NO312367B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av 17-estere av 9<alfa>,21- dihalopregnan-11<beta>,17<alfa>-diol-20-oner - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av 17-estere av 9<alfa>,21- dihalopregnan-11<beta>,17<alfa>-diol-20-oner Download PDFInfo
- Publication number
- NO312367B1 NO312367B1 NO19986086A NO986086A NO312367B1 NO 312367 B1 NO312367 B1 NO 312367B1 NO 19986086 A NO19986086 A NO 19986086A NO 986086 A NO986086 A NO 986086A NO 312367 B1 NO312367 B1 NO 312367B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lip
- methyl
- dione
- pregnadiene
- epoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 62
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 50
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- -1 aromatic sulfonyl halide Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 21
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 10
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 7
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 claims description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OBTWBSRJZRCYQV-UHFFFAOYSA-N sulfuryl difluoride Chemical compound FS(F)(=O)=O OBTWBSRJZRCYQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JERGUCIJOXJXHF-QUPIPBJSSA-N 1-[(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-3,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1C=C2CC(O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 JERGUCIJOXJXHF-QUPIPBJSSA-N 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical group CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 9
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 9
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229950005792 tenoate Drugs 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 2
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000004950 naphthalene Chemical class 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000008053 sultones Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- SQYBCCANWGBRAT-QJDWJSBDSA-N (8S,9S,10R,13S,14S,16R,17S)-17-(2,2-dihydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C[C@@H]1C[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(=O)C=C[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]2(C)[C@H]1C(=O)C(O)O SQYBCCANWGBRAT-QJDWJSBDSA-N 0.000 description 1
- MBKAANDQMJJTRM-DGEXFFLYSA-N (8s,10s,13s,14s,16r,17r)-17-(2-chloroacetyl)-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl-7,8,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@H]12)CC3=CC(=O)C=C[C@]3(C)C1=CC[C@@]1(C)[C@H]2C[C@@H](C)[C@]1(O)C(=O)CCl MBKAANDQMJJTRM-DGEXFFLYSA-N 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001262 acyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N chlorohydrin Chemical compound CC#CC#CC#CC#C\C=C\C(Cl)CO XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte
for syntese av 17-estere av 9a,21-dihalopregnan-lip,17a-diol-20-oner, i særdeleshet syntesen av mometasonfuroat, et syntet-
isk, antiinflammatorisk steroid som er anvendbart ved behand-
ling av inflammatorisk sykdom.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Mometasonfuroat, ellers kjent som 9a, 21-diklor-lip,17a-dihydroksy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat), er et kraftig antiinflammatorisk steroid med struk-
turen :
Det er beskrevet i US patentskrift 4 472 393,
spesifikt i eksempel 12. Eksempel 12 beskriver to fremgangs-
måter for fremstilling av mometasonfuroat, metode I og II, som anvender som utgangsmaterialer 9p,lip-epoksy-17a,21-dihydroksy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion og 21-klor-17a-hydroksy-16a-metyl-l,4,9(11 )-pregnatrien-3,20-dion. Bare metode I deri er relevant med hensyn til foreliggende oppfinnelse og kan illustreres som følger:
METODE I i eksempel 12 i US patentskrift 4 472 393:
(hvori 4-DMAP er 4-dimetylaminopyridin). Fremgangsmåten ifølge eksempel 12, metode I, utføres i tre separate og distinkte trinn som angitt i det ovenfor angitte skjema.
Ytterligere studie av denne prosess har indikert at et utall steroidale biprodukter dannes ved hvert trinn slik at utbytter reduseres og arbeidskrevende rensing er nødvendig. Det første trinn (innføring av 21-kloratomet) gir således også et hydroksysulton (se nedenfor), et 9a,llp-klorhydrin og et 21-pyridiniumsalt (den sistnevnte forbindelse utgjør ca. 5% av produktet ved NMR-analyse). Det andre trinn, forestring for å innføre 17-(2-furoyloksy)gruppen, gir typisk ca. 4-6% utbytte av enoldifuroatepoksidet (et 21-klor-9p,lip-epoksy-20(21)-en-17a,20-diol-17,20-difuroat). Det er blitt bestemt at sulton-og enoldifuroatepoksidet har følgende strukturer:
Det tredje trinn (åpning av epoksidringen) gir typisk ca. 7-8% av to nedbrytningsprodukter som har en aromatisert A-ring med 9,10-bindingen brutt. Alle disse trinn gir derfor urenheter slik at utbyttet av det ønskede produkt derved reduseres og sluttproduktet krever omhyggelig rensing, noe som resulterer i ytterligere tap.
Et mål ved foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av mometasonfuroat og beslektede 17-estere av 9a,21-dihalopregnan-lip,17a-diol-20-oner, spesielt antiinflammatoriske steroider.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for en 17-ester av et 9a,21-dihalopregnan-llp,17a-diol-2-on, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at den omfatter: (1) omsetning av et 9£,lip-epoksypregnan-17a,21-diol-20-on med et overskudd av et organisk (aromatisk eller alkyl) sulfonylhalogenid i nærvær av et trialkylamin og et inert, organisk løsningsmiddel for å danne 21-sulfonatesteren, og deretter tilsetning til reaksjonsblandingen av en alkohol i en mengde hovedsakelig ekvivalent med overskuddet av sulfonylhalogenid, under dannelse av et 9£,lip-epoksy-21-halopregnan-17a-ol-20-on; (2) omsetning av det resulterende 9{3, ll|3-epoksy-21-halopregnan-17a-ol-20-on med et anhydrid, klorid eller bromid av en karboksylsyre i nærvær av et trialkylamin, for å danne 17-esteren av 9£,lip-epoksy-21-halopregnan-17a-ol-20-on; og deretter (3) omsetning av den resulterende 9p, ll|3-epoksy-21-halopregnan-17a-ol-20-on-17-ester med vandig hydrogenhalogenid i nærvær av et inert, organisk løsningsmiddel for å danne 17-esteren av 9a,21-dihalopregnan-lip,17a-diol-20-on.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av et steroid av formel II
