1 nM.
(ii) Substrat
Det fluorogene substrat anvendt i denne screening var Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH2(Bachem Ltd., Essex, UK), som originalt beskrevet av Nagase et al.
(J. Biol. Chem., 269( 33), 20952-20957, 1994). Dette substratet ble valgt fordi det har en balansert hydrolyse-hastighet mot MMP-er 2 og 9 (kcat/kmpå henholdsvis 54 000, 59 400 og 55 300 s"<1>M"1) . Sluttsubstratkonsentrasjonen anvendt i assayet var 5^M.
(iii) Bestemmelse av enzymhemming
Testforbindelser ble løst i dimetylsulfoksid og fortynnet med testbufferløsning (som ovenfor), slik at ikke mer enn 1% dimetylsulfoksid var til stede. Testforbindelse og enzym ble tilsatt til hver brønn av en 96-brønners plate og tillatt å ekvilibrere i 15 minutter ved 37°C i et orbitalristeapparat før tilsetningen av substrat. Plater ble deretter inkubert i 1 time ved 37°C før bestemmelse av fluorescens ved å anvende et fluorimeter (Fluostar, BMG LabTechnologies, Aylesbury, UK) ved en eksitasjonsbølgelengde på 328 nm og emisjonsbølgelengde på 393 nm. Potensen av inhibitorer ble målt fra mengden substrat spaltet, oppnådd ved å anvende en rekke testforbindelseskonsentrasjoner, og fra den resulterende dose-responskurve ble en IC50-verdi (konsentrasjonen av inhibitor krevd for å hemme 50% av enzymaktiviteten) beregnet.
Hemming av MMP- 14
(i) Enzympreparat
MMP-14 fra katalytisk domene ble anskaffet fra prof. Tschesche, Department of Biochemistry, Faculty of
Chemistry, University of Bielefeld, Tyskland. En 10 M enzymstamløsning ble aktivert i 20 minutter ved 25°C etter tilsetningen av 5 g/ml av trypsin (Sigma, Dorset, UK). Trypsinaktiviteten ble deretter nøytralisert ved tilsetningen av 50 g/ml soyabønnetrypsininhibitor (Sigma, Dorset, UK) før fortynning av denne enzymstamløsningen i Tris-HCl-assaybuffer (100 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl2og 0,16% Brij 35, pH 7,5) til en konsentrasjon på 10 nM. Sluttkonsentrasjonen av enzym anvendt i assayet var 1 nM.
(ii) Substrat
Det fluorogene substrat anvendt i denne screening var Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2(BachemLtd., Essex, UK), som beskrevet av Will et al (J. Biol. Chem., 271(29), 17119-17123, 1996). Sluttsubstratkonsentrasjonen anvendt i assayet var 10 uM.
Bestemmelse av enzymhemming av testforbindelser ble utført på samme måte som beskrevet for MMP-er 2 og 9 ovenfor.
Forbindelsene i eksemplene 1-40 og 42-58 hadde PCP-IC50-verdier på 0,5 uM og under, og forbindelsene i eksemplene 1-40, 43, 44 og 46 hadde selektiviteter versus MMP-2 på mer enn 100 ganger.
Alle referanser nevnt heri i denne tekst er inkorporert ved referanse i sin helhet.
Eksempler og fremstillinger
Smeltepunkter ble bestemt ved å anvende åpne glasskapillær-rør og et Gallenkamp smeltepunktapparat og er ukorrigerte. Data fra kjernemagnetisk resonans (NMR) ble oppnådd ved å anvende Varian Unity Inova-400, Varian Unity Inova-300-eller Bruker AC300-spektrometere og er oppgitt i parts per million fra tetrametylsilan. Massespektral(MS)data ble erholdt på et Finnigan Mat. TSQ 7000 eller et Fisons Instruments Trio 1000. De oppgitte beregnede observerte ioner refererer til isotopsammensetningen med lavest masse. Infrarøde spektre (IR) ble målt ved å anvende et Nicolet Magna 550 Fourier transform infrarødt spektrometer. Flashkromatografi refererer til kolonnekromatografi på silikagel (Kieselgel 60, 230-400 mesh, fra E. Merck, Darmstadt. Kieselgel 60 F254-plater fra E. Merck ble anvendt for TLC, og forbindelser ble visualisert ved å anvende UV-lys, 5% vandig kaliumpermanganat eller Dragendorffs reagens (over-sprayet med vandig natriumnitritt). Termiske analyser ved differensiell scanningkalorimetri (d6C) og termogravi-metrisk analyse (TGA) ble oppnådd ved å anvende Perkin Eimer DSC7 og TGA7. Fuktighetssorpsjonskarakteristikker ble registrert ved å anvende Surface Measurement Systems Ltd. automatisert vannsorpsjonsanalyse DVS 1. Vanninnhold ble bestemt på en Mitsubishi CA100 (kolorimetrisk Karl Fisher-titrator). Pulverrøntgendiffraksjonsmønster (PXRD) ble bestemt ved å anvende et Siemens D5000 pulverrøntgen-dif f raktometer utstyrt med en automatisk prøveskifter, et theta-theta- goniometer, automatiske stråledivergens-spalter, en sekundær monokromator og en scintillasjons-teller. Andre målinger ble tatt ved å anvende standard-utstyr. Heksan refererer til en blanding av heksaner (HPLC-kvalitet), kp. 65-70°C. Eter refererer til dietyleter. Eddiksyre refererer til iseddik. l-hydroksy-7-aza-lH-l,2,3-benzotriazol (HOAt), N-[(dimetylamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]pyridin-l-ylmetylen]-N-metylmetaniniumheksafluor-fosfat-N-oksid (HATU) og 7-azabenzotriazol-l-yloksytris-(pyrrolidino)fosfoniumheksafluorfosfat (PyAOP) ble kjøpt fra PerSeptive Biosystems U.K. Ltd. "DIPE" refererer til diisopropyleter. Reversfase-silikagel for flashkromatografi ble erholdt fra Fluka (Fluka 100, Ci8, 40-63 u) . Pentan refererer til n-pentan med høyytelsesvæskekromatografi-(HPLC)kvalitet (kp. 35-37°C). Nomenklatur er blitt allokert ved å anvende et program tilgjengelig fra IUPAC. Standardforkortelser anvendes gjennom det hele, f.eks. er "Me" metyl, "Et" er etyl, "Pr" er propyl, "Ph" er fenyl etc. Det ble konstatert under visse repetisjoner av frem gangsmåtene brakt for dagen i eksemplene og fremstillingene at noe racemisering syntes å ha skjedd. Det ble funnet i noen tilfeller at spesifikt ønskede enantiomerer kan separeres fra blandinger derav ved rutinefremgangsmåter, slik som ved differensiell krystallisasjon.
<a>HPLC-autorensing utført ved å anvende 2 kolonner - Phenomonex LUNA C8 150 x 21,2 mm, 10\m og Phenomonex MAGELLEN C18 150 x 21,2 mm, 5 (jjti, ved å eluere med et gradientsystem av organisk løsningsmiddel [ammoniumacetat (aq) 100 mM: acetonitril (1:9)]:vandig løsningsmiddel [ammoniumacetat (aq) 100 mM:acetonitril (9:1)].
<b>HPLC-autorensing utført ved å anvende 2 kolonner - Phenomonex LUNA C8 150 x 21,2 mm, 10 um og Phenomonex MAGELLEN C18 150 x 21,2 mm, 5 |am, ved å eluere med et gradientsystem av organisk løsningsmiddel (acetonitril):vandig løsnings-middel (0,1% vandig trifluoreddiksyre).
Eksempel 1
Etyl- 5-{( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl] butyl}- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- karboksylat
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(etoksykarbonyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksansyre (fremstilling 4) (140 mg, 0,41 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (320 ul, 2,07 mmol) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ble behandlet med 0-(7-azabenzo-triazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetråmetyluroniumheksafluorfosfat
(235 mg, 0,61 mmol), og den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 30 minutter. Hydroksylaminhydroklorid (113 mg, 0,61 mmol) ble deretter
tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble helt i saltsyre (1 M, 20 ml) og
ekstrahert med etylacetat (x 3). De kombinerte organiske faser ble vasket sekvensielt med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av diklormetan:metanol (99,5:0,5) gradvis skiftende til diklormetan:metanol (97:3) for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (62 mg).
MS: 354 (MH+) .
<X>H-NMR (CDC13) 5: 4,52 (2 H, m) , 3,70 (1 H, br m) , 2,94-2,52 (2 H, br m), 1,96-1,00 (18 H, m), 0,85 (2 H, m).
Eksempel 2( a)
5-{( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl]-butyl}- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- karboksamid
En løsning av (3R)-3-[3-(aminokarbonyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]-6-sykloheksansyre (fremstilling 6) (6,00 g, 19,42 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (200 ml) ble avkjølt til 0°C, deretter behandlet med N-metylmorfolin (2,40 ml, 22,0 mmol) og isobutylklorformiat (2,8 ml, 22,0 mmol) og omrørt under en nitrogenatmosfære i 1 time. 0-(trimetylsilyl)hydroksylamin (7,0 ml, 60,0 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble
omrørt i 18 timer og ble tillatt varmet til romtemperatur i løpet av denne tiden. Blandingen ble deretter behandlet med
•metanol (50 ml) og omrørt i ytterligere 30 minutter. Denne blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. De kombi-
nerte organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det faste stoff ble omkrystallisert fra isopropylacetat (500 ml) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (4,46 g). Kiral HPLC-analyse indikerte at dette materialet var 87,6% ee. En prøve av dette materialet (2,9 g) ble løst i etylacetat (450 ml) ved refluks, deretter tillatt å avkjøle. Presipitatet ble filtrert fra, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk for å gi et hvitt, fast stoff, som deretter ble omkrystallisert fra isopropylacetat (120 ml) for å gi tittelforbindelsen (1,42 g). Kiral HPLC-analyse viste at dette materialet var 98,3% ee.
MS: 323 (MH+) .
<X>H-NMR (DMSO-de) 5: 10,50 (1 H, br s), 8,81 (1 H, br s), 8,26 (1 H, br s), 8,05 (1 H, br s), 3,47 (1 H, m), 2,56-2,39 (2 H, m), 1,73-1,46 (7 H, m), 1,27-0,99 (8 H, m), 0,80 (2 H, m) .
Analyse: Funnet: C 52,76; H 7,64; N 16,34%; Ci5H2404. H20 krever C 52,62; H 7,65; N 16,36%.
Smp. 136-138 °C.
Eksempel 2( b)
5-{( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl]-butyl}- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- karboksamidmonohydrat
En løsning av 5-{(IR)-4-sykloheksyl-l-[2-(hydroksyamino)-2-oksoetyl]butyl}-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid (1,58 kg, 4,86 mol) i tetrahydrofuran (15 liter) ble varmet til 40°C, og demineralisert vann (26 liter) ble tilsatt for å gi en uklar løsning. Blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur, hvor den ble omrørt i 24 timer. Blandingen ble avkjølt til 5°C og omrørt i 1 time. Presipitatet ble samlet ved filtrering og tørket i vakuum (38°C, 100 mbar) for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (1,37 kg).
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8: 10,50 (1 H, br s) , 8,81 (1 H, br s) , 8,26 (1 H, br s), 3,47 (1 H, m), 2,56-2,39 (2 H, m), 1,73-1,46 (7 H, m) , 1,27-0,99 (8 H, m),0,80 (2 H, m) . Vanninnhold (kolorimetrisk Karl Fisher): 5,0%.
Dynamisk dampsorpsjon: 5,17% vekt/vekt @ 20% RH (30°C), 4,84% vekt/vekt @ 2% RH (30°C) , signifikant dehydrering under 1% RH (30°C).
TGA (vekttap): 24°C-117°C = 4,93%
117°C-160°C = 0,26%.
Eksempel 2( c)
5-{( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl]-butyl}- l, 2, 4- oksadiazol- 3- karboksamid ( vannfritt)
5-{(IR)-4-sykloheksyl-l-[2-(hydroksyamino)-2-oksoetyl]-butyl}-l,2,4-oksadiazol-3-karboksamid (3,20 g, 9,86 mmol) ble oppløst i etylacetat (80 ml) ved refluks. Blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur og omrørt i 3 timer. Presipitatet ble samlet ved filtrering og tørket i vakuum
(40-45°C, 48 timer) for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (2,40 g).
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 10,50 (1 H, br s) , 8,81 (1 H, br s) , 8,26 (1 H, br s), 3,47 (1 H, m), 2,56-2,39 (2 H, m), 1,73-1,46 (7 H, m), 1,27-0,99 (8 H, m), 0,80 (2 H, m).
Dynamisk dampsorpsjon: 0,18% vekt/vekt @ 15% RH (30°C) , 0,23% vekt/vekt @ 30% RH (30°C) , 0,34% vekt/vekt @ 45% RH (30°C). Tittelforbindelsen hydratiserer langsomt ved 60% RH (30°C) , konverterer til monohydratet (XRD anvendt for å bekrefte), ekvilibrerer til slutt ved 5,3% vekt/vekt ved 90% RH (30°C).
TGA (vekttap): 25°C- 91°C = 0,22%
91°C-138°C = 0,33%.
Eksempel 3
5-{( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl]-butyl}- N- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- karboksamid
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-{3-[(metylamino)karbo-nyl] -1, 2, 4-oksadiazol-5-yl }heksansyre (fremstilling 8) (285 mg, 0,88 mmol) og N-metylmorfolin (110 ul, 1,00 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (10 ml) ble avkjølt til 0°C, behandlet med isobutylklorformiat (130 ul, 1,00 mmol) og omrørt under en nitrogenatmosfære i 1 time. 0-(trimetylsilyl)hydroksylamin (130 ul, 1,06 mmol) ble tilsatt, og •blandingen ble omrørt i 18 timer, og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Blandingen ble deretter behandlet med vandig sitronsyreløsning (10% vekt/volum, 10 ml) og omrørt i 2 timer. Denne blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (x 3). De kombinerte organiske faser ble vasket sekvensielt med vann og salt-løsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det faste stoff ble deretter omkrystallisert fra heksan:etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (130 mg).
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8: 10,48 (1 H, br s), 8,87 (1 H, m), 8,77 (1 H, br s), 3,48 (1 H, m), 3,19 (2 H, m), 2,16 (1 H, m), 1,87 (1 H, m), 1,57 (9 H, m) , 1,14 (8 H, m), 0,80 (5 H, m) .
Eksempel 4
5-{( IR )- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl]-butyl}- N- propyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- karboksamid
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-{3-[(propylamino)karbo-nyl] -1, 2, 4-oksadiazol-5-yl}heksansyre (fremstilling 9)
(66 mg, 0,18 mmol) og N, N-diisopropyletylamin (31 (il,
0,18 mmol) i N-metyl-2-pyrrolidinon (3 ml) ble behandlet med 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium-heksafluorfosfat (102 mg, 0,27 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 1 time. N,N-diisopropyletylamin (93 ul,
0,54 mmol) ble deretter tilsatt, etterfulgt av hydroksylaminhydroklorid (37,5 mg, 0,54 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vandig buffer, pH 7. De kombinerte organiske faser ble vasket sekvensielt med vandig sitron-syreløsning (5% vekt/volum) og saltløsning, tørket over
vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av diklormetan:etylacetat (90:10), gradvis skiftende til diklormetan:etylacetat (0:100), deretter til diklormetan:metanol (95:5) for å gi tittelforbindelsen som en olje (31 mg).
MS: 367 (MH+) .
<1>H-NMR (DMS0-d6) 5: 10,48 (1 H, br s), 8,87 (1 H, br t) , 8,76 (1 H, br s), 3,47 (1 H, m), 3,19 (2 H, m), 2,16 (1 H, m), 1,88 (1 H m), 1,76-1,43 (9 H, m), 1,30-1,00 (8 H, m), 0,90-70 (5 H, m) .
Eksempel 5
5-{( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl]-butyl}- N- isopropyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- karboksamid
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(etoksykarbonyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksansyre (fremstilling 4) (500 mg, 1,47 mmol) i etanol (13 ml) ble behandlet med en løsning av isopropylamin (434 mg, 7,35 mmol) i etanol (2 -ml), og den resulterende blanding ble varmet ved 80°C under en nitrogenatmosfære i 10 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble løst i saltsyre (1 M, 10 ml), deretter ekstrahert med etylacetat (x 2). De kombinerte organiske faser ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Dette residuet (531 mg) ble deretter løst i diklormetan (15 ml), avkjølt til 0°C og behandlet sekvensielt med N-metylmorfolin (180 ul, 1,63 mmol) og isobutyl klorformiat (210 ul, 1,62 mmol). Denne blandingen ble om-rørt ved 0°C under en nitrogenatmosfære i 1 time, deretter behandlet med 0-(trimetylsilyl)hydroksylamin (220 ul,
1,80 mmol) og omrøring ble fortsatt i 10 minutter ved 0°C, deretter i 17 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter behandlet med trifluoreddiksyre:vann (5 ml, 9:1), og løsningen ble omrørt i 30 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen (x 2). Residuet ble renset ved reversfase-HPLC<a>for å gi tittelforbindelsen som et skum (43 mg).
MS: 367 (MH+) , 389 (MNa+) .
<1>H-NMR (CDC13) 8: 9,06 (1 H, br s), 7,63 (1 H, br s) , 6,74 (1 H, br d), 4,27 (1 H, m), 3,70 (1 H, m), 2,83-2,60 (2 H, m), 1,78-1,52 (7 H, m), 1,35-1,07 (14 H, m), 0,83 (2 H, m).
Eksempel 6
5-{( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl]-butyl}- N-( syklopropylmetyl)- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- karboksamid
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(etoksykarbonyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksansyre (fremstilling 4) (500 mg, 1,47 mmol) i etanol (13 ml) ble behandlet med en løsning av syklopropylmetylamin (522 mg, 7,35 mmol) i etanol (2 ml), og den resulterende løsning ble varmet ved 80°C under en nitrogenatmosfære i 10 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble løst i saltsyre (1 M, 10 ml), deretter ekstrahert med etylacetat (x 2). De kombinerte organiske faser ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Dette residuet (349 mg) ble deretter løst i diklormetan (15 ml), avkjølt til 0°C og behandlet sekvensielt med N-metylmorfolin (120 ul, 1,09 mmol) og isobutyl-:klorformiat (140 ul, 1,09 mmol). Denne blandingen ble om-rørt ved 0°C under en nitrogenatmosfære i 1 time, deretter behandlet med 0-(trimetylsilyl)hydroksylamin (140 ul,
1,15 mmol) og omrøring ble fortsatt i 10 minutter ved 0°C, deretter i 17 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter behandlet med trifluoreddiksyre:vann (5 ml, 9:1), og løsningen ble omrørt i 30 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen (x 2). Residuet ble renset ved HPLC<3>for å gi tittelforbindelsen som et skum (88 mg).
MS; 379 (MH+) , 401 (MNa+) .
,^-NMR (CDC13) 5: 9,20 (1 H, br s) , 7,05 (1 H, br s), 3,72 (1 H, m), 3,33 (2 H, m), 2,87-2,60 (2 H, m), 1,88-1,52 (7; H, m) , 1, 40-1, 00 (8 H, m) , 0,83 (3 H, m) , 0,59 (2 H, m) , 0,30 (2 H, m)..
Eksempel 7
N- syklobutyl- 5-{( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino}- 2-oksoetyl] butyl}- l, 2, 4- oksadiazol- 3- karboksamid
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(etoksykarbonyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksansyre (fremstilling 4) (500 mg, 1,47 mmol) i etanol (13 ml) ble behandlet med en løsning av syklobutylamin (522 mg, 7,35 mmol) i etanol (2 ml), og den resulterende løsning ble varmet ved 80°C under en nitrogenatmosfære i 10 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble løst i saltsyre (1 M, 10 ml), deretter ekstrahert med etylacetat (x 2). De organiske faser ble kombinerte, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Dette residuet (462 mg) ble deretter løst i diklormetan (15 ml), avkjølt til 0°C og behandlet sekvensielt med N-metylmorfolin (150fal, 1,36 mmol) og isobutylklorformiat (180 ul, 1,39 mmol). Denne blandingen ble omrørt ved 0°C under en nitrogenatmosfære i 1 time, deretter behandlet med 0-(trimetylsilyl)hydroksylamin (190 ul, 1,55 mmol) og omrøring ble fortsatt i 10 minutter ved 0°C, deretter i 17 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter behandlet med trifluoreddiksyre:vann (5 ml, 9:1), og løsningen ble omrørt i 30 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen (x 2). Residuet ble renset ved HPLC<a>for å gi et residu (63 mg) som ble løst i diklormetan (3 ml), avkjølt til 0°C og behandlet sekvensielt med N-metylmorfolin (20 ul, 0,18 mmol) og isobutylklorformiat (23 (il,
0,18 mmol). Denne blandingen ble omrørt ved 0°C under en
nitrogenatmosfære i 1 time, deretter behandlet med 0-(trimetylsilyl) hydroksylamin (24 ul, 0,20 mmol) og omrøring ble fortsatt i 3 timer. Ytterligere 0-(trimetylsilyl)hydroksylamin (30 ul, 0,25 mmol) ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 17 timer. Reaksjonen ble stanset med metanol, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble deretter løst i metanol (5 ml), behandlet med kaliumkarbonat (110 mg) og omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Blandingen ble behandlet med noen få dråper eddiksyre, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble separert, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et skum (24 mg).
MS: 379 (MH+) , 401 (MNa+) .
<X>H-NMR (CDC13) 5: 8,80 (1 H, br s), 7,06 (1 H, br d) , 4,57 (1 H, m), 3,70 (1 H, m), 2,85-2,54 (2 H, m), 2,43 (1 H, m), 2,05 (1 H, m), 1,87-1,41 (11 H, m), 1,38-0,98 (8 H, m), 0,84 (2 H, m).
Eksempel 8
5-{( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl]-butyl}- N-( 2- metoksybenzyl)- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- karboksamid
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(etoksykarbonyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksansyre (fremstilling 4) (500 mg, 1,47 mmol) i etanol (13 ml) ble behandlet med en løsning av 2 metoksybenzylamin (1,00 g, 7,35 mmol) i etanol (2 ml), og den resulterende løsning ble varmet ved 80°C under en nitrogenatmosfære i 10 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble løst i saltsyre (1 M, 10 ml), deretter ekstrahert med etylacetat (x 2). De kombinerte organiske faser ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Dette residuet (672 mg) ble deretter løst i diklormetan (15 ml), avkjølt til 0°C og behandlet sekvensielt med N-metylmorfolin (180 ul, 1,64 mmol) og isobutylklorformiat (210 ul, 1,63 mmol). Denne blandingen ble om-rørt ved 0°C under en nitrogenatmosfære i 1 time, deretter behandlet med 0-(trimetylsilyl)hydroksylamin (220 ul,
1,80 mmol) og omrøring ble fortsatt i 10 minutter ved 0°C, deretter i 17 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter behandlet med trifluoreddiksyre:vann (5 ml, 9:1), og løsningen ble omrørt i 30 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen (x 2). Residuet ble renset ved HPLC<3>for å gi tittelforbindelsen som et skum (140 mg).
MS: 445 (MH+) , 462 (MNH4+) .
<*>H-NMR (CDCI3) 8: 7,44 (1 H, br s) , 7,29 (2 H, m) , 6,91
(2 H, m), 4,63 (2 H, d, J = 5 Hz), 3,89 (3 H, s) , 3,71
(1 H, m), 2,86-2,54 (2 H, m), 1,90-1,48 (7 H, m), 1,39-1,00 (8 H, m), 0,83 (2 H, m).
Eksempel 9
5-{( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl]-butyl}- N-( 4- metoksybenzyl)- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- karboksamid
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(etoksykarbonyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksansyre (fremstilling 4) (500 mg, 1,47 mmol) i etanol (13 ml) ble behandlet med en løsning av 4-metoksybenzylamin (1,00 g, 7,35 mmol) i etanol (2 ml), og den resulterende løsning ble varmet ved 80°C under en nitrogenatmosfære i 10 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble løst i saltsyre (1 M, 10 ml), deretter ekstrahert med etylacetat (x 2). De kombinerte organiske faser ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Dette residuet (578 mg) ble deretter løst i diklormetan (15 ml), avkjølt til 0°C og behandlet sekvensielt med N-metylmorfolin (160 ul, 1,45 mmol.) og isobutylklorformiat (190 (il, 1,47 mmol). Denne blandingen ble om-rørt ved 0°C under en nitrogenatmosfære i 1 time, deretter behandlet med 0-(trimetylsilyl) hydroksylamin (195 (il,
1,60 mmol) og omrøring ble fortsatt i 10 minutter ved 0°C, deretter i 17 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter behandlet med trifluoreddiksyre:vann (5 ml, 9:1), og løsningen ble omrørt i 30 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropi-
fisert fra toluen (x 2). Residuet ble renset vedHPLC<a>for å gi tittelforbindelsen som et skum (74 mg).
MS: 445 (MH+) , 462 (MNH4+) .
<:>H-NMR (CD3OD) 5: 7,37 (2 H, d, J = 8 Hz), 6,89 (2 H, d, J
=8 Hz), 4,50 (2 H, s), 3,76 (3 H, s), 3,60 (1 H, m), 2,73-2,50 (2 H, m) , 1,86-1,66 (7 H, m) , 1, 40-1, 09 (8 H, m) , 0,85 (2 H, m) .
Eksempel 10
5-(( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl]-butyl}- N-( 2- pyridinylmetyl)- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- karboksamid
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(etoksykarbonyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksansyre (fremstilling 4) (500 mg, 1,47 mmol) i etanol (13 ml) ble behandlet med en løsning av 2-aminometylpyridin (794 mg, 7,35 mmol) i etanol (2 ml), og den resulterende løsning ble varmet ved 80°C under en nitrogenatmosfære i 10 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i saltsyre (1 M,
10 ml), nøytralisert til pH 4 med en mettet, vandig løsning av ammoniumhydroksid, deretter ekstrahert med etylacetat
(x 2). De kombinerte organiske faser ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Dette residuet (467 mg) ble deretter løst i diklormetan (15 ml), avkjølt til 0°C og behandlet sekvensielt med N-metylmorfolin (140 ul,
1,27 mmol) og isobutylklorformiat (165 ul, 1,28 mmol). Denne blandingen ble omrørt ved 0°C under en nitrogenatmosfære i 1 time, deretter behandlet med 0-(trimetylsilyl ) hydroksylamin (170 ul, 1,39 mmol) og omrøring ble
fortsatt i 10 minutter ved 0°C, deretter i 17 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter behandlet med trifluoreddiksyre:vann (5 ml, 9:1), og løsningen ble omrørt i 30 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen (x 2). Residuet ble renset ved reversfase-HPLC<b>for å gi et fast stoff (130 mg) som ble løst i diklormetan (5 ml), avkjølt til 0°C og behandlet sekvensielt med N-metylmorfolin
(33 ul, 0,30 mmol) og isobutylklorformiat (38 ul,
0,30 mmol). Denne blandingen ble omrørt ved 0°C under en nitrogenatmosfære i 1 time, deretter behandlet med 0-(trimetylsilyl) hydroksylamin (40 (il, 0,32 mmol) og omrøring ble fortsatt i 3 timer. Reaksjonen ble stanset med metanol, og løsningsmidlet - ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i metanol (5 ml), behandlet med kaliumkarbonat (110 mg, 0,80 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Blandingen ble behandlet med noen få dråper eddiksyre, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble separert, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved HPLC<a>for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff
(34 mg).
Smp.: 128-130°C.
MS: 416 (MH+) .
<*>H-NMR (CDC13) 8: 8,50 (2 H, m) , 7,72 (1 H, dd, J =
7,7 Hz), 7,40-7,18 (2 H, m), 4,74 (2 H, d, J = 5 Hz), 3,67 (1 H, m), 2,83-2,50 (2 H, m), 1,86-1,42 (7 H, m), 1,40-0,97 (8 H, m) , 0,80 (2 H, m) .
Eksempel 11
2-{[ ( 5-{ ( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl] but yl }- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- yl) karbonyl] amino) eddiksyre
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(etoksykarbonyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksansyre (fremstilling 4) (527 mg, 1,56 mmol) i etanol (20 ml) ble behandlet med trietylamin (508 mg, 5,02 mmol) og glysin-t-butylesterhydroklorid (743 mg, 4,43 mmol), og den resulterende løsning ble varmet ved 80°C under en nitrogenatmosfære i 30 timer. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble løst i saltsyre (1 M, 20 ml), deretter ekstrahert med etylacetat (x 2). De kombinerte organiske faser ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan : etylacetat (1:1), deretter diklormetan:metanol (19:1). Dette residuet (430 mg, 1,02 mmol) ble løst i diklormetan (10 ml), avkjølt til 0°C og behandlet sekvensielt med N-metylmorfolin (130 ul, 1,20 mmol) og isobutylklorformiat (150 ul, 1,20 mmol). Denne blandingen ble om-rørt ved 0°C under en nitrogenatmosfære i 1 time, deretter behandlet med 0-(trimetylsilyl)hydroksylamin (160 ul,
1,30 mmol). Blandingen ble omrørt i 17 timer og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Blandingen ble fortynnet med diklormetan, vasket med vandig sitronsyre løsning (10% vekt/volum), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i diklormetan (10 ml), behandlet med trifluoreddiksyre (10 ml), og løsningen ble omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropi-
fisert fra toluen (x 2). Residuet ble renset ved HPLC<b>for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (350 mg).
Smp.: 141-142°C.
MS: 383 (MH+) , 405 (MNa+) .
Analyse: Funnet: C 50,80; H 7,00; N 13,90%; Cnl^e^Oe. H20 krever C 50,99; H 7,05; N 13,99%.
<X>H-NMR (CD3OD) 8: 4,10 (2 H, s), 3,63 (1 H, m) , 2,72-2,51 (2 H, m), 1,85-1,60 (7 H, m), 1,38-1,10 (8 H, m), 0,86
(2 H, m) .
Eksempel 12
5-{( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl]-butyl}- N, N- dimetyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- karboksamid
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-{3-[(dimetylamino)-karbonyl]-1,2,4-oksadiazol-5-yl)heksansyre (fremstilling 11) (60 mg, 0,18 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (30 ul, 0,18 mmol) i N,N-dimetylformamid (3 ml) ble behandlet med 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N<1>,N'-tetråmetyluronium-heksafluorfosfat (100 mg, 0,27 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 1 time. Ytterligere N, N-diisopropyletylamin (90 ul, 0,52 mmol) ble deretter tilsatt, etterfulgt av hydroksylaminhydroklorid (35 mg, 0,52 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vandig buffer, pH 7. Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (x 2). De kombinerte organiske faser ble vasket sekvensielt med vandig sitronsyreløsning (5% vekt/volum) og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av diklormetan : etylacetat (90:10), gradvis skiftende til diklormetan : etylacetat (50: 50), deretter til diklormetan:metanol (95:5). Residuet ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av diklormetan:metanol (99:1), gradvis skiftende til diklormetan : metanol (95:5) for å gi tittelforbindelsen som en olje som krystalliserte ved henstand (35 mg).
MS: 353 (MH+) .
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 10,50 (1 H, br s) , 8,81 (1 H, br s) , 3,48 (1 H, m), 3,03 (3 H, s), 2,93 (3 H, s), 2,50 (2 H, m), 1,76-1,52 (7 H, m), 1,32-1,03 (8 H, m), 0,80 (2 H, m).
Eksempel 13
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-( 3-{[ 4-( dimetylamino)- 1- piperidinyl]-karbonyl}- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- N- hydroksyheksanamid
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-(3-{[4-(dimetylamino)-1-piperidinyl]karbonyl}-l,2,4-oksadiazol-5-yl)heksansyre-trifluoracetat (fremstilling 26) (702 mg, 1,31 mmol) og N-metylmorf olin (159 (il, 1,45 mmol) i N, N-dimetylf ormamid (15 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med dråpevis tilsetning av isobutylklorformiat (188 ul,
1,45 mmol). Den resulterende løsning ble omrørt ved 0°C under en nitrogenatmosfære i 45 minutter. Hydroksylaminhydroklorid (274 mg, 3,94 mmol) ble deretter tilsatt, etterfulgt av ytterligere N-metylmorf olin (433 (il,
3,94 mmol), og blandingen ble omrørt i 18 timer og fikk
varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble løst i en mettet, vandig løsning av natriumkarbonat. Løsningens pH ble justert til 9 ved dråpevis tilsetning av eddiksyre, og produktet ble deretter ekstrahert med etylacetat (x 2). De kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (90:10:1), deretter diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (80:20:2) for å gi tittelforbindelsen som en olje (23 mg).
MS: 436 (MH+)
2H-NMR (CD3OD) 5: 4,68 (1 H, m) , 3,95 (1 H, m) , 3,48 (1 H, m), 3,18 (1 H, m), 2,91 (1 H, m), 2,72-2,54 (3 H, m), 2,36 (6 H, s), 2,04 (1 H, m), 1,96 (1 H, m), 1,84-1,60 (7 H, m), 1,50 (2 H, m), 1,35-1,10 (8 H, m), 0,88 (2 H, m).