hvori:
X er et fluor-, klor- eller bromatom;
Y er et fluor-, klor- eller bromatom;
RCO er en karboksylisk acylgruppe;
R<1> er hydrogen eller en lavere alkylgruppe (i a- eller p-konfigurasjon);
og den stiplede linje ved 1,2-stilling indikerer en enkeltbinding eller en dobbeltbinding,
hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at den omfatter:
A) omsetning av en forbindelse av formel III:
hvori R<1> og den stiplede linje er som ovenfor definert; med 0,03 til 3 molekvivalenter overskudd av et organisk (aromatisk eller alkyl) sulfonylfluorid, klorid eller bromid i nærvær av et trialkylamin og et inert, organisk løsningsmiddel for å danne 21-sulfonatesteren, og deretter tilsetning til reaksjonsblandingen av en lavere primær alkanol i en mengde hovedsakelig ekvivalent med overskuddet av sulfonylhalogenid, for å gi en forbindelse av formel IV: hvori R<1>, Y og den stiplede linje er som ovenfor definert; B) omsetning av den resulterende forbindelse av formel IV med et anhydrid, klorid eller bromid av en karboksylsyre RCOOH, hvori RCO er som definert ovenfor, i nærvær av et trialkylamin, for å danne en forbindelse av formelen:
hvori RCO, R<1>, Y og den stiplede linje er som ovenfor definert; og deretter C) omsetning av den resulterende forbindelse av formel V med vandig HX, hvori X er som ovenfor definert, i nærvær av et inert, vannublandbart, organisk løsningsmiddel, for å danne en forbindelse av formel II definert ovenfor.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av et steroid av formel I IA
hvori
X er et fluor-, klor- eller bromatom;
Y er et jodatom;
RCO er en karboksylisk acylgruppe;
R<1> er hydrogen eller en alkylgruppe (i a- eller p-konfigurasjon);
og den stiplede linje ved 1,2-stilling indikerer en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at den omfatter:
A) omsetning av en forbindelse av formel 11 IA
hvori R<1> og den stiplede linje er som ovenfor definert; med 0,03 til 3 molekvivalenter overskudd av et organisk (aromatisk eller alkyl) sulfonylklorid eller bromid i nærvær av et trialkylamin og et inert, organisk løsningsmiddel for å danne 21-sulfonatesteren, og deretter tilsetning til reaksjonsblandingen av en alkanol hovedsakelig ekvivalent med overskuddet av sulfonylhalogenid, og minst én ekvivalent av et ionisk jodid, for å gi en forbindelse av formel IVA: hvori R<1>, Y og den stiplede linje er som ovenfor definert; B) omsetning av den resulterende forbindelse av formel IVA med et anhydrid, klorid eller bromid av en karboksylsyre RCOOH, hvori RCO er som definert ovenfor, i nærvær av et trialkylamin, for å danne en forbindelse av formel VA:
hvori RCO, R<1>, Y og den stiplede linje er som ovenfor definert; og deretter C) omsetning av den resulterende forbindelse av formel VA med vandig HX, hvori X er som ovenfor definert, i nærvær av et inert, organisk løsningsmiddel, for å danne en forbindelse av formel II definert ovenfor.
Detaljert beskrivelse av foretrukne utførelsesformer
I foreliggende fremgangsmåte for fremstilling av en 17-ester av et 9a, 21-dihalopregnan-lip,17a-diol-20-on utføres fortrinnsvis: trinn (1) (omsetning av et 9£,lip-epoksypregnan-17a,21-diol-20-on. med et organisk (aromatisk eller alkyl) sulfonylhalogenid) med 0,01 til 3 molekvivalenter overskudd av sulfonylhalogenidet, som fortrinnsvis er et aromatisk sulfonylfluorid eller spesielt kloridet eller bromidet; og hvor aminet fortrinnsvis er et tri(lavere alkyl)amin, det inerte, organiske løsningsmiddel er fortrinnsvis vannublandbart, og alkanolen er fortrinnsvis en lavere, primær alkanol, f.eks. metanol;
trinn (2) (omsetning av det resulterende 9p,lip-epoksy-21-halopregnan-17a-ol-20-on med et anhydrid, klorid eller bromid av en karboksylsyre) utføres fortrinnsvis med kloridet av en heteroarylkarboksylsyre i nærvær av et tri(lavere alkyl)amin; og
trinn (3) (omsetning av den resulterende 9£,lip-epoksy-21-halopregnan-17a-ol-20-on-17-ester med vandig hydrogenhalogenid i nærvær av et inert, organisk løsningsmiddel) utføres fortrinnsvis med vandig HF, vandig HC1 eller vandig HBr, mer spesifikt med vandig HCl i nærvær av et inert, organisk løs-ningsmiddel som er vannublandbart, og i nærvær av et vannblandbart, organisk koløsningsmiddel.
Lignende betingelser gjelder trinnene A, B og C i fremgangsmåten for fremstilling av et steroid av formel II eller IIA definert ovenfor.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny fremgangsmåte for fremstilling av 17-estere av 9a,21-dihalo-lip,17a-dihydroksy-20-ketosteroider, og spesielt for fremstilling av antiinf lammatoriske 17-estere av 9, 21-dihalo-llpJ, 17a-dihydroksy-steroider av pregnanserien. Enn videre har den nye fremgangsmåte et utall fordeler overfor kjente metoder, mer spesifikt overfor den fremgangsmåte som er beskrevet under metode I i eksempel 12 av US patentskrift 4 472 393 for fremstilling av mometasonfuroat og analoge, antiinflammatoriske steroider. Således kan mengden av kastede biprodukter fremstilt ved foreliggende fremgangsmåte, betraktelig reduseres i forhold til fremgangsmåten ifølge metode I ovenfor, og den nye fremgangsmåte kan utføres som en in situ (eller énkars) reaksjon i et enkelt, organisk løsningsmiddel istedenfor tre separate og distinkte trinn under anvendelse av tre forskjellige løsningsmidler, kortere tid, og ved anvendelse av mindre volumer av løsningsmiddel. Mer spesifikt kan fremstilling av mometasonfuroat forløpe med opptil 50% høyere utbytte enn det ifølge metode I i US patentskrift 4 472 393, og i løpet av bare halve tiden. Enn videre kan flere reagenser som er nødvendige ved fremgangsmåten ifølge metode I, unnværes, og mengden av anvendt metylenklorid, et potensielt karsinogen, kan reduseres med det halve.
I foreliggende beskrivelse har uttrykkene de etterfølg-ende betydninger med mindre annet er angitt: "alkyl" betegner en mettet, alifatisk gruppe med 1 til 12 karbonatomer, og "lavere alkyl" betegner en mettet, alifatisk gruppe med 1 til 4 karbonatomer, spesielt en metyl- eller etyl-gruppe;
"aromatisk" i forbindelse med "aromatisk sulfonylhalogenid" betegner en benzen- eller naftalenkjerne med 0, 1 eller 2 substituenter valgt fra halogenatomer og lavere alkyl-grupper, med bindingen til sulfonylgruppen ragende ut fra kj ernen;
"halogen" betegner fluor, klor, brom eller jod;
en "acyl"-gruppe av en karboksylsyre av RCOOH er gruppen RCO (i realiteten vist som "COR" i de kjemiske formler her) og kan eksemplifiseres ved alkyl-C(O)-, alkenyl-C(0)- , sykloalkyl-C(0)-, aryl-C(O)- eller heteroaryl-C(0)-;
"alkenyl" betegner en rettkjedet eller forgrenet, alifatisk hydrokarbongruppe med minst én karbon-til-karbon-dobbeltbinding og med fra 2 til 10 karbonatomer, fortrinnsvis fra 2 til 6;
"aryl" betegner en karbosyklisk gruppe med fra 6 til 10 karbonatomer og med minst én benzenoidring, og hvor alle tilgjengelige substituerbare karbonatomer av den karbosykliske gruppe er beregnet som mulige bindingspunkter, hvilken karbosyklisk gruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 Q-grupper, hvori hver gruppe Q uavhengig er valgt fra halogen-, alkyl-, hydroksy-, alkoksy-, fenoksy- og dialkylaminogrupper. Foretrukne arylgrupper er fenyl, substituert fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl og indanyl;
"sykloalkyl" betegner en mettet, karbosyklisk gruppe med fra 3 til 10 karbonatomer, fortrinnsvis fra 3 til 6;
"heteroaryl" betegner en syklisk, aromatisk gruppe med minst ett O, S og/eller N (f.eks. 1-4, fortrinnsvis 1-3, spesielt 1 eller 2) som avbryter en karbosyklisk ringstruktur og
som har et tilstrekkelig antall av delokaliserte pi-elektroner til å tilveiebringe aromatisk karakter, og hvor den aromatiske, heterosykliske gruppe har fra 2 til 9, fortrinnsvis 4 eller 5 karbonatomer, f.eks. 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2- eller 3-furyl, 2- eller 3-tienyl, 2-, 4- eller 5-tiazolyl, 2-, 4- eller 5-imidazolyl, 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3- eller 4-pyridazinyl, 3-, 5- eller 6-[1,2,4-triazinyl], 3- eller 5-[1,2, 4-tiadiazolyl] , 2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-benzofuranyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-indolyl, 3-, 4- eller 5-pyrazolyl eller 2-, 4- eller 5-oksazolyl, etc. Foretrukne heteroaryl-grupper innbefatter 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2- eller 3-furyl, 2-eller 3-tienyl, 2-, 4- eller 5-imidazolyl eller 7-indolyl;
"heteroaroyl" betegner heteroaryl-C(0)-, hvori heteroaryl er som ovenfor definert og er fortrinnsvis 2-, 3- eller 4-pyridyl, 3- eller spesielt 2-furyl, 2- eller 3-tienyl, 2-, 4-eller 5-imidazolyl eller 7-indolyl.
I forbindelsene av formel II eller IIA er:
X fortrinnsvis fluor eller klor;
R<1> er fortrinnsvis i a-konfigurasjon og er spesielt en metylgruppe;
den stiplede linje ved 1,2-stillingen indikerer fortrinnsvis en dobbeltbinding;
og gruppen RCO er fortrinnsvis en heterosyklisk kar-bonylgruppe. Heterosyklusen (R i disse foretrukne forbindelser) er fortrinnsvis en 5-leddet heterosyklus inneholdende et 0-eller S-atom. Den heterosykliske karbonyl er f .eks. 2- eller 3-furoyl, eller 2- eller 3-tenoyl, spesielt 2-furoyl.
I forbindelsene av formel II er Y fortrinnsvis brom eller mest fordelaktig klor.
Forbindelser som kan fremstilles ved foreliggende fremgangsmåte, innbefatter: 17-(2-tenoat)-, 17-(3-tenoat)-, 17-(2-furoat)-esterne, og spesielt 17-(3-f uroat)-esteren av 9a, 21-diklor-llj3,17a-dihydroksy-16a-metyl-l, 4-pregnadien-3 , 20-dion;
17-(2-tenoat)-, 17-(3-tenoat)-, 17-(2-furoat)- og 17-(3-furoat)-esterne av 9a-fluor-21-klor-lip,17a-dihydroksy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,2 0-dion;
17-(2-tenoat)-, 17-(3-tenoat)-, 17-(2-furoat)- og 17-(3-furoat)-esterne av 9a-brom-21-klor-lip, 17a-dihydroksy-16a-metyl-1, 4-pregnadien-3 , 2 0-dion;
og deres 6a-fluorderivater.
I de etterfølgende avsnitt refererer:
"det første trinn" til trinn (1) eller trinn A ovenfor; "det andre trinn" refererer til trinn (2) eller trinn B ovenfor; og "det tredje trinn" refererer til trinn (3) eller trinn C ovenfor.
I det første trinn er sulfonylhalogenidet fortrinnsvis et aromatisk sulfonylhalogenid slik at dannelse av et sulton (et hyppig biprodukt hvis sulfonylhalogenidet er et alkylsulfonyl-halogenid) kan unngås. Sulfonylhalogenidet er fortrinnsvis et sulfonylklorid eller bromid, spesielt et klorid, og dets aromatiske gruppe kan være en benzen- eller naftalenkjerne. I særdeleshet er den aromatiske gruppe fortrinnsvis en benzen-kjerne som kan være substituert med et kloratom eller en metylgruppe, fortrinnsvis i 4-stilling. Det aromatiske sulfonylhalogenid kan således være benzensulfonylklorid, 4-klorben-zensulfonylklorid eller spesielt 4-toluensulfonylklorid. Andre sulfonylhalogenider som kan anvendes, innbefatter metan- og etan-sulfonylklorid og bromid.
Trialkylaminet virker som base- og syrebindende middel. Ethvert trialkylamin som er i stand til å oppfylle disse funk-sjoner og som lett er fjernbart fra reaksjonsblandingen med vandig syre, er egnet. Trialkylaminer som således er anvendbare ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, innbefatter tri(lavere alkyl)aminer slik som dimetyletylamin, trietylamin, tripropylamin, tri (2-propyl)amin, N,N-di(2-propyl)etylamin og tributylamin. Trietylamin er effektivt og er spesielt fore-trukket på grunn av dets tilgjengelighet og lave pris. Det aromatiske sulfonylhalogenid reagerer for å danne 21-sulfonatesteren, og dets halogenid bindes, f.eks. som tri(lavere alkyl)-aminhydroklorid eller hydrobromid.
Det inerte, organiske løsningsmiddel er fortrinnsvis et ikke-polart, vannublandbart løsningsmiddel og er hensiktsmessig metylenklorid, CH2C12. Andre anvendbare løsningsmidler innbefatter karbontetraklorid, sykloheksan og aromatiske hydro-karboner slik som benzen og toluen.