Eksempel 14
( 3R)- 6- sykloheksyl- N- hydroksy- 3-( 3-{[ 3-( 4- morfolinyl)- 1-azetidinyl] karbonyl}-!, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksanamid
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-(3-{[3-(4-morfolinyl)-1-azetidinyl]karbonyl}-l,2,4-oksadiazol-5-yl)heksansyretri-fluoracetat (fremstilling 28) (1173 mg, 2,70 mmol) og N-metylmorfolin (327 ul, 2,97 mmol) i N,N-dimetylformamid (25 ml) ble avkjølt til 0°C, behandlet med dråpevis tilsetning av isobutylklorformiat (386 ul, 2,97 mmol) og om-rørt under en nitrogenatmosfære ved 0°C i 45 minutter. Hydroksylaminhydroklorid (564 mg, 8,11 mmol) ble deretter tilsatt, etterfulgt av ytterligere N-metylmorfolin (891 ul, 8,11 mmol), og blandingen ble omrørt i 18 timer og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble løst i en mettet, vandig løsning av natriumkarbonat. Løsningens pH ble justert til 9 ved dråpevis tilsetning av eddiksyre. Vann ble tilsatt (75 ml), og produktet ble deretter ekstrahert med etylacetat (x 2). De kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (90:10:1), deretter diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (80:20:2). Produktet ble ytterligere renset ved HPLC for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (151 mg).
MS: 450 (MH+) .
Analyse: Funnet: C 56,19; H 7,61; N 14,81%; C22H35N5O5. H20 krever C 56,51; H 7,96; N 14,98%.
<X>H-NMR (CD3OD) 8: 4,63 (1 H, m) , 4,42 (1 H, m) , 4,44 (1 H, m), 4,03 (1 H, m), 3,75 (4 H, m), 3,41 (1 H, m), 3,30 (1 H, m), 2,72-2,53 (2 H, m), 2,45 (4 H, m), 1,83-1,56 (7 H, m), 1,36-1,07 (8 H, m), 0,87 (2 H, m).
Smp.: 52-63°C.
Eksempel 15
( 3R)- 6- sykloheksyl- N- hydroksy- 3-( 3-{[ 4-( 4- pyridinyl)- 1-piperidinyl] karbonyl}-!, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksanamid
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-(3-{[4-(4-pyridinyl)-1-piperidinyl]karbonyl}-1,2,4-oksadiazol-5-yl)heksansyre (fremstilling 32) (311 mg, 0,68 mmol) og N-metylmorfolin (83 ul, 0,75 mmol) i N,N-dimetylformamid (15 ml) ble av-kjølt til 0°C, behandlet med dråpevis tilsetning av isobutylklorformiat (98 ul, 0,75 mmol), og den resulterende løsning ble omrørt ved 0°C i 45 minutter. Hydroksylaminhydroklorid (142 mg, 2,05 mmol) ble deretter tilsatt, etterfulgt av ytterligere N-metylmorfolin (226 ul,
2,05 mmol), og blandingen ble omrørt i 18 timer og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og vann (50 ml). Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (x 2). De kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved HPLC for å gi et residu som ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble separert, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble
triturert med dietyleter for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (94 mg).
MS: 470 (MH+)
<X>H-NMR (CD3OD) 5: 8,45 (2 H, d, J = 4 Hz), 7,37 (2 H, d, J = 4 Hz), 4,79 (1 H, m), 4,00 (1 H, m), 3,60 (1 H, m), 3,32 (1 H, m), 3,00 (2 H, m), 2,70-2,52 (2 H, m), 2,06-1,85
(2 H, m), 1,83-1,60 (9 H, m), 1,39-1,12 (8 H, m) , 0,86
(2 H, m) .
Eksempel 16
5-{( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl]-butyl}- N- metyl- N-( 2- pyridinylmetyl)- 1, 2, 4- oksadiazol- 3-karboksamid
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-(3-{[metyl-(2-pyridinylmetyl) amino]karbonyl}-1,2,4-oksadiazol-5-yl)heksansyre (fremstilling 36) (453 mg, 1,09 mmol) og N-metylmorfolin (132 (al, 1,20 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (10 ml) ble avkjølt til 0°C, behandlet med isobutylklorformiat (155 ul, 1,20 mmol) og omrørt under en nitrogenatmosfære i 2 timer. 0-(trimetylsilyl)hydroksylamin (160 ul, 1,31 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Blandingen ble deretter behandlet med mettet, vandig ammoniumkloridløsning (10 ml) og omrørt i 1 time. Denne blandingen ble deretter fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (x 3). De kombinerte organiske faser ble sekvensielt vasket med vann og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med etylacetat:isopropanol (95:5), deretter et gradientsystem av diklormetan:metanol (90:10) til diklormetan:metanol (80:20) for å gi et residu (260 mg, 0,31 mmol) som ble løst i metanol (5 ml) og behandlet med kaliumkarbonat (138 mg, 1,00 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid. Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (x 4). De kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk.- Residuet ble renset ved HPLC<3>for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (84 mg).
MS: 430 (MH+) .
<X>H-NMR (CDCI3) (blanding av rotamerer) 8: 8,55 (1 H, m), 7,72 (1 H, m), 7,42-7,20 (2 H, m), 4,84 (2 H, m), 3,64
(1 H, m), 3,24 (1,2 H, s), 3,18 (1,8 H, s), 2,84-2,53 (2 H, m), 1,86-1,45 (7 H, m), 1,39-0,88 (8 H, m), 0,80 (2 H, m).
Eksempel 17
2-[[( 5-{( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl] but yl }- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- yl) karbonyl]( metyl) amino]-eddiksyre
En løsning av metyl 2-[[(5-{(IR)-4-sykloheksyl-l-[2-(hydroksyamino)-2-oksoetyl]butyl}-1, 2, 4-oksadiazol-3-yl)-karbonyl](metyl)amino]acetat (fremstilling 40) (180 mg, 0,44 mmol) i 1,4-dioksan (4 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med litiumhydroksidmonohydrat (42 mg, 1 mmol). Blandingen ble omrørt i 1 time og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Blandingen ble deretter behandlet med saltsyre (2 M), fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (x 2). De kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved HPLC<b>for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum (95 mg).
MS: 397 (MH+) , 419 (MNA+) .
<1>H-NMR (CD3OD) (blanding av rotamerer) 5: 4,39 (1 H, s) , 4,27 (1 H, s), 3,60 (1 H, m), 3,23 (1,5 H, s), 3,16 (1,5 H, s), 2,73-2,50 (2 H, m), 1,86-1,58 (7 H, m), 1,39-1,08 (8 H, m) , 0,87 (2 H, m) .
Eksempel 18
Metyl- 1-[( 5-(( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2-oksoetyl] butyl}- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- yl) karbonyl]- 3- azetidinkarboksylat
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-(3-{[3-(metoksykarbo-nyl)-1-azetidinyl]karbonyl}-l,2,4-oksadiazol-5-yl)heksansyre (fremstilling 43) (200 mg, 0,49 mmol) og N-metylmorfolin (59 ul, 0,54 mmol) i vannfritt diklormetan (7 ml) ble avkjølt til 0°C, behandlet med isobutylklorformiat (70 ul, 0,54 mmol) og omrørt under en nitrogenatmosfære i 1 time. 0-(trimetylsilyl)hydroksylamin (175 ul, 1,47 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer og fikk varmes til romtemperatur i løpet av. denne tiden. Blandingen ble deretter behandlet med vandig sitronsyreløsning (10% vekt/volum, 10 ml) og omrørt i 2 timer. Denne blandingen ble deretter fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (x 3). De kombinerte organiske faser ble vasket med vann og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved HPLC for å gi tittelforbindelsen som et skum (150 mg).
MS: 423 (MH+) , 440 (MNH4 + ) .
<1>H-NMR (CD3OD) 5: 4,80-4, 62 (2 H, m), 4,46-4,25 (2 H, m) ,
3,77 (3 H, s), 3,63 (2 H, m), 2,75-2,50 (2 H, m), 1,83-1,57 (7 H, m), 1,39-1,08 (8 H, m), 0,86 (2 H, m).
Eksempel 19
1- [ ( 5-{ ( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl]-butyl}- l, 2, 4- oksadiazol- 3- yl) karbonyl]- 3- azetidinkarboksylsyre
En løsning av metyl-1-[(5-{(IR)-4-sykloheksyl-l-[2-(hydroksyamino)-2-oksoetyl]butyl}-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-karbonyl]-3-azetidinkarboksylat (eksempel 18) (130 mg,
0,31 mmol) i 1,4-dioksan (3 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med litiumhydroksidmonohydrat (25 mg, 0,60 mmol). Blandingen ble omrørt i 1 time og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Ytterligere litiumhydroksidmonohydrat (25 mg, 0,60 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer. Blandingen ble deretter behandlet med saltsyre (2 M), fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (x 2). De kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved HPLC<b>for å gi tittelforbindelsen som et skum (110 mg).
MS: 409 (MH+) , 431 (MNa+) .
<1>H-NMR (CDC13) 8: NMR - må gjøres om igjen, 4,71 (2 H, m) , 4,35 (2 H, m), 3,69-3,43 (2 H, m), 2,86-2,56 (2 H, m), 1,90-1,52 (7 H, m), 1,40-0,99 (8 H, m), 0,83 (2 H, m).
Eksempel 20
( 3R)- 6- sykloheksyl- N- hydroksy- 3-( 3- metyl- l, 2, 4- oksadiazol-5- yl) heksanamid
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)heksansyre (fremstilling 45) (170 mg, 0,61 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (2 ml) ble behandlet med 1,1'-karbonyldiimidazol (98 mg, 0,61 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 20 minutter. Hydroksylaminhydroklorid (42 mg, 0,61 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom saltsyre (0,5 M) og etylacetat. Fasene ble separert, og den organiske fase ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetanrmetanol (98:2) for å gi tittelforbindelsen som en olje (82 mg).
MS: 296 (MH+) .
<1>H-NMR (CDC13) 5: 3,56 (1 H, m) , 2,70 (1 H, m), 2,58 (1 H, m) , 2,38 (3 H, s), 1, 88-1, 42 (7 H, m), 1,39-1, 03 (8 H, m), 0,83 (2 H, m) ..
Eksempel 21
( 3R)- 6- sykloheksyl- N- hydroksy- 3-( 3- isopropyl- l, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksanamid
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-(3-isopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)heksansyre (fremstilling 47) (175 mg,
0,57 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (10 ml) ble behandlet med 1,1'-karbonyldiimidazol (93 mg, 0,57 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 1 time. Hydroksylaminhydroklorid (40 mg,
0,57 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (95:5:0,5) for å gi tittelforbindelsen som en olje (44 mg).
MS: 324 (MH+) .
<X>H-NMR (CDC13) 5: 3,54 (1 H, m) , 3,06 (1 H, m), 2,75-2,48
(2 H, m), 1,88-1,58 (7 H, m), 1,39-1,05 (14 H, m), 0,83
(2 H, m) .
Eksempel 22
( 3R)- 6- sykloheksyl- N- hydroksy- 3-[ 3-( metoksymetyl)- 1, 2, 4-oksadiazol- 5- yl] heksanamid
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(metoksymetyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksansyre (fremstilling 49) (250 mg,
0,81 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (10 ml) ble behandlet med 1,1'-karbonyldiimidazol (130 mg, 0,81 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Hydroksylaminhydroklorid (56 mg,
0,81 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetantmetanol:0,88 ammoniakk (95:5:0,5) for å gi tittelforbindelsen som en olje (75 mg).
MS: 326 (MH+), 348 (MH+).
<X>H-NMR (CDC13) 5: 4,57 (2 H, s) , 3,62 (1 H, m) , 3,46 (3 H, s), 2,80-2,52 (2 H, m), 1,88-1,42 (7 H, m), 1,39-1,03 (8 H, m), 0,83 (2 H, m).
Eksempel 23
( 3R)- 6- sykloheksyl- N- hydroksy- 3-[ 3-( 2- metoksyetyl)- 1, 2, 4-oksadiazol- 5- yl] heksanamid
En løsning av ((3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(2-metoksyetyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksansyre (fremstilling 51) (245 mg, 0,76 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (10 ml) ble behandlet med 1,1'-karbonyldiimidazol (123 mg, 0,76 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 1 time. Hydroksylaminhydroklorid (53 mg,
0,76 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk
(95:5:0,5). Residuet ble løst i etylacetat, vasket med saltsyre (1 M), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en olje (100 mg).
MS: 340 (MH+) , 362 (MH+) .
<X>H-NMR (CDCI3) 5: 3,77 (2 H, m) , 3,55 (1 H, m) , 3,36 (3 H, s), 3,00 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,80-2,52 (2 H, m), 1,88-1,52 (7 H, m), 1,39-1,05 (8 H, m), 0,83 (2 H, m).
Eksempel 24
( 3R)- 6- sykloheksyl- N- hydroksy- 3-{ 3-[ 2- okso- 2-( 1- pyrrolidinyl) etyl]- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl} heksanamid
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-{3-[2-okso-2-(1-pyrrolidinyl)etyl]-1,2,4-oksadiazol-5-yl)heksansyre (fremstilling 53) (200 mg, 0,53 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (10 ml) ble behandlet med 1,1'-karbonyldiimidazol (86 mg, 0,53 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Hydroksylaminhydroklorid (37 mg, 0,53 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan : metanol : 0 , 88 ammoniakk (90:10:1) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (50 mg).
<X>H-NMR (CDCI3) 5: 3,80 (2 H, m) , 3,67-3,40 (5 H, m) , 2,80-2,52 (2 H, m), 2,13-0,98 (19 H, m), 0,83 (2 H, m).
Eksempel 25
( 3R)- 6- sykloheksyl- N- hydroksy- 3-{ 3-[( fenylsulfonyl) metyl]-1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl} heksanamid
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-{3-[(fenylsulfonyl)-metyl]-1,2,4-oksadiazol-5-yl}heksansyre (fremstilling 55)
(60 mg, 0,14 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (4 ml) ble behandlet med 1,1'-karbonyldiimidazol (25 mg, 0,15 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Hydroksylaminhydroklorid (10 mg, 0,14 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (95:5:0,5) for å gi tittelforbindelsen som en olje (15 mg).
MS: 436 (MH+) , 453 (MNH4+) .
<X>H-NMR (CDC13) 5: 8,93 (1 H, br s), 8,01-7,40 (5 H, m) , 4,53 (2 H, s), 3,60 (1 H, m), 2,85-2,52 (2 H, m), 1,84-1,43 (7 H, m), 1,39-1,00 (8 H, m), 0,85 (2 H, m).
Eksempel 26
( 3R)- 3-( 3-[( 4- klorfenoksy) metyl]- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl}- 6-sykloheksyl- N- hydroksyheksanamid
En løsning av (3R)-3-{3-[(4-klorfenoksy)metyl]-1,2,4-oksadiazol-5-yl}-6-sykloheksylheksansyre (fremstilling 57)
(180 mg, 0,44 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (10 ml) ble behandlet med 1,1'-karbonyldiimidazol (71 mg, 0,44 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Hydroksylaminhydroklorid (30 mg, 0,44 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Fasene ble separert, og den organiske fase ble vasket med salt-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (95:5:0,5) for å gi tittelforbindelsen som et glass (53 mg).
<X>H-NMR (CDC13) 5: 7,24 (2 H, m) , 6,94 (2 H, d, J = 8 Hz), 5,13 (2 H, s), 3,70-3,44 (1 H, m), 3,00-2,50 (2 H, m), 1,85-1,53 (7 H, m), 1,37-1,02 (8 H, m), 0,82 (2 H, m).
Eksempel 27
( 3R)- 6- sykloheksyl- N- hydroksy- 3-[ 3-( 2- pyridinylmetyl)-1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl] heksanamid
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(2-pyridinylmetyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksansyretrifluoracetat (fremstilling 59) (214 mg, 0,45 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (5 ml) ble behandlet med 1,1'-karbonyldiimidazol (194 mg, 1,20 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Hydroksylaminhydroklorid (83 mg, 1,20 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Fasene ble separert, og den organiske fase ble vasket med vann, deretter saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (95:5:0,5) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (120 mg).
MS: 373 (MH+) , 395 (MNa+) .
<X>H-NMR (DMSO-de) 6: 8,79 (1 H, br s), 8,45 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,74 (1 H, t, J = 5 Hz), 7,38-7,20 (2 H, m), 4,20 (2 H, s), 3,40 (1 H, m), 2,48-2,31 (2 H, m), 1,89-1,43
(7 H, m), 1,29-0,95 (8 H, m), 0,76 (2 H, m).
Eksempel 28
Etyl- 2-{( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl] but yl }- 1, 3- oksazol- 4- karboksylat
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-[4-(etoksykarbonyl)-1,3-oksazol-2-yl]heksansyre (fremstilling 63) (130 mg,
0,39 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (67 1, 0,39 mmol) i N,N-dimetylformamid (6 ml) ble behandlet med 0-(7-azabenzo-triazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetråmetyluroniumheksafluorfosfat (220 mg, 0,58 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 45 minutter. Ytterligere N,N-diisopropyletylamin (270 ul, 1,54 mmol) ble deretter tilsatt, etterfulgt av hydroksylaminhydroklorid (80 mg, 1,16 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble
fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vandig buffer, pH 7. Den organiske fase ble separert, vasket sekvensielt med vann og salt-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av diklormetan:metanol (99:1), gradvis skiftende til diklormetan:metanol (98:2) for å gi tittelforbindelsen (20 mg).
MS: 353 (MH+) .
<X>H-NMR (CDC13) 5: 8,14 (1 H, s) , 4,37 (2 H, q, J = 7 Hz), 3,50 (1 H, m), 2,76 (1 H, m), 2,57 (1 H, m), 1,88-1,52
(7 H, m), 1,37 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,32-1,02 (8 H, m), 0,83 (2 H, m) .
Eksempel 29
2-(( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl]-butyl}- N, N- dimetyl- 1, 3- oksazol- 4- karboksamid
En løsning 2-((IR)-1-{2-[(benzyloksy)amino]-2-oksoetyl}-4-sykloheksylbutyl)-N,N-dimetyl-1,3-oksazol-4-karboks-amid (fremstilling 66) (100 mg, 0,23 mmol) i etanol (5 ml) ble behandlet med 5% palladium på bariumsulfat (50 mg), trykk-satt til 1 atmosfære med hydrogen i et forseglet kar, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningen ble filtrert gjennom Arbocel®, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk. Residuet ble azeotropifisert fra diklormetan (x 3), deretter diklormetan: eter (1 ml:4 ml) for å gi tittelforbindelsen som et skum (75 mg).
MS: 351 (M+) .
<X>H-NMR (CDCI3) 5: 7,94 (1 H, s) , 3,52 (1 H, m) , 3,38-2,94 (6 H, br d), 2,73-2,45 (2 H, m), 1,85-1,47 (7 H, m), 1,41-0,98 (8 H, m) , 0,83 (2 H, m) .
Eksempel 30
( 3R)- 6- sykloheksyl- N- hydroksy- 3-[ 3-( 1- pyrrolidinylkarbo-nyl)- 1, 2, 4- oksadia2ol- 5- yl] heksanamid
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(1-pyrrolidinyl-karbonyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksansyre (fremstilling 13) (288 mg, 0,79 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (138 ul, 0,79 mmol) i N,N-dimetylformamid (6 ml) ble behandlet med O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N<1->tetrametyluronium-heksafluorfosfat (452 mg, 1,19 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 1 time. Ytterligere N,N-diisopropyletylamin (552 ul, 3,16 mmol) ble deretter tilsatt, etterfulgt av hydroksylaminhydroklorid (165 mg, 2,38 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vandig buffer, pH 7. Den organiske fase ble separert, vasket sekvensielt med vann og salt-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan :'metanol (98:2) for å gi tittelforbindelsen som et skum (126 mg).
MS: 379 (MH+) , 396 (MNH4+) .
<*>H-NMR (CD3OD) 8: 3,75 (2 H, m) , 3,60 (3 H, m) , 2,66 (1 H,
dd, J = 13,8 Hz), 2,57 (1 H, dd, J = 13,3 Hz), 1,98 (4 H, m) , 1, 86-1, 58 (7 H, m), 1, 40-1, 07 (8 H, m), 0,87 (2 H, m) .
Eksempel 31
2-{( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl]-butyl}- N, N, 5- trimetyl- l, 3- oksazol- 4- karboksamid
En løsning av 2-((IR)-1-{2-[(benzyloksy)amino]-2-oksoetyl}-4-sykloheksylbutyl)-N,N,5-trimetyl-l,3-oksazol-4-karboksamid (fremstilling 73) (105 mg, 0,23 mmol) i etanol (5 ml) ble behandlet med 5% palladium på bariumsulfat (45 mg) og ammoniumformiat (73 mg, 1,15 mmol), og blandingen ble varmet ved 45°C i 17 timer. Ytterligere palladium på bariumsulfat (30 mg) og ammoniumformiat (60 mg, ? mmol) ble tilsatt, og oppvarmingen ble fortsatt i 2 timer. Løsningen ble filtrert gjennom Arbocel®, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk. Residuet ble azeotropifisert fra diklormetan (x 3), deretter renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (98:2:0,2 til 90:10:1) for å gi tittelforbindelsen som et skum (25 mg).
MS: 366 (MH+) , 388 (MNa+) .
Analyse: Funnet: C 61,77; H 8,62; N 11,22%;
C19H31N3CM. 0, 1 H20 krever C 62,14; H 8,56; N 11,44%.
<X>H-NMR (CD3) 5: 10,37 (1 H, br s) , 8,66 (1 H, br s) , 3,25
(1 H, m), 3,14 (3 H, br s), 2,91 (3 H, br s) , 2,43-2,21
(5 H, m), 1,66-1,50 (7 H, m), 1,24-1,00 (8 H, m), 0,79
(2 H, m) .
Eksempel 32
2-{( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl]-but yl} - 5- metyl- l, ' 3- oksazol- 4- karboksamid
En løsning av 2-((IR)-1-{2-[(benzyloksy)amino]-2-oksoetyl}-4-sykloheksylbutyl)-5-metyl-l,3-oksazol-4-karboksamid (fremstilling 74) (133 mg, 0,31 mmol) i etanol (6 ml) ble behandlet med 5% palladium på bariumsulfat (80 mg) og ammoniumformiat (196 mg, 3,10 mmol), og blandingen ble varmet ved 45°C i 2,5 timer. Løsningen ble filtrert gjennom Arbocel®, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk. Residuet ble azeotropifisert fra diklormetan (x 3), deretter renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (98:2:0,2 til 90:10:1) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (56 mg).
MS: 338 (MH+) , 360 (MNa+) .
Analyse: Funnet: C 61,77; H 8,62; N 11,22%;
C19H3iN304.0, 1 H20 krever C 62,14; H 8,56; N 11,44%.
<*>H-NMR (DMSO-d6) 8: 7,12 (2 H, br s) , 3,52 (1 H, m) , 2,56-2,21 (2 H, m), 1,67-1,49 (7 H, m), 1,23-1,00 (8 H, m), 0,79 (2 H, m) .
Andre forbindelser fremstilt ved den samme generelle fremgangsmåte ved å anvende passende startmaterialer (se frem-stillingsdel under), er listet i tabell 1 under.
Eksempel 4l/ fremstilling 40 Metyl- 2-[[( 5-{( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2-oksoetyl] butyl)- l, 2, 4- oksadiazol- 3- yl) karbonyl]( metyl)-amino] acetat
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-(3-{[(2-metoksy-2-oksoetyl)(metyl)amino]karbonyl}-1,2,4-oksadiazol-5-yl)heksansyre (fremstilling 39) (273 mg, 0,70 mmol) og N-metylmorfolin (85 ul, 0,77 mmol) i vannfritt diklormetan (10 ml) ble avkjølt til 0°C, behandlet med isobutylklorformiat (100 ul, 0,77 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt under en nitrogenatmosfære i 30 minutter. 0-(trimetylsilyl ) hydroksylamin (250 ul, 2,10 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt under en nitrogenatmosfære i 1 time og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Blandingen ble deretter stanset med metanol (10 ml) og omrørt i 10 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Fasene ble separert, og den organiske fase ble sekvensielt vasket med vann og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved HPLC<a>for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (187 mg).
MS: 411 (MH+) , 433 (MH+) .
<X>H-NMR (CDC13) 8 (blanding av rotamerer): 4,50-4,21 (2 H, m), 3,84-3,60 (4 H, m), 3,32 (1,8 H, s), 3,21 (1,2 H, s), 2,81-2,56 (2 H, m), 1,90-1,50 (7 H, m), 1,40-1,03 (8 H, m), 0, 82 (2 H, m) .
Eksempel 42
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-( 3-{[ 3-( dimetylamino)- 1- azetidinyl]-karbonyl}- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)- N- hydroksyheksanamid
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-(3-{[3-(dimetylamino)-1-azetidinyl]karbonyl}-l,2,4-oksadiazol-5-yl)heksansyre (fremstilling 76) (200 mg, 0,51 mmol) og N-metylmorfolin (112 ul, 1,00 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (15 ml) ble avkjølt til 0°C, behandlet med isobutylklorformiat (79 ul, 0,69 mmol) og omrørt under en nitrogenatmosfære i 2 timer. 0-(trimetylsilyl)hydroksylamin (85 ul, 0,61 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Blandingen ble deretter behandlet med metanol og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat (100 ml) og vasket med vann (2 x 25 ml) og saltløsning (25 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et skum (180 mg).
MS: 408 (MH+) .
<1>H-NMR (CD3OD) 5: 4,60 (1 H, m) , 4,38 (1 H, m) , 4,22 (1 H, m), 3,99 (1 H, m), 3,60 (1 H, m), 3,24 (1 H, m), 2,64 (1 H, dd), 2,57(1 H, dd), 2,20 (6 H, s), 1,58-1,80 (6 H, ra), 1,08-1,36 (7 H, m), 0,85 (2 H, m).
Eksempel 43
Tert.- butyl- 3-{[( 5-(( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksy-amino) - 2- oksoetyl] butyl}- l, 2, 4- oksadiazol- 3- yl) karbonyl]-amino}- 1- azetidinkarboksylat
En løsning av (3R)-3-[3-({[1-(tert.-butoksykarbonyl)-3-azetidinyl]amino}karbonyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]-6-sykloheksylheksansyre (fremstilling 79) (350 mg, 0,75 mmol) og N-metylmorfolin (163 (il, 1,48 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (15 ml) ble avkjølt til 0°C, behandlet med isobutylklorformiat (116 (il, 0,89 mmol) og omrørt under en nitrogenatmosfære i 2 timer. 0-(trimetylsilyl)hydroksylamin (272 (il, 2,22 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Blandingen ble deretter behandlet med metanol og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat (100 ml) og vasket med vann (2 x 25 ml) og salt-løsning (25 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det faste stoff ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av 98,75:1,25:0,13 (diklormetan:metanol:ammoniakk), gradvis skiftende til 90:10:1 (diklormetan:metanol:ammoniakk) for å gi tittelforbindelsen som et glass.
MS: 497 (MNH4+) .
<1>H-NMR (CD3OD) 5: 4,23 (2 H, t), 3,98 (2 H, t), 3,59 (1 H, m), 2,64 (1 H, dd), 2,57 (1 H, dd), 1,58-1,83 (7 H, m), 1,41 (9 H, s)-, . 1,08-1,37 (8 H, m) , 0,84 (2 H, m) .
Eksempel 44
N- ( 3- azetidinyl)- 5-{ ( IR) - 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksy-amino) - 2- oksoetyl] butyl}- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- karboksamid
En løsning av tert.-butyl-3-{[(5-{(IR)-4-sykloheksyl-l-[2-(hydroksyamino)-2-oksoetyl]butyl}-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-karbonyl]amino}-1-azetidinkarboksylat (eksempel 43)
(160 mg, 0,33 mmol) i diklormetan (10 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med trifluoreddiksyre (7 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C under en nitrogenatmosfære i 45 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra diklormetan (x 2). Residuet ble triturert med dietyleter, filtrert og tørket for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (123 mg).
MS: 380 (MH+) .
<1>H-NMR (CD3OD) 8: 4,83 (1 H, m) , 4,30 (4 H, d) , 3,58 (1 H, m) , 2, 50-2,70 (2 H, m), 1,77 (2 H, m), 1,62 (5 H, m), 1,08-1,39 (8 H, m), 0,83 (2 H, m).
Eksempel 45
Di ( tert.- butyl)- 1-[( 5-{ ( IR) - 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksy-amino) - 2- oksoetyl] butyl}- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- yl) karbonyl]- 3-azetidinylimidodikarbonat
En løsning av (3R)-3-[3-({3-[bis(tert.-butoksykarbonyl)-amino]-1-azetidinyl}karbonyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]-6-sykloheksylheksansyre (fremstilling 80) (430 mg, 0,76 mmol) og N-metylmorfolin (167 ul, 1,52 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (20 ml) ble avkjølt til 0°C, behandlet med isobutylklorformiat (120 (il, 0,93 mmol) og omrørt under en
nitrogenatmosfære' i 2 timer. 0-(trimetylsilyl)hydroksylamin (280. jil, 2,29 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Blandingen ble deretter behandlet med metanol og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat (100 ml) og vasket med vann (2 x 25 ml) og salt-løsning (25 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det faste stoff ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av 98,75:1,25:0,13 (diklormetan:metanol:ammoniakk), gradvis skiftende til 90:10:1 (diklormetan:metanol:ammoniakk) for å gi tittelforbindelsen som et klebrig skum.
MS: 578 (M-H~) .
<X>H-NMR (CD3OD) 8: 4,88 (1 H, m) , 4,62 (1 H, m) , 4,40 (1 H, t), 4,24 (1 H, m), 3,60 (1 H, m), 2,65 (1 H, dd), 2,56
(1 H, dd), 1,58-1,80 (6 H, m), 1,50 (18 H, s), 1,08-1,35 (9 H, m), 0,83 (2 H, m) .
Eksempel 4 6
( 3R)- 3-{ 3-[( 3- amino- l- azetidinyl) karbonyl]- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl}- 6- sykloheksyl- N- hydroksyheksanamid
En løsning av di(tert.-butyl)-1-[(5-{(IR)-4-sykloheksyl-l-[2-(hydroksyamino)-2-oksoetylbutyl}-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-karbonyl]-3-azetidinylimidodikarbonat (eksempel 45)
(250 mg, 0,43 mmol) i diklormetan (10 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med trifluoreddiksyre (7 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C under en nitrogenatmosfære i 45 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra diklormetan (x 2). Residuet ble triturert med dietyleter, filtrert og tørket for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
MS: 380 (MH+) .
<X>H-NMR (CD30D) 8: 4,90 (1 H, m) , 4,53 (2 H, m) , 4,19 (2 H, m), 3,58 (1 H, m), 2,58-2,65 (2 H, m), 1,76 (2 H, m), 1,66 (5 H, m), 1,06-1,38 (8 H, m), 0,84 (2 H, m).
Eksempel 47
5-{ ( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl) - butyl}- N-[ 2-( dimetylamino) etyl]- N- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol- 3-karboksamid
En løsning (3R)-6-sykloheksyl-3-(3-{[[2-(dimetylamino)-etyl] (metyl)amino]karbonyl}-1,2,4-oksadiazol-5-yl) heksansyre (fremstilling 82) (450 mg, 0,72 mmol) og N-metylmorfolin (284 ul, 2,53 mmol) i diklormetan (10 ml) ble avkjølt til 0°C, behandlet med isobutylklorformiat (112 ul,
0,87 mmol) og omrørt under en argonatmosfære i 1 time. 0-(trimetylsilyl)hydroksylamin (355 ul, 2,90 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3,5 timer og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Blandingen ble
deretter behandlet med metanol (2,5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat (100 ml) og vasket med vann (20 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det faste stoff ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av 97:3:0,3 (diklormetan:metanol:ammoniakk), gradvis skiftende til 90:10:1 (diklormetan:metanol:ammoniakk) for å gi tittelforbindelsen som en gummi (123 mg).
MS: 410 (MH+) .
Analyse: Funnet: C 57,02;- H 8,50; N 16,43%; C20H35N5O,,.
0,25 H20,o/l CH2C12krever C 58,35; H 8,72; N 16,14%.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,36-3,76 (3 H, br d) , 3,11 (3 H, s) , 2,45-2,74 (3 H, m), 2,30 (1 H, s), 2,25-2,35 (7 H, m), 1,60-1,85 (7 H, m), 1,05-1,40 (8 H, m), 0,83 (2 H, m).
Eksempel 4 8
5-{( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl]-butyl}- N-[ 3-( dimetylamino) propyl]- N- metyl- 1, 2, 4- oksadiazol-3- karboksåmid
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-(3-{[[3-(dimetylamino)-propyl](metyl)amino]karbonyl}-l,2,4-oksadiazol-5-yl)heksansyre (fremstilling 84) (566 mg, 0,88 mmol) og N-metylmorfolin (-390 ul, 3,52 mmol) i diklormetan (10 ml) ble avkjølt til 0°C, behandlet med isobutylklorformiat (340 (il, 2,64 mmol) dg omrørt under en argonatmosfære i 1 time. 0-(trimetylsilyl)hydroksylamin (540 ul, 4,40 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 4,5 timer og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Blandingen ble deretter behandlet med metanol (2,5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat (100 ml) og vasket med vann (20 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, bet faste stoff ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av 97:3:0,3' (diklormetan:metanol:ammoniakk), gradvis skiftende til 90:10:1 (diklormetan:metanol:ammoniakk) for å gi tittelforbindelsen (150 mg).