Sulfonylhalogenidet anvendes fortrinnsvis i et lite overskudd, f.eks. i 1,1 til 2,5 ekvivalenter til sammen, mer fordelaktig 1,3 til 2 ekvivalenter, f.eks. 1,5 til 1,8 ekvivalenter (dvs. 0,5 til 0,8 ekvivalentoverskudd). Trialkylaminet (fortrinnsvis tri(lavere alkyl)amin) anvendes i et lite til moderat overskudd, f.eks. i 2 til 6 ekvivalenter totalt, fortrinnsvis 3 til 4 ekvivalenter.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en moderat til lav
temperatur, f. eks. ved -20 °C til romtemperatur, fortrinnsvis ved -10 til 10 °C, i fra 1 til 10 timer. Reaksjonen tillates å gå til fullførelse, dvs. inntil hovedsakelig alt av steroidet av formel III eller HIA er blitt omdannet til dens 21-sulfonatester. Reaksjonen tar typisk noen få timer, f.eks. 3-4 timer ved -5 til +5 °C for omdannelsen av 9J3, llj3-epoksy-17a, 21-dihydroksy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion til dets 21-tosylat.
En liten mengde av en alkohol (f.eks. en lavere primær alkanol slik som metanol) tilsettes deretter til reaksjonsblandingen, hovedsakelig ekvivalent med overskudd av sul f onylhalogenid, med hvilket den danner en sulfonatester, f.eks. en lavere alkylaromatisk-sulfonatester, selv om et meget lite overskudd av alkanol foretrekkes, f.eks. 0,01 til 0,2, fortrinnsvis 0,05 til 0,1 ekvivalentoverskudd. Tilsetning av alkohol ødelegger overskuddet av sulfonylhalogenid og frigir ytterligere halogenidion som er i stand til å fortrenge 21-sulfonatestergruppen. Tilsetning av metanol reduserer sterkt mengden av urenheter som ellers ville kunne dannes, og øker graden av fortrengning av 21-sulfonatesteren med halogenid (fluorid, klorid eller bromid). Det er ikke noe behov i denne forbedrede fremgangsmåte for å tilsette et ytterligere halogenid for å bevirke erstatning av 21-sulfonatesteren med fluorid, klorid eller bromid, idet halogenidet allerede er til stede i reaksjonsblåndingen og bevirker den nødvendige fortrengning. Tilsetning av et klorid eller bromid slik som LiCl eller LiBr (slik som i fremgangsmåten ifølge metode I i eksempel 12 av US patentskrift 4 472 393), er således unødvendig. For imidlertid å fremstille et 21-jodid, må et løselig jodid slik som kaliumjodid eller et tetraalkylammoniumjodid, tilsettes til reaksjonsblandingen.
Denne reaksjon utføres hensiktsmessig i løpet av noen få timer ved en moderat temperatur, f.eks. ved 20-50 °C, fortrinnsvis ved 3 0-40 °C. Når metylenklorid er til stede som løsningsmiddel, kan reaksjonen utføres like under tilbakeløps-temperaturen (dvs. litt under 40 °C) i 4-8, fortrinnsvis 5-
6 timer. Eksempelvis tar omdannelse av 9J3, lip-epoksy-17a,21-dihydroksy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3 , 20-dion-21-tosylat til 21-klor-9p\ lip-epoksy-17a-hydroksy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3, 20-dion typisk noen få timer, f.eks. 4-8 timer ved litt lavere enn tilbakeløpstemperaturen i metylenklorid. Forestringen i det andre trinn for å innføre ester-gruppen som er som ovenfor definert, utføres deretter, fortrinnsvis ved tilsetning av et acylbromid RCOBr eller spesielt kloridet RCOCl, selv om et anhydrid RCOOCOR eller et blandet anhydrid RCOOR<2>, hvori R<2> er en acylgruppe av en sterkt hindret syre slik som trimetyleddiksyre, også kan anvendes. Det foretrukne esterdannende derivat er syrekloridet, f.eks. 2-furoylklorid. Forestringen utføres i nærvær av et trialkylamin som base slik at reaksjonen kan utføres uten isolering eller rensing av produktet fra det første (tidligere) trinn, idet det samme tri(lavere alkyl)amin, f.eks. trietylamin, fortrinnsvis anvendes som base i dette andre trinn. Et overskudd av det esterdannende derivat anvendes fortrinnsvis, f.eks. fra 1,2 til 2,5 mol totalt, fortrinnsvis fra 1,5 til 2,0 mol totalt, i særdeleshet ca. 1,8 mol. Reaksjonen utføres ved moderat til lav temperatur, typisk 0,30 °C, og spesielt ved eller under romtemperatur, i flere timer, f.eks. 5-15 °C i 5-15 timer. Når 21-klor-9J3, lip-epoksy-17a-hydroksy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion omdannes til 21-klor-9p,lip-epoksy-17a-hydroksy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2<1->furoat) ved omsetning med 2-furoylklorid i trietylamin og metylenklorid (bibeholdt som løsningsmiddel fra første trinn), fullføres reaksjonen typisk i løpet av 10-14 timer, f.eks. ca. 12 timer, ved 5-15 °C, f.eks. ca. 12 timer ved ca. 10 °C.
Basen (tri(lavere alkyl)amin) fjernes deretter ved vasking av reaksjonsløsningen fra det andre trinn med vandig syre. En fortynnet, sterk mineralsyre slik som svovelsyre, er hensiktsmessig. Saltsyre eller hydrobromsyre kan også hensiktsmessig anvendes når denne syre vil bli anvendt i det tredje trinn for fremstilling av et 9a-klor- eller 9a-bromsteroid, ved åpning av epoksidringen.
I det sluttelige eller tredje trinn utføres deretter åpning av 9j3, ll|3-epoksidringen for å danne 9a-halo-lip-hydrok-systeroidet av formel II eller IIA, ved hjelp av det krevde hydrogenhalogenid i vandig oppløsning. Konsentrert, vandig hydrogenhalogenid (hvori halogenidet er fluorid, klorid eller bromid) tilsettes til løsningen av steroidet av formel IV eller IVA, sammen med et inert vannblandbart, organisk løsningsmiddel slik som en lavere alkansyre med 2 til 4 karbonatomer, spesielt iseddik, et lavere keton slik som aceton, en lavere alkanol slik som etanol, DMF, DMSO, THF, dioksan, 1,2-dimetoksyetan. Det inerte, vannublandbare, organiske løsningsmiddel fra det første og andre trinn, typisk metylenklorid, bæres også gjennom dette tredje trinn. Reaksjonen utføres fortrinnsvis med et stort overskudd (f.eks. 10-20 ekvivalenter, fortrinnsvis ca. 15 ekvivalenter) av hydrogenhalogenidet da reaksjonen er hovedsakelig tofaset og krever derfor omrøring, f.eks. ved røring. Den tar typisk noen få timer ved lav til moderat temperatur, f.eks. 1-4 timer ved 0-20 °C. Når 21-klor-9£, ll|3-epoksy-17a-hydroksy-16a-metyl-1, 4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat) omdannes til 9a, 21-diklor-lip, 17a-dihydroksy-16a-metyl-l, 4-pregnadien-3 , 20-dion-17-(2'-furoat) ved omsetning med 12 N vandig HCl, ca. 15 ekvivalenter, i nærvær av eddiksyre og metylenklorid, utføres reaksjonen fortrinnsvis ved 0 °C i 1-3 timer og deretter ved ca.