MS: '424 ' (MH+) .
Analyse:; Funnet: C 58, 30; H 8,64; N 15,33%; C2iH37N504.
0,2 H20,o,08 CH2C12krever C 57,14; H 8,50; N 16,57%.<1>H-NMR (CDCI3) 8: 3,68 (2 H, m) , 3,30 (2 H, m) , 3,18 (3 H, s), 2,28-2,40 (3 H, m), 2,23 (6 H, s), 1,58-1,88 (9 H, m), 1,08-1,40 (8 H, m), 0,88 (2 H, m).
Eksempel 49
Etyl-[( 5-{( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl] butyl}- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- yl) metoksy] acetat
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-{3-[(2-etoksy-2-oksoetoksy)metyl]-1,2,4-oksadiazol-5-yl}heksansyre (fremstilling 87) (330 mg, 0,86 mmol) og N-metylmorfolin
(160 (il, 1,46 mmol) i vannfritt tetrahydrof uran (14 ml) ble avkjølt til 0°C, behandlet med isobutylklorformiat (120 (il, 0,93 mmol) og omrørt under en nitrogenatmosfære i 2,5 timer. 0-(trimetylsilyl)hydroksylamin (350 ul,
2,86 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Blandingen ble deretter behandlet med metanol og omrørt ved romtemperatur .i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat og vasket med vann og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av 98:2 (diklormetan :metanol), gradvis skiftende til 90:10 (diklormetan:metanol) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (272 mg).
MS: 420 (MNa+) .
<1>H-NMR (CD3OD) 8: 4,70 (2 H, s) , 4,20 (4 H, m) , 3,54 (1 H,
m), 2,61 (1 H, dd), 2,50 (1 H, dd), 1,60-1,80 (7 H, m), 1,10-1,30 (11 H, m), 0,82 (2 H, m).
Eksempel 50
[( 5-{( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl]-butyl}- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- yl) metoksy] eddiksyre
En løsning av etyl-[(5-{(IR)-4-sykloheksyl-1-[2-(hydroksy-amino) -2-oksoetyl]butyl}-1,2,4-oksadiazol-3-yl)metoksy]-acetat (eksempel 49) (158 mg, 0,40 mmol) i 1,4-dioksan
(4 ml) og vann (2 ml) ble behandlet med litiumhydroksidmonohydrat (2 mg, 0,4 8 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og vasket med dietyleter (x 2). Den vandige fase ble surgjort til pH 1 med saltsyre (2 M) og vasket med etylacetat (x 3). De kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (141 mg).
MS: 370 (MH+) .
<1>H-NMR (CD3OD) 5: 4,70 (2 H, s), 4,20 (2 H, s), 3,55 (1 H, m), 2,60 (1 H, dd), 2,50 (1 H, dd), 1,60-1,80 (7 H, m), 1,10-1,30 (8 H, m), 0,84 (2 H, m).
Eksempel 51
Etyl- 2-[( 5-{ ( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl] butyl }- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- yl) metoksy] propanoat
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-{3-[(2-etoksy-l-metyl-2-oksoetoksy)metyl]-1,2,4-oksadiazol-5-yl}heksansyre (fremstilling 89) (370 mg, 0,93 mmol) og N-metylmorfolin
(170 (al, 1,54 mmol) i vannfritt tetrahydrof uran (15 ml) ble avkjølt til 0°C, behandlet med isobutylklorformiat (130 ul, 1,00 mmol) og omrørt under en nitrogenatmosfære i 2,5 timer. 0-(trimetylsilyl) hydroksylamin (380 (al, 3,10 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Blandingen ble deretter behandlet med metanol (4 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat og vasket med vann og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av 100:0 (diklormetan:metanol), gradvis skiftende til 90:10 (diklormetan:metanol) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (330 mg).
MS: 434 (MNa+) .
Analyse: Funnet: C 57,55; H 8,14; N 9,81%; C20H33N3O6.
0,1 H20,o,05 DCM krever C 57,68; H 8,04; N 10,06%.
<1>H-NMR (CD3OD) 5: 4,75 (1 H, d) , 4, 59 (1 H, d) , 4,20 (3 H, m), 3,55 (1 H, m), 6,61 (1 H, dd), 2,50 (1 H, dd), 1,69-1,80 (7 H, m), 1,38 (3 H, d), 1,10-1,30 (11 H, m) , 0,82
(2 H, m) .
Eksempel 52
2-[( 5-{( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl]-butyl}-!, 2, 4- oksadiazol- 3- yl) metoksy] propansyre
En løsning av etyl-2-[(5-{(IR)-4-sykloheksyl-l-[2-(hydroksyamino)-2-oksoetyl]butyl}-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-metoksy]propanoat (eksempel 51) (184 mg, 0,45 mmol i 1,4-dioksan (4 ml) og vann (2 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med litiumhydroksidmonohydrat (2 mg, 0,48 mmol) og omrørt ved 0°C i 2 timer. Løsningsmidlet ble delvis fjernet under redusert trykk og fortynnet med vann og vasket med dietyleter (x 2). Den vandige fase ble surgjort til pH 1 med saltsyre (2 M) og vasket med etylacetat (x 2). De kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (160 mg).
MS: 384 (MH+) .
<1>H-NMR (CD3OD) 8: 4,77 (1 H, d) , 4,59 (1 H, d) , 4,17 (3 H, q), 3,45 (1 H, m), 2,61 (1 H, dd), 2,50 (1 H, dd), 1,60-1,80 (7 H, m), 1,39 (3 H, d), 1,07-1,30 (8 H, m), 0,83
(2 H, m) .
Eksempel 53
( 3R)- 3-{ 3-[( 2- amino- 2- oksoetoksy) metyl]- 1 , 2 , 4- oksadiazol- 5-yl}- 6- sykloneksyl- N- hydroksyheksanamid
En løsning av '(3R)-3-{ 3-[ (2-amino-2-oksoetoksy) metyl ] - 1,2,4-oksadiazol-5-yl}-6-sykloheksylheksansyre (fremstilling 91) (178 mg, 0,50 mmol) og N-metylmorfolin
(100 ul, 0,91 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (8 ml) ble avkjølt til 0°C, behandlet med isobutylklorformiat (70 ul, 0,54 mmol) og omrørt under en nitrogenatmosfære i 2,5 timer. 0-(trimetylsilyl)hydroksylamin (200 ul,
1,63 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Blandingen ble deretter behandlet med metanol og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat og vasket med vann og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk..Oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av 98:2 (diklormetan:metanol), gradvis skiftende til 90:10 (diklormetan :metanol) og deretter ren metanol for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (60 mg).
MS: 391 (MH+) .
Analyse: Funnet: C 53, 67; H 7,55; N 14,19%; C^^sN^Os.
0,2 CH2C12krever C 53,60; H 7,43; N 14,54%.
<X>H-NMR (CD3OD) 8: 4,70 (2 H, s) , 4,08 (2 H, s) , 3,55 (1 H, m), 2,45-2,70 (2 H, m), 1,60-1, 80 (7 H, m) , 1,10-1,30 (8 H, m), 0,82 (2 H, m).
Eksempel 54
Etyl- 3-( 5-{( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl ] butyl}- 1 , 2 , 4- oksadiazol- 3- yl) propanoat
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(3-etoksy-3-okso-propyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksansyre) (fremstilling 94)
(110 mg, 0,30 mmol) og N-metylmorf olin (60 fil, 0,54 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (6 ml) ble avkjølt til 0°C, behandlet med.isobutylklorformiat (42 ul, 0,32 mmol) og omrørt under en nitrogenatmosfære i 2,5 timer. 0-(trimetylsilyl ) hydroksylamin (120 ul, 1,00 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Blandingen ble deretter behandlet med metanol og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat og vasket med vann og salt-løsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av 100:0 (diklormetan:metanol), gradvis skiftende til 90:10 (diklormetan:metanol) for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (94 mg).
MS: 404 (MNa+) .
<*>H-NMR (CDC13) 5: 4,15 (2 H, q) , 3,52 (1 H, m) , 3,03 (2 H, t), 2,78 (4 H, m), 2,58 (1 H, dd), 1,60-1,80 (7 H, m), 1,10-1,35 (11 H, m), 0,82 (2 H, m).
Eksempel 55
3-( 5-{( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl] - butyl}- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- yl) propansyre
En løsning av etyl 3-(5-{(IR)-4-sykloheksyl-1-[2-(hydroksy-amino) -2-oksoetyl]butyl}-1,2,4-oksadiazol-3- yl)propanoat (eksempel 54) (58 mg, 0,15 mmol) i 1,4-dioksan (2 ml) og vann (1 ml) ble behandlet med litiumhydroksidmonohydrat
(13 mg, 0,31 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og vasket med dietyleter (x 2). Den vandige fase ble surgjort med saltsyre (2 M) (2 ml) og vasket med etylacetat (x 2). De kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av 100:0:0 (diklormetan:metanol:eddiksyre), gradvis skiftende til 90:10:1 (diklormetan:metanol:eddiksyre) for å gi tittelforbindelsen som enn oransje gummi (36 mg).
MS: 376 (MNa+) .
Analyse: Funnet: C 55, 98; H 7,61; N 11,12%; C17H27N3O5.
0,2 CH2C12krever C 55,77; H 7,46; N 11,34%.
<1>H-NMR (CD3OD) 5: 3,50 (1 H, m) , 2,98 (2 H, t), 2,76 (2 H, t), 2,59 (1 H, dd), 2,48 (1 H, dd), 1,60-1,80 (7 H, m), 1,07-1,35 (8 H, m), 0,81 (2 H, m).
Eksempel 56 •
( 3R)- 6- sykloheksyl- N- hydroksy- 3-{ 3-[( propylsulfonyl) metyl]-1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksanamid
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl~3-{3-[(propylsulfonyl)-metyl]-1,2,4-oksadiazol-5-yl}heksansyre (fremstilling 97)
(298 mg, 0,77 mmol) og 2,6-lutidin (135 ul, 1,16 mmol) i diklormetan (10 ml) ble avkjølt til 0°C, behandlet med
isobutylklorformiat (100 ul, 0,77 mmol) og omrørt under en nitrogenatmosfære il time. 0-(trimetylsilyl)hydroksylamin (310 (il, 2,31 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 4 timer og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Blandingen ble deretter behandlet med metanol (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat og vasket med saltsyre (1 M) og saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av 100:0 (diklormetan:metanol), gradvis skiftende til 95:5 (diklormetan:metanol) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (140 mg).
MS: 424 (MNa+) .
Analyse: Funnet: C 53,65; H 7,80; N 10,26%; Ci8H31N305S krever C 53,84; H 7,78; N 10,47%.
<X>H-NMR (DMSO) 5: 10,39 (1 H, br s), 8,65 (1 H, br s), 4,70 (2 H, s)-, 3,45 (1 H, m) , 3,20 (2 H, obs), 2,50 (2 H, obs), 1,76 (1 H, m), 1,50-1,70 (7 H, m), 1,08-1,25 (8 H, m), 0,98 (3 H, t), 0,80 (2 H, m) .
Eksempel 57
2-{ ( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl] - butyl}- N-[ 2-( dimetylamino) etyl]- 5- metyl- l, 3- oksazol- 4-karboksamid
En løsning av 2-((IR)-1-{2-[(benzyloksy)amino]-2-oksoetyl}-4-sykloheksylbutyl)-N-[2-(dimetylamino)etyl]-5-metyl-l,3-oksazol-4-karboksamid (fremstilling 98) (193 mg, 0,39 mmol) i etanol (10 ml) ble behandlet med ammoniumformiat (244 mg, 3,90 mmol) og 5% palladium på bariumsulfat (100 mg) og varmet ved 4 3°C under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Reaksjonsblandingen- ble filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av 98:2:0,2 (diklormetan:metanol:ammoniakk), gradvis skiftende til 90:10:1 (diklormetan:metanol:ammoniakk) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (80 mg).
MS: 409 (MH+) .
Analyse: Funnet: C 60,93; H 9,06; N 13,54%; C2iH3604. 0,2 H20 krever C 61,20; H 8,90; N 13,59%.
<*>H-NMR (d6-DMS0) 8: 8,61 (1 H, br s), 7,59 (1 H, br s),
3,28 (2 H, q), 3,18 (1 H, obs), 2,45 (2 H, obs), 2,35 (2 H, t), 2,17 (6 H, s), 1,50-1,65 (7 H, m), 1,10-1,20 (7 H, m), 0, 80 (2 H, m) .
Eksempel 58
{[( 2-{( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl]-butyl}- 5- metyl- l, 3- oksazol- 4- yl) karbonyl] amino} eddiksyre
En løsning ({[2-((IR)1-{2-[(benzyloksy)amino]-2-oksoetyl}-4-sykloheksylbutyl)-5-metyl-l,3-oksazol-4-yl]karbonyl}-amino)eddiksyre (fremstilling 100) (60 mg, 0,12 mmol) i etanol (3 ml) ble behandlet med ammoniumformiat (78 mg, 1,23 mmol) og palladiumhydroksid (20 mg) og varmet ved 43°C under en nitrogenatmosfære i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av 99:1:0,1 (diklormetan:metanol:eddiksyre), gradvis skiftende til 90:10:1 (diklormetan:metanol:eddiksyre) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (17 mg).
MS: 394 (M-H") .
<X>H-NMR (CDC13)- S: 7,68 (1 H, br s) , 4,95-4,10 (2 H, m) , 3,34 (1 H, m), 2,40-2,60 (5 H, m), 1,50-1,80 (7 H, m), 1,05-1,35 (8 H, m), 0,81 (2 H, m).
Eksempel - 59
( 3R)- 6- sykloheksyl- N- hydroksy- 3-[ 3-( lH- imidazol- 2- ylmetyl)-1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl] heksanamid
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(lH-imidazol-2-yl-metyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksansyre (fremstilling 103)
(200 mg, 0,43 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (5 ml) ble behandlet med 1,1'-karbonyldiimidazol (77 mg, 0,48 mmol) og omrørt under en nitrogenatmosfære i 30 minutter, ©-(trimetylsilyl ) hydroksylamin (160 ul, 1,30 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer. Blandingen ble deretter behandlet med metanol (4 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med 90:10:1 (diklormetan:metanol : ammoniakk) for å gi en fargeløs olje som begynte å krystallisere med en gang litt metanol og diklormetan ble tilsatt. Det faste stoff ble triturert med diklormetan og tørket under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (49 mg).
MS: 362 (MH+) .
Analyse: Funnet: C 59,24; H 7,42: N, 19,13%; Ci8H27N503.
0,2 H20 krever C 59,22; H 7,57; N 19,18%.
<X>H-NMR (d6-DMS0) 8: 10,38 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 7,70
(1 H, s), 7,17 (1 H, s), 6,88 (1 H, s), 5,39 (2 H, s), 3,42 (1 H, m), 2,45 (2 H, m), 1,5-1,70 (7 H, m), 1,00-1,15 (8 H, m), 0,78 (2 H, m).
Eksempel 60
( 3R)- 6- sykloheksyl- N- hydroksy- 3-[ 3-( 4- pyridinylmetyl) - 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl] heksanamid
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(4-pyridinylmetyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksansyre (fremstilling 106)
(380 mg, 0,96 mmol) i diklormetan (10 ml) ble behandlet med 1,1'-karbonyldiimidazol (156 mg, 0,96 mmol) og omrørt under en nitrogenatmosfære i 1 time. 0-(trimetylsilyl)hydroksylamin (388 ul, 2,89 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble om-rørt i 3,5 timer. Blandingen ble deretter behandlet med metanol (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat og vasket med vann og saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med 95:5 (diklormetan:metanol) for å gi et hvitt, fast stoff. Analyse antydet at 10% imidazol er tilbake. Det faste stoff ble løst i etylacetat og vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (128 mg).
MS: 373 (MH+) .
Analyse: Funnet: C 64,13; H 7,59; N 14,86%; C20H28N4O3krever C 64,49; H 7,58; N 15,04%.
<X>H-NMR (d6-DMS0) 8: 10,38 (1 H, s) , 8,65 (1 H, s), 8,49
(2 H, d), 7,25 (2 H, d), 4,10 (2 H, s), 3,39 (1 H, m), 2,20
(2 H, m), 1,50-1,65 (7 H, m), 1,00-1,20 (8 H, m), 0,87 (2 H, m) .
Eksempel 61
( 3R)- 6- sykloheksyl- N- hydroksy- 3-[ 3-( 3- pyridinylmetyl)-1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl] heksanamid
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(3-pyridinylmetyl)-1,2,4-oksadiazol-5-ylheksansyre (fremstilling 109) (410 mg, 1,04 mmol) i diklormetan (10 ml) ble behandlet med 1,1'-karbonyldiimidazol (169 mg, 1,04 mmol) og omrørt under en
nitrogenatmosfære i 1 time. 0-(trimetylsilyl)hydroksylamin (418 ul, 3,12 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med metanol (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat og vasket med vann (3 x
30 ml) og saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med en løsningsmiddelgradient av 100:0 (diklormetan:metanol), gradvis skiftende til 95:5 (diklormetan:metanol) for å gi et hvitt, voksaktig, fast stoff. Det faste stoff ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff
(128 mg).
MS: 373 (MH+) .
Analyse: Funnet: C 64, 53; H 7,63; N 14,53%; C2oH28N403.
0,15 EtOAc krever C 64,15; H 7,63; N 14,53%.
<1>H-NMR (de-DMSO) 5: 10,36 (1 H, s), 8,62 (1 H, s), 8,54
(1 H, s), 8,43 (1 H, d), 7,65 (1 H, d), 7,30 (1 H, m), 4,10 (2 H, s), 3,40 (1 H, m), 2,70 (1 H, m), 2,40 (1 H, m), 1,50-1,70 (7 H, m), 1,00-1,20 (8 H, m), 0,76 (2 H, m).
Eksempel 62
2-{( IR)- 4- syklobutyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl]-butyl}- N, N- dimetyl- 1, 3- oksazol- 4- karboksamid
En løsning av (3R)-6-syklobutyl-3-{4-[(dimetylamino)-karbonyl]-1,3-oksazol-2-ylJheksansyre (fremstilling 121)
(155 mg, 0,50 mmol) og N-metylmorfolin (90 ul, 0,82 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (8 ml) ble avkjølt til 0°C, behandlet med isobutylklorformiat (90 ul, 0,70 mmol) og omrørt under en nitrogenatmosfære i 2 timer. 0-(trimetylsilyl )hydroksylamin (200 ul, 1,63 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Blandingen ble deretter behandlet med metanol (2 ml) og omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat og vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av 98:2 (diklormetan:metanol), gradvis skiftende til 90:10 (diklormetan:metanol). Det faste stoff ble triturert med dietyleter, filtrert og tørket under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (64 mg).
MS: 346 (MNa+) .
Analyse: Funnet: C 59,03; H 7,81; N 12,92%; C16H25N3O4.
0,1 H20 krever C 59,10; H 7,81; N 12,92%.
<X>H-NMR (d6-DMSO) 5: 10,45 (1 H, s), 8,78 (1 H, s), 8,38
(1 H, s), 3,25 (1 H, t), 3,28 (3 H, s), 2,90 (3 H, s), 2,40 (1 H, dd), 2,28 (1 H, dd), 2,12 (1 H, m), 1,91 (2 H, m), 1,70 (2 H, m), 1,57 (2 H, m) , 1,45 (2 H, m), 1,27 (2 H, m), 1,02 (2 H, m) .
Fremstilling 1
( 2R)- 2[ 2-( tert.- butoksy)- 2- oksoetyl]- 5- sykloneksylpentan-syre
Rute A
( 2R)- 2-[ 2-( tert.- butoksy)- 2- oksoetyl]- 5- sykloheksylpentan-sVre
En løsning av (2R)-2-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl]-5-fenylpentansyre (Syn. Lett., 1998, 637-639) (10,00 g,
34,2 mmol) i eddiksyre (120 ml) ble behandlet med 5% rhodium på aluminakatalysator, satt under trykk til 60 psi med hydrogen i et forseglet kar og omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Blandingen ble filtrert gjennom en pute av Arbocel®, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk. Residuet ble azeotropifisert fra toluen for å gi tittelforbindelsen (7,53 g).
MS: 299 (MH+) .
<*>H-NMR (CDCI3) 5: 2,80 (1 H, m) , 2,61 (1 H, m) , 2,38 (1 H, m), 1,75-1,56 (7 H, m), 1,55-1,04 (17 H, m), 0,84 (2 H, m).
Rute B
( 4S)- 4- benzyl- 3-( 5- sykloheksylpentanoyl)- 1, 3- oksazolidin- 2-on
En løsning av 5-sykloheksylpentansyre (63,50 g, 345 mmol) i N,N-dimetylformamid (0,5 ml) og diklormetan (350 ml) ble avkjølt til 5°C og behandlet dråpevis med oksalylklorid (31,6 ml, 362 mmol) i løpet av 30 minutter. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 3 timer, deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å gi 5-sykloheksylpentano-ylklorid som et blekgult, fast stoff (70,0 g). En løsning av n-butyllitium (100 ml, 250 mmol, 2,5 M i heksaner) ble tilsatt med en kanyle til en løsning av (4S)-4-benzyl-l,3-oksazolidin-2-on (44,30 g, 250 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (400 ml) ved -78°C. Den gule løsningen ble deretter omrørt i 45 minutter. En løsning av 5-sykloheksyl-pentanoylklorid (55,5 g, 275 mmol) i tetrahydrofuran
(100 ml) ble deretter tilsatt i løpet av 1 time. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter, deretter varmet til romtemperatur i løpet av 1 time. Blandingen ble stanset med en vandig løsning av ammoniumklorid (20% vekt/volum,
400 ml) og ekstrahert med etylacetat. Fasene ble separert, og den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det faste stoff ble omkrystallisert fra heksan (500 ml) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (81,0 g).
MS: 344 (MH+) .
<1>H-NMR (CDC13) 5: 7,41-7,13 (5 H, m) , 4,68 (1 H, m) , 4,27-
4,02 (2 H, m), 3,31 (1 H, dd, J = 16,4 Hz), 3,06-2,70 (3 H, m), 1,81-1,53 (7 H, m), 1,49-1,04 (8 H, m), 0,88 (2 H, m).
Tert.- butyl- 3-{[( 4S)- 4- benzyl- 2- okso- l, 3- oksazolidin- 3- yl]-karbonyl}- 6- sykloneksylheksanoat
En løsning av (4S)-4-benzyl-3-(5-sykloheksylpentanoyl)-1,3-oksazolidin-2-on (70,0 g, 204 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (650 ml) ble avkjølt til -70°C og behandlet dråpevis med natriumheksametyldisilazid (1 M i tetrahydrofuran,
224 ml, 224 mmol) i løpet av 45 minutter. Blandingen ble omrørt i ytterligere 45 minutter før den ble behandlet med t-butylbromacetat (31,6 ml, 214 mmol). Denne blandingen ble omrørt ved -70°C i 30 minutter, deretter varmet til -30°C og stanset med en vandig løsning av ammoniumklorid (20% vekt/volum, 400 ml) og varmet til romtemperatur. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det faste stoff ble omkrystallisert fra heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (71,4 g) .
MS: 458 (MH+).
<1>H-NMR (CDC13) 5: 7,41-7,13 (5 H, m), 4,66 (1 H, m) , 4,23-4,03 (3 H, m), 3,35 (1 H, dd, J=16,4 Hz), 2,95-2,68 (3 H, m), 2,47 (1 H, m), 1,80-1,07 (24 H, m), 0,85 (2 H, m).
2- [ 2-( tert.- butoksy)- 2- oksoetyl]- 5- sykloheksylpentansyre
En løsning av tert.-butyl 3-{[ (4S)-4-benzyl-2-okso-l,3-oksazolidin-3-yl]karbonyl}-6-sykloheksylheksanoat (64,0 g, 139,9 mmol) i tetrahydrofuran:vann (3:1, 800 ml) ble avkjølt til 5°C, deretter behandlet sekvensielt med hydro-genperoksid (30% velt/volum vann, 87 ml, 769 mmol), deretter litiumhydroksidhydrat (10,0 g, 238 mmol). Reaksjonen ble omrørt i 1 time, deretter stanset ved dråpevis tilsetning av en vandig løsning av natriumtiosulfat (500 ml) mens temperaturen ble holdt under 20°C. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (kastet), og den vandige fase ble surgjort til pH 2 med fast sitronsyre og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske faser ble vasket med salt-løsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av heksan:etylacetat (2:1), gradvis skiftende til heksan:etylacetat (1:1) for å gi tittelforbindelsen (40,7 g).
Rute C
3-( dietoksyfosforyl) ravsyre- l- tert.- butylester
Trietylfosfonoacetat (102 g, 0,45 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 11 minutter til en omrørt løsning av kalium-tert.-butoksid (60 g, 0,54 mol) i THF (500 ml) ved 0°C under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C, og deretter ble diklormetan (300 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet til 25-30°C. Blandingen ble omrørt ved 25-30°C i 1 time og deretter tilsatt dråpevis i løpet av 33 minutter til en løsning av tert.-butylbromacetat
(96 g, 0,49 mol) i THF (500 ml) ved 0°C under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved 0-5°C i 2 timer, og deretter ble en løsning av sitronsyre (174 g, 0,91 mol) i demineralisert vann (250 ml) tilsatt. Blandingen ble konsentrert i vakuum for å fjerne det meste av THF, og deretter ble toluen
(750 ml) tilsatt. Den organiske fase ble separert, vasket med saltløsning (2 x 150 ml) og konsentrert i vakuum for å etterlate en fargeløs olje. Oljen ble tatt opp i etanol, og en løsning av kaliumhydroksid (36,? g, 0,64 mol) i demineralisert vann (150 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 4 timer, og deretter ble en løsning av sitronsyre (158 g, 0,82 mol) i demineralisert vann (600 ml) og toluen (600 ml) tilsatt. Den organiske fase ble separert, og den vandige fase ble reekstrahert med toluen (600 ml). De kombinerte organiske faser ble vasket med demineralisert vann (2 x 150 ml) og konsentrert i vakuum for å etterlate et hvitt, fast stoff. Toluen (150 ml) ble tilsatt, og slurryen ble rekonsentrert i vakuum for å etterlate et hvitt, fast stoff. Produktet ble renset ved krystallisasjon fra tert.-butylmetyleter (300 ml) og sykloheksan (600 ml) for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (79 g).
<X>H-NMR (CDC13) 8: 4,20-4,10 (4 H, m), 3, 49-3,36 (1 H, m) , 3,00-2,85 (1 H, m), 2,72-2,60 (1 H, m), 1,20 (9 H, s), 1,37-1,27 (6 H, m).
Alternativ fremstilling
Trietylfosfonoacetat (12,0 kg, 53,5 mol) ble tilsatt i løpet av 30 minutter til en omrørt løsning av kalium-tert.-butoksid (7,20 kg, 64,2 mol) i THF (118 liter), mellom 0 og 5°C, under nitrogen. Blandingen ble varmet til 25-30°C, hvor den ble omrørt i 1 time og deretter tilsatt i løpet av 45 minutter til en løsning av tert.-butylbromacetat
(11,5 kg, 59,0 mol) i THF (28 liter), mellom 0 og 5°C, under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved 0-5°C i 1 time, og deretter ble demineralisert vann (6,1 liter) og etanol (30 liter) tilsatt. En løsning av kaliumhydroksid (4,2 kg, 75,0 mol) i demineralisert vann (84 liter) ble deretter tilsatt i løpet av 2 timer, mellom -5 og 0°C. Blandingen ble omrørt ved -10°C i 16 timer, og deretter ble en løsning av sitronsyre (16,5 kg, 85,8 mol) i demineralisert vann (32 liter) tilsatt. Blandingen ble konsentrert i vakuum til et volum på 180 liter, og deretter ble etylacetat (90 liter) tilsatt. Den organiske fase ble separert, og den vandige fase ble reekstrahert med etylacetat (30 liter). De kombinerte organiske faser ble vasket med vann (30 liter) og deretter strippet og erstattet med sykloheksan ved destillasjon ved atmosfærisk trykk, ved et konstant volum på 72 liter. Tert.-butylmetyleter (18 liter) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 12 timer og deretter filtrert. Residuet ble vasket med en blanding av sykloheksan (16 liter) og tert.-butylmetyleter (3,6 liter), deretter tørket i vakuum i 16 timer for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (10,0 kg, 60%) .
<1>H-NMR (CDC13) 5: 4,20-4,10 (4 H, m) , 3,49-3, 36 (1 H, m) , 3,00-2,85 (1 H, m), 2,72-2,60 (1 H, m), 1,20 (9 H, s), 1, 37-1, 27 (6 H, m) .
( E)- 2-[ 2-( tert.- butoksy)- 2- oksoetyl]- 5- fenyl- 2- pentensyre
En løsning av 3-(dietoksyfosforyl)ravsyre-l-tert.-butylester. (100 g, 0,32 mol) i THF (300 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter til en omrørt løsning av kalium-tert.-butoksid (110 g, 0,98 mol) i THF (300 ml), mellom -10 og -5°C, under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved -10°C i 15 minutter, og deretter ble en løsning av hydrocinnam-aldehyd (46,8 g, 0,35 mmol) i THF (100 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter, mellom -13 og -8°C. Blandingen ble omrørt ved -10°C i 30 minutter, og deretter ble en løsning av sitronsyre (111 g, 0,58 mol) i demineralisert vann
(500 ml) og etylacetat (500 ml) tilsatt. pH ble justert til pH 4 med vandig natriumhydroksidløsning (50%), og fasene ble separert. Den vandige fraksjon ble vasket med etylacetat (500 ml), og de kombinerte organiske fraksjoner ble vasket med mettet natriumbikarbonatløsning (500 ml), sitronsyreløsning (10%, 500 ml) og demineralisert vann (500 ml) og deretter konsentrert i vakuum. Det resulterende faste stoff ble slemmet i sykloheksan (470 ml) i 1 time, og deretter ble blandingen filtrert. Residuet ble vasket med sykloheksan (2 x 50 ml) og tørket i vakuum for å etterlate tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (76 g, 81%).
MS: 289 [(M-H)]~.
<*>H-NMR (CDC13) 8: 7,33-7,16 (5 H, m) , 7,05 (1 H, br t), 3,20 (2 H, s), 2,89 (2 H, br t), 2,50 (2 H, br dd), 1,41
(9 H, s) .
( R)- 2-[ 2-( tert.- butoksy)- 2- oksoetyl]- 5- fenylpentansyre
En orarørt løsning av (E)-2-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl]-5-fenyl-2-pentensyre (100 g, 0,34 mol), sykloheksylamin (39 ml, 0,34 mol) og [(S)-2,2 *-bis(difenylfosfino-1,1'-bi-naftyl]klor(p-cymen)rutheniumklorid (0,64 g, 0,69 mmol) i metanol (1000 ml) ble varmet til 60°C under hydrogen (60 psi) i 42 timer og fikk deretter avkjøles til romtemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og deretter konsentrert i vakuum til et gult, fast stoff som ble renset ved omkrystallisasjon fra aceton (850 ml). Det resulterende faste stoff ble fordelt mellom etylacetat (1200 ml) og sitronsyreløsning (10%, 1200 ml), og den organiske fase ble separert, vasket med demineralisert vann (1200 ml) og konsentrert i vakuum for å etterlate tittelforbindelsen som en olje (80 g).
<1>H-NMR (CDC13) 5: 7,30-7,17 (5 H, m) , 2,85-2, 78 (1 H, m) , 2,66-2,58 (3 H, m), 2,37 (1 H, br dd), 1,75-1,51 (4 H, m), 1,40 (9 H, s).
Fremstilling av sykloheksylaminsalt
En omrørt løsning av sykloheksylamin (266 ml, 2,32 mol),
(E)-2-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl]-5-fenyl-2-pentensyre (688 g, 2,37 mol) og [(S)-2,2-bis(difenylfosfino-1,1'-bi-naftyl]klor-(p-cymen)rutheniumklorid (4,4 g, 4,7 mmol) i metanol (6,9 liter) ble varmet til 60°C under hydrogen (60 psi) i 47 timer og fikk deretter avkjøles til romtemperatur (enantiomert overskudd = 88%). Blandingen ble filtrert gjennom celitt, og deretter ble løsningsmidlet strippet av og erstattet med aceton ved destillasjon ved atmosfærisk trykk ved et konstant volum på 4,2 liter. Den
resulterende suspensjon ble avkjølt til romtemperatur, hvor den ble omrørt i 4 timer og deretter filtrert. Residuet ble vasket med aceton (2x1 liter) og deretter tørket i vakuum ved 45°C i 16 timer for å etterlate tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (590 g, 64%, enantiomert overskudd = 98,9%) .
<1>H-NMR (CD3OD) 5: 7,23-7,09 (5 H, m) , 3,05-2,98 (1 H, m) , 2,64-2,56 (3 H, m), 2,53 (1 H, dd, J=15,2, 7,2 Hz), 2,23 (1 H, dd, J = 15,2, 7,2 Hz), 2,00-1,97, (2 H, m), 1,85-1,81 (2 H, m), 1,72-1,20 (10 H, m), 1,40 (9 H, s).
( R)- 2-[ 2-( tert.- butoksy)- 2- oksoetyl]- 5- sykloheksylpentan-syresykloheksylaminsalt
(R)-2-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl]-5-fenylpentansyre-sykloheksylaminsalt (691 g, 1,77 mol) og etylacetat
(7,0 liter) ble tilsatt til en vandig løsning av sitronsyre (10%, 6,3 liter), og den organiske fase ble separert, vasket med vann (7,0 liter) og konsentrert i vakuum til en gul olje. En løsning av oljen og 5% rhodium på karbon (51,6
g) i metanol (7,0 liter) ble omrørt ved omgivelsestemperatur under hydrogen (150 psi) i 48 timer og deretter
filtrert gjennom celitt. Til filtratet ble tilsatt sykloheksylamin (202 ml, 1,77 mol) tilsatt, og metanolløsningen ble strippet av og erstattet med metyletylketon ved destillasjon ved atmosfærisk trykk til et volum på 5,5 liter. Blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur, hvor den ble omrørt i 48 timer og deretter filtrert. Residuet ble vasket med metyletylketon (2 x 500 ml) og deretter tørket i
vakuum ved 45°C i 4 timer for å etterlate tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (495 g, 71%).
<1>H-NMR (CD3OD) 8: 3,06-2,99 (1 H, m) , 2, 63-2,56 (1 H, m) , 2,53 (1 H, dd, J = 15,2, 7,2 Hz), 2,23 (1 H, dd, J = 15,2, 7,2 Hz), 2,02-1,97 (2 H, m), 1,77-1,15 (21 H, m), 1,43
(9 H, s) , 0, 93-0,82 (2 H, m) .
( R)- 2-[ 2-( tert.- butoksy)- 2- oksoetyl]- 5- sykloheksylpentansyre
En løsning av (R)-2-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl]-5-fenylpentansyre (2,2 g, 7,5 mmol) og 5% Rh/C (0,22 g) i metanol (220 ml) ble omrørt ved romtemperatur under hydrogen
(150 psi) i 24 timer og deretter filtrert gjennom celitt. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å etterlate tittelforbindelsen som en olje (2,0 g).
<X>H-NMR (CDCI3) 8: 2,82-2,76 (1 H, m), 2,60 (1 H, br dd), 2,37 (1 H, br dd), 1,70-1,60 (6 H, m), 1,51-1,30 (3 H, m), 1,42 (9 H, s), 1,23-1,11 (6 H, m), 0,96-0,80 (2 H, m).
Fremstilling 2
Tert.- butyl-( 3R)- 3-[({[( Z)- l- amino- 2- etoksy- 2- oksoetyli-den] amino} oksy) karbonyl]- 6- sykloheksylheksanoat
En løsning av (2R)-2-[2-(tert ."-butoksy)-2-oksoetyl]-5-sykloheksylpentansyre (fremstilling 1) (7,53 g, 25,2 mmol) i 1,4-dioksan (175 ml) ble behandlet med 1-hydroksybenzotriazolhydrat (3,75 g, 27,8 mmol), og blandingen ble av-kjølt til 0°C. N,N'-disykloheksylkarbodiimid (5,47 g,
26,5 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Blandingen ble deretter filtrert og vasket med 1,4-dioksan (2 x 50 ml). Filtratet ble deretter behandlet med natriumkarbonat (4,01 g, 37,8 mmol) og etyl-2-amino-2-(hydroksyimino)acetat (J. Org. Chem., 23, 1958, 1794)
(3,33 g, 25,2 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (x 2). De kombinerte organiske faser ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av etylacetat:pentan (30:70), gradvis skiftende til etylacetat:pentan (50:50) for å gi tittelforbindelse som et hvitt, fast stoff (6,50 g) .
MS: 413 (MH+) .
<1>H-NMR (CDC13) : 5,71 (2 H, br s) , 4,39 (2 H, q) , 2,92
(1 H, m), 2,67 (1 H, dd), 2,44 (1 H, dd), 1,75-1,32 (22 H, m) , 1,26-1, 04 (5 H, m), 0,84 (2 H, m) .
Fremstilling 3
Etyl- 5-{( IR)- 1-[ 2-( tert.- butoksy)- 2- oksoetyl]- 4- syklo-heksylbutyl}-!, 2, 4- oksadiazol- 3- karboksylat
En løsning av tert.-butyl-(3R)-3-[(([(Z)-l-amino-2-etoksy-2-oksoetyliden]amino}oksy)karbonyl]-6-sykloheksylheksanoat (fremstilling 2) (21,0 g, 50,82 mmol) i xylen (400 ml) ble varmet ved 130°C i 17 timer, fikk deretter avkjøles til romtemperatur. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av etylacetat :pentan (5:95), gradvis skiftende til etylacetat:pentan (20:80) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (20,0 g) .
MS: 395 (MH+) , 412 (MNH4+) .
<X>H-NMR (CDC13) 5: 4,51 (2 H, m) , 3,54 (1 H, m) , 2,86 (1 H, dd), 2,65 (1 H, dd), 1,86-1,57 (7 H, m), 1,50-1,33 (12 H, m), 1,30-1,03 (8 H, m), 0,82 (2 H, m).
Fremstilling 4
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-[ 3-( etoksykarbonyl)- 1, 2, 4- oksadiazol-5- yl] heksansyre
En løsning av etyl-5-{(IR)-1-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl] -4-sykloheksylbutyl}-1,2,4-oksadiazol-3-karboksylat
(fremstilling 3) (820 mg, 2,08 mmol) i diklormetan (10 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med trifluoreddiksyre (5 ml). Blandingen ble omrørt i 2,5 timer og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert med toluen (x 2). Residuet ble deretter løst i etylacetat, vasket sekvensielt med en vandig løsning av natriumdihydrogensitrat og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en olje (740 mg).
MS: 339 (MH+) .
<X>H-NMR (CDC13) 5: 4,49 (2 H, q, J = 7 Hz), 3,57 (1 H, m) , 3,05 (1 H, dd, J = 17,8 Hz), 2,81 (1 H, dd, J = 17,4 Hz), 1,92-1,55 (7 H, m), 1,45 (3 H, t, J=7 Hz), 1,35-1,02
(8 H, m), 0,84 (2 H, m) .
Fremstilling 5
Tert.- butyl-( 3R)- 3-[ 3-( aminokarbonyl)- 1, 2, 4- oksadiazol- 5-yl]- 6- fenylheksanoat
En løsning av etyl-5-{(IR)-1-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl] -4-sykloheksylbutyl}-l,2,4-oksadiazol-3-karboksylat (fremstilling 3) (400 mg, 1,01 mmol) i etanol mettet med ammoniakkgass (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av heksan:etylacetat (90:10), gradvis skiftende til heksan:etylacetat (60:40) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (260 mg).
Smp. 7 7-7 9°C.
MS: 366 (MH+) , 383 (MNa+) .
Analyse: Funnet: C 62,42; H 8,59; N 11,48%; C19H31N3O4krever C 62,44; H 8,55; N 11,50%.
<1>H-NMR (CDCI3) 8: 6,80 (1 H, br s) , 5,90 (1 H, br s) , 3,53 (1 H, m), 2,87 (1 H, dd, J = 17,9 Hz), 2,66 (1 H, dd, J = 17,5 Hz), 1,90-1,50 (7 H, m), 1,46-1,02 (17 H, ra), 0,83
(2 H, ra) .
Alternativ fremstilling av tert.- butyl-( 3R)- 3-[ 3-( amino-karbonyl)- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl]- 6- sykloheksylheksanoat
Tert.-butyl-(3R)-3-[({[(Z)-1, 2-diamino-2-oksoetyliden]-aminojoksy)karbonyl]-6-sykloheksylheksanoat (fremstilling 101) (4,10 g, 10,7 mmol) i blandede xylener (25 ml) ble varmet til refluks i 48 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med isokratisk system av n-heksan:etylacetat (75:25) for å gi en gul olje. Oljen ble krystallisert fra sykloheksan for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (0,60 g) .
<X>H-NMR (CDCI3) 8: 6,80 (1 H, br s) , 5,90 (1 H, br s) , 3,53 (1 H, m), 2,87 (1 H, dd, J = 17,9 Hz), 2,66 (1 H, dd, J = 17,5 Hz), 1,90-1,50 (7 H, m), 1,46-1,02 (17 H, m), 0,93-0,82 (2 H, m) .
Fremstilling 6
( 3R)- 3-[ 3-( aminokarbonyl)- 1 , 2 , 4- oksadiazol- 5- yl]- 6- sykloheksylheksansyre
En løsning av tert.-butyl-(3R)-3-[3-(aminokarbonyl)-1,2,4 - oksadiazol-5-yl]-6-fenylheksanoat (fremstilling 5) (250 mg, 0,68 mmol) i diklormetan (10 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med trifluoreddiksyre (5 ml). Blandingen ble omrørt i 2 timer og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert med toluen (x 2), deretter heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (204 mg).
Smp.: 172-174°C.
Analyse: Funnet: C 58,03; H 7,48; N 13,38%; C15H23N304krever C 58,24; H 7,49; N 13,19%.
<X>H-NMR (CD3OD) 5: 3,55 (1 H, m) , 2,93 (1 H, dd, J =
17,9 Hz), 2,80 (1 H, dd, J = 17,4 Hz), 1,84-1,59 (7 H, m), 1,40-1,08 (8 H, m), 0,86 (2 H, m).
Fremstilling 7
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-{ 3-[( metylamino) karbonyl]-1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksanoat
En løsning av etyl-5-{(IR)-1-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl] -4-sykloheksylbutyl}-1,2,4-oksadiazol-3-karboksylat (fremstilling 3) (4,70 g, 11,9 mmol) i etanol (80 ml) ble behandlet med metylamin (33% vekt/volum i etanol, 12,0 ml, 96,0 mmol), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av diklormetan:etylacetat (9:1), gradvis skiftende til diklormetan:etylacetat (8:2) for å gi tittelforbindelsen som en blekgul olje som krystalliserte ved henstand (4,23 g).
MS: 380 (MH+) .
<1>H-NMR (CDC13) 8: 6,97 (1 H, br m) , 3,48 (1 H, m) , 3,04
(3 H, d), 2,84 (1 H, dd, J = 17,9 Hz), 2,66 (1 H, dd, J = 17,4 Hz), 1,84-1,55 (7 H, m), 1,39 (9 H, s), 1,33-1,02
(8 H, m), 0,83 (2 H, m) .
Fremstilling 8
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-( 3-[( metylamino) karbonyl]- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl} heksansyre
En løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-{3-[(metylamino) karbonyl]-1,2,4-oksadiazol-5-ylJheksanoat (fremstilling 7, 380 mg, 1,00 mmol) i diklormetan (10 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (5 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert med toluen (x 2). Residuet ble løst i etylacetat og vasket sekvensielt med en mettet, vandig løsning av natriumsitrat, deretter saltløsning. Den organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (310 mg).
Smp.: 83-86°C.
MS: 341 (MNH4+) .
Analyse: Funnet: C 59,24; H 7,75; N 12,77%; Ci6H25N304krever C 59,4 3; H 7,79; N 12,79.
<1>H-NMR (CDC13) 5: 6,94 (1 H, br m) , 3,55 (1 H, m) , 3,01
(4 H, m), 2,79 (1 H, dd, J = 14,3), 1,86-1,53 (7 H, m), 1,35-1,06 (8 H, m), 0,83 (2 H, m).
Fremstilling 9
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-{ 3-[( propylamino) karbonyl]- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl} heksansyre
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(etoksykarbonyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksansyre (fremstilling 4) (107 mg, 0,31 mmol) i toluen (2 ml) ble behandlet med n-propylamin (250 u, 3,10 mmol), og blandingen ble varmet ved 125°C i et forseglet kar i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat og vasket sekvensielt med vandig sitronsyreløsning (5% vekt/volum), vann og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av diklormetan : etylacetat (80:20), gradvis skiftende til diklormetan : etylacetat (60:40), deretter til diklormetan:metanol (90:10) for å gi tittelforbindelsen som en olje (76 mg).
MS: 352 (MH+) .
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 8,90 (1 H, m) , 3,64-3,00 (3 H, m) , 2,80 (2 H, m), 1,81-1,43 (9 H, m), 1,39-1,00 (8 H, m), 0,83 (5 H, m) .
Fremstilling 10
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-{ 3-[( dimetylamino) karbo-nyl] - 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl} heksanoat
En løsning av 5-{(IR)-1-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl]-4-sykloneksylbutyl}-1,2,4-oksadiazol-3-karboksylat (fremstilling 3) (1,00 g, 2,53 mmol) i etanol (8 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet dråpevis med dimetylamin (5,6 M i etanol, 4,50 ml, 25,3 mmol). Løsningen ble omrørt i 17 timer og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan:etylacetat (4:1) for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (0,93 g).
MS: 394 (MH+) , 411 (MNH„<+>) .
<X>H-NMR (CDC13) 8: 3,50 (1 H, m) , 3,12 (6 H, d) , 2,85 (1 H, dd, J = 16,7 Hz), 2,65 (1 H, dd, J = 16,5 Hz), 1,84-1,57
(7 H, m), 1,39 (9 H, s), 1,34-1,05 (8 H, m), 0,83 (2 H, m).
Fremstilling 11
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-{ 3-[( dimetylamino) karbonyl]- 1, 2, 4-oksadia2ol- 5- yl} heksansyre
En løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-{3-[(dimetylamino) karbonyl]-1,2,4-oksadiazol-5-yl}heksanoat (fremstilling 10) (2,35 g, 5,97 mmol) i diklormetan (10 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (2 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 17 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra diklormetan. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetanrmetanol (98:2) for å gi tittelforbindelsen (1,27 g).
MS: 360 (MNa<+>), 355 (MNH„+) .
Analyse: Funnet: C 60,63; H 8,16; N 12,30%; Ci7H27N304krever C 60,51; H 8,07; N 12,45%.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8: 3,45 (1 H, m), 2,99 (3 H, s) , 3,91
(3 H, s), 2,76 (2 H, m), 1,73-1,52 (7 H, m) , 1,30-1,02
(8 H, m), 0,80 (2 H, m).
Fremstilling 12
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-[ 3-( 1- pyrrolidinylkarbo-nyl) - 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl] heksanoat
En løsning av etyl-5-{(IR)-1-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl] -4-sykloheksylbutyl}-1,2,4-oksadiazol-3-karboksylat (fremstilling 3) (300 mg, 0,76 mmol) i etanol (4 ml) ble behandlet dråpevis med pyrrolidin (0,63 ml, 7,60 mmol), og den resulterende løsning ble varmet ved 60°C i 9 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan:etylacetat (4:1) for å gi tittelforbindelsen som en blekgul olje (360 mg).
MS: 420 (MH+) , 437 (MNH„+) .
<1>H-NMR (CDC13) 5: 3,71 (4 H, m) , 3,50 (1 H, m) , 2,86 (1 H, dd, J = 16,8 Hz), 2,64 (1 H, dd, J = 16,3 Hz), 1,96 (4 H, m), 1,74-1,55 (7 H, m), 1,38 (9 H, s), 1,33-1,04 (8 H, m), 0,82 (2 H, m).
Fremstilling 13
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-[ 3-( 1- pyrrolidinylkarbonyl)- 1, 2, 4-oksadiazol- 5- yl] heksansyre
En løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(1-pyrro-lidinylkarbonyl ) -1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksanoat (fremstilling 12) (356 mg, 0,85 mmol) i diklormetan (4 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (1 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 17 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen for å gi tittelforbindelsen (288 mg) .
MS: 364 (MH+) , 381 (MNH4+) .
<1>H-NMR (CD3OD) 8: 3, 83-3, 45 (5 H, m) , 2,94 (1 H, dd, J =
16,8 Hz), 2,81 (1 H, dd, J = 16,4 Hz), 1,98 (4 H, m), 1,87-1,54 (7 H, m), 1,44-1, 06 (8 H, m) , 0,88 (2 H, m) .
Fremstilling 14
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-[ 3-( 1- piperidinylkarbo-nyl)- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl] heksanoat
En løsning av etyl-5-{(IR)-1-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl-4-sykloheksylbutyl}-l,2,4-oksadiazol-3-karboksylat (fremstilling 3) (300 mg, 0,76 mmol) i etanol (4 ml) ble behandlet dråpevis med piperidin (0,75 ml, 7,60 mmol), og den resulterende blanding ble varmet ved 60°C under en nitrogenatmosfære i 9 timer. Blandingen ble avkjølt, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan:etylacetat (80:20) for å gi tittelforbindelsen som en blekgul olje (334 mg).
MS: 434 (MH+) , 451 (MNH„+) .
<X>H-NMR (CDC13) 5: 3,72 (2 H, m), 3,48 (3 H, m), 2,84 (1 H, dd, J = 14,8 Hz), 2,65 (1 H, dd, J = 14,4 Hz), 1,86-1,53 (13 H, m), 1,39 (9 H, s), 1,33-1, 05 (8 H, m) , 0,82 (2 H,
m) .
Fremstilling 15
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-[ 3-( 1- piperidinylkarbonyl)- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl] heksansyre
En løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(1-pipieridinylkarbonyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksanoat (fremstilling 14) (334 mg, 0,77 mmol) i diklormetan (4 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (1 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 17 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen for å gi tittelforbindelsen som et beige, fast stoff (266 mg).
MS: 378 (MH+) , 395 (MNH4+) .
<X>H-NMR (CD3OD) 8: 3,73 (2 H, m) , 3,55 (1 H, m) , 3,43 (2 H, m), 2,97-2,75 (2 H, m), 1,86-1,57 (13 H, m), 1,40-1,07
(8 H, m), 0,87 (2 H, m) .
Fremstilling 16a
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-[ 3-( 1, 3- dihydro- 2H- isoindol- 2- ylkarbonyl)- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- ylheksanoat
Fremstilling 16b
Tert.- butyl-( 3R)- 3-( 3-[( benzylamino) karbonyl]- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl}- 6- sykloheksylheksanoat
En løsning av etyl-5-{(IR)-1-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl] -4-sykloheksylbutyl}-1,2,4-oksadiazol-3-karboksylat (fremstilling 3) (300 mg, 0,76 mmol) i etanol (4 ml) ble behandlet med isoindolinhydroklorid (0,59 g, 3,80 mmol)
(som også inneholdt benzylamin) og trietylamin (0,74 ml, 5,32 mmol), og den resulterende blanding ble varmet ved 60°C under en nitrogenatmosfære i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan:etylacetat (90:10). Residuet ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av diklormetan:etylacetat (99:1) for å gi tittelforbindelsen 16a (91 mg).
MS: 468 (MH+) , 485 (MNH4+) .
<*>H-NMR (CDC13) 5: 7,33 (4 H, m) , 5,19 (2 H, s) , 5,04 (2 H, s), 3,56 (1 H, m), 2,92 (1 H, dd, J = 15,7 Hz), 2,71 (1 H, dd, J = 15,3 Hz), 1,90-1,58 (7 H, m), 1,41 (9 H, s), 1,38-1,05 (8 H, m), 0,83 (2 H, m).
Ytterligere eluering med diklormetan:etylacetat (95:5) ga forbindelse 16b (173 mg).
MS: 473 (MNH„ + ) .
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 7,41-7,17 (5 H, m) , 4,66 (2 H, d, J =
5 Hz), 3,50 (1 H, m), 2,84 (1 H, dd, J = 15,8 Hz), 2,65 (1 H, dd, J=15,3 Hz), 1,83-1,57 (7 H, m), 1,39 (9 H, s), 1,34-1,04 (8 H, m), 0,83 (2 H, m). Fremstilling 17 ( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-[ 3-( 1, 3- dihydro- 2H- isoindol- 2- ylkarbo-nyl)- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl] heksansyre
En løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(1,3-dihydro-2H-isoindol-2-ylkarbonyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]-heksanoat (fremstilling 16a) (91 mg, 0,19 mmol) i diklormetan (4 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (1 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 17 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen for å gi tittelforbindelsen som et beige, fast stoff (82 mg).
MS: 412 (MH+) , 429 (MNH4+) .
<1>H-NMR (CD3OD) 8: 7, 46-7,25 (4 H, m) , 5,19 (2 H, s) , 4,99
(2 H, s), 3,62 (1 H, m), 2,98 (1 H, dd, J = 17,9 Hz), 2,84 (1 H, dd, J = 17,5 Hz), 2,94-2,77 (7 H, m), 1,47-1,06 (8 H, m) , 0, 90 (2 H, m) .
Fremstilling 18
( 3R)- 3-{ 3-[( benzylamino) karbonyl]- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl}- 6-sykloneksylheksansyre
En løsning av tert.-butyl-(3R)-3-{3-[(benzylamino)karbo-nyl] -1, 2,4-oksadiazol-5-yl}-6-sykloheksylheksanoat (fremstilling 16b) (173 mg, 0,38 mmol) i diklormetan (4 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (1 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 17 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen for å gi tittelforbindelsen som et beige fast stoff (155 mg).
MS: 400 (MH+) , 417 (MNH4+) .
<1>H-NMR (CD3OD) 5: 7,40-7,20 (5 H, m) , 4,56 (2 H, s), 3,54
(1 H, m), 2,93 (1 H, dd, J = 16,8 Hz), 2,80 (1 H, dd, J = 16,3 Hz), 1,83-1,67 (7 H, m) , 1, 40-1, 06 (8 H, m) , 0,86
(2 H, m) .
Fremstilling 19
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-{ 3-[ 3, 4- dihydro- 2( 1H)-isokinolinylkarbonyl]- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl} heksanoat
En løsning av etyl-5-{(IR)-1-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl] -4-sykloheksylbutyl}-1,2,4-oksadiazol-3-karboksylat (fremstilling 3) (300 mg, 0,76 mmol) i etanol (4 ml) ble behandlet med 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (0,95 ml,
7,60 mmol), og den resulterende blanding ble varmet ved 60°C under en nitrogenatmosfære i 9 timer. Blandingen ble avkjølt, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan:etylacetat (80:20). Residuet ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av
pentan:etylacetat (90:10), gradvis skiftende til pentan:etylacetat (70:30) for å gi tittelforbindelsen (343 mg).
MS: 482 (MH+) , 499 (MNH4<+>) .
<1>H-NMR (CDC13) 8 (blanding av rotamerer): 7,26-6,97 (4 H, m) , 4,92 (1,2 H, s), 4,80 (0,8 H, s), 4,00 (0,8 H, m), 3,82 (1,2 H, m), 3,53 (1 H, m), 3,01-2,83 (3 H, m), 2,67 (1 H, dd, J = 15,3 Hz), 1,87-1,58 (7 H, m), 1,40 (9 H, s), 1,36-1,08 (8 H, m), 0,83 (2 H, m).
Fremstilling 20
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-{ 3-[ 3, 4- dihydro- 2( 1H)- isokinolinyl-karbonyl]- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl} heksansyre
En løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-{3-[3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinylkarbonyl]-1,2,4-oksadiazol-5-yl}-heksanoat (fremstilling 19) (343 mg, 0,71 mmol) i diklormetan (4 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (1 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 17 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen for å gi tittelforbindelsen (281 mg).
MS: 426 (MH+) , 443 (MNH4+) .
<X>H-NMR (CD3OD) 8 (blanding av rotamerer): 7,28-7,00 (4 H, m) , 4,87 (1,2 H, s), 4,74 (0,8 H, s), 3,99 (0,8 H, m), 3,78 (1,2 H, m), 3,57 (1 H, m), 3,05-2,78 (4 H, m), 1,86-1,57
(7 H, m), 1,45-1,08 (8 H, m), 0,87 (2 H, m).
Fremstilling 21
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-[ 3-( 4- morfolinylkarbonyl)-1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl] heksanoat
En løsning av etyl-5-{(IR)-1-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl ] -4-sykloheksylbutyl}-1,2,4-oksadiazol-3-karboksylat (fremstilling 3) (300 mg, 0,76 mmol) i etanol (4 ml) ble avkjølt til 0°C, deretter behandlet med morfolin (0,066 ml, 7,60 mmol). Den resulterende blanding ble varmet til romtemperatur og omrørt under en nitrogenatmosfære i 17 timer. Ytterligere morfolin (0,53 ml, 6,08 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble varmet til 60°C i 8 timer. Blandingen ble avkjølt, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan:etylacetat (80:20) for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (269 mg).
MS: 436 (MH+) , 453 (MNH4+) .
<1>H-NMR (CDC13) 8: 3,80 (4 H, m) , 3,67 (4 H, m) , 3,49 (1 H, m) , 2,84 (2 H, dd, J = 14,8 Hz), 2,65 (1 H, dd, J =
14,3 Hz), 1, 84-1, 57 (7 H, m), 1,39 (9 H, s) , 1,33-1,06
(8 H, m), 0,81 (2 H, m).
Fremstilling 22
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-[ 3-( 4- morfolinylkarbonyl)- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl] heksansyre
En løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(4-morfo-linylkarbonyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksanoat (fremstilling 21) (269 mg, 0,62 mmol) i diklormetan (4 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (1 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 17 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen for å gi tittelforbindelsen (219 mg).
MS: 380 (MH+) , 397 (MNH4+) .
<1>H-NMR (CDC13) 5: 3,80 (4 H, m) , 3,68 (4 H, m) , 3,54 (1 H, m), 3,00 (1 H, dd, J = 14,8 Hz), 2,78 (1 H, dd, J =
14,3 Hz), 1,88-1,57 (7 H, m), 1,40-1,04 (8 H, m), 0,85
(2 H, m) .
Fremstilling 23
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-( 3-[( 4- metyl- l- piperazinyl) karbonyl]- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksanoat
En løsning av etyl-5-{ (IR)-1-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl] -4-sykloheksylbutyl}-1,2,4-oksadiazol-3-karboksylat
(fremstilling 3) (300 mg, 0,76 mmol) i etanol (4 ml) ble behandlet med 1-metylpiperazin (0,84 ml, 7,60 mmol), og den resulterende blanding ble varmet ved 60°C under en nitrogenatmosfære i 16 timer. Blandingen ble avkjølt, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av diklormetan:metanol (98:2) gradvis skiftende til diklormetan:metanol (95:5) for å gi tittelforbindelsen (312 mg).
MS: 449 (MH+)
<1>H-NMR (CDC13) 5: 3,80 (2 H, m) , 3,59 (2 H, m) , 3,47 (1 H, m) , 2,85 (1 H, m) , 2,65 (1 H, m) , 2, 54-2, 36 (4 H, m) , 2,30 (3 H, s), 1,85-1,54 (7 H, m), 1,37 (9 H, s), 1,33-1,04
(8 H, m), 0,81 (2 H, m).
Fremstilling 24
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-{ 3-[( 4- metyl- l- piperazinyl) karbonyl]-1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl} heksansyretrifluoracetat
En løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-{3-[(4-metyl-1-piperazinyl)karbonyl]-1,2,4-oksadiazol-5-yl}-heksanoat (fremstilling 23) (312 mg, 0,70 mmol) i diklormetan (4 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (1 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 17 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum (320 mg).
MS: 393 (MH+) .
<1>H-NMR (CD3OD) 8: 4,03 (4 H, br m) , 3,56 (1 H, m) , 3,41
(4 H, m) , 2,98-2,78 (5 H, m), 1,83 (7 H, m), 1,40-1,12
(8 H, m) , 0,87 (2 H, m) .
Fremstilling 25
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-( 3-{[ 4-( dimetylamino)- 1-piperidinyl] karbonyl}- 1, 2, 4- oksadia2ol- 5- yl) heksanoat
En løsning av etyl-5-{(IR)-1-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl] -4-sykloheksylbutyl}-1,2,4-oksadiazol-3-karboksylat (fremstilling 3) (800 mg, 2,03 mmol) i etanol (10 ml) ble behandlet med N,N-dimetyl-N-(4-piperidinyl)amin (1,23 g, 9,61 mmol), og den resulterende blanding ble varmet under refluks under en nitrogenatmosfære i 3 timer. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske faser ble vasket sekvensielt med vann og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetanrmetanol (90:10) for å gi et residu som ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (90:10:0,5) for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (653 mg).
MS: 477 (MH+) .
<X>H-NMR (CDC13) 8: 4,77 (1 H, m) , 4,05 (1 H, m) , 3,50 (1 H, m), 3,13 (1 H, m), 2,92-2,60 (4 H, m), 2,40 (6 H, s), 2,04-1,50 (9 H, m), 1,40 (9 H, s), 1,36-1,07 (10 H, m), 0,84
(2 H, m) .
Fremstilling 26
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-( 3-{[ 4-( dimetylamino)- 1- piperidinyl]-karbonyl}-!, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksansyretrifluoracetat
En løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-(3-{[4-(dimetylamino) -1-piperidinyl]karbonyl}-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-heksanoat (fremstilling 25) (652 mg, 1,37 mmol) i diklormetan (15 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med trifluoreddiksyre (5 ml). Den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (90:10:1), gradvis skiftende til diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (70:30:2) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (702 mg).
MS: 421 (MH+) .
<*>H-NMR (CD3OD) 5: 4,80 (1 H, m) , 4,09 (1 H, m) , 3,55 (1 H, m), 3,22 (2 H, m), 2,93 (1 H, m), 2,83-2,60 (8 H, m), 2,20-2,00 (2 H, m), 1,82-1,54 (9 H, m), 1,41-1,07 (8 H, m), 0,87 (2 H, m) .
Fremstilling 27
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-( 3-{[ 3-( 4- morfolinyl)- 1-azetidinyl] karbonyl}- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksanoat
En løsning av etyl-5-{(IR)-1-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl ]-4-sykloheksylbutyl}-1,2,4-oksadiazol-3-karboksylat (fremstilling 3) (1,00 g, 2,54 mmol) i etanol (10 ml) ble behandlet med 4-(3-azetidinyl)morfolin ihydroklorid
(2,72 g, 12,6 mmol) og trietylamin (2,56 g, 25 mmol), og den resulterende blanding ble varmet under refluks under en nitrogenatmosfære i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske faser ble vasket sekvensielt med vann og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av diklormetan:metanol (97:3), gradvis skiftende til diklormetan:metanol (95:5) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (1,32 g).
MS: 491 (MH+) , 508 (MNH„<+>) .
<1>H-NMR (CD30D) 5: 4,64 (1 H, m) , 4,43 (1 H, m) , 4,25 (1 H, m), 4,05 (1 H, m), 3,73 (4 H, m), 3,52 (l.H, m), 3,31 (1 H, m), 2,84-2,66 (2 H, m), 2,45 (4 H, m), 1,85-1,55 (7 H, m), 1,46-1,05 (17 H, m), 0,86 (2 H, m).
Fremstilling 28
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-( 3-{[ 3-( 4- morfolinyl)- 1- azetidinyl]-karbonyl}-!, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksansyretrifluoracetat
En løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-(3-{ [3-(4-morfolinyl)-1-azetidinyl]karbonyl}-1,2, 4-oksadiazol-5-yl)-heksanoat (fremstilling 27) (1,32 g, 2,70 mmol) i diklormetan (15 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med trifluoreddiksyre (5 ml). Den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen (x 3), deretter diklormetan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum (1,31 g).
MS: 435 (MH+).
<1>H-NMR (CD3OD) 8: 4,86 (1 H, m) , 4,50 (1 H, m) , 4,39 (1 H, m) , 4,14 (1 H, m) , 3,92 (4 H, m) , 3,56 (1 H, m) , 3,37-3,17 (5 H, m), 2,93 (1 H, dd, J = 13,8 Hz), 2,82 (1 H, dd, J = 13,3 Hz), 1,83-1,59 (7 H, m), 1,39-1,09 (8 H, m), 0,86
(2 H, m) .
Fremstilling 29
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-{ 3-[ 7, 8- dihydro[ 1, 6]-naftyridin- 6( 5H)- ylkarbonyl]- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl}-heksanoat
En løsning av etyl-5-{(IR)-1-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl] -4-sykloheksylbutyl}-1,2,4-oksadiazol-3-karboksylat (fremstilling 3) (300 mg, 0,76 mmol) i etanol (4 ml) ble behandlet med 5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridindihydro-klorid (Chem. Pharm. Bull., 32, 7, 1984, 2522-2529)
(0,79 g, 3,80 mmol) og trietylamin (1,27 ml, 9,13 mmol), og den resulterende blanding ble varmet ved 60°C under en nitrogenatmosfære i 16 timer. Blandingen ble avkjølt, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av diklormetan:etylacetat (90:10), gradvis skiftende til diklormetan:etylacetat (50:50) for å gi tittelforbindelsen (281 mg).
MS: 483 (MH+) , 505 (MNa+) .