2 0 °C i 1-3 timer.
Steroidproduktet kan deretter isoleres ved standard-prosedyrer slik som vasking, for å fjerne vannløselige materialer, spesielt syrer, og deretter isolering og omkrystalliser-ing. Ved isolering av 9a, 21-diklor-ll{3,17a-dihydroksy-16a-metyl-1, 4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat) er det spesielt fordelaktig å erstatte metylenkloridet med metanol ved destillasjon, steroidet utfelles og kan filtreres fra og omkrystalliseres fra CH2C12 og CH3OH under dannelse av mometasonfuroat av farmasøytisk renhet.
I særdeleshet tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 9a,21-diklor-lip,17a-dihydroksy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17- (21 - furoat) som omfatter: Al. omsetning av 9J3, lip-epoksy-17a, 21-dihydroksy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3, 2 0-dion med 4-toluensulfonylklorid i nærvær av trietylamin og metylenklorid for å danne 21-tosylatet, og deretter tilsetning av metanol, hvorved 21-klor-9£, 11{3-epoksy-17a-hydroksy-16a-metyl-l, 4-pregnadien-3 , 20-dion dannes;
Bl. omsetning av 21-klor-9p\ lip-epoksy-17a-hydroksy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3, 20-dion (uten isolering) med 2-furoylklorid i nærvær av trietylamin for å gi 21-klor-9J3, lip-epoksy-17a-hydroksy-16a-metyl-l, 4-pregnadien-3 , 20-dion-17- (2 ' - furoat) og deretter fjerning av trietylamin og andre vannløse-lige materialer med en syrevask (fortrinnsvis med en mineralsyre slik som vandig HC1); og
Cl. omsetning av 21-klor-9£, lip-epoksy-^a-hydroksy-lSa-metyl-l, 4-pregnadien-3 , 20-dion-17-(2 1-f uroat) (uten isolering) med konsentrert, vandig HC1 i nærvær av eddiksyre for å gi 9a, 21-diklor-lip, 17a-dihydroksy-16a-metyl-l, 4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat) .
Trinn Al utføres fortrinnsvis med et lite overskudd (0,4 til 1,0 ekvivalenter overskudd) av 4-toluensulfonylklorid i 3-5 ekvivalenter trietylamin og tilstrekkelig metylenklorid (f.eks ca. 6 volumer hvor "ett volum" indikerer 1 liter for hvert kilogram steroid) ved redusert temperatur, f.eks. ved -5 til 5 °C i 2-4 timer. Tilstrekkelig metanol, fortrinnsvis i 0,01 til 0,1 ekvivalent overskudd i forhold til sulfonylkloridet, tilsettes deretter for å ødelegge overskudd av 4-toluensulfonylklorid, og reaksjonsblandingen oppvarmes til nær (litt under) tilbakeløpstemperaturen, f.eks. 35-40 °C, i 4-8 timer. Under
. denne periode fortrenger det klorid som frigis fra 4-toluensulfonylklorid, 21-(4-toluensulfonyloksy)-gruppen, og 21-klorfor-bindelsen, 21-klor-9£, lip-epoksy-17a-hydroksy-16a-metyl-l, 4-pregnadien-3,20-dion, dannes, hovedsakelig uten dannelse av urenheter som er karakteristiske for metode I i US patentskrift 4 4 72 3 93, eksempel 12. Det er ikke nødvendig å isolere denne forbindelse for å utføre trinn Bl, reaksjonsblandingen avkjøles til -5 til 0 °C, og et lite overskudd (f.eks. 1,5 til 2 ekvivalenter totalt) av 2-furoylklorid tilsettes. Trietylaminet, basen i trinn Al, funerer igjen som base, selv om det vanligvis er ønskelig å tilsette en ytterligere mengde, f.eks. 1-5 ekvivalenter, fortrinnsvis 3-4 kvivalenter. 17-esteren, 21-klor-90,lip-epoksy-17a-hydroksy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2 1 -furoat) , dannes. Forestringen utføres fortrinnsvis ved redusert temperatur, f.eks. 5-15 °C, i 10-14 timer.
Det er igjen ikke nødvendig å isolere produktet (17-esteren) , idet reaksjonsblandingen ved slutten av trinn Bl ganske enkelt vaskes med fortynnet mineralsyre, fortrinnsvis vandig HC1, for å fjerne trietylamin (og andre vannløselige materialer). I trinn Cl avkjøles deretter den vaskede reaksjonsblanding til ca. 0 °C, et stort overskudd (f.eks. 10-15 ekvivalenter) av konsentrert (12 N) HC1 tilsettes, sammen med 0,5 til 2 volumer iseddik. Denne reaksjon utføres fortrinnsvis under omrøring ved 0 °C i en kort periode, f. eks. 1-3 timer, og deretter ved romtemperatur (ca. 2 0 °C) i 1-3 timer.
Fremgangsmåten kan presenteres som følger:
I dette reaksjonsskjema er TsCl 4-toluensulfonylklorid, TEA er trietylamin, og 2-Fu-Cl er 2-furoylklorid.
Fremgangsmåten ifølge dette reaksjonsskjema har flere fordeler over metode I (US patentskrift 4 472 393) vist i av-snittet vedrørende teknikkens stand. Anvendelse av 4-toluen-sulf onylklorid i trinn Al eliminerer dannelse av hydroksysulton (da det ikke er noen aktivert metyl- eller metylengruppe på svovelatomet av 4-toluensulfonylkloridet) . Enn videre eliminerer i stor grad anvendelsen av trietylamin som base (i et lite overskudd) dannelsen av det 21-kvaternære ammoniumsalt, idet trietylamin har en meget mindre tendens enn pyridin
(anvendt i stort overskudd som løsningsmiddel) og 4-dimetylaminopyridin til å dannet et slikt salt. Enn videre reduseres mengden av 9a-klor-llj3-hydroksyprodukt (dannet ved for tidlig åpning av 9p\ lip-epoksidringen) sterkt. Enn videre elimineres anvendelse av litiumklorid for å fortrenge 21-sulfonatester-
gruppen. I tillegg økes oppløsningsutbyttet av 21-klorforbin-delsen fra ca. 77% til ca. 98%. Reaksjonsblandingen kan bringes til det neste trinn som sådan, idet ingen opparbeidelse eller rensing vil være nødvendig.
I trinn Bl reduserer anvendelse av trietylamin som base istedenfor 4-DMAP sterkt dannelsen av det ovenfor nevnte enoldifuroatbiprodukt ved det tilsvarende trinn i metode I (21-klor-20(21)-en-17a,20-diol-17,21-difuroat) : fra 4-6% i fremgangsmåten ifølge metode I til mindre enn 1% (f.eks. ca. 0,5%) i trinn Bl. Videre heves oppløsningsutbyttet av 17-(2<1->furoat)-esteren fra ca. 82% til ca. 97%. Etter vasking med mineralsyre kan reaksjonsblandingen bringes til det neste trinn som sådan, idet ingen opparbeidelse eller rensing vil være nødvendig.