<X>H-NMR (CDC13) 5 (blanding av rotamerer): 8,44 (1 H, d, J = 3 Hz), 7,48 (0,67 H, d, J = 6 Hz), 7,33 (0,33 H, d, J =
6 Hz), 7,20-7,10 (1 H, m), 4,92 (1,34 H, s), 4,83 (0,66 H, s), 4,13 (0,66 H, t, J=5Hz), 3,94 (1,34 H, t, J=5Hz), 3,52 (1 H, m), 3,13 (2 H, m), 2,87 (1 H, dd, J = 14,7 Hz), 2,67 (1 H, dd, J = 14,3 Hz), 1,85-1,56 (7 H, m), 1/39 (9 H, d), 1,35-1,04 (8 H, m), 0,83 (2 H, m). Fremstilling 30 ( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-{ 3-[ 7, 8- dihydro[ 1, 6] naftyridin- 6( 5H)-ylkarbonyl]- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksansyretrifluoracetat
En løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-{3-[7,8-dihydro [1,6]naftyridin-6(5H)-ylkarbonyl]-1,2,4-oksadiazol-5-yljheksanoat (fremstilling 29) (281 mg, 0,58 mmol) i diklormetan (4 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (1 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 17 timer. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen for å gi tittelforbindelsen (245 mg).
MS: 427 (MH+) .
<X>H-NMR (CD3OD) 8 (blanding av rotamerer): 8,56 (1 H, d, 5 Hz), 8,17 (0,67 H, d, J = 8 Hz), 8,01 (0,33 H, d, J =
8 Hz), 7,73-7,56 (1 H, m), 5,05 (1,34 H, s), 5,00 (0,66 H, s), 4,16 (0,66 H, m), 4,01 (1,34 H, m), 3,59 (1 H, m), 3,24 (2 H, m) , 3,04-2,76 (2 H, m) , 1,92-1,55 (7 H, m) , 1,46-1,06 (8 H, m) , 0,87 (2 H, m) . Fremstilling 31 Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-( 3-{[ 4-( 4- pyridinyl)- 1-piperidinyl] karbonyl}- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksanoat
En løsning av etyl-5-{(IR)-1-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl] -4-sykloheksylbutyl}-1,2,4-oksadiazol-3-karboksylat (fremstilling 3) (0,50 g, 1,27 mmol) i etanol (10 ml) ble behandlet med 4-(4-pyridinyl)piperidin (Monatsh. Chem., 3, 1882, 867) (0,41 g, 2,54 mmol), og den resulterende blanding ble varmet under refluks under en nitrogenatmosfære i 72 timer. Ytterligere 4-(4-pyridinyl)piperidin
(0,21 g, 1,27 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble varmet under refluks i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske faser ble vasket sekvensielt med vann og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av diklormetan:metanol (99:1), gradvis skiftende til diklormetan:metanol (95:5) for å gi tittelforbindelsen som en blekgul olje (0,39 g).
MS: 511 (MH+) .
<X>H-NMR (CD3OD) 8: 8,44 (2 H, d, J = 4 Hz), 7,35 (2 H, d, J
= 4 Hz), 4,79 (1 H, m), 4,00 (1 H, m), 3,53 (1 H, m), 3,34 (1 H, m), 3,00 (2 H, m), 2,84 (1 H, dd, J = 14,8 Hz), 2,75 (1 H, dd, 14,5 Hz), 2,02 (1 H, m), 1,92 (1 H, m), 1,83-1,58 (9 H, m), 1,44-1,09 (17 H, m), 0,86 (2 H, m).
Fremstilling 32
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-( 3-{[ 4-( 4- pyridinyl)- 1- piperidinyl]-karbonyl}-!, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksansyre
En løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-(3-{ [4- ( 4-pyridinyl)-1-piperidinyl]karbonyl}-1,2, 4-oksadiazol-5-yl)-heksanoat (fremstilling 31) (376 mg, 0,74 mmol) i diklormetan (15 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med trifluoreddiksyre (5 ml). Den reesulting blanding ble omrørt i 3 timer og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen (x 3), deretter diklormetan. En mettet løsning av natriumkarbonat ble tilsatt til residuet inntil en pH på 12 ble oppnådd, etterfulgt av dråpevis tilsetning av en vandig sitronsyreløsning (10% vekt/volum) inntil pH ble 3,5. Løsningen ble deretter fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (x 3). De kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (310 mg).
MS: 455 (MH+) .
<*>H-NMR (CD3OD) 5: 8,44 (2 H, d, J = 4 Hz), 7,36 (2 H, d, J = 4 Hz), 4,78 (1 H, m), 3,97 (1 H, m), 3,56 (1 H, m), 3,34 (1 H, m), 3,06-2,75 (4 H, m), 2,01 (1 H, m), 1,92 (1 H, m), 1,83-1,56 (9 H, m), 1,40-1,04 (8 H, m), 0,85 (2 H, m).
Fremstilling 33
Tert.- butyl-( 3R)- 3-( 3-{[ benzyl( metyl) amino] karbonyl}-!, 2, 4-oksadiazol- 5- yl)- 6- sykloheksylheksanoat
En løsning av etyl-5-{(IR)-1-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl] -4-sykloheksylbutyl}-1,2,4-oksadiazol-3-karboksylat (fremstilling 3) (300 mg, 0,76 mmol) i etanol (4 ml) ble behandlet med N-benzyl-N-metylamin (0,98 ml, 7,60 mmol), og den resulterende blanding ble varmet ved 60°C under en nitrogenatmosfære i 16 timer. Blandingen ble avkjølt, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av diklormetan:etylacetat (100:0), gradvis skiftende til diklormetan:etylacetat (95:5) for å gi tittelforbindelsen (296 mg).
MS: 470 (MH+) , 487 (MNH„+) .
<1>H-NMR (CD3OD) 5 (blanding av rotamerer): 7,42-7,21 (5 H, m), 4,79 (1 H, d, J = 15 Hz), 4,63 (1 H, d, J = 15 Hz), 3,52 (1 H, m.) , 3,00 (3 H, m) , 2, 90-2,67 (2 H, m) , 1,85-1,57 (7 H, m), 1,41-1,04 (17 H, m), 0,84 (2 H, m).
Fremstilling . 34
( 3R)- 3-( 3-{[ benzyl( metyl) amino] karbonyl}-!, 2, 4- oksadiazol-5- yl)- 6- sykloheksylheksansyre
En løsning av tert.-butyl-(3R)-3-(3-{[benzyl(metyl)amino]-karbonyl}-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-6-sykloheksylheksanoat (fremstilling 33) (296 mg, 0,63 mmol) i diklormetan (4 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (1 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 17 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen for å gi tittelforbindelsen (226 mg).
MS: 414 (MH+) , 431 (MNH4+) .
<1>H-NMR (CD3OD) 8 (blanding av rotamerer): 7,42-7,22 (5 H, m), 4,79 (1 H, d, J = 15 Hz), 4,58 (1 H, d, 15 Hz), 3,56 (1 H, m), 3,00 (3 H, d), 2,97-2,73 (2 H, m), 1,84-1,55
(7 H, m), 1,41-1,03 (8 H, m), 0,83 (2 H, m).
Fremstilling 35
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-( 3-{[ metyl-( 2- pyridinylmetyl ) amino] karbonyl}- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksanoat
1-1<1->azobis-(N,N-dimetylformamid) (645 mg, 3,75 mmol) ble tilsatt til en avkjølt løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-{3-[(metylamino)karbonyl]-1,2, 4-oksadiazol-5-yl}-heksanoat (fremstilling 7) (1,42 g, 3,75 mmol), tributyl-fosfin (930 ul, 3,75 mmol) og 2-hydroksymetylpyridin
(240 ul, 2,50 mmol) i toluen (10 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C under en nitrogenatmosfære i 15 minutter, deretter ved romtemperatur i 72 timer. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av heksan:etylacetat (90:10), gradvis
skiftende til heksan:etylacetat (50:50) for å gi tittelforbindelsen som en blekgul olje (530 mg).
MS: 472 (MH+) .
<X>H-NMR (CDC13) (blanding av rotamerer): 8,54 (1 H, m) , 7,68 (1 H, m), 7,44-7,15 (2 H, m), 4,86 (1 H, s), 4,79
(1 H, s), 3,51 (1 H, m), 3,16 (1,5 H, s), 3,10 (1,5 H, s), 2,84 (1 H, m), 2,63 (1 H m), 1,89-1,52 (7 H, m), 1,36 (9 H,
d), 1,31-1,00 (8 H, m), 0,81 (2 H, m). Fremstilling 36 ( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-( 3-{[ metyl-( 2- pyridinylmetyl) amino]-karbonyl}-!, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksansyre
En løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-(3-{[metyl-(2-pyridinylmetyl)amino]karbonyl}-l,2,4-oksadiazol-5-yl) - heksanoat (fremstilling 35) (527 mg, 1,12 mmol) i diklormetan (20 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (10 m] ) , og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen. Residuet ble løst i en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat (3 ml), og pH ble justert til pH 4 med vandig sitronsyreløsning (10% vekt/volum). Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (x 2), og de kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (456 mg).
MS: 414 (M+) .
<X>H-NMR (CDCI3) 5 (blanding av rotamerer): 8,51 (1 H, m) , 7,75 (1 H, m), 7,47 (0,5 H, d, J = 6 Hz), 7,40 (0,5 H, d, J = 6 Hz), 7,23 (1 H, m), 4, 96-4, 66 (2 H, m) , 3,51 (1 H, m), 3,10 (3 H, d), 3,05-2,66 (2 H, m), 1,89-1,52 (7 H, m), 1,40-1,01 (8 H, m), 0,82 (2 H, m).
Fremstilling 37
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-( 3-{[( 2- metoksy- 2- oksoetyl) amino] karbonyl}- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksanoat '
En løsning av etyl-5-{(IR)-1-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl] -4-sykloheksylbutyl}-1,2,4-oksadiazol-3-karboksylat (fremstilling 3) (1,18 g, 3,00 mmol) og trietylamin (1,51 g, 15,00 mmol) i etanol (30 ml) ble behandlet med glysinmetylesterhydroklorid (1,88 g, 15,00 mmol), og den resulterende blanding ble varmet ved 80°C under en nitrogenatmosfære i 16 timer. Blandingen ble avkjølt, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat. De kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av heksan:etylacetat (90:10), gradvis skiftende til heksan:etylacetat (50:50) for å gi tittelforbindelsen (456 mg).
MS: 455 (MNH4<+>) .
<X>H-NMR (CDCI3) 5: 7,42 (1 H, br t) , 4,25 (2 H, d, J =
4 Hz), 3,80 (3 H, s), 3,51 (1 H, m), 2,84 (1 H, dd, J = 14,9 Hz), 2,66 (1 H, dd, J = 14,3 Hz), 1,83-1,55 (7 H, m), 1,38 (9 H, s), 1,34-1,07 (8 H, m), 0,84 (2 H, m). Fremstilling 38 Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-( 3-{[( 2- metoksy- 2- oksoetyl)( metyl) amino] karbonyl}- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksanoat
En løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-(3-{[(2-metoksy-2-oksoetyl)amino]karbonyl}-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-heksanoat (fremstilling 37) (440 mg, 1,00 mmol) i vannfritt dimetylsulphoksid (10 ml) ble behandlet med jodmetan
(310 ul, 5,00 mmol) og cesiumkarbonat (975 mg, 3,00 mmol), og den resulterende blanding ble varmet ved 40°C under en nitrogenatmosfære i 3 timer, deretter omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med dietyleter (x 3). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med heksan:etylacetat (2:1) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (315 mg).
MS: 452 (MH+) .
<X>H-NMR (CDC13) 5 (blanding av rotamerer): 4,36 (1 H, s) , 4,30 (1 H, s), 3,76 (3 H, d), 3,51 (1 H, m), 3,25 (1,5 H, s), 3,20 (1,5 H, s), 2,86 (1 H, m), 2,66 (1 H, m), 1,85-1,57 (7 H, m), 1,39 (9 H, s), 1,34-1,04 (8 H, m), 0,84
(2 H, m) .
Fremstilling 39
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-( 3-{[( 2- metoksy- 2- oksoetyl)( metyl)-amino] karbonyl}- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksansyre
En løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-(3-{[(2-metoksy-2-oksoetyl)(metyl)amino]karbonyl}-1,2,4-oksadiazol-5-yl)heksanoat (fremstilling 38) (315 mg, 0,70 mmol) i diklormetan (10 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre
(5 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Løsnings-midlet ble fjernet under, redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen. Residuet ble løst i etylacetat og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumsitrat og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en olje (273 mg).
MS: 396 (MH+) , 418. (MNa+) .
<1>H-NMR (CDC13) 8 (blanding av rotamerer), 4,26 (1,6 H, m) , 4,11 (0,4 H, m), 3>75 (3 H, d), 3,52 (1 H, m), 3,21 (3 H,
d), 3,00 (1 H, m), 2,78 (1 H, m), 1,89-1,41 (7 H, m), 1,38-0,95 (8 H, m), 0,80. (2 H, m) . Fremstilling 40/ eksempel 41 Metyl- 2-[[( 5-{( IR)- 4- sykloheksyl- l-[ 2-( hydroksyamino)- 2-oksoetyl] butyl}- l, 2, 4- oksadiazol- 3- yl) karbonyl]( metyl)-amino] acetat
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-(3-{[(2-metoksy-2-oksoetyl)(metyl)amino]karbonyl}-l,2,4-oksadiazol-5-yl)heksansyre (fremstilling 39) (273 mg, 0,70 mmol) og N-metylmorfolin (85 ul, 0,77 mmol) i vannfritt diklormetan (10 ml) ble avkjølt til 0°C, behandlet med isobutylklorformiat (100 ul, 0,77 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt under en nitrogenatmosfære i 30 minutter, ©-(trimetylsilyl ) hydroksylamin (250 ul, 2,10 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt under en nitrogenatmosfære i 1 time og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Blandingen ble deretter stanset med metanol (10 ml) og omrørt i 10 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Fasene ble separert, og den organiske fase ble sekvensielt vasket med vann og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved HPLC<3>for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (187 mg).
MS: 411 (MH+) , 433 (MNa+) .
<1>H-NMR (CDC13) 5 (blanding av rotamerer): 4,50-4,21 (2 H, m), 3,84-3,60 (4 H, m), 3,32 (1,8 H, s), 3,21 (1,2 H, s), 2,81-2,56 (2 H, m), 1,90-1,50 (7H, m), 1,40-1,03 (8 H, m), 0,82 (2 H, m) .
Fremstilling 41
1-[( 5-{( IR)- 1-[ 2-( tert.- butoksy)- 2- oksoetyl]- 4- sykloheksyl-butyl}-!, 2, 4- oksadiazol- 3- yl) karbonyl]- 3- azetidinkarboksylsyre
En løsning av etyl-5-{(IR)-1-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl] -4-sykloheksylbutyl}-1,2,4-oksadiazol-3-karboksylat (fremstilling 3) (790 mg, 2,00 mmol) i dimetylsulfoksid (25 ml) ble behandlet med 3-azetidinkarboksylsyre (505 mg, 5,00 mmol) og kaliumkarbonat (690 mg, 5,00 mmol), og den resulterende blanding ble varmet ved 95°C under en nitrogenatmosfære i 16 timer. Blandingen ble avkjølt og ble behandlet med saltsyre (1 M, 25 ml), deretter fortynnet ytterligere med vann (25 ml) og ekstrahert med etylacetat (x 3). De kombinerte organiske faser ble vasket med salt-løsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av diklormetan:metanol (99:1), gradvis skiftende til diklormetan:metanol (90:10) for å gi tittelforbindelsen som en blekgul olje (490 mg).
<1>H-NMR (CDC13) 5: 4,76 (2 H, m) , 4,45 (2 H, m) , 3,64-3,43
(2 H, m), 2,89 (1 H, dd, J = 15,8 Hz), 2,65 (1 H, dd, J = 15,4 Hz), 1, 84-1, 56 (7 H, m), 1,38 (9 H, s) , 1,34-1,03
(8 H, m), 0,84 (2 H, m).
Fremstilling 42
Metyl- 1-[( 5-{( IR)- 1-[ 2-( tert.- butoksy)- 2- oksoetyl]- 4- sykle-ne ksylbut yl }- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- yl) karbonyl]- 3- azetidinkarboksylat".
En løsning av 1-[(5-{(IR)-1-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl]-4-sykloneksylbutyl}-1,2,4-oksadiazol-3-yl)karbonyl]-3-azetidinkarboksylsyre (fremstilling 41) (480 mg, 1,07 mmol) og N-metylmorfolin (130 ul, 1,17 mmol) i diklormetan
(10 ml) ble avkjølt 0°C og deretter behandlet med isobutylklorformiat (150 ul, 1,17 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter, fikk deretter varmes til romtemperatur i løpet av 1 time. Blandingen ble stanset med metanol (5 ml), og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og saltsyre (IM). De kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med-et gradientsystem av diklormetan:etylacetat (95:5), gradvis skiftende til diklormetan:etylacetat (90:10) for å gi tittelforbindelsen (230 mg).
MS: .464 (MH+) .
<X>H-NMR (CDC13) 5: 4,73 (2 H, m) , 4,40 (2 H, m) , 3,78 (3 H, s), 3,52 (2 H, m), 2,86 (1 H, dd, J = 15,8 Hz), 2,64 (1 H, dd, J = 15,3 Hz), 1,83-1,58 (7 H, m), 1,38 (9 H, s), 1,33-1,06 (8 H, m), 0,83 (2 H, m).
Fremstilling 43
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-( 3-{[ 3-( metoksykarbonyl)- 1- azetidinyl] karbonyl}- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksansyre
En løsning av metyl-1-[ (5-{ (IR)-1-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl]-4 -sykloheksylbutyl}-1,2,4-oksadiazol-3-yl)karbo-nyl ]-3-azetidinkarboksylat (fremstilling 42) (225 mg,
0,48 mmol) i diklormetan (8 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (4 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen (x 2). Residuet ble løst i etylacetat og vasket sekvensielt med en mettet, vandig løsning av natriumsitrat og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en olje (200 mg).
MS: 408 (MH+) , 430 (MNa+) .
<1>H-NMR (CDC13) 5: 4,73 (2 H, m) , 4,40 (2 H, m) , 3,78 (3 H, s), 3,53 (2 H, m), 3,04 (1 H, m), 2,80 (1 H, m), 1,87-1,41 (7 H, m), 1,36-1,00 (8 H, m), 0,83 (2 H, m).
Fremstilling 44
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-( 3- metyl- l, 2, 4- oksadiazol-5- yl) heksanoat
En løsning av (2R)-2-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl]-5-sykloheksylpentansyre (fremstilling 1) (596 mg, 2,00 mmol) i diklormetan (8 ml) ble behandlet med 1,1'-karbonyldiimidazol (364 mg, 2,25 mol), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. N-hydroksyacetamidinet (Chem. Ber., 17, 1884, 2746) (148 mg, 2,00 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble varmet bart under en nitrogenatmosfære i 90 minutter. Råproduktet ble deretter renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan for å gi tittelforbindelsen (385 mg).
MS: 337 (MH+) .
<*>H-NMR (CDC13) 5: 3,41 (1 H, m) , 2,76 (1 H, dd, J =
14,8 Hz), 2,60 (1 H, dd, J = 14,5 Hz), 2,36 (3 H, s), 1,76-1,56 (7 H, m), 1,39 (9 H, s), 1,32-1,04 (8 H, m), 0,82
(2 H, m) .
Fremstilling 45
( 3R- 6- sykloheksyl- 3-( 3- metyl- l, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksansyre
Tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)heksanoat (fremstilling 44) (350 mg, 1,04 mmol) ble behandlet med trifluoreddiksyre (3 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 45 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen, deretter diklormetan for å gi tittelforbindelsen (185 mg).
MS: 298 (MNH4+) .
<X>H-NMR (CDC13) 8: 3,41 (1 H, m) , 2,96 (1 H, dd, J =
16,8 Hz), 2,75 (1 H, dd, J=16,6 Hz), 2,36 (3 H, s), 1,80-1,40 (7 H, m), 1,35-0,93 (8 H, m), 0,82 (2 H, m).
Fremstilling 46
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-( 3- isopropyl- l, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksanoat
En løsning av (2R)-2-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl)-5-sykloheksylpentansyre (fremstilling 1) (500 mg, 1,70 mmol) i diklormetan (30 ml) ble behandlet med 1,1'-karbonyldiimidazol (272 mg, 1,70 mol), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. N'-hydroksy-2- metylpropanimid-amidet [Monatsh. Chem., 113, 1982, 781-792) (174 mg,
1,70 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble varmet bart ved 120°C under en nitrogenatmosfære i 18 timer. Råproduktet ble deretter renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (250 mg).
MS: 365 (MH+) .
<1>H-NMR (CDC13) 5: 3,42 (1 H, m) , 3,05 (1 H, m) , 2,78 (1 H, dd, J = 16,8 Hz), 2,60 (1 H, dd, J = 16,4 Hz), 1,70-1,57
(7 H, m), 1,39 (9 H, s), 1,34-1,06 (14 H, m), 0,81 (2 H, m) .
Fremstilling 47
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-( 3- isopropyl- l, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)-heksansyre
Tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-(3-isopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)heksanoat (fremstilling 46) (250 mg, 0,69 mmol) ble behandlet med trifluoreddiksyre (5 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 45 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen, deretter diklormetan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (220 mg).
MS: 309 (MH+) .
<X>H-NMR (CDCI3) 5: 3,50 (1 H, m) , 3,09 (1 H, m) , 2,95 (2 H, dd, J = 16,8 Hz), 2,76 (1 H, dd, J = 16,4 Hz), 1,84-1,56 (7 H, m), 1,40-1,05 (14 H, m), 0,81 (2 H, m).
Fremstilling 48
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-[ 3-( metoksymetyl)- 1, 2, 4-oksadiazol- 5- yl] heksanoat
En løsning av 2R)-2-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl]-5-sykloheksylpentansyre (fremstilling 1) (500 mg, 1,70 mmol) i diklormetan (30 ml) ble behandlet med 1,1'-karbonyldiimidazol (272 mg, 1,70 mol), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. N'-hydroksy-2-metoksyetanimidamidet (J. Med. Chem., 40, 8, 1997, 1230-1246) (177 mg, 1,70 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 17 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble varmet bart ved 120°C under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Råproduktet ble deretter renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan rmetanol (99:1) for å gi tittelforbindelsen som en olje (350 mg).
MS: 367 (MH+) , 389 (MNa+) .
<1>H-NMR (CDC13) 8: 4,56 (2 H, s), 3,49 (4 H, m) , 2,84 (1 H, dd, J = 16,8 Hz), 2,65 (1 H, dd, J = 16,5 Hz), 1,85-1,52
(7 H, m), 1,40 (9 H, s), 1,36-1,05 (8 H, m), 0,84 (2 H, m).
Fremstilling 49
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-[ 3-( metoksymetyl)- 1, 2, 4- oksadiazol- 5-yl] heksansyre
Tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(metoksymetyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksanoat (fremstilling 48)( 350 mg, 0,96 mmol) ble behandlet med trifluoreddiksyre (3 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen, deretter diklormetan for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (250 mg).
MS: 311 (MH+) , 333 (MNa+) .
<1>H-NMR (CDC13) 8: 4,57 (2 H, s), 3,50 (4 H, m) , 3,00 (1 H, m) , 2,89 (1 H, m), 1,90-1,51 (7 H, m), 1,40-1,01 (8 H, m), 0, 84 (2 H, m) .
Fremstilling 50
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-[ 3-( 2- metoksyetyl)- 1, 2, 4-oksadiazol- 5- yl] heksanoat
En løsning av (2R)-2-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl]-5-sykloheksylpentansyre (fremstilling 1) (500 mg, 1,70 mmol) i diklormetan (30 ml) ble behandlet med 1,1'-karbonyl diimidazol (272 mg, 1,70 mmol), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. N'-hydroksy-3- metoksypropanimid-amid (J. Amer. Chem. Soc, 80, 1958, 3769-3771) (201 mg, 1,70 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble varmet bart ved 120°C under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Råproduktet ble deretter renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan :metanol (99:1) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (410 mg).
MS: 381 (MH+) , 403 (MNa+) .
<X>H-NMR (CDC13) 5: 3,73 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,42 (1 H, m) , 3,34 (3 H, s), 2,98 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,77 (1 H, dd, J=16,9 Hz), 2,61 (1 H, dd, J = 16,5 Hz), 1,7,9-1,54 (7 H, m) , 1,38 (9 H, s), 1,32-1,03 (8 H, m), 0,81 (2 H, m).
Fremstilling 51
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-[ 3-( 2- metoksyetyl)- 1, 2, 4- oksadiazol- 5-yl] heksansyre
Tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(2-metoksyetyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksanoat (fremstilling 50) (410 mg,
1,08 mmol) ble behandlet med trifluoreddiksyre (3 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert, fra toluen, deretter diklormetan for å gi tittel-forbindelsem (250 mg).
MS: 325 (MH+) .
<X>H-NMR (CDCI3) 5: 7,46 (1 H, br s) , 2,77 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,48 (1 H, m), 3,36 (3 H, s), 3,07-2,87 (3 H, m), 2,75 (1 H, dd, J = 16,5 Hz), 1,86-1,53 (7 H, m), 1,38-1,02 (8 H, m), 0,83 (2 H, m).
Fremstilling 52
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-{ 3-[ 2- okso- 2-( 1- pyrrolidinyl) etyl]- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl} heksanoat
En løsning av (2R)-2-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl]-5-sykloheksylpentansyre (fremstilling 1) (500 mg, 1,70 mmol) i diklormetan (30 ml) ble behandlet med 1,1'-karbonyldiimidazol (272 mg, 1,70 mmol), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. N<1->hydroksy-3-okso-3-(1-pyrrolidin-yDpropanimidamid (patent FR 73-36858 731016) (291 mg,
1,70 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 17 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble varmet bart ved 110°C under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Råproduktet ble deretter renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan : metanol (99:1) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (309 mg).
MS: 434 (MH+).
<X>H-NMR (CDCI3) 5: 3,76 (2 H, s) , 3, 56-3,39 (5 H, m) , 2,80
(1 H, dd, J = 15,8 Hz), 2,61 (1 H, dd, J = 15,4 Hz), 1,97 (2 H, m), 1,86 (2 H, m), 1,81-1,58 (7 H, m), 1,41-1,05
(17 H, m) , 0, 83 (2 H, m) .
Fremstilling 53
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-{ 3-[ 2- okso- 2-( 1- pyrrolidinyl) etyl]-l, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksansyre
Tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-{3-[2-okso-2-(1-pyrrolidinyl) etyl] -1, 2, 4-oksadiazol-5-yl}heksanoat (fremstilling 52) (309 mg, 0,71 mmol) ble behandlet med trifluoreddiksyre (2 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen for å gi tittelforbindelsen som en blekgul olje (200 mg).
MS: 378 (MH+) , 400 (MHNa+) .
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,83 (2 H, s) , 3, 64-3,40 (5 H, m) , 2,93
(1 H, dd, J = 17,8 Hz), 2,76 (1 H, dd, J = 17,5 Hz), 2,11-1,50 (11 H, m), 1,43-1,02 (8 H, m), 0,84 (2 H, m).
Fremstilling 54
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-{ 3-[( fenylsulfonyl) metyl]-1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl} heksanoat
En løsning av (2R)-2- [2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl]-5-sykloheksylpentansyre (fremstilling 1) (300 mg, 1,00 mmol) i diklormetan (15 ml) ble behandlet med 1,1<1->karbonyl diimidazol (162 mg, 1,00 mmol, og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. N'-hydroksy-2-(fenylsulfonyl)etan-imidamid (J. Heterocycl. Chem., 16, 1979, 1197-1200)
(214 mg, 1,00 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 17 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble varmet bart ved 130°C under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Råproduktet ble deretter renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan:metanol (99:1) for å gi tittelforbindelsen (78 mg).
MS: 499 (MNa+) .
<X>H-NMR (CDC13) 8: 7,83 (2 H, d, J = 7 Hz), 7,69 (1 H, dd, J=7,7 Hz), 7,54 (2 H, dd, J = 7,7 Hz), 4,52 (2 H, s), 3,43 (1 H, m), 2,78 (1 H, dd, J = 16,9 Hz), 2,60 (1 H, dd, J = 16,5 Hz), 1,78-1,58 (7 H, m) , 1,40 (9 H, s), 1,30-1,06
(8 H, m), 0,85 (2 H, m).
Fremstilling 55
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-( 3-[( fenylsulfonyl) metyl]- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksansyre
Tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-{3-[(fenylsulfonyl)metyl]-1,2,4-oksadiazol-5-yl}heksanoat (fremstilling 54) (78 mg, 0,16 mmol) ble behandlet med trifluoreddiksyre (2 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen, deretter diklormetan for å gi tittelforbindelsen som en olje,- hvilken krystalliserte ved henstand (60 mg).
MS: 421 (MH+) , 438 (MNH4+) .
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 7,80 (2 H, d, J = 7 Hz), 7,66 (1 H, dd, J = 7,7 Hz), 7,53 (2 H, dd, J = 7,7 Hz), 4,53 (2 H, s), 3,45 (1 H, m), 2,91 (1 H, dd, J = 16,9 Hz), 2,73 (1 H, dd, J = 5 Hz), 1,80-1,52 (7 H, m), 1,39-1,01 (8 H, m), 0,84 (2 H, m) .
Fremstilling 56
Tert.- butyl-( 3R)- 3-{ 3-[( 4- klorfenoksy) metyl]- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl}- 6- sykloheksylheksanoat
En løsning av (2R)-2-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl]-5-sykloheksylpentansyre (fremstilling 1) (300 mg, 1,00 mmol) 1 diklormetan (15 ml) ble behandlet med 1,1'-karbonyldiimidazol (162 mg, 1,00 mmol), og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 2-(4-klorfenoksy)-N<1->hydroksyetan-imidamid (patent US 97-815671 970313) (197 mg, 0,98 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 17 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble varmet bart ved 120°C under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Råproduktet ble deretter renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan -.metanol (99:1) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (220 mg).
<X>H-NMR (CDCI3) 5: 7,25 (2 H, d, J = 8 Hz), 6,93 (2 H, d, J = 8 Hz), 5,13 (2 H, s), 3,48 (1 H, m), 2,82 (1 H, dd, J = 17,9 Hz), 2,64 (1 H, dd, J = 17,4 Hz), 1,81-1,57 (7 H, m), 1,36 (9 H, s), 1,33-1,03 (8 H, m), 0,83 (2 H, m).
Fremstilling 57
( 3R)- 3-{ 3-[( 4- klorfenoksy) metyl]- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl}- 6-sykloheksylheksansyre
Tert.-butyl-(3R)-3-{3-[(4-klorfenoksy)metyl]-1,2,4-oksadiazol-5-yl}-6-sykloheksylheksanoat (fremstilling 56) (215 mg, 0,46 mmol) ble behandlet med trifluoreddiksyre (5 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 4 timer. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen for å gi tittelforbindelsen (189 mg). ^"H-NMR (CDC13) 5: 7,25 (2 H, d, J = 9 Hz), 6,94 (2 H, d, J = 9 Hz), 5,14 (2 H, s), 3,53 (1 H, m), 2,99 (1 H, dd, J = 15,9 Hz), 2,78 (1 H, dd, J = 15,4 Hz), 1,85-1,56 (7 H, m), 1,35-1,04 (8 H, m), 0,84 (2 H, m). Fremstilling 58 Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-[ 3-( 2- pyridinylmetyl)-1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl] heksanoat
En løsning av (2R)-2-[2-(tert'.-butoksy)-2-oksoetyl]-5-sykloheksylpentansyre (fremstilling 1) (300 mg, 1,00 mmol) i diklormetan (15 ml) ble behandlet sekvensielt med l-[3-
(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydroklorid (192 mg, 1,00 mmol), 4-(dimetylamino)pyridin (125 mg, 1,02 mmol) og N-hydroksy-2-(2-pyridinyl)etanimidamid (Chem. Pharm. Bull., 21;, 10;, 1973, 2146-2160) (152 mg, 1,00 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble varmet bart ved 120°C under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Råproduktet ble deretter renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan rmetanol (99:1). Residuet ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med etylacetat :pentan (30:70) for å gi tittelforbindelsen som en olje (107 mg).
MS: 414 (MNa+) , 436 (MNa+) .
<X>H-NMR (CDC13) 8: 8,55 (1 H, d, J=5 Hz), 7,62 (1 H, dd, J = 7,7 Hz), 7,32-7,10 (2 H, m), 4,27 (2 H, s), 3,45 (1 H, m) , 2,79 (1 H, dd, J = 16,8 Hz), 2,60 (1 H, dd, J =
16,5 Hz), 1,83-1,51 (7 H, m), 1,41-1,00 (17 H, m), 0,82
(2 H, m) .
Fremstilling 59
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-[ 3-( 2- pyridinylmetyl)- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl] heksansyretrifluoracetat
Tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(2-pyridinylmetyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksanoat (fremstilling 58) (247 mg, 0,60 mmol) ble behandlet med trifluoreddiksyre (7 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropi fisert fra toluen, deretter diklormetan for å gi tittelforbindelsen som en olje (262 mg).
MS: 358 (MH+) .
<X>H-NMR (CDCI3) 5: 8,75 (1 H, d, J = 5 Hz), 8,04 (1 H, dd, J=7,7 Hz), 7,55 (2 H, m), 4,48 (2 H, s), 3,49 (1 H, m), 2,99-2,61 (2 H," m) , 1, 84-1, 44 (7 H, m) , 1, 42-1, 00 (8 H, m) , 0, 84 (2 H, m) .
Fremstilling 60
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-({[( IS)- 2- etoksy- l-( hydroksymetyl)- 2- oksoetyl] amino) karbonyl) heksanoat
En løsning av (2R)-2-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl]-5-sykloheksylpentansyre (fremstilling 1) (5,00 g, 16,76 mmol) i diklormetan (75 ml) ble behandlet sekvensielt med 1-hydroksybenzotnazolhydrat (2,49 g, 18,43 mmol), serinetyl-esterhydroklorid (3,13 g, 18,43 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (6,13 ml, 35,19 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C under en nitrogenatmosfære i 15 minutter. 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (3,53 g, 18,43 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 48 timer og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Blandingen ble fortynnet med diklormetan (200 ml), vasket sekvensielt med vann, vandig sitronsyreløsning (10% vekt/volum), en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble deretter renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av etylacetat:pentan
(10:90) til (50:50) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (5,41 g).
MS: 413 (M+) .
Analyse: Funnet: C 63,20; H 9,52; N 3,27%; C22H39NO6.
0,33 EtOAc krever C 63,28; H 9,48; N 3,16%.
<X>H-NMR (CDCI3) 5: 6,50 (1 H, br d, J = 6 Hz), 4,60 (1 H,
m), 4,26 (2 H, q, J = 8 Hz), 4,09 (1 H, m), 3,85 (1 H, m), 3,18 (1 H, m), 2,70 (1 H, dd, J = 18,9 Hz), 2,51 (1 H, m), 2,37 (1 H, dd, J=18,3 Hz), 1,78-1,52 (7 H, m), 1,50-1,02 (20 H, m) , 0,85 (2 H, m) .
Fremstilling 61
Etyl-( 4S)- 2-{( IR)- 1-[ 2-( tert.- butoksy)- 2- oksoetyl]- 4- syklo-heksylbutyl}- 4, 5- dihydro- l, 3- oksazol- 4- karboksylat
En løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-({ [(IS)-2-etoksy-1-(hydroksymetyl)-2-oksoetyl]amino}karbonyl)-heksanoat (fremstilling 60) (4,14 g, 10 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (40 ml) ble behandlet med (metoksykarbonyl-sulfamoyl)trietylammoniumhydroksid-innersalt [Burgess-reagens] (2,62 g, 11 mmol), og den resulterende blanding ble varmet under refluks under en nitrogenatmosfære i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av pentan:etylacetat (80:20) til (50:50) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (3,10 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 4,69 (1 H, m) , 4, 52-4,33 (2 H, m) , 4,22
(2 H, m), 2,87 (1 H, m), 2,63 (1 H, dd, J = 16,7 Hz), 2,40 (1 H, dd, J = 16,6 Hz), 1,76-1,03 (27 H, m), 0,85 (2 H, m).
Fremstilling 62
Etyl- 2-{( IR)- 1-[ 2-( tert.- butoksy)- 2- oksoetyl]- 4- syklo-heksylbutyl}- 1, 3- oksazol- 4- karboksylat
En suspensjon av kobber(II)bromid (2,08 g, 9,31 mmol) og heksametylentetramin (1,30 g, 9,31 mmol) i degasset diklormetan (25 ml) ble behandlet med 1,8-diazabisyklo[5,4,0]-undec-7-en (1,39 ml, 9,31 mmol) og deretter avkjølt i et kaldt vannbad og omrørt i 5 minutter. Denne suspensjonen ble deretter behandlet dråpevis med en løsning av etyl-(4S)-2-{(IR)-1-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl]-4-syklo-heksylbutyl}-4,5-dihydro-l,3-oksazol-4-karboksylat (fremstilling 61) (0,92 g, 2,33 mmol) i diklormetan (5 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 17 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og en løsning av 0,88 ammoniakk:mettet, vandig løsning av ammoniumklorid (1:1, 100 ml). Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (x 2). De organiske faser ble kombinert, vasket sekvensielt med saltsyre (2 M), mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med etylacetat:pentan (10:90) for å gi tittelforbindelsen som en blekgul olje (0,59 g).
MS: 394 (MH+) .
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 8,13 (1 H, s) , 4,39 (2 H, q, J = 7 Hz), 3,39 (1 H, m), 2,80 (1 H, dd, J = 17,8 Hz), 2,58 (1 H, dd, J = 17,6 Hz), 1,84-1,53 (7 H, m), 1,49-1,02 (20 H, m), 0,84 (2 H, m) .
Fremstilling 63
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-[ 4-( etoksykarbonyl)- 1, 3- oksazol- 2- yl]-heksansyretrifluoracetat
En løsning av etyl-2-{(IR)1-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl]-4-sykloneksylbutyl}-1,3-oksazol-4-karboksylat (fremstilling 62) (1,58 g, 4,01 mmol) i vannfritt diklormetan (25 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (7 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra diklormetan for å gi tittelforbindelsen (1,66 g).
MS: 338 (MH+) .
<X>H-NMR (CDCI3) 5: 9,62 (1 H, br s), 8,12 (1 H, s) , 4,34
(2 H, q, J = 7 Hz), 3,39 (1 H, m), 2,93 (1 H, dd, J =
17,8 Hz), 2,67 (1 H, dd, J = 17,5 Hz), 1, 84-1, 47 (7 H, m) , 1,34 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,29-0,98 (8 H, m), 0,80 (2 H, m).
Fremstilling 64
Etyl- 2-(( IR)- l-{ 2-[( benzyloksy) amino]- 2- oksoetyl}- 4- syklo-heksylbutyl)- 1, 3- oksazol- 4- karboksylat
En blanding av (3R)-6-sykloheksyl-3-[4-(etoksykarbonyl)-1,3-oksazol-2-yl]heksansyretrifluoracetat (fremstilling 63)
(1,66 g, 3,68 mmol), 1,1<1->karbonyldiimidazol (0,80 g,
4,93 mmol), O-benzylhydroksylaminhydroklorid (1,57 g,
9,84 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (1,71 ml, 9,82 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (50 ml) og vasket sekvensielt med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, vandig sitronsyreløsning (10% vekt/volum) og saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetanrmetanol (98:2), deretter ytterligere renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med etylacetat :pentan (50:50) for å gi tittelforbindelsen som en oransje olje (1,41 g).
MS: 443 (MH+) , 465 (MNa+) .
1H-NMR (CDCI3) 5: 8,07 (1 H, s), 7, 40-7,22 (5 H, m) , 4,85
(2 H, s), 4,36 (2 H, q, J = 7 Hz), 3,45 (1 H, m), 2,89-2,40 (2 H, m), 1,82-1,56 (7 H, m), 1,36 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,32-1,05 (8 H, m), 0,84 (2 H, m).
Fremstilling 65
2-(( lR) l-{ 2-[( benzyloksy) amino]- 2- oksoetyl}- 4- sykloheksyl-butyl)- 1, 3- oksazol- 4- karboksylsyre
En løsning av etyl-2-((IR)-1-{2-[(benzyloksy)amino]-2-oksoetyl }-4-sykloheksylbutyl)-1, 3-oksazol-4-karboksylat (fremstilling 64) (1,31 g, 2,96 mmol) i 1,4-dioksan:vann
(10 ml:5 ml) ble behandlet med litiumhydroksidmonohydrat (0,19 g, 4,44 mmol) og omrørt i et kaldt vannbad i
3,5 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (100 ml) og vasket med etylacetat. Fasene ble separert, og den vandige fase ble surgjort med fast sitronsyre, deretter ekstrahert med etylacetat. Fasene ble separert, og den organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,75 g).
MS: 415 (MH+) , 437 (MNa+) .
<X>H-NMR (DMSO-d6) 5: 12,87 (1 H, br s), 11,03 (1 H, br s) , 8,58 (1 H, s), 7,41-7,20 (5 H, m), 4,70 (2 H, s), 3,26
(1 H, m), 2,50-2,26 (2 H, m), 1,67-1,45 (7 H, m), 1,22-0,99 (8 H, m), 0,79 (2 H, m) .
Fremstilling 66
2-(( lR)- l-{ 2-[( benzyloksy) amino]- 2- oksoetyl}- 4- sykloneksyl-but yl)- N, N- dimetyl- 1, 3- oksazol- 4- karboksamid
En løsning av 2-((IR)-1-{2-[(benzyloksy)amino]-2-oksoetyl}-4-sykloheksylbutyl)-1,3-oksazol-4-karboksylsyre (fremstilling 65) (200 mg, 0,48 mmol) i diklormetan (6 ml) ble behandlet sekvensielt med 1-hydroksybenzotriazolhydrat
(72 mg, 0,53 mmol), dimetylaminhydroklorid (79 mg,
0,96 mmol), N-metylmorf olin (160 (il, 1,45 mmol) og l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydroklorid (111 mg, 0,58 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble løst i etylacetat og vasket sekvensielt med vandig sitronsyreløsning (10% vekt/volum), en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble deretter renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan.-metanol: 0, 88 ammoniakk (95:5:0,5) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (200 mg).
MS: 442 (MH+) , 464 (MNa+) .
<X>H-NMR (CDC13) 5: 7,99 (1 H, s), 7, 43-7,20 (5 H, m) , 4,85
(2 H, s), 3,44 (1 H, m), 3,39-2,91 (6 H, br m), 2,80-2,32 (2 H, m), 1,80-1,51 (7 H, m), 1,37-1,04 (8 H, m), 0,84
(2 H, m) .
Fremstilling 67
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-({[ 2- hydroksy- l-( metoksy-karbonyl) propyl] amino} karbonyl) heksanoat
En iskjølt løsning av (2R)-2-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl ]-5-sykloheksylpentansyre (fremstilling 1) (6,40 g, 21,45 mmol) i diklormetan (75 ml) ble behandlet sekvensielt med 1-hydroksybenzotriazolhydrat (3,19 g, 23,60 mmol), treoninmetylesterhydroklorid (4,00 g, 23,60 mmol), N,N-diisopropyletylamin (7,85 ml, 45,10 mmol) og 1-[3-(dimetylamino) propyl]-3-etylkarbodiimidhydroklorid (4,52 g,
23,58 mmol), og blandingen ble omrørt i 17 timer og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble løst i etylacetat, deretter vasket sekvensielt med vann, vandig sitronsyreløsning (10% vekt/volum), en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i dietyleter (100 ml) og behandlet med pentan (150 ml) for å frembringe et hvitt presipitat. Dette ble filtrert fra og vasket med pentan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (6,48 g).
MS: 436 (MNa+) .
<1>H-NMR (CDC13) 5: 6,35 (1 H, br d) , 4,63 (1 H, m) , 4,26
(1 H, m), 3,76 (3 H, s), 2,73-2,53 (2 H, m), 2,34 (1 H, m), 1,73-1,56 (7 H, m), 1,45-1,09 (20 H, m), 0,84 (2 H, m).
Fremstilling 68
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-({[ 1-( metoksykarbonyl)- 2-oksopropyl] amino} karbonyl) heksanoat
En løsning av tert.-butyl-(3R)6-sykloheksyl-3-({[2-hydroksy-1-(metoksykarbonyl)propyl]amino}karbonyl)heksanoat (fremstilling 67) (6,48 g, 15,69'mmol) i diklormetan (60 ml) ble behandlet med Dess-Martin-perjodinan [ 1,1,1-tri-acetoksy-1,1-dihydro-l,2-benzjodoksol-3(1H)-on] (7,32 g, 17,26 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 1 time. En løsning av natriumtiosulfat (6 g i 50 ml vann) og en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (50 ml) ble deretter tilsatt til blandingen, som ble omrørt i ytterligere 10 minutter. Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske faser ble sekvensielt vasket med vann og salt-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av pentan:etylacetat (100:0 til 90:10) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (4,86 g).
MS: 412 (MH+) , 434 (MNa+) .
<1>H-NMR (CDC13) 8: 6,82 (1 H, br d) , 5,21 (1 H, m) , 3,78
(3 H, s), 2,72-2,52 (2 H, m), 2,40-2,25 (4 H, m), 1,72-1,53 (7 H, m), 1,45-1,04 (17 H, m), 0,83 (2 H, m).
Fremstilling 69
Metyl- 2-{( IR)- 1-[ 2-( tert.- butoksy)- 2- oksoetyl]- 4- sykle-ne ksylbut yl } - 5- metyl- l, 3- oksazol- 4- karboksylat
En suspensjon av trifenylfosfin (9,49 g, 36,18 mmol), jod (7,98 g, 31,44 mmol) og trietylamin (8,49 ml, 60,75 mmol) i tetrahydrofuran ble avkjølt til -78 °C, deretter behandlet med tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-({[1-(metoksykarbo-nyl )-2-oksopropyl]amino}karbonyl)heksanoat (fremstilling 68) (4,86 g, 11,80 mmol) i løpet av 15 minutter. Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 30 minutter, deretter ved 0-5 °C i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske faser ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av etylacetat:pentan (0:100 til 10:90) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (2,92 g).
MS: 394 (MH+) , 416 (MNa+) .
<*>H-NMR (CDC13) 6: 3,89 (3 H, s) , 3,29 (1 H, m) , 2,74 (1 H, dd, J = 14,6 Hz), 2,60-2,49 (4 H, m), 1,79-1,54 (7 H, m), 1,38 (9 H, s), 1,31-1,05 (8 H, m), 0,82 (2 H, m).
Fremstilling 70
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-[ 4-( metoksykarbonyl)- 5- metyl- l, 3-oksazol- 2- yl] heksansyre
En løsning av metyl 2-{(IR)-1-[2-(tert.-butoksy)-2-okso-tyl]-4-sykloheksylbutyl}-5-metyl-l,3-oksazol-4-karboksylat (fremstilling 69) (2,92 g, 7,43 mmol) i vannfritt diklor-etan (15 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (7,5 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropi-isert med diklormetan (x 3). Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av etylacetat:pentan (0:100 til 40:60) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (2,50 g).
MS: 338 (MH+) , 360 (MNa+) .
Analyse: Funnet: C 62, 90; H 8,18; N 3,93%; Ci8H27N05.
0,3 EtOAc krever C 63,38; H 8,14; N 3,85%.
<1>H-NMR (CDC13) 8: 3,86 (3 H, s) , 3,33 (1 H, m) , 2,92 (1 H, dd, J = 17,8 Hz), 2,67 (1 H, dd, J = 17,5 Hz), 2,58 (3 H, s), 1,81-1,56 (7 H, m), 1,34-1,03 (8 H, m), 0,81 (2 H, m).
Fremstilling 71
Metyl- 2-(( IR)- l-{ 2-[( benzyloksy) amino]- 2- oksoetyl}- 4- syklo-heksylbutyl)- 5- metyl- l, 3- oksazol- 4- karboksylat
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-[4-(metoksykarbonyl)-5-metyl-1,3-oksazol-2-yl]heksansyre (fremstilling 70) (2,48 g, 7,36 mmol ble avkjølt til 0°C og behandlet med 1-hydroksybenzotriazolhydrat (994 mg, 7,36 mmol), l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydroklorid (2,12 g, 11,06 mmol) og N-metylmorfolin (1,21 ml, 11,04 mmol). Blandingen ble omrørt i 15 minutter, deretter behandlet med O-benzylhydroksyamin (1,17 g, 7,36 mmol) og ytterligere N-metylmorfolin (0,81 ml, 7,36 mmol). Blandingen ble omrørt i 1 time og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble løst i etylacetat, vasket sekvensielt med vann, en mettet, løsning av natriumhydrogenkarbonat og saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (3,22 g).
MS: 443 (MH+) , 465 (Mna + ) .
Analyse: Funnet: C 66, 78; H 7,77; N 6,19%; C25H34N2O5.
0,3 EtOAc krever C 67,10; H 7,82; N 5,97%.
<X>H-NMR (CDCI3) : 8: 8,62 (1 H, br s), 7,33 (5 H, m) , 4,84
(2 H, s), 3,84 (3 H, s), 3,36 (1 H, m), 2,70-2,33 (5 H, m), 1,78-1,54 (7 H, m), 1,30-1,03 (8 H, m), 0,82 (2 H, m).
Fremstilling 72
2-(( lR)- l-{ 2-[ ( benzyloksy) amino]- 2- oksoetyl}- 4- sykloheksyl-butyl)- 5- metyl- l, 3- oksazol- 4- karboksylsyre
En løsning av metyl 2-((IR)-1-{2-[(benzyloksy)amino]-2-oksoetyl}-4-sykloneksylbutyl)-5-metyl-l,3-oksazol-4-karboksylat (fremstilling 71) (1,00 g, 2,26 mmol)■i 1,4-dioksan (10 ml) ble behandlet med en vandig natrium-hydroksidløsning (1 N, 1,5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Ytterligere vandig natriumhydroksid (1 N,
3,0 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 20 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble løst i vann og vasket med etylacetat. Fasene ble separert, og den vandige fase ble surgjort med fast sitronsyre, deretter ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske faser ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum
(0,83 g).
MS: 427 (MH+) .
<X>H-NMR (CDC13) 8: 7,34 (5 H, m) , 4,85 (2 H, s), 3,40 (1 H, m), 2,71-2,33 (5 H, m), 1,76-1,51 (7 H, m), 1,32-1,03 (8 H, m) , 0,83 (2 H, m).
Fremstilling 73
2-(( IR)- 1-{ 2-[( benzyloksy) amino]- 2- oksoetyl}- 4- sykloheksyl-butyl)- N, N, 5- trimetyl- l, 3- oksazol- 4- karboksamid
En løsning av metyl 2-((IR)1-{2-[(benzyloksy)amino]-2-oksoetyl }-4-sykloneksylbutyl)-5-metyl-l,3-oksazol-4-karboksylat (fremstilling 72) (152 mg, 0,36 mmol) i diklormetan (5 ml) ble behandlet sekvensielt med 1-hydroksybenzotriazolhydrat (48 mg, 0,36 mmol), N-metylmorfolin (82 1, 0,75 mmol), 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydroklorid (75 mg, 0,39 mmol) og dimetylaminhydroklorid (29 mg,
0,36 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 17 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble løst i etylacetat og vasket sekvensielt med vann, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetanrmetanol:0,88 ammoniakk (95:5:0,5) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje, hvilken krystalliserte ved henstand (109 mg).
MS: 456 (MH+) , 478 (MNa+) .
<1>H-NMR (CDC13) 8: 8,53 (1 H, br s), 7,34 (5 H, m) , 4,84
(2 H, s), 3,36 (1 H, m), 3,27-2,86 (6 H, br m), 2,64-2,31 (5 H, m), 1,74-1,50 (7 H, m), 1,31-1,03 (8 H, m), 0,82
(2 H, m) .
Fremstilling 74
2 - (( IR)- 1-{ 2-[( benzyloksy) amino]- 2- oksoetyl}- 4- sykloheksyl-butyl)- 5- metyl- l, 3- oksazol- 4- karboksamid
En løsning av metyl-2-((IR)-1-{2-[(benzyloksy)amino]-2-oksoetyl}-4-sykloheksylbutyl)-5-metyl-l,3-oksazol-4-karboksylat (fremstilling 72) (200 mg, 0,47 mmol) i diklormetan (10 ml) ble behandlet sekvensielt med 1-hydroksybenzotriazolhydrat (63 mg, 0,47 mmol), N-metylmorfolin
(77 ul, 0,70 mmol) og 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etyl-karbodiimidhydroklorid (134 mg, 0,70 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 10 minutter. Konsentrert ammoniakk-løsning (0,88 ?, 50 ul, 1,00 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 17 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket sekvensielt med vann, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble deretter renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (97:3:0,3) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (140 mg).
MS: 426 (MH") .
Analyse: Funnet: C 67, 45; H 7,85; N 9,64%, C24H33N3O4krever C 67,42; H 7,78; N 9,83%.
<1>H-NMR (CDC13)- 5: 7,36 (5 H, m) , 4,86 (2 H, s) , 3,36 (1 H, m) , 2, 72-2,37 (5 H, m), 1, 75-1, 53 (7 H, m), 1, 42-1, 05 (8 H, m) , 0,84 (2 H, m) .
Fremstilling 75
Tert. - butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-( 3-{[ 3-( dimetylamino)- 1-azetidinyl] karbonyl}- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksanoat
En løsning av etyl-5-{(IR)-1-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl] -4-sykloheksylbutyl}-1,2,4-oksadiazol-3-karboksylat (fremstilling 3) (360 mg, 0,91 mmol) og trietylamin (370 mg, 3,65 mmol) i etanol (5 ml) ble behandlet med N,N-dimetyl-3-azetidinamin (J. Med. Chem., 36; 801, 1993)
(300 mg, 0,91 mmol), og den resulterende blanding ble varmet ved 80°C under en nitrogenatmosfære i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat (150 ml) og mettet, vandig ammoniumkloridløsning (150 ml). Den organiske fase ble vasket med mettet ammoniumkloridløsning (150 ml), vann (150 ml) og saltløsning (150 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av pentan:etylacetat:dietylamin (87,5:12,5:0,25), gradvis skiftende til pentan:etylacetat : dietylamin (50:50:1) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (355 mg).
MS: 449 (MH+) , 471 (Mna+) .
<X>H-NMR (CDC13) 8: 4,56 (1 H, dd), 4,38 (1 H, dd), 4,21
(1 H, dd), 4,05 (1 H, dd), 3,50 (1 H, m), 3,17 (1 H, m), 2,86 (1 H, dd), 2,63 (1 H, dd), 2,19 (6 H, s) , 1,78 (1 H, m), 1,65 (6 H, br t), 1,39 (9 H, s), 1,08-1,28 (8 H, m), 0,82 (2 H, m) .
Fremstilling 76
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-( 3-{[ 3-( dimetylamino)- 1- azetidinyl]-karbonyl}- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksansyre
En løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-(3-{[3-(dimetylamino) -1-azetidinyl]karbonyl}-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-heksanoat (fremstilling 75) (340 mg, 0,76 mmol) i trifluoreddiksyre (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra diklormetan. Residuet ble løst i etylacetat (50 ml) og vasket med mettet, vandig ammonium-kloridløsning (50 ml) og saltløsning (50 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (30 mg). De kombinerte vandige faser ble ekstrahert med diklormetan, inneholdende < 10% metanol (3 x 150 ml). De kombinerte organiske faser ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (180 mg), kombinert totalmasse 210 mg.
MS: 393 (MH+) , 415 (MNa+) .
<X>H-NMR (CD3OD) 8: 4,88 (1 H, m) , 4,70 (1 H, m) , 4,49 (1 H, dd), 4,31 (1 H, dd), 4,13 (1 H, m), 3,05 (1 H, m), 2,91
(1 H, dd), 2,35 (6 H, s), 2,79 (1 H, dd), 1,78 (2 H, q), 1,58-1,73 (5 H, m), 1,09-1,35 (8 H, m), 0,70-0,93 (2 H, br q) •
Fremstilling 77
Tert.- butyl- 3-( 1, 3- diokso- l, 3- dihydro- 2H- isoindol- 2- yl)- 1-azetidinkarboksylat
En løsning av tert.-butyl-3-jodsyklobutankarboksylat
(EP 992493) (5,0 g, 17,7 mmol) i dimetylformamid ble behandlet med kaliumftalimid (5,0 g, 27,0 mmol) og varmet ved 100°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne'kaliumftalimidoverskuddet, som ble vasket med dimetylformamid (10 ml). Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert med xylen (2 x 30 ml). Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av 95:5 (pentan:etylacetat), gradvis skiftende til 55:45 (pentan:etylacetat) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (3,78 g).
MS: 325 (Mna+) .
<X>H-NMR (CDC13) 5: 7,84 (2 H, m) , 7,72 (2 H, m) , 5,01 (1 H, m) , 4,50, (2 H, m), 4,20 (2 H, m), 1,40 (9 H, s) .
Fremstilling 78
Tert.- butyl- 3- amino- l- azetidinkarboksylat
En løsning av tert.-butyl-3-(1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-azetidinkarboksylat (fremstilling 77) i metylamin i metanol (2 M) (10 ml) ble omrørt i et forseglet rør ved 55°C i -3 timer. Et presipitat ble dannet ved avkjøling, og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat (100 ml) og vasket med vann (100 ml, inneholdende (2.M) saltsyre (3 ml)) og vann (50 ml, inneholdende (2 M) saltsyre (2 ml)). Den kombinerte vandige fase ble gjort basisk med (2 M) natrium-hydroksidløsning (20 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml). De kombinerte organiske faser ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av 97,5:2,5:0,25 (diklormetan:metanol:ammoniakk), gradvis skiftende til 90:10:1 (diklormetan:metanol:ammoniakk) for å gi tittelforbindelsen (935 mg) med omtrent 90% renhet, som ble anvendt i fremstilling uten ytterligere rensing.
MS: 173 (MH+) .
<X>H-NMR (CDC13) 8: 4,11 (2 H, m) , 3,76 (1 H, m) , 3,57 (2 H, m), 1,41 (9 H, s) .
Fremstilling 79
( 3R)- 3- [ 3-({ [ 1-( tert.- butoksykarbonyl)- 3- azetidinyl] amino)-karbonyl)- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl]- 6- sykloheksylheksansyre
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(etoksykarbonyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksansyre (fremstilling 4) (480 mg, 1,42 mmol) og trietylamin (1 ml, 7,18 mmol) i etanol (8 ml) ble behandlet med tert.-butyl-3-amino-l-azetidinkarboksylat (fremstilling 78) (300 mg, 1,74 mmol), og den resulterende blanding ble varmet ved 80°C under en nitrogenatmosfære i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av diklormetan:metanol (99:1), gradvis skiftende til diklormetan:metanol (90:10) for å gi tittelforbindelse kontaminert med startaminet. Det faste stoff ble løst i etylacetat og vasket med saltsyre (0,5 M) (2 x), vann og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et klebrig skum.
MS: 463 (M-H)".
<1>H-NMR (CDCI3) 6: 7,64 (1 H, d) , 4,80 (1 H, m) , 4,25 (2 H, t), 3,88 (2 H, dd), 3,97 (1 H, dd), 2,79 (1 H, dd), 1,57-1,80 (8 H, m), 1,38 (9 H, s), 1,03-1,20 (8 H, m), 0,80
(2 H, m) .
Fremstilling 80
( 3R)- 3-[ 3-({ 3-[ bis( tert.- butoksykarbonyl) amino]- 1- azetidinyl } karbonyl)- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl]- 6- sykloheksylheksansyre
En løsning av (3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(etoksykarbonyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksansyre (fremstilling 4) (480 mg, 1,26 mmol) og trietylamin (350 ul, 2,50 mmol) i etanol (8 ml) ble behandlet med di(tert.-butyl)-3-azetidinylimidodikarbonat (EP 153163, EP 106489) (1,00 g, 4,56 mmol), og den resulterende blanding ble varmet ved 80°C under en nitrogenatmosfære i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det faste stoff ble løst i etylacetat og vasket med vann, til hvilket en minimal mengde saltsyre (2 M) ble tilsatt for å nå pH 2, saltsyre (0,5 M) (2 x), vann og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av diklormetan:metanol (99:1), gradvis skiftende til diklormetan:metanol (90:10) for å gi tittelforbindelsen (440 mg).
MS: 563 (M-H)".
<1>H-NMR (CDC13) 6: 4,78 (2 H, m) , 4,60 (1 H, m) , 4,45 (1 H, t), 4,26 (1 H, dd), 2,98 (1 H, dd), 2,78 (1 H, dd), 1,60-2,0 (7 H, m), 1,49 (9 H, s), 1,08-1,35 (8 H, m), 0,82 (2 H, m) .
Fremstilling 81
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-( 3-{[[ 2-( dimetylamino)-etyl]( metyl) amino] karbonyl}- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksanoat
En løsning av etyl-5-{(IR)-1-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl] -4-sykloheksylbutyl}-1,2,4-oksadiazol-3-karboksylat (fremstilling 3) (560 mg, 1,42 mmol) i etanol (2 ml) ble behandlet med N,N,N'-trimetyletylendiamin (900 ul?,
0,91 mmol), og den resulterende blanding ble varmet ved 85°C i et forseglet rør i 4,5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et system
av 95:5:0,5 (diklormetan:metanol:ammoniakk) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (632 mg).
MS: 451 (MH+) .
<->1H-NMR (CDC13) 5: 3,64 (1 H, br s), 3,51 (2 H, m) , 3,14
(3 H, s), 2,83 (1 H, dd), 2,65 (1 H, dd), 2,43-2,60 (2 H, br d), 2,28 (3 H, br s), 2,19 (3 H, br s), 1,58-1,85 (7 H, m), 1,39 (9 H, s), 1,07-1,36 (8 H, m), 0,84 (2 H, m).
Fremstilling 82
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-( 3-([[ 2-( dimetylamino) etyl]( metyl)-amino] karbonyl}- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksansyre
En løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-(3-{[[2-(dimetylamino) etyl](metyl)amino]karbonyl}-1,2,4-oksadiazol-5-yl)heksanoat (fremstilling 81) (630 mg, 1,40 mmol) i diklormetan (5 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra diklormetan. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av 100:0 (diklormetan:metanol), gradvis skiftende til 90:10 (diklormetan:metanol) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs gummi (453 mg).
MS: 395 (MH+) .
Analyse: Funnet: C 4 6,50; H 6,00; N 9,13%; C2oN404.2 CF3C02H krever C 46,30; H 5,83; N 9,00%.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,88 (1 H, m) , 3,76 (1 H, m) , 3,52 (1 H,
m), 3,05-3,40 (5 H, m), 2,70-3,00 (7 H, m), 1,57-1,90 (6 H, m), 1,08-1,40 (7 H, m), 0,84 (2 H, m).
Fremstilling 83
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-( 3-{[[ 3-( dimetylamino)-propyl]( metyl) amino] karbonyl}- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl)-heksanoat
En løsning av etyl-5-{(IR)-1-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl] -4-sykloheksylbutyl}-1,2,4-oksadiazol-3-karboksylat (fremstilling 3) (550 mg, 1,40 mmol) i etanol (2 ml) ble behandlet med N,N,N'-trimetyl-1,3-propandiamin (1,02 ml, 7,00 mmol), og den resulterende blanding ble varmet ved 85°C i et forseglet rør i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av 97:3:0,3 (diklormetan:metanol:ammoniakk), gradvis skiftende til 90:10:1 (diklormetan:metanol:ammoniakk) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (512 mg).
MS: 465 (MH+) .
Analyse: Funnet: C 64, 44 ; H 9,72; N; 12,07%; C25H44N404krever C 64,62; H 9,54; N 12,06%.
<1>H-NMR (CDC13) 5: 3,58 (1 H, t) , 3,50 (1 H, t) , 3,44 (1 H, t), 3,09 (3 H, d), 2,83 (1 H, m), 2,64 (1 H, dd), 2,35
(1 H, t), 2,23 (3 H, s), 2,20 (1 H, m), 2,15 (3 H, s), 1,58-1,88 (8 H, m), 1,40 (9 H, s), 1,06-1,37 (7 H, m), 0,84 (2 H, m) .
Fremstilling 84
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-( 3-{[[ 3-( dimetylamino) propyl( metyl)-amino] karbonyl}- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksansyre
En løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-(3-{[[3-(dimetylamino) propyl](metyl)amino]karbonyl}-1,2,4-oksadiazol-5-yl)heksanoat (fremstilling 83) (500 mg, 1,08 mmol) i diklormetan (5 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra diklormetan. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av 100:0 (diklormetan:metanol), gradvis skiftende til 80:20 (diklormetan:metanol) for å gi tittelforbindelsen som et fargeløs glass (595 mg).
MS: 409 (MH+) .
Analyse: Funnet: C 45,48; H 5,84; N 8,50%; C2iH36N404.
2 CF3CO2H.2 H20 krever C 45, 87; H 6,16; N 8,56%.
<X>H-NMR (CDCI3) 5: 3,52 (2 H, m) , 3,37 (1 H, m) , 3,09 (3 H, m), 2,99 (2 H, t), 2,81 (6 H, s), 1,98 (2 H, m), 1,58-1,90 (7 H, m), 1,05-1,44 (8 H, m), 0,88 (2 H, m).
Fremstilling 85
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-[ 3-( hydroksymetyl)- 1, 2, 4-oksadiazol- 5- yl] heksanoat
En løsning av etyl-5-{(IR)-1-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl] -4-sykloheksylbutyl}-1,2,4-oksadiazol-3-karboksylat (fremstilling 3) (15,2 g, 38,50 mmol) i etanol (120 ml) ble behandlet med porsjoner av natriumborhydrid (1,46 g,
38,50 mmol), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 5 timer. Vandig sitronsyre (5% vekt/volum-løsning) ble tilsatt langsomt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. Det organiske løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den vandige fase ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat, som ga en emulsjon. Vandig natriumklorid ble tilsatt for å bryte opp emulsjonen. De kombinerte organiske faser ble vasket med mettet natrium-hydrogenkarbonatløsning og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (13,4 g).