I trinn Cl vil anvendelse av et tofasesystem sammen med omhyggelig kontroll av temperaturene - ved å starte reaksjonen ved ca. 0 °C og sluttføre denne ved ca. 20 °C - redusere utbyttet av biprodukter som har en aromatisert A-ring med brutt 9-10-binding fra 7-8% til mindre enn 3%. Oppløsningsutbyttet av 9a, 21-diklor-lip-hydroksyforbindelsen økes enn videre fra ca. 83% til ca. 95%. HPLC viser at ca. 95% omdannelse til det ønskede produkt har funnet sted.
Den generelle reduksjon i biprodukter i trinn Al i forhold til det tilsvarende trinn ifølge metode I betyr enn videre at meget mindre biprodukt dannes og føres gjennom trinn Bl og Cl, og på lignende måte betyr en reduksjon i biprodukter i trinn Bl i forhold til det tilsvarende trinn i metode I at meget mindre biprodukt dannes der og bringes gjennom trinn Cl. Følgelig tilveiebringer foreliggende fremgangsmåte et signifikant større utbytte av renere produkt enn metode I ifølge US patentskrift 4 472 3 93, og dette renere produkt kan renses ved enkle metoder slik som løsningsmiddelerstatning og omkrystal-lisering istedenfor kolonnekromatografi. Alle disse er meget signifikante fordeler, spesielt når fremgangsmåten utføres i kommersiell målestokk.
Andre fordeler ved foreliggende fremgangsmåte er at den kan utføres som en "énkars"-prosess uten isolering og rensing av mellomproduktene. Dette er i første rekke på grunn av den nye oppfinnelse og den nye og effektive reaksjonsrekke Al, Bl og Cl som er omhyggelig utformet og utviklet til å kunne utføres i samme løsningsmiddel, mest fordelaktig CH2C12. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av mometasonfuroat med en sterkt forbedret effektivitet. Følgelig kan den totale tid som er nødvendig for å bringe en sats gjennom prosessen, reduseres fra 8 dager til 4. Det totale utbytte av prosessen økes enn videre fra 52% til 80%, basert på det omkrystalliserte produkt, og produktet er av bedre kvalitet. Den nye fremgangsmåte er enn videre miljømessig fordelaktig idet den (for eksempel) unngår anvendelse av pyridin, 4-DMAP, litiumklorid og silikagel (for kromatografisk rensing), og den reduserer med ca. 50% anvendelse av metylenklorid (et potensielt karsinogen). Den nye fremgangsmåte, spesielt i dens foretrukne utførelsesformer for fremstilling av 9a,21-diklor-11J3,17a-dihydroksy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17- (2 1 - furoat) [mometasonfuroat] , utviser således en stor kommersiell fordel og tilveiebringer et meget signifikant fremskritt innen faget.
Eksempler
De etterfølgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse: Eksempel 1: 21- klor- 9j3, lip- epoksy- 17a- hydroksy- 16a- metyl- l, 4-pregnadien- 3, 2 0- dion
9J3, lip-epoksy-17a, 21-dihydroksy-16a-metyl-l, 4-pregnadien-3,20-dion (50,0 g, ca. 98% rent) ble fylt i en 1-liters trehalskolbe utstyrt med et termometer, nitrogeninnløp og en mekanisk rører. En nitrogenatmosfære ble opprettholdt under reaksjonen. 4-toluensulfonylklorid (41,0 g, vanninnhold <0,3%) og CH2C12 (300 ml, vanninnhold <0,05%) ble tilsatt, og satsen ble avkjølt til -5 til 5 °C under omrøring. Trietylamin (56,0 ml, vanninnhold <0,3%) ble langsomt tilsatt til satsen (over en periode på 2 til 3 timer) med effektiv omrøring og omhyggelig kontroll av temperaturen mellom -5 og 5 °C. Reaksjonstemperaturen ble opprettholdt ved -5 til 5 °C inntil dannelsen av 9J3,11£-epoksy-17a, 21-dihydroksy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-tosylat var hovedsakelig fullført (<0,4% 9]3, lip-epoksy-17a, 21-
dihydroksy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion) som bestemt ved HPLC (normalt 3 til 4 timer). Metanol (3,80 ml, vanninnhold
<0,2%) ble deretter langsomt tilsatt ved -5 til 5 °C, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes langsomt til romtemperatur i løpet av en periode på 3 0 minutter.
Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 35 til 40 °C, og denne temperatur ble opprettholdt inntil dannelsen av 21 -klor- 9J3,1 l£-epoksy-17a-hydroksy-16a-metyl -1,4 -pregnadien-3,20-dion var hovedsakelig fullført som bestemt ved HPLC (f.eks.
<0,1% av det gjenværende 21-tosylat, normalt 4 til 8 timer). Reaksjonsløsningen ble deretter avkjølt til 0 til 5 °C.
Eksempel 2: 21- klor- 9j3, llj3- epoksy- 17g- hydroksy- 16a- metyl- l, 4-pregnadien- 3, 20- dion- 17-( 2'- furoat)
56,0 ml trietylamin ble deretter tilsatt ved 0 til
10 °C til den kalde reaksjonsblanding fra eksempel 1. 23,8 ml furoylklorid ble deretter langsomt tilsatt ved 0 til 10 °C, en eksoterm reaksjon fant sted, og tilsetningen og temperaturen måtte omhyggelig reguleres. Temperaturen på reaksjonsløsningen ble opprettholdt ved 5 til 12 °C inntil <1,0% av 21-klor-9{3,11J3-epoksy-17a-hydroksy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion var tilbake som bestemt ved HPLC (typisk 10 til 14 timer) . Reaksjonsløsningen ble deretter avkjølt til 0 til 5 °C, og ca. 170 ml 2 N HC1 ble deretter langsomt og forsiktig tilsatt under avkjøling og under omrøring. Reaksjonen var eksoterm, men temperaturen fikk ikke overskride 20 °C. Mengden av 2 N HCl ble justert slik at pH på det vandige lag var mellom 1 og 2. Løsningen ble overført til en skilletrakt og fikk avleires i 15 minutter. Det nedre, organiske lag ble deretter overført tilbake til en 1-liters trehalskolbe, og det vandige lag ble ekstrahert med 100 ml CH2C12. Det organiske lag (inneholdende 21-klor-9|3, ll|3-epoksy-17a-hydroksy-16a-metyl-l, 4-pregnadien-3 , 20-dion-17-(2'-furoat)) ble kombinert og avkjølt til -5 til 5 °C.