MS: 375 (MH+) .
<X>H-NMR (CDC13) 5: 4,77 (2 H, s) , 3,46 (1 H, m) , 2,80 (1 H, dd), 2,62 (1 H, dd), 1,58-1,80 (7 H, m), 1,39 (9 H, s), 1,07-1,33 (8 H, m), 0,82 (2 H, m).
Fremstilling 86
Tert.- butyl-( 3R) 6- sykloheksyl- 3-{ 3-[( 2- etoksy- 2- oksoetoksy) metyl]- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl} heksanoat
En suspensjon av natriumhydrid 60% suspensjon i mineralolje (13 mg, 0,33 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (1 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med en løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(hydroksymetyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksanoat (fremstilling 85) (105 mg, 0,30 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (1 ml) og omrørt under en nitrogenatmosfære i 1 time. Etylbromacetat (37 ul, 0,33 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det faste stoff ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av pentan:etylacetat (99:1) til pentan:etylacetat (80:20) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (84 mg).
MS: 461 (MNa+) .
Analyse: Funnet: C 62,87; H 8,77; N 6,39%; C23H38N206krever
C 62,99; H 8,73; N 6,39%.
<1>H-NMR (CDC13) 5: 4,75 (2 H, s) , 4,20 (4 H, m), 3,45 (1 H,
m) , 2,80 (1 H, dd), 2,60 (1 H, dd), 1,6-1,8 (7 H, m), 1,40 (9 H, s), 1,10-1,30 (11 H, m), 0,94 (2 H, m).
Fremstilling 87
( 3R)- 6- sykloneksyl- 3-{ 3-[( 2- etoksy- 2- oksoetoksy) metyl3 ~ 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl) heksansyre
En løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-{3-[(2-etoksy-2-oksoetoksy)metyl]-1,2,4-oksadiazol-5-yl}heksanoat (fremstilling 86) (500 mg, 1,08 mmol) i diklormetan (7 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (3 ml) og omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen og diklormetan. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av 100:0:0 (diklormetan:metanol:eddiksyre), gradvis skiftende til 90:10:1 (diklormetan .-metanol: eddiksyre) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (374 mg).
MS: 383 (MH+) .
Analyse: Funnet: C 59, 67; H 7,91; N 7,32%; Ci9H3oN206.
0,05 H2O.0,05 CH2C12krever C 59,62; H 7,90; N 7,22%.
<*>H-NMR (CDC13) 8: 4,75 (2 H, s) , 4,20 (4 H, m) , 3,51 (1 H, m), 2,98 (1 H, dd), 2,75 (1 H, dd), 1,60-1,80 (7 H, m), 1,10-1,30 (11 H ,m), 0,82 (2 H, m).
Fremstilling 88
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-{ 3-[( 2- etoksy- l- metyl- 2-oksoetoksy) metyl]- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl} heksanoat
En suspensjon av natriumhydrid 60% suspensjon i mineralolje (18 mg, 0,45 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (1 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med en løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(hydroksymetyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksanoat (fremstilling 85) (142 mg, 0,40 mmol) i
vannfritt tetrahydrofuran (1 ml) og omrørt under en nitrogenatmosfære i 0,5 timer. Etyl-2-brompropionat (37 ul, 0,33 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 dager og fikk varmes til romtemperatur i løpet av denne tiden. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av pentan:etylacetat (99:1) til pentan:etylacetat (0:100) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (90 mg).
MS: 475 (MNa+) .
Analyse: Funnet: C 63,57; H 8,93; N 6,19%; C24H4oN206krever C 63,69; H 8,91; N 6,19%.
<1>H-NMR (CDC13) 5: 4,79 (1 H, d) , 4,58 (1 H, d) , 4,20 (3 H, m), 3,45 (1 H, m), 2,78 (1 H, dd), 2,60 (1 H, dd), 1,60-1,80 (7 H, m), 1,42 (3 H, d), 1,35 (9 H, s), 1,10-1,30
(11 H, m) , 0, 83 (2 H, m) .
Fremstilling 89
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-{ 3-[( 2- etoksy- l- metyl- 2- oksoetoksy)-metyl]- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl} heksansyre
En løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-{3-[ (2-etoksy-l-metyl-2-oksoetoksy)metyl]-1,2,4-oksadiazol-5-yl}-heksanoat (fremstilling 88) (480 mg, 1,06 mmol) i diklormetan (8 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (3,5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen og diklormetan. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av 100:0:0 (diklormetan:metanol:eddiksyre), gradvis skiftende til 95:5:0,5 (diklormetan:metanol:eddiksyre) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (395 mg).
MS: 419 (MNa+) .
Analyse: Funnet: C 60, 03; H 8,21; N 6,97%; C20H32N2O6.
0,2 CH2CI2krever C 60,04; H 8,16; N 7,00%.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 4,80 (1 H, d) , 4,58 (1 H, d) , 4,10-4,30 (3 H, m), 3,50 (1 H, m), 2,98 (1 H, dd), 2,75 (1 H, dd), 1,60-1,80 (7 H, m), 1,45 (3 H, d), 1,10-1,30 (11 H, m), 0,83 (2 H, m) .
Fremstilling 90
Tert.- butyl-( 3R)- 3-{ 3-[( 2- amino- 2- oksoetoksy) metyl]- 1, 2, 4-oksadiazol- 5- yl}- 6- sykloheksylheksanoat
En suspensjon av natriumhydrid 60% suspensjon i mineralolje (51 mg, 1,28 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (3 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med en løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(hydroksymetyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksanoat (fremstilling 85) (105 mg, 0,30 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (3 ml) og omrørt under en nitrogenatmosfære i 30 minutter. 2-bromoacetamid (235 mg, 1,70 mmol) ble tilsatt, og blandingen fikk varmes til romtemperatur og deretter varmet ved 40°C i 15 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det faste stoff ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av pentan:etylacetat (99:1) til pentan:etylacetat (0:100) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (330 mg).
MS: 432 (MNa+) .
<2>H-NMR (CDCI3) 8: 4,68 (2 H, s), 4,10 (2 H, s) , 3,46 (1 H, m), 2,79 (1 H, dd), 2,62 (1 H, dd), 1,6-1,8 (7 H, m), 1,40 (9 H, s), 1,10-1,30 (8 H, m), 0,84 (2 H, m).
Fremstilling 91
( 3R)- 3-{ 3-[( 2- amino- 2- oksoetoksy) metyl]- 1, 2, 4- oksadiazol- 5-yl}- 6- sykloheksylheksansyre
En løsning av tert.-butyl-(3R)-3-{3-[(2-amino-2-oksoetoksy)metyl]-1,2,4-oksadiazol-5-yl}-6-sykloheksylheksanoat (fremstilling 90) (280 mg, 0,86 mmol) i diklormetan (7 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (3 ml) og omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen og diklormetan. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av 100:0:0 (diklormetan:metanol:eddiksyre), gradvis skiftende til 90:10:1 (diklormetan:metanol:eddiksyre) for å gi en farge-løs olje som ble triturert med dietyleter og filtrert for å gi tittelforbindelsen (155 mg).
MS: 376 (MNa+) .
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 6, 60-6, 80 (2 H, br d) , 4,70 (2 H, s) , 4,08 (2 H, dd), 3,48 (1 H, m), 2,85 (1 H, dd), 2,73 (1 H, dd), 1,60-1,80 (7 H, m), 1,10-1,40 (8 H, m), 0,82 (2 H, m).
Fremstilling 92
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-[ 3-({[( 4- metylfenyl) sulfo-nyl] oksy} metyl)- l, 2, 4- oksadiazol- 5- yl] heksanoat
En suspensjon av natriumhydrid 60% suspensjon i mineralolje (1,52 g, 38,00 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (30 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med en løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(hydroksymetyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksanoat (fremstilling 85) (13,40 g, 38,00 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (120 ml) og omrørt under en nitrogenatmosfære i 30 minutter, p-toluensulfonyl-klorid (7,25 g, 38,00 mmol) ble tilsatt porsjonsvis, og blandingen fikk varmes til romtemperatur i løpet av 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat og vasket med vann, mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med diklormetan for å gi tittelforbindelsen (10,75 g).
MS: 529 (MNa+) .
<1>H-NMR (CDC13) 8: 7,80 (2 H, d) , 7,33 (2 H, d) , 5,12 (2 H, s), 3,40 (1 H, m), 2,72 (1 H, dd), 2,58 (1 H, dd), 2,43
(3 H, s), 1,56-1,78 (7 H, m), 1,35 (9 H, s), 1,05-1,30
(8 H, m) , 0, 82 (2 H, m) .
Fremstilling 93
1- tert.- butyl- 3- etyl- 2-(( 5-[( IR)- 1-( 2- tert.- butoksy- 2- oksoetyl)- 4- sykloheksylbutyl]- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- yl} metyl)-malonat
En suspensjon av natriumhydrid 60% suspensjon i mineralolje (35 mg, 38,00 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (3 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med tert.-butyletylmalonat (13,40 g, 38,00 mmol), omrørt under en nitrogenatmosfære i 5 minutter og fikk deretter varmes til romtemperatur. En løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-[3-({[(4-metylfenyl)sulfonyl]oksy}metyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksanoat (fremstilling 92) (400 mg, 0,78 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (3 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat og vasket med vann og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (518 mg) av omtrent 70% renhet, som ble anvendt uten ytterligere rensing.
MS: 546 (MNa+) .
<1>H-NMR (CDC13) 5: 4,20 (2 H, m) , 3,80 (1 H, t) , 3,40 (1 H, m), 3,25 (2 H, d), 2,75 (1 H, dd), 2,59 (1 H, dd), 1,60-1,75 (7 H, m), 1,43 (9 H, s), 1,39 (9 H, s), 1,10-1,30
(11 H, m), 0,83 (2 H, m).
Fremstilling 94
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-[ 3-( 3- etoksy- 3- oksopropyl)- 1, 2, 4-oksadiazol- 5- yl] heksansyre
En løsning av 1-tert.-butyl-3-etyl-2-({5-[(IR)-1-(2-tert.-butoksy-2-oksoetyl)-4-sykloheksylbutyl]-1,2,4-oksadiazol-3-yl}metyl)malonat (fremstilling 93) (510 mg, 0,79 mmol) i diklormetan (10 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre
(5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen. Det faste stoff ble løst i xylen (10 ml) og varmet ved 140°C i 7 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av 95:5:0 (diklormetan:isopropylalko-hol:eddiksyre), gradvis skiftende til 90:10:1 (diklormetan: isopropylalkohol : eddiksyre) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (117 mg).
MS: 389 (MNa+) .
<X>H-NMR (CDC13) 5: 4,12 (2 H, q) , 3,48 (1 H, m) , 3,03 (2 H, t), 2,92 (1 H, dd), 2,75 (3 H, m), 1,60-1,80 (7 H, m), 1,10-1,35 (11 H, m), 0,82 (2 H, -rn).
Fremstilling 95
Tert.- butyl-( 3R)- 3-[({[( Z)- l- amino- 2-( propylsulfonyl)-etyliden] amino} oksy) karbonyl]- 6- sykloheksylheksanoat
En løsning av (2R)-2-(2-tert.-butoksy-2-oksoetyl)-5-sykloheksylpentansyre (fremstilling 1) (500 mg, 1,67 mmol), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (354 mg, 1,85 mmol), N-metylmorf olin (203 (al, 1,85 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (227 mg, 1,67 mmol) i diklormetan (20 ml) ble behandlet med (1Z)-N'-hydroksy-2-(propyl-sulf onyl ) etanimidamid (300 mg, 1,67 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (10 ml) og omrørt i 20 minutter. Fasene ble separert via en 5 mikron filterpatron. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et gult, fast stoff (760 mg).
MS: 483 (MNa+) .
<X>H-NMR (CDC13) 5: 5,62 (2 H, br s) , 3,82 (2 H, d) , 3,15
(2 H, m), 2,83 (1 H, m), 2,65 (1 H, dd), 2,42 (1 H, dd), 1,90 (2 H, m), 1,57-1,80 (8 H, m), 1,45 (9 H, s), 1,10-1,30 (7 H, m), 1,08 (3 H, t), 0,83 (2 H, m).
Fremstilling 96
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-{ 3-[( propylsulfonyl)-metyl]- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl} heksanoat
En løsning av tert.-butyl-(3R)-3-[({[(Z)-l-amino-2-(propyl-sulf onyl) etyliden]amino}oksy)karbonyl]-6-sykloheksyl-heksanoat (fremstilling 95) (760 mg, 1,60 mmol) i xylen (15 ml) ble varmet ved 130°C i 28 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av 100:0 (pentan:etylacetat), gradvis skiftende til 70:30 (pentan:etylacetat) for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (400 mg).
MS: 441 (MH+) .
<X>H-NMR (CDC13) 5: 4,32 (2 H, s) , 3,48 (1 H, m) , 3,13 (2 H, dd), 2,80 (1 H, dd), 2,65 (1 H, dd), 1,92 (2 H, m), 1,60-1,80 (7 H, m), 1,40 (9 H, s), 1,10-1,35 (11 H, m), 0,82
(2 H, m) .
Fremstilling 97
( 3R) 6- sykloheksyl- 3-{ 3-[( propylsulfonyl) metyl]- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl} heksansyre
En løsning av te tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-(3-[(propylsulfonyl)metyl]-1,2,4-oksadiazol-5-yl}heksanoat (fremstilling 96) (371 mg, 0,84 mmol) i hydrogenklorid i 1.4- dioksan (4 M) (4 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det faste stoff ble løst i frisk hydrogenklorid i 1,4-dioksan (4 M) og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat og vasket med mettet natriumhydrogen-karbonatløsning og saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (313 mg).
MS: 385 (M-H)".
<X>H-NMR (DMSO) 5: 4,70 (2 H, s), 3,43 (1 H, m), 2,75 (2 H, t), 2,52 (2 H, obs), 1,75 (2 H, m), 1,50-1,70 (7 H, m), 1.05- 1,30 (9 H, m), 0,97 (3 H, t), 0,80 (2 H, m).
Fremstilling 98
2 - (( IR)- 1-{ 2-[( benzyloksy) amino]- 2- oksoetyl}- 4- sykloheksyl-butyl)- N-[ 2-( dimetylamino) etyl]- 5- metyl- l, 3- oksazol- 4-karboksamid
En løsning av 2-((IR)-1-(2-[(benzyloksy)amino]-2-oksoetyl}-4-sykloheksylbutyl) -5-metyl-l, 3-oksazo.l-4-karboksylsyre (fremstilling 72) (200 mg, 0,47 mmol), N-metylmorfolin (77 ul, 0,70 mmol), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (63 mg, 0,47 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydoklorid (134 mg, 0,70 mmol) i diklormetan (10 ml) ble behandlet med N,N-dimetyletylendiamin (56 ul, 0,51 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket med vann, mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et system av 94:4:0,4 (diklormetan:metanol:ammoniakk) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (216 mg).
MS: 499 (MH+) .
Analyse: Funnet: C 67,24; H 8,60; N 11,25%; C28H42N404krever C 67,44; H 8,49; N 11,24%.
<*>H-NMR (CDC13) 5: 7,35 (5 H, br s), 7,10 (1 H, br s), 4,85 (2 H, s), 3,45 (2 H, q), 3,35 (1 H, m), 2,59 (3 H, s), 2,46 (2 H, t), 2,24 (6 H, s), 1,60-1,75 (7 H, m), 1,10-1,30
(7 H, m), 0,85 (2 H, m) .
Fremstilling 99
Metyl-({[ 2-(( IR)- 1-{ 2-[( benzyloksy) amino]- 2- oksoetyl}- 4-sykloheksylbutyl)- 5- metyl- l, 3- oksazol- 4- yl] karbonyl} amino)-acetat
En løsning av 2-((IR)-1-{2-[(benzyloksy)amino]-2-oksoetyl}-4-sykloheksylbutyl)-5-metyl-l,3-oksazol-4-karboksylsyre (fremstilling 72) (230 mg, 0,53 mmol), N-metylmorfolin (61 ul, 0,56 mmol), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (68 mg, 0,53 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (107 mg, 0,56 mmol) i diklormetan (10 ml) ble behandlet med en løsning av glysinmetylesterhydroklorid
(70 mg, 0,56 mmol) og N-metylmorfolin (61 ul, 0,56 mmol) i diklormetan (2 ml) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket med vann, mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og salt-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av 100:0:0 (diklormetan:metanol : ammoniakk) , gradvis skiftende til 98:2:0,2 (diklormetan :metanol:ammoniakk) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (160 mg).
MS: 522 (MNa+) .
<X>H-NMR (CDC13) 8: 7,44 (1 H, br s) , 7,35 (5 H, s) , 5,11
(1 H, s), 4,87 (2 H, s), 4,12 (2 H, d), 3,77 (3 H, s), 3,37 (1 H, m) , 2,70 (1 H, m) , 2,56 (3 H, s), 2,45 (1 H, m) ,' 1,55-1,180 (7 H, m), 1,05-1,40 (8 H, m), 0,83 (2 H, m).
Fremstilling 100
({[ 2-(( IR)- l-{ 2-[( benzyloksy) amino]- 2- oksoetyl}- 4- syklo-heksylbutyl)- 5- metyl- l, 3- oksazol- 4- yl] karbonyl} amino) eddiksyre
En løsning av metyl-({[2-((IR)-1-{2-[(benzyloksy)amino]-2-oksoetyl}-4 -sykloheksylbutyl)-5-metyl-l,3-oksazol-4-yl]-karbonyl}amino)acetat (fremstilling 99) (158 mg, 0,32 mmol) i 1,4-dioksan (5 ml) ble behandlet med natriumhydroksid-løsning (1 M) (470 ul?, 0,47 mmol). Blandingen ble omrørt i 1 time under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble fortynnet i vann og vasket med etylacetat. Den vandige fase ble surgjort med fast sitronsyre og ekstrahert med etylacetat. De organiske faser ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (61 mg).
MS: 484 (M-H)".
<1>H-NMR (CDC13) 5: 7,35 (5 H, br s) , 4,85 (2 H, s) , 4,17
(2 H, d), 3,39 (1 H, m), 2,60 (3 H, s), 2,43 (1 H, m), 1,55-1,75 (7 H, m), 1,10-1,35 (9 H, m), 0,85 (2 H, m). Nøyaktig masse: 486,26 (MH+) .
Fremstilling 101
Tert.- butyl-( 3R)- 3-[({[( Z)- 1, 2- diamino- 2- oksoetyliden]-amino} oksy) karbonyl]- 6- sykloheksylheksanoat
(R) -2-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl]-5-sykloneksylpentan-syre (fremstilling 1) (3,47 g, 11,6 mmol) i dimetylformamid (21 ml) ble behandlet med 1,1'-karbonyldiimidazol (1,97 g, 12,2 mmol), og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. N-dimetylaminopyridin (1,43 g, 11,7 mmol) ble deretter tilsatt i én porsjon, etterfulgt av tilsetning av 2-amino-2-(hydroksyimino)acetamid (1,25 g, 12,1 mmol, Heiv. Chim. Acta, 47, 1964, 33-46). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og en 10% løsning av sitronsyre i demineralisert vann. Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske faser
ble vasket med demineralisert vann (x 4) og saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra n-heksan, presipitatet ble samlet ved filtrering og tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (3,30 g, 74% utbytte).
MS: 382 [(M-H)]".
<*>H-NMR (CDC13) 6: 7,04 (1 H, br s), 5,73 (2 H, br s) , 5,46 (1 H, br s), 2,90 (1 H, m), 2,68 (1 H, dd, J = 15,12 Hz), 2,45 (1 H, dd, J = 18,6 Hz), 1,63-1,74 (9 H, m), 1,55-1,50 (1 H, m), 1,43 (9 H, s), 1,37-1,10 (5 H, m) , 0,93-0,82
(2 H, m) .
Fremstilling 102
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-[ 3-( lH- imidazol- 2- yl-metyl)- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl] heksanoat
En løsning av tert.-butyl-lH-imidazol-l-karboksylat
(133 mg, 0,79 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (2 ml), avkjølt til -78°C, behandlet med n-butyllitium, 2,5 M i heksaner (320 ul, 0,79 mmol) og omrørt under en nitrogenatmosfære i 1 time. En løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-[3-({[(4-metylfenyl)sulfonyloksy)metyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksanoat (fremstilling 92) (400 mg,
0,79 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (2 ml) ble tilsatt langsomt, og blandingen fikk varmes til romtemperatur og omrørt ved denne temperaturen i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat (30 ml) og vann
(30 ml). Den organiske fase ble vasket en gang til med vann (20 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en blekgul olje
(307 mg).
MS: 403 (MH+) .
Analyse: Funnet: C 65,61; H 8,91; N 11,78%; C22H34N4O3krever C 65,64; H 8,51; N 13,92%.
<1>H-NMR (CDC13) 5: 7,59 (1 H, s), 7,07 (1 H, s) , 7,01 (1 H, s), 5,28 (2 H, s), 3,40 (1 H, m), 2,76 (1 H, dd), 2,60
(1 H, dd), 1,40-1,80 (10 H, m), 1,10-1,40 (12 H, m), 0,88
(4 H, m) .
Fremstilling 103
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-[ 3-( lH- imidazol- 2- ylmetyl)- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl] heksansyre
Tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(lH-imidazol-2-yl-metyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksanoat (fremstilling 102)
(530 mg, 1,32 mmol) ble behandlet med trifluoreddiksyre (10 ml) og omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen (3 x 30 ml) og diklormetan (2 x 30 ml) for å gi tittelforbindelse (609 mg).
MS: 347 (MH+) .
Analyse: Funnet: C 48,81; H 5,61; N 10,40%; Ci8H26N403.
1,5 CF3CO2H.0,13 H20 krever C 48, 52; H 5,38; N 10,78%.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 8,80 (1 H, s) , 7,38 (1 H, s) , 7,28 (1 H, s), 5,41 (2 H, s), 3,48 (1 H, m), 2,70-2,95 (2 H, m), 1,50-1,80 (7 H, m), 1,10-1,40 (8 H, m), 0,85 (2 H, m).
Fremstilling 104
Tert.- butyl-( 3R)- 3-[({[( Z)- l- amino- 2-( 4- pyridinyl) etyli-den] amino} oksy) karbonyl]- 6- sykloheksylheksanoat
En løsning av (2R)-2-(2-tert.-butoksy-2-oksoetyl)-5-sykloheksylpentansyre (fremstilling 1) (500 mg, 1,67 mmol) i diklormetan (20 ml) ble behandlet med l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (354 mg, 1,85 mmol), N-metylmorfolin (203 ul, 1,85 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (227 mg, 1,67 mmol). (1Z)-N'-hydroksy-2-(4-pyridinyl)etanimidamid (WO 9600720) (374 mg, 1,67 mmol), etterfulgt av N-metylmorfolin (369 ul, 3,34 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (10 ml) og omrørt i 20 minutter. Fasene ble separert via en 5 mikron filterpatron. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (840 mg). Denne ble anvendt uten ytterligere rensing i det følgende trinn.
MS: 454 (MH<*>)
<X>H-NMR (CDC13) 5: 8,58 (2 H, d), 7,28 (2 H, d), 4,90 (1 H, br s), 3,57 (2 H, s), 2,85 (1 H, m), 2,40 (2 H, m), 1,60-1,80 (6 H, m), 1,30-1,60 (12 H, m), 1,10-1,30 (6 H, m), 0,87 (2 H, m) .
Fremstilling 105
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-[ 3-( 4- pyridinylmetyl)-1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl] heksanoat
En løsning av tert.-butyl-(3R)-3-[({[(Z)-l-amino-2-(4-pyridinyl) etyliden]amino}oksy)karbonyl-6-sykloheksylheksanoat (fremstilling .104) (840 mg, 1,60 mmol) i xylen (15 ml) ble varmet ved 130°C i 4,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av 90:10 (pentan:etylacetat), gradvis skiftende til 50:50 (pentan:etylacetat) for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (420 mg).
MS: 436 (MNa+) .
Analyse: Funnet: C 69, 38; H 8,69; N 9,72%; C24H35N3O3.
0,1 EtOAc krever C 69,39; H 8,45; N 9,72%.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 8,54 (2 H, d) , 7,21 (2 H, d) , 4,03 (2 H, s), 3,40 (1 H, m), 2,77 (1 H, dd), 2,60 (1 H, m), 1,60-1,80 (8 H, m), 1,35 (9 H, s), 1,10-1,30 (7 H, m), 0,82 (2 H, m).
Fremstilling 106
( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-[ 3-( 4- pyridinylmetyl)- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl] heksansyre
En løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(4-pyridinylmetyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksanoat (fremstilling 105) (400 mg, 0,97 mmol) i hydrogenklorid i 1,4-dioksan
(4 M) (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Det faste stoff ble løst i frisk hydrogenklorid i 1,4-dioksan (4 M) og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (390 mg).
MS: 356 (M-H)".
Analyse: Funnet: C 59,65; H 7,34; N 9,62%; C20H27N3O3. HC1. 0,35 H2O.0,25 dioksan krever C 59,74; H 7,33; N 9,95%.<X>H-NMR (DMSO) 5: 8,75 (2 H, d)/'"7,78 (2 H, d) , 4,40 (2 H, s), 3,40 (1 H, m), 2,75 (2 H, m), 1,50-1,70 (7 H, m), 1,00-1,25 (8 H, m), 0,89 (2 H, m).
Fremstilling 107
Tert.- butyl-( 3R)- 3-[({[( Z)- l- amino- 2-( 3- pyridinyl) etyli-den] amino} oksy) karbonyl]- 6- sykloheksylheksanoat
En løsning av (2R)-2-(2-tert.-butoksy-2-oksoetyl)-5-sykloheksylpentansyre (fremstilling 1) (500 mg, 1,67 mmol) i diklormetan (20 ml) ble behandlet med 1-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (354 mg, 1,85 mmol), N-metylmorfolin (203 ul, 1,85 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (227 mg, 1,67 mmol). (1Z)-N'-hydroksy-2-(3-pyridinyl)etanimidamid (WO 9600720) (374 mg, 1,67 mmol), etterfulgt av N-metylmorfolin (369 ul, 3,34 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (10 ml) og omrørt i 20 minutter. Fasene ble separert via en 5 mikron filterpatron. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (835 mg). Denne ble anvendt uten ytterligere rensing i det følgende trinn.
MS: 432 (MH+) .
<X>H-NMR (CDCI3) 8: 8,55 (2 H, d) , 7,70 (1 H, d) , 7,28 (1 H,
d), 4,90 (2 H, br s), 3,70 (2 H, m), 2,85 (1 H, m), 2,40
(2 H, m), 1,60-1,80 (7 H, m), 1,40 (9 H, s), 1,10-1,30
(8 H, m) , 0,83 (2 H, m) .
Fremstilling 108
Tert.- butyl-( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-[ 3-( 3- pyridinylmetyl) - 1, 2, 4- oksadiazol- 5- ylheksanoat
En løsning av tert.-butyl-(3R)-3-[({[(Z)-l-amino-2-(3-pyridinyl)etyliden]aminojoksy)karbonyl]-6-sykloheksylheksanoat (fremstilling 107) (835 mg, 1,60 mmol) i xylen (15 ml) ble varmet ved 130°C i 4,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med et gradientsystem av 90:10 (pentan:etylacetat), gradvis skiftende til 50:50 (pentan:etylacetat) for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (443 mg).
MS: 436 (MNa+) .
<1>H-NMR (CDC13) 5: 8,60 (1 H, s), 8,50 (1 H, d) , 7,62 (1 H,
d) , 7,21 (1 H, m), 4,05 (2 H, s), 3,41 (1 H, m), 2,77 (1 H, dd), 2,58 (1 H, m), 1,60-1,75 (8 H, m), 1,35 (9 H, s), 1,10-1,25 (7 H, m), 0,82 (2 H, m). Fremstilling 109 ( 3R)- 6- sykloheksyl- 3-[ 3-( 3- pyridinylmetyl)- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- yl] heksansyre
En løsning av tert.-butyl-(3R)-6-sykloheksyl-3-[3-(3-pyridinylmetyl )-1,2,4-oksadiazol-5-yl]heksanoat (fremstilling 108) (408 mg, 0,99 mmol) i hydrogenklorid i 1,4-dioksan
(4 M) (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. TLC-analyse viste at reaksjonen hadde gått > 90%. Noen dråper konsentrert saltsyre ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. En frisk porsjon av hydrogenklorid i 1,4-dioksan (4 M) (4 ml) ble tilsatt og omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk og azeotropifisert med etylacetat og dietyleter. Oljen ble tørket under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (418 mg).
MS: 356 (M-H)~.
Analyse: Funnet: C 59,07; H 7,43; N 8,71%; C2oH27N303. HC1. 0,4 H2O.0,7 dioksan krever C 59,17; H 7,49; N 9,08%.
<1>H-NMR (DMSO) 5: 8,72 (1 H, s), 8,63 (1 H, d) 8,10 (1 H,
d), 7,69 (1 H, t), 4,25 (2 H, s), 3,38 (1 H, m), 2,67 (2 H, t), 1,50-1,70 (7 H, m), 1,00-1,25 (8 H, m), 0,79 (2 H, m). Fremstilling 110 ( 4S)- 4- isopropyl- 3-( 4- pentenoyl)- 1, 3- oksazolidin- 2- on
En løsning av (4S)-4-isopropyl-l,3-oksazolidin-2-on (26 g, 0,2 mol i vannfritt tetrahydrofuran (600 ml) ble avkjølt til -78°C under en nitrogenatmosfære og behandlet med n-butyllitium, 2,5 M i heksaner (80 ml, 0,2 mol), mens temperaturen ble holdt under -65°C. Med en gang tilsetningen var fullstendig, fikk reaksjonsblandingen varmes til -55°C og omrørt ved denne temperaturen i 30 minutter. Blandingen ble nedkjølt tilbake til -78°C og behandlet dråpevis med en løsning av 4-pentenoylklorid (23,7 g, 0,2 mol) i vannfritt tetrahydrofuran (100 ml). Etter omrøring ved -78°C i 30 minutter fikk reaksjonsblandingen varmes til romtemperatur. Mettet, vandig ammoniumkloridløsning (1 1) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med en løsningsmiddel-gradient av 100:0 (pentan:etylacetat), gradvis skiftende til 70:30 (pentan:etylacetat) for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (36,3 g).
MS: 229 (MNH4+) .
<*>H-NMR (CDC13) 5: 5,85 (1 H, m) , 5,10 (1 H, d) , 5,02 (1 H,
d), 4,41 (1 H, m), 4,22 (2 H, m), 3,11 (1 H, m) , 2,98 (1 H, m), 2,30-2,45 (3 H, m), 0,92 (3 H, d), 0,85 (3 H, d). Fremstilling 111 Tert.- butyl-( 3R)- 3-{[( 4S)- 4- isopropyl- 2- okso- l, 3- oksazolidin- 3- yl] karbonyl}- 5- heksenoat
En løsning av (4S)-4-isopropyl-3-(4-pentenoyl)-1,3-oksazolidin-2-on (fremstilling 110) (36 g, 0,17 mol) i vannfritt tetrahydrofuran (650 ml), under en nitrogenatmosfære, ved -78°C ble behandlet dråpevis med natrium-bis(trimetylsilyl) amid, 1 M i tetrahydrofuran (188 ml, 0,19 mol) i løpet av 1,5 time, mens temperaturen ble holdt under
-65°C. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter og
fikk deretter varmes til romtemperatur. Blandingen ble helt i mettet, vandig ammoniumkloridløsning (500 ml) og ekstrahert med dietyleter. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Den brune slurry ble triturert med heksan, filtrert og vasket med kaldt heksan. Det hvite, faste stoff ble tørket under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (35,8 g).
MS: 343 (MNH4+) .
1H-NMR (CDC13) 5: 5,78 (1 H, m) , 5,08 (1 H, d), 5,02 (1 H, s), 4,40 (1 H, m), 4,18-4,30 (3 H, m), 2,77 (1 H, dd), 2,30-2,45 (3 H, m), 2,18 (1 H, m), 1,41 (9 H, s), 0,91
(6 H, t) .
Fremstilling 112
( 2R)- 2-( 4, 4- dimetyl- 2- oksopentyl)- 4- pentensyre
En løsning av tert.-butyl-(3R)-3-{[(4S)-4-isopropyl-2-okso-1,3-oksazolidin-3-yl]karbonyl}-5-heksenoat (fremstilling 111) (37,5 g, 0,11 mol) i 1,4-dioksan (190 ml), under en nitrogenatmosfære, ble behandlet med en løsning av litiumhydroksidmonohydrat (7,3 g, 0,17 mol) i vann (75 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Ytterligere litiumhydroksidmonohydrat (2,42 g, 0,06 mol) ble tilsatt, og blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den vandige fase ble surgjort med saltsyre (2 M)
(250 ml) og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med 50:50 (pentan:etylacetat) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (14,2 g).
MS: 232 (MNH4 + ) .
<1>H-NMR (CDC13) 8: 5,77 (1 H, m) , 5,12 (1 H, d) , 5,08 (1 H, s), 2,90 (1 H, m), 2,60 (1 H, dd), 2,25-2,55 (3 H, m), 1,43 (9 H, s) .