Eksempel 3: 9a, 21- diklor- lip, 17a- dihydroksy- 16a- metyl- 1, 4-pregnadien- 3, 2 0- dion- 17-( 2'- furoat)
Konsentrert HCl (160 ml, 36% eller 12 N) og deretter 50 ml iseddik ble tilsatt, og ved hver tilsetning ble temperaturen opprettholdt ved -5 til +5 °C. Denne temperatur ble ytterligere opprettholdt inntil <5% 21-klor-9j3,11J3-epoksy-17a-hydroksy-16a-metyl-l, 4-pregnadien-3 , 20-dion-17- (2 1 -furoat) var tilbake som overvåket ved HPLC (typisk 1-3 timer). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 20 til 25 °C, og denne temperatur ble opprettholdt inntil mengden av enoldifuroat-klorhydrin (dannet fra enoldifuroatepoksidet som nevnt i av-snittet "Bakgrunn for oppfinnelsen") var mindre enn 0,6% (typisk 1 til 3 timer). 50 ml MeOH ble tilsatt, og blandingen ble omrørt inntil alt fast materiale var oppløst. Det nedre, organiske lag ble fraskilt, og toppvannlaget ble ekstrahert med 25 ml CH2C12, og de organiske lag ble kombinert. Ytterligere 50 ml MeOH ble tilsatt, og blandingen ble omrørt inntil ikke noe fast materiale var tilbake. 200 ml vann ble deretter tilsatt til det organiske lag, og pH ble justert til 4-7 med 25% NaOH (ca. 18-25 ml). Den organiske løsning (inneholdende 9a,21-diklor-lip,17a-dihydroksy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat) ble separert.
En 1-liters trehalskolbe ble prekalibrert til 300 ml, og den organiske løsning ble tilsatt. Løsningen ble konsentrert ved destillasjon til prekalibreringsmerket (300 ml) . Ytterligere 2 00 ml MeOH ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert til 300 ml. (Et bunnfall kan dannes ved slutten av dette trinn).
Ytterligere 200 ml MeOH ble igjen tilsatt, og blandingen ble konsentrert til 300 ml. Reaksjonsblandingen ble langsomt avkjølt til 2 0-25 °C i løpet av 3 0 minutter og ble deretter ytterligere avkjølt til 5-10 °C ved hvilken temperatur den ble omrørt i 1-2 timer. 9a, 21-diklor-lip,17a-dihydroksy-16a-metyl-1, 4-pregnadien-3,20-dion-17-(21-furoat) ble deretter filtrert fra og vasket med kald metanol (0 til 10 °C, 2 x 50 ml) .
Eksempel 4: Rensing av 9a, 21- diklor- llj3, 17a- dihydroksy- 16a-metyl- 1, 4- pregnadien- 3, 2 0- dion- 17-( 2'- furoat)
Den våte kake fra eksempel 3 (9a,21-diklor-lip,17a-dihydroksy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat)) ble fylt i en 1-liters trehalskolbe på forhånd merket til 300 ml. Avfargende karbon (5 g, "Darco"), 200 ml CH3OH og 200 ml CH2C12 ble tilsatt, og steroidet ble oppløst under omrøring. Løsningen ble deretter filtrert, og kolben og filterpapiret ble skyllet med 50 ml CH2C12, og skylleløsningene ble kombinert med løsningen. Den kombinerte løsning ble deretter konsentrert ved destillasjon til 3 00 ml (enkelte ganger under dannelse av en oppslemming). 200 ml MeOH ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert til 300 ml. Den ble deretter langsomt avkjølt til 20-25 °C
i løpet av 30 minutter og ble deretter ytterligere avkjølt til 5-10 °C ved hvilken temperatur den ble omrørt i 1-2 timer. 9a,21-diklor-lip, 17a-dihydroksy-16a-metyl-l, 4-pregnadien-3 , 20-dion-17-(2'-furoat) ble deretter filtrert fra og vasket med kald metanol (0 til 10 °C, 2 x 50 ml).
9a,21-diklor-lip,17a-dihydroksy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3 ,20-dion-17-(21-furoat) ble tørket i vakuumovn ved 65-70 °C inntil ytterligere tap ved tørking ble mindre enn 0,2%. 56 g produkt ble erholdt (utbytte: 80%).
Alle publikasjoner og angitte patentsøknader er inkorporert ved referanse i samme grad som om hver individuelle publikasjon eller patentsøknad spesifikt og individuelt er angitt til å være inkorporert ved referanse.
Claims (9)
1. Fremgangsmåte for en 17-ester av et 9a, 21-dihalopreg-nan-lip,17a-diol-20-on,
karakterisert ved at den omfatter: (1) omsetning av et 9£,lip-epoksypregnan-17a,21-diol-2 0-on med et overskudd av et organisk (aromatisk eller alkyl) sulfonylhalogenid i nærvær av et trialkylamin og et inert, organisk løsningsmiddel for å danne 21-sulfonatesteren, og deretter tilsetning til reaksjonsblandingen av en alkohol i en mengde hovedsakelig ekvivalent med overskuddet av sulfonylhalogenid, under dannelse av et 9p\ lip-epoksy-21-halopregnan-17a-ol-20-on; (2) omsetning av det resulterende 9{3, lip-epoksy-21-halopregnan-17a-ol-20-on med et anhydrid, klorid eller bromid av en karboksylsyre i nærvær av et trialkylamin, for å danne 17-esteren av 9J3, lip-epoksy-21-halopregnan-17a-ol-20-on; og deretter (3) omsetning av den resulterende 9£,lip-epoksy-21-halopregnan-17a-ol-20-on-17-ester med vandig hydrogenhalogenid i nærvær av et inert, organisk løsningsmiddel for å danne 17-esteren av 9a,21-dihalopregnan-lip,17a-diol-20-on.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at: i trinn (1) er sulfonylhalogenidet et aromatisk sulfonylhalogenid som anvendes i 0,01 til 3 molekvivalenter overskudd, trialkylaminet er et tri(lavere alkyl)amin, det inerte, organiske løsningsmiddel er vannublandbart, og alkoholen er en lavere primær alkanol; i trinn (2) er anhydridet, kloridet eller bromidet av en karboksylsyre kloridet av en heteroarylkarboksylsyre, og trialkylaminet er et tri(lavere alkyl)amin; og i trinn (3) er det vandige hydrogenhalogenid vandig HF, vandig HCl eller vandig HBr.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av et steroid av formel II
hvori: X er et fluor-, klor- eller bromatom; Y er et fluor-, klor- eller bromatom; RCO er en karboksylisk acylgruppe;R<1> er hydrogen eller en lavere alkylgruppe (i a- eller p-
konfigurasjon);
og den stiplede linje ved 1,2-stilling indikerer en enkeltbinding eller en dobbeltbinding; karakterisert ved at den omfatter: A) omsetning av en forbindelse av formel III:
hvori R<1> og den stiplede linje er som ovenfor definert;
med 0,03 til 3 molekvivalenter overskudd av et organisk (aromatisk eller alkyl) sulfonylfluorid, klorid eller bromid i nærvær av et trialkylamin og et inert, organisk løsningsmiddel for å danne 21-sulfonatesteren, og deretter tilsetning til reaksjonsblandingen av en lavere primær alkanol i en mengde hovedsakelig ekvivalent med overskuddet av sulfonylhalogenid, for å gi en forbindelse av formel IV:
hvori R<1>, Y og den stiplede linje er som ovenfor definert;B) omsetning av den resulterende forbindelse av formel IV med et anhydrid, klorid eller bromid av en karboksylsyre RCOOH, hvori RCO er som definert ovenfor, i nærvær av et trialkylamin, for å danne en forbindelse av formelen: hvori RCO, R<1>, Y og den stiplede linje er som ovenfor definert; og deretter C) omsetning av den resulterende forbindelse av formel V med vandig HX, hvori X er som ovenfor definert, i nærvær av et inert, vannublandbart, organisk løsningsmiddel, for å danne en forbindelse av formel II definert ovenfor.