Fremstilling 113
Etyl-( 2S)- 2-{[( 2R)- 2-( 4, 4- dimetyl- 2- oksopentyl)- 4- penten-oyl] amino}- 3- hydroksypropanoat
En løsning av (2R)-2-(4,4-dimetyl-2-oksopentyl)-4-pentensyre (fremstilling 112) (15,91 g, 74,3 mmol), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (11,00 g, 81,4 mmol), L-serinetylester-hydroklorid (13,84 g, 81,6 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (27 ml, 156,0 mmol) i diklormetan (280 ml) ble behandlet med 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (15,67 g, 81,7 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket med vann, vandig sitronsyre (2 M), mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og salt-løsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (23,8 g) .
MS: 330 (MH+) .
<1>H-NMR (CDC13) 5: 6,50 (1 H, br d) , 5,77 (1 H, m) , 5,10
(2 H, s + d), 4,59 (1 H, m), 4,22 (2 H, q) , 4,02 (1 H, br
d), 3,84 (1 H, br d), 2,85 (1 H, br s), 2,55-2,70 (2 H, m), 2,40 (2 H, m), 2,18 (1 H, m), 1,40 (9 H, s), 1,30 (3 H, t). Fremstilling 114 Etyl- ( 4S)- 2-[( IR)- 1-( 4, 4- dimetyl- 2- oksopentyl)- 3- butenyl] - 4, 5- dihydro- l, 3- oksazol- 4- karboksylat
En løsning av etyl-(2S)-2-{[(2R)-2-(4,4-dimetyl-2-okso-pentyl)-4-pentenoyl]amino}-3-hydroksypropanoat (fremstilling 113) (23,8 g, 72,3 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (300 ml), under en nitrogenatmosfære, ble behandlet med (metoksykarbonylsulfamoyl)trietylammoniumhydroksidtrietyl-amin-hydrokloridsalt (43,5 g, 79,4 mmol) og omrørt ved refluks i 1,5 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen filtrert, vasket med etylacetat, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med en løsningsmiddelgradient av 80:20 (heksan:dietyleter), gradvis skiftende til 50:50 (heksan:dietyleter) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (11,0 g).
MS: 312 (MH+) .
<X>H-NMR (CDC13) 5: 5,73 (1 H, m) , 5,05 (2 H, s + d) , 4,66
(1 H, m), 4,42 (1 H, t), 4,38 (1 H, t), 4,20 (2 H, m), 3,95 (1 H, m), 2,60 (1 H, dd), 2,30-2,50 (3 H, m), 1,41 (9 H, s), 1,28 (3 H, t).
Fremstilling 115
Etyl- 2-[( IR)- 1-( 4, 4- dimetyl- 2- oksopentyl)- 3- butenyl]- 1, 3-oksazol- 4- karboksylat
En suspensjon av kobber(II)bromid (50,6 g, 226,6 mmol) og heksametylentetramin (31,6 g, 225,5 mmol) i diklormetan (250 ml), under en nitrogenatmosfære, ble behandlet med 1,8-diazabisyklo[5,4,0]undec-7-en (33 ml, 220,7 mmol). Blandingen ble avkjølt til 0°C og behandlet med en løsning av etyl-(4S)-2-[(IR)-1-(4,4-dimetyl-2-oksopentyl)-3-butenyl] -4,5-dihydro-l,3-oksazol-4-karboksylat (fremstilling 114) (17,6 g, 56,4 mmol) i diklormetan (250 ml) via en kanyle. Reaksjonsblandingen fikk varmes til romtemperatur og omrørt i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert med etylacetat. Residuet ble løst i etylacetat og vasket med en l:l-blanding av 0,880 ammoniakkløsning:mettet, vandig ammoniumkloridløsning (x 2), vann, saltsyre (2 M) (x 3), mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og salt-løsning. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med en løsningsmiddelgradient av 95:5 (heksan:dietyleter) , gradvis skiftende til 50:50 (heksan:dietyleter) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (11,5 g).
MS: 310 (MH+) .
<1>H-NMR (CDC13) 5: 8,10 (1 H, s) , 5,70 (1 H, m) , 5,01 (2 H,
s + d), 4,37 (2 H, q), 3,45 (1 H, m), 2,79 (1 H, dd), 2,50-2,65 (2 H, m). 2,45 (1 H, m), 1,30-1,45 (12 H, s + t).
Fremstilling 116
2-[( IR)- 1-( 2- tert.- butoksy- 2- oksoetyl)- 3- butenyl]- 1, 3-oksazol- 4- karboksylsyre
To identiske reaksjoner ble satt på hver inneholdende følgende: en løsning av etyl-2-[(IR)-1-(4,4-dimetyl-2-okso-pentyl)-3-butenyl]-1,3-oksazol-4-karboksylat (fremstilling 115) (4,0 g, 12,9 mmol) i 1,4-dioksan (40 ml) og vann
(20 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med litiumhydroksidmonohydrat (0,8 g, 19,0 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 4 timer. Ytterligere litiumhydroksidmonohydrat (0,8 g, 19,0 mmol) ble tilsatt og omrørt ved 0°C i 10 minutter. De to reaksjonene ble kombinert og fordelt mellom etylacetat og vann. Den vandige fase ble nøytrali-sert med sitronsyre (16,3 g, 38,0 mmol) og ekstrahert med etylacetat (x 3). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (8,3 g).
MS: 282 (MH+) .
<X>H-NMR (CDC13) 5: 8,10 (1 H, s), 5,70 (1 H, m) , 5,01 (2 H,
s + d) , 3,47 (1 H, m), 2,80 (1 H, dd), 2,62 (1 H, dd), 2,57 (1 H, m), 2,45 (1 H, m), 1,38 (9 H, s).
Fremstilling 117
Tert.- butyl-( 3R)- 3-{ 4-[( dimetylamino) karbonyl]- l, 3- oksazol-2- yl}- 5- heksenoat
En løsning av 2-[(IR)-1-(2-tert.-butoksy-2-oksoetyl)-3-butenyl]-1,3-oksazol-4-karboksylsyre (fremstilling 116)
(10,77 g, 38,3 mmol) i diklormetan (250 ml) ved 0°C ble behandlet med 1-hydroksybenzotriazolhydrat (5,75 g,
42,6 mmol), dimetylaminhydroklorid (3,45 g, 42,3 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (13 ml, 75,13 mmol) og til sist 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (8,10 g, 42,3 mmol), fikk varmes til romtemperatur og ble omrørt i 20 timer under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, vandig sitronsyre (10%), vann og saltløsning, tørket over vannfritt natrium-sulf at og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med en løsningsmiddelgradient av 7:3 (pentan:etylacetat), gradvis skiftende til 1:1 (pentan:etylacetat) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (9,9 g).
MS: 309 (MH+) .
Analyse: Funnet: C 61,31; H 7,89; N 8,92%; Ci6H24N204.
0,2 H20 krever C 61,60; H 7,88; N 8,98%.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 8,00 (1 H, s) , 5,70 (1 H, m) , 5,02 (2 H, s + d), 3,40 (1 H, m), 3,30 (3 H, br s), 3,03 (3 H, br s), 2,75 (1 H, m), 2,38 (1 H, dd), 2,50 (1 H, t), 2,43 (1 H, m), 1,39 (9 H, s).
Fremstilling 118
Tert.- butyl-( 3R)- 3-( 4-[( dimetylamino) karbonyl]- 1, 3- oksazol-2- yl}- 5- oksopentanoat
En løsning av tert.-butyl-(3R)-3-{4-[(dimetylamino)karbo-'nyl]-1,3-oksazol-2-yl}-5-heksenoat (fremstilling 117)
(1,0 g, 3,24 mmol) i aceton (20 ml) og vann (20 ml) ble behandlet med osmiumtetroksid, 2,5 vekt% i tert.-butanol (500 ul, 0,04 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Natriumperjodat (2,13 g, 10,00 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vandig natriumtio-sulfatløsning (20 vekt%). Den organiske fase ble vasket med vann (x 2) og saltløsning, tørket over vannfritt natrium-sulf at og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (866 mg).
MS: 311 (MH+) .
Analyse: Funnet: C 56,13; H 7,13; N 8,66%; C15H22N2O5.
0,6 H20 krever C 56,10; H 7,28; N 8,72%.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 9,78 (1 H, s), 8,01 (1 H, s), 3,87 (1 H, irt), 3,29 (3 H, br s), 3,03 (4 H, br s) , 2,70-2,90 (2 H, m), 2, 64 (1 H, dd) , 1,39 (9 H, s) .
Fremstilling 119
Tert.- butyl-( 3R, 5Z)- 6- syklobutyl- 3-{ 4-[( dimetylamino) karbo-nyl] - 1, 3- oksazol- 2- yl}- 5- heksenoat
En suspensjon av syklobutylmetyl)(trifenyl)fosfoniumbromid (fremstilling 122) (680 mg, 1,65 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (13 ml), under en nitrogenatmosfære, ved 0°C ble behandlet med 1 M natrium-bis(trimetylsilyl)amid i tetrahydrofuran (1,65 ml, 1,65 mmol) i løpet av en periode på 5 minutter. Den sterkt oransje blanding ble omrørt ved 0°C i 1 time. En løsning av tert.-butyl-(3R)-3-{4-[(dimetylamino) karbonyl]-1,3-oksazol-2-yl}-5-oksopentanoat (fremstilling 118) (428 mg, 1,38 mmol) i toluen (4 ml) ble tilsatt til blandingen og ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og fikk varmes til romtemperatur i ytterligere 30 minutter. Vann (2 ml) ble tilsatt, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat og vasket med fortynnet vandig kaliumnatriumtartratløsning og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med en løsningsmiddelgradient av 9:1 (heksan:etylacetat) , gradvis skiftende til 1:1 (heksan:etylacetat) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (282 mg).
MS: 363 (MH+) .
Analyse: Funnet, C 65,95; H 8,35; N 7,72%; C2oH30N204.
0,1 H20 krever C 65,95; H 8,36; N 7,69%.
<1>H-NMR (CDC13) 8: 8,00 (1 H, s) , 5,55 (1 H, t) , 5,11 (1 H, q), 3,00-3,40 (8 H, m), 2,73 (1 H, dd), 2,56 (1 H, dd),
2,30-2,50 (2 H, m), 2,08 (2 H, m), 1,70-1,90 (4 H, m), 1,38 (9 H, s) .
Fremstilling 120
Tert.- butyl-( 3R)- 6- syklobutyl- 3-{ 4-[( dimetylamino) karbo-nyl]- l, 3- oksazol- 2- yl} heksanoat
En løsning av tert.-butyl-(3R,5Z)-6-syklobutyl-3-(4-[(dimetylamino) karbonyl]-1,3-oksazol-2-yl}-5-heksenoat (fremstilling 119) (260 mg, 0,72 mmol) i etanol (15 ml) ble behandlet med palladiumhydroksid (250 mg), etterfulgt av ammoniumformiat (500 mg), og blandingen ble omrørt ved refluks i 3 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble filtrert gjennom arbacel. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat og vasket med vann og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (246 mg)..
MS: 366 (MH+) .
<*>H-NMR (CDC13) 5: 8,17 (1 H, s) , 3,31 (4 H, m) , 3,05 (3 H, m), 2,70 (1 H, dd), 2,59 (1 H, dd), 2,22 (1 H, m), 2,00
(2 H, m), 1,60-1,90 (4 H, m), 1,55 (2 H, m), 1,30-1,40
(11 H, m) 1, 07 (2 H, m) .
Fremstilling 121
( 3R)- 6- syklobutyl- 3-{ 4-[( dimetylamino) karbonyl]- 1, 3-oksazol- 2- yl} heksansyre
En løsning av tert.-butyl-(3R)-6-syklobutyl-3-{4-[(dimetylamino) karbonyl]-1,3-oksazol-2-yl}heksanoat (fremstilling 120) (240 mg, 0,66 mmol) i diklormetan (4 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (1,2 ml) og omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble azeotropifisert fra toluen og diklormetan. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med 97:3:0,3 (diklormetan:metanol:eddiksyre) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (161 mg).
MS: 309 (MH+) .
<X>H-NMR (CDC13) 5: 8,05 (1 H, s), 3,33 (4 H, m) , 3,05 (3 H, m), 2,87 (1 H, dd), 2,67 (1 H, dd), 2,20 (1 H, m), 1,99
(2 H, m) , 1,60-1,90 (4 H, m) , 1,52 (2 H, m) , 1,36 (2 H, m) 1, 07 (2 H, m) .
Fremstilling 122
( Syklobutylmetyl)( trifenyl) fosfoniumbromid
En løsning av (brommetyl)syklobutan (4,5 ml, 0,04 mol) i toluen (50 ml) ble behandlet med trifenylfosfin (10,56 g, 0,04 mol), og blandingen ble omrørt ved refluks under en nitrogenatmosfære i 2 dager. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og behandlet med heksan (50 ml). Løsnings-midlet ble dekantert fra, og ytterligere heksan ble tilsatt. Løsningsmidlet ble dekantert fra igjen. Det faste stoff ble vasket med dietyleter (x 2) og tørket under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (6,34 g) .
MS: 332 (MH+) .
Analyse: Funnet: C 67,13; H 5,88; N 0,00%; C23H24PBr krever C 67,16; H 5,88; N 0,00%.
<1>H-NMR (d6-DMSO) 5: 7,65-7,90 (15 H, m), 3,74 (2 H, m) , 2,62 (1 H, br m), 1,60-1,80 (6 H, m).

Claims (53)

1. Forbindelse med formel (I):
hvori: X er Ci -6 -alkylen eller C2 -6~ alkenylen, hvor hver er eventuelt substituert med ett eller flere fluoratomer; R er aryl eller C3 -8 -sykloalkyl eventuelt substituert med ett eller flere fluoratomer; W er N eller CZ; Y og Z er hver uavhengig H, Ci -4 -alkyl (eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra halogen, S(0)pR6, OR5, CONR^2, C02R7 og aryl), Ci -4 -alkanoyl eventuelt substituert med ett eller flere halogener, Ci -4 -alkoksykarbonyl eventuelt substituert med ett eller flere halogener, eller CONR^ <2> ; R <1> og R <2> er hver uavhengig valgt fra H, C3 -8 -sykloalkyl, Ci -4 -alkyl (eventuelt substituert med C3 -8 -sykloalkyl, aryl, C02 H, C02 R <5> og/eller NR3R4) , eller R <1> og R2 kan være tatt sammen med nitrogenet, til hvilket de er bundet, for å representere en 4- til 6-leddet heterosyklisk ring eventuelt inneholdende ett eller to ytterligere heteroatomer i ringen, uavhengig valgt fra N, 0 og S, hvilken heterosyklisk ring eventuelt er benzo- eller pyridokondensert, og hvilken heterosyklisk ring eventuelt er substituert med Ci _4 -alkyl, C02 H, C02R 5, aryl og/eller NR<3>R4; R3 ogR<4> er hver uavhengig valgt fra H, Ci -4 -alkyl eller Ci -4 -alkoksykarbonyl eventuelt substituert med ett eller flere halogener, eller R <3> og R <4> kan være tatt sammen med nitrogenet, til hvilket de er bundet, for å representere en morfolin-, piperidin-, azetidin- eller piperazin(eventuelt N-substituert med Ci-4-alkyl) enhet; R5 er Ci -4 -alkyl eventuelt substituert med C02 R <7> eller CON-R3R 4, eller R <5> er aryl; R6 er Ci -4 -alkyl eventuelt substituert med ett eller flere halogener, eller aryl; R7 er H eller R <6>; p er 0, 1 eller 2; "aryl" er et mono- eller bisyklisk, aromatisk, karbosyklisk eller heterosyklisk system omfattende fra 5 til 10 ring-atomer, inklusive opptil 3 heteroatomer valgt fra N, 0 og S, hvor et N-atom, hvis det er til stede i ringen, kan være til stede som N-oksidet, hvilket ringsystem eventuelt er substituert med opptil tre substituenter uavhengig valgt fra halogen, Ci -4 -alkyl eventuelt substituert med ett eller flere halogener, Ci-4 -alkoksy eventuelt substituert med ett eller flere halogener, fenyl, pyridyl, C02 H, CONR<3>R<4> ,C 02 _ (Ci-4-alkyl) , NR3R\ OH og OC (0) (d-4-alkyl) ; og de farmasøytisk akseptable salter, solvater (inklusive hydrater) og prodroger derav.
2. Forbindelse, salt, solvat eller prodroge ifølge krav 1, hvori forbindelsen med formel (I) har stereokjemien i formel (IA):
3. Forbindelse, salt, solvat eller prodroge ifølge hvilket som helst av de tidligere krav, hvori W er N.
4. Forbindelse, salt, solvat eller prodroge ifølge krav 1 eller 2, hvori W er CZ, og minst én av Y og Z er H eller Ci -4 -alkyl (eventuelt substituert med ett eller flere halogener).
5. Forbindelse, salt, solvat eller prodroge ifølge krav 4, hvori W er CZ, og Z er H eller Ci -4 -alkyl eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer.
6. Forbindelse, salt, solvat eller prodroge ifølge krav 5, hvori Z er H eller metyl eventuelt substituert med ett eller flere fluoratomer.
7. Forbindelse, salt, solvat eller prodroge ifølge krav 6, hvori Z er H eller metyl.
8. Forbindelse, salt, solvat eller prodroge ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvori X er en lineær C2 -4 -alkylenenhet eventuelt substituert med ett eller flere fluoratomer.
9. Forbindelse, salt, solvat eller prodroge ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvori R er C3 -8 -sykloalkyl eventuelt substituert med ett eller flere fluoratomer.
10. Forbindelse, salt, solvat eller prodroge ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvori Y er C1 -4 -alkyl (eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra halogen, S(0)pR <6> , OR <5> , CONRV, C02 R <7> og aryl), Ci -4 -alkoksykarbonyl eller CONRV.
11. Forbindelse, salt, solvat eller prodroge ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvori X er propylen.
12. Forbindelse, salt, solvat eller prodroge ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvori R er syklobutyl eller sykloheksyl eventuelt substituert med ett eller flere fluoratomer.
13. Forbindelse, salt, solvat eller prodroge ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvori Y er metyl, isopropyl, metoksymetyl, 2-metoksyetyl, (pyrrolidino)COCH2 , fenylsulfonylmetyl, 4-klorfenoksymetyl, (pyridin-2-yl)-metyl, (pyridin-3-yl)metyl, (pyridin-4-yl)metyl, (imidazol-2-yl) metyl, C02 (Ci_2-alkyl) , CONH2 , CONH (d-4 -alkyl (eventuelt substituert med C3 -8 -sykloalkyl, aryl, C02 H eller C02 R <5> ) CON (Ci-4-alkyl) (Ci -4 -alkyl (eventuelt substituert med C3 -8 -sykloalkyl, aryl, C02 H eller C02R5) ) , eller CONR<x> R <2> , hvor R <1> og R <2> er tatt sammen med nitrogenet, til hvilket de er bundet, for å representere en 4- til 6-leddet heterosyklisk ring eventuelt inneholdende ett eller to ytterligere heteroatomer i ringen, uavhengig valgt fra N, 0 og S, og hvilken heterosyklisk ring eventuelt er benzo- eller pyridokondensert, og hvilken heterosyklisk ring eventuelt er substituert med Ci -4 -alkyl, C02 H, C02R<5> , aryl eller NR<3>R4 .
14. Forbindelse, salt, solvat eller prodroge ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvori R er syklobutyl eller sykloheksyl.
15. Forbindelse, salt, solvat eller prodroge ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvori Y er C02 C2 H5 , CONH2 , CONHCH3 , CONH (n-C3H7) , CONH (i-C3H7) , (syklopropyl)-CH2 NHCO, (syklobutyl)CH2 NHCO, (2-metoksyfenyl)CH2 NHCO, (4-metoksyfenyl) CH2NHCO, (pyridin-2-yl) CH2NHCO, CONHCH2 C02 H, CON (CH3) CH2C02CH3, CON(CH3 )2 , (4-dimetylaminopiperidinyl) CO, (3-morfolinoazetidinyl)CO, (4-(pyridin-4-yl)piperidino)CO, (pyridin-2-yl)CH2N (CH3)CO, CON (CH3) CH2C02H, (3-metoksykarbo-nylazetidinyl)CO, (3-karboksyazetidinyl)CO, metyl, isopropyl, metoksymetyl, 2-metoksyetyl, (pyrrolidino)COCH2 , fenylsulfonylmetyl, 4-klorfenoksymetyl, (pyridin-2-yl)-metyl, (pyridin-3-yl)metyl, (pyridin-4-yl)metyl, (imidazol-2-yl)metyl, benzylaminokarbonyl, piperidinokarbonyl, (2,3-dihydroisoindol-2-yl)CO, (1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl)CO, morfolinokarbonyl, 4-metylpiperazinokarbonyl, (5-aza-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl)CO eller N-metylbenzylaminokarbonyl.
16. Forbindelse, salt, solvat eller prodroge ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvori R er sykloheksyl .
17. Forbindelse, salt, solvat eller prodroge ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvori Y er CONH2 , CONHCH3 eller CON(CH3 )2 .
18. Forbindelse eller salt, solvat eller prodroge derav med formel (I) ifølge krav 1, hvori substituentene er som spesifisert i forbindelsene i eksemplene beskrevet heri.
19. Forbindelse ifølge krav 1, som er valgt fra: 5-{(IR)-4-sykloheksyl-l-[2-(hydroksyamino)-2-oksoetyl]- butyl}-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid, 5-{ (IR)-4-sykloheksyl-l-[2-(hydroksyamino)-2-oksoetyl] - butyl}-N-metyl-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid og 5-{(IR)-4-sykloheksyl-l-[2-(hydroksyamino)-2-oksoetyl]- butyl}-N,N-dimetyl-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid, og saltene og solvatene derav.
20. PCP-inhibitor som er selektiv mot MMP-1 og/eller MMP-2 og/eller MMP-9 og/eller MMP-14.
21. Substans ifølge hvilket som helst av de foregående krav for anvendelse i medisin.
22. Anvendelse av en substans ifølge hvilket som helst av krav 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 eller 20 i fremstillingen av et medikament for behandlingen av en tilstand mediert av PCP.
23. Farmasøytisk sammensetning omfattende en substans ifølge hvilket som helst av krav 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 eller 20 og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, en bærer eller et hjelpestoff.
24. Fremgangsmåte ved behandling av en tilstand mediert av PCP omfattende administrasjon av en terapeutisk effektiv mengde av en substans ifølge hvilket som helst av kravene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 eller 20.
25. Fremgangsmåte for å lage en forbindelse med formel (I), som definert i krav 1, som omfatter avbeskyttelse av en forbindelse med formel (III) eller (VIII)
som passende, hvori P er en O-beskyttende gruppe, og de andre substituenter er som definert i krav 1.
26. Fremgangsmåte for å lage en forbindelse med formel (I), som definert i krav 1, som omfatter reaksjon av en forbindelse med formel (II) eller (IX)
som passende, hvori L er en passende utgående gruppe, og de andre substituenter er som definert i krav 1, med hydroksylamin eller et salt derav, om nødvendig med en base.
27. Fremgangsmåte for å lage en forbindelse med formel (II) eller (IX), som definert i krav 26, som omfatter reaksjon av en forbindelse med formel (IV) eller (X) som passende
med et passende aktiveringsreagens for å introdusere "L"-enheten.
28. Fremgangsmåte for å lage en forbindelse med formel (IV) eller (X), som definert i krav 27, som omfatter å avbeskytte en forbindelse med formel (V) eller (XI) som passende
hvori P er en O-beskyttende gruppe.
29. Fremgangsmåte for å lage en forbindelse med formel (V), som definert i krav 28, som omfatter indre kondensasjon av en forbindelse med formel (VI)
hvori P er en O-beskyttende gruppe.
30. Fremgangsmåte for å lage en forbindelse med formel (XI), som definert i krav 28, som omfatter dehydrogenering av en forbindelse med formel (XII)
hvori P er en O-beskyttende gruppe.
31. Fremgangsmåte for å lage en forbindelse med formel (VI), som definert i krav 29, som omfatter reaksjon av en forbindelse med formel (VII)
med en forbindelse med formel YC(=N0H)NH2 .
32. Fremgangsmåte for å lage en forbindelse med formel (XII), som definert i krav 30, som omfatter indre kondensasjon av en forbindelse med formel (XIII)
33. Fremgangsmåte for å lage en forbindelse med formel (XII), som definert i krav 32, som omfatter kondensasjon av en forbindelse med formel (VII), som definert i krav 31, med en forbindelse med formel NH2 CH(Y)CH(Z)OH.
34. Forbindelse med formel (II), som definert i krav 26.
35. Forbindelse med formel (III), som definert i krav 25.
36. Forbindelse med formel (IV), som definert i krav 27.
37. Forbindelse med formel (V), som definert i krav 28.
38. Forbindelse med formel (VI), som definert i krav 29.
39. Forbindelse med formel (VII), som definert i krav 31.
40. Forbindelse med formel (VIII), som definert i krav 25.
41. Forbindelse med formel (IX), som definert i krav 26.
42. Forbindelse med formel (X), som definert i krav 27.
43. Forbindelse med formel (XI), som definert i krav 28.
44. Forbindelse med formel (XII), som definert i krav 30.
45. Forbindelse med formel (XIII), som definert i krav 32.
4 6. (2R)-2-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl]-5-sykloheksylpentansyre.
47 . (4S)-4-benzyl-3-(5-sykloheksylpentanoyl)-1, 3-oksazolidin-2-on.
48. Tert.-butyl-3-{[(4S)-4-benzyl-2-okso-l, 3-oksazolidin-3-yl]karbonyl}-6-sykloheksylheksanoat.
49. 2-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl]-5-sykloheksylpentansyre.
50. 3-(dietoksyfosforyl)ravsyre-l-tert.-butylester.
51. (E)-2-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl]-5-fenyl-2-pentensyre.
52. (R)-2-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl]-5-fenyl-2-pentan syre.
53. (R)-2-[2-(tert.-butoksy)-2-oksoetyl]-5-fenyl-2-pentan-syresykloheksylaminsalt.
NO20023058A 1999-12-23 2002-06-24 Oks(adi)azolyl-hydroksamsyrer nyttige som prokollagen c- proteinaseinhibitorer NO20023058L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9930570.8A GB9930570D0 (en) 1999-12-23 1999-12-23 Therapy
PCT/IB2000/001855 WO2001047901A1 (en) 1999-12-23 2000-12-12 Ox(adi)azolyl-hydroxamic acids useful as procollagen c-proteinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20023058D0 NO20023058D0 (no) 2002-06-24
NO20023058L true NO20023058L (no) 2002-08-23

Family

ID=10866986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20023058A NO20023058L (no) 1999-12-23 2002-06-24 Oks(adi)azolyl-hydroksamsyrer nyttige som prokollagen c- proteinaseinhibitorer

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1240152B1 (no)
JP (1) JP2003519133A (no)
KR (1) KR20020067570A (no)
CN (1) CN1423638A (no)
AP (1) AP2002002554A0 (no)
AR (1) AR031085A1 (no)
AT (1) ATE284393T1 (no)
AU (1) AU1875601A (no)
BG (1) BG106866A (no)
BR (1) BR0016717A (no)
CA (1) CA2395186C (no)
CO (1) CO5261622A1 (no)
DE (1) DE60016629T2 (no)
EA (1) EA200200596A1 (no)
EE (1) EE200200358A (no)
ES (1) ES2231292T3 (no)
GB (1) GB9930570D0 (no)
GT (1) GT200000221A (no)
HU (1) HUP0204585A3 (no)
IL (1) IL149372A0 (no)
IS (1) IS6363A (no)
MA (1) MA26858A1 (no)
MX (1) MXPA02006315A (no)
NO (1) NO20023058L (no)
OA (1) OA12125A (no)
PA (1) PA8508301A1 (no)
PE (1) PE20010951A1 (no)
PL (1) PL357512A1 (no)
SK (1) SK8102002A3 (no)
TN (1) TNSN00250A1 (no)
TR (1) TR200201642T2 (no)
WO (1) WO2001047901A1 (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0025310D0 (en) * 2000-10-16 2000-11-29 Pfizer Ltd Process
US6452041B1 (en) 2000-10-16 2002-09-17 Pfizer Inc. Olefination process to itaconate and succinate derivatives
US6716861B2 (en) 2000-12-21 2004-04-06 Pfizer, Inc. 3-ox(adi)azolylpropanohydroxamic acids useful as procollagen C-proteinase inhibitors
GB0031321D0 (en) * 2000-12-21 2001-02-07 Pfizer Ltd Treatment
US6821972B2 (en) 2001-03-30 2004-11-23 Pfizer Inc. 3-heterocyclylpropanohydroxamic acid PCP inhibitors
GB0108102D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Pfizer Ltd Compounds
GB0108097D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Pfizer Ltd Compounds
US6645993B2 (en) 2001-03-30 2003-11-11 Warner-Lambert Company 3-heterocyclylpropanohydroxamic acid PCP inhibitors
GB0202254D0 (en) * 2002-01-31 2002-03-20 Pfizer Ltd Prevention of scarring
GB0204159D0 (en) * 2002-02-22 2002-04-10 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US8133903B2 (en) 2003-10-21 2012-03-13 Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor—UCLA Medical Center Methods of use of inhibitors of phosphodiesterases and modulators of nitric oxide, reactive oxygen species, and metalloproteinases in the treatment of peyronie's disease, arteriosclerosis and other fibrotic diseases
KR100824193B1 (ko) 2003-04-29 2008-04-21 화이자 인코포레이티드 고혈압 치료에 유용한5,7-디아미노피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
JP2007532526A (ja) 2004-04-07 2007-11-15 ファイザー・インク ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン類
WO2009097893A1 (en) * 2008-02-04 2009-08-13 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Methods for the treatment of cardiac disease associated to myocardial fibrosis using an inhibitor of pcp
MA39171A1 (fr) 2014-01-10 2017-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Dérivés d'hydroxy formamide et leur utilisation
CN108530378B (zh) * 2018-05-29 2021-09-14 济南大学 一类含有噁二唑结构的氮原子双取代异羟肟酸类化合物、用途及其制备方法
CN108721282B (zh) * 2018-07-13 2022-02-15 南京市儿童医院 Uk383367在制备用于减轻肾纤维化相关病症的药物中的应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997031892A1 (fr) * 1996-03-01 1997-09-04 Sankyo Company, Limited Derives d'acide hydroxamique
IL138245A0 (en) * 1998-03-10 2001-10-31 Smithkline Beecham Corp Vitronectin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
BR0016717A (pt) 2002-09-03
EP1240152B1 (en) 2004-12-08
ES2231292T3 (es) 2005-05-16
HUP0204585A2 (hu) 2003-04-28
EA200200596A1 (ru) 2002-12-26
JP2003519133A (ja) 2003-06-17
MXPA02006315A (es) 2002-11-29
EP1240152A1 (en) 2002-09-18
WO2001047901A1 (en) 2001-07-05
DE60016629D1 (de) 2005-01-13
AP2002002554A0 (en) 2002-06-30
PA8508301A1 (es) 2002-08-26
CA2395186A1 (en) 2001-07-05
ATE284393T1 (de) 2004-12-15
CO5261622A1 (es) 2003-03-31
SK8102002A3 (en) 2003-09-11
OA12125A (en) 2006-05-05
PE20010951A1 (es) 2001-09-24
TNSN00250A1 (fr) 2002-05-30
MA26858A1 (fr) 2004-12-20
IL149372A0 (en) 2002-11-10
HUP0204585A3 (en) 2006-01-30
BG106866A (bg) 2003-03-31
EE200200358A (et) 2003-10-15
IS6363A (is) 2002-04-26
AR031085A1 (es) 2003-09-10
CA2395186C (en) 2006-03-28
NO20023058D0 (no) 2002-06-24
TR200201642T2 (tr) 2002-11-21
PL357512A1 (en) 2004-07-26
CN1423638A (zh) 2003-06-11
GT200000221A (es) 2002-06-14
AU1875601A (en) 2001-07-09
KR20020067570A (ko) 2002-08-22
DE60016629T2 (de) 2005-12-08
GB9930570D0 (en) 2000-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20180090852A (ko) 개선된 아펠린 수용체(apj) 효능제 및 이의 용도
DE60016629T2 (de) Ox(adi)azoly-hydroxamsäuren und ihre verwendung als prokollagen c-proteinase inhibitoren
EP1373264B1 (en) 3-heterocyclylpropanohydroxamic acid as procollagen c-proteinase inhibitors
US6448278B2 (en) Procollagen C-proteinase inhibitors
US6821972B2 (en) 3-heterocyclylpropanohydroxamic acid PCP inhibitors
US6645993B2 (en) 3-heterocyclylpropanohydroxamic acid PCP inhibitors
ES2260161T3 (es) Acidos 3-oxadiazolilpropanohidroxamicos utiles como inhibidores de proteinasa de procolageno c.
EP1373231B1 (en) 3-heterocyclyl-propano-hydroxamic acid as pcp inhibitors
US6716861B2 (en) 3-ox(adi)azolylpropanohydroxamic acids useful as procollagen C-proteinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application