4 . Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at X er F, Cl eller Br, Y er Cl eller Br, R<1> er en a-metylgruppe, den stiplede linje ved 1,2-stilling indikerer en dobbeltbinding, og RCO er en heterosyklisk-karbonyl gruppe.
5 . Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at i trinn A er det aromatiske sulfonylhalogenid et klorid eller bromid, det tri(lavere alkyl)amin er dimetyletylamin, trietylamin, tripropylamin, tri (2-propyl)amin eller tributylamin, det inerte, organiske løsningsmiddel er metylenklorid, kloroform, karbontetra-klorid, dietyleter, sykloheksan eller et aromatisk hydrokarbon, og det aromatiske sulfonylhalogenid er et benzensulfonylklorid som kan være substituert med et kloratom eller en metylgruppe.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at 9£, 11J3-epoksy-17a, 21-dihydroksy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion omdannes til dets 21-tosylat ved omsetning med 1,1 til 2,5 ekvivalenter 4-toluensulfonylklorid i trietylamin og metylenklorid ved -10 til 10 °C i 1-10 timer;
9p, lip-epoksy-17a,21-dihydroksy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-tosylat omdannes deretter til 21-klor-9p, lip-epoksy-17a-hydroksy-16a-metyl-l, 4-pregnadien-3 , 20-dion ved tilsetning av metanol til reaksjonsblandingen;
21-klor-9p,lip-epoksy-17a-hydroksy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion omdannes uten isolering til 21-klor-9p,lip-epoksy-17a-hydroksy-16a-metyl-l, 4-pregnadien-3 , 20-dion-17- (2 1 - furoat) ved omsetning med 2-furoylklorid i trietylamin og metylenklorid ved 5-15 °C;
trietylamin fjernes først ved ekstraksjon med mineralsyre, hvorpå 21-klor-9p,lip-epoksy-17a-hydroksy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,2 0-dion-17-(21-furoat) omdannes til 9a,21-diklor-lip,17a-dihydroksy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3, 20-dion-17-(2'-furoat) ved omsetning med ca. 12 N vandig HCl i eddiksyre og metylenklorid, hvori reaksjonen utføres ved ca. 0 °C i 1-3 timer og deretter ved ca. 2 0 °C i 2-4 timer; og
21-klor-9p,lip-epoksy-17a-hydroksy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat) isoleres ved vasking av reaksjonsblandingen for å fjerne syrer, og erstatning av metylenklorid med metanol, hvorved 21-klor-9p,lip-epoksy-17a-hydroksy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat) utfelles.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 3 for fremstilling av 9a, 21-diklor-lip, 17a-dihydroksy-16a-metyl-l, 4-pregnadien-3 , 20-dion-17-(2'-furoat),
karakterisert ved at den omfatter: Al) omsetning av 9p,lip-epoksy-17a, 21-dihydroksy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,2 0-dion med 4-toluensulfonylklorid i nærvær av trietylamin og metylenklorid for å danne 21-tosylatet, og deretter tilsetning av metanol, hvorved 21-klor-9p,lip-epoksy-17a-hydroksy-16a-metyl-1,4-pregnadien-3,20-dion dannes; Bl) omsetning av 21-klor-9p,lip-epoksy-17a-hydroksy-16a-metyl-l, 4-pregnadien-3,20-dion (uten isolering) med 2-furoylklorid i nærvær av trietylamin for å gi 21-klor-9p,llp-epoksy-17a-hydroksy-16a-metyl-l, 4-pregnadien-3 , 20-dion-17- (2 ' - furoat), og deretter fjerning av trietylamin og andre vann-løselige materialer med en syrevask; og
Cl) omsetning av 21-klor-9p,1 ip-epoksy-17a-hydroksy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat) (uten isolering) med konsentrert, vandig HCl i nærvær av eddiksyre for å gi 9a,21-diklor-lip,17a-dihydroksy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17- (2 ' -furoat) .
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at: trinn Al utføres med 0,4 til 1,0 ekvivalenter overskudd av 4-toluensulfonylklorid i 3-5 ekvivalenter trietylamin og tilstrekkelig metylenklorid ved -5 til +5 °C i 2-4 timer; hvorpå overskudd av 4-toluensulfonylklorid fjernes ved tilsetning av tilstrekkelig metanol, og reaksjonsblandingen oppvarmes til 35-40 °C i 4-8 timer; trinn Bl utføres ved 5-15 °C og i nærvær av 1,5 til 2 ekvivalenter 2-furoylklorid; trinn Cl utføres under omrøring ved 0 °C i 1-3 timer og deretter ved ca. 20 °C i 1-3 timer for å gi 9a, 21-diklor-lip, 17a-dihydroksy-16a-metyl-l,4-pregnadien-3 , 20-dion-17-(21-furoat) .
9. Fremgangsmåte for fremstilling av et steroid av formel I IA
hvori
X er et fluor-, klor- eller bromatom; Y er et jodatom;
RCO er en karboksylisk acylgruppe;
R<1> er hydrogen eller en alkylgruppe (i a- eller p-kon
figurasjon);
og den stiplede linje ved 1,2-stilling indikerer en enkeltbinding eller en dobbeltbinding; karakterisert ved at den omfatter: A) omsetning av en forbindelse av formel IIIA
hvori R<1> og den stiplede linje er som ovenfor definert;
med 0,03 til 3 molekvivalenter overskudd av et organisk (aromatisk eller alkyl) sulfonylklorid eller bromid i nærvær av et trialkylamin og et inert, organisk løsningsmiddel for å danne 21-sulfonatesteren, og deretter tilsetning til reaksjonsblandingen av en alkanol hovedsakelig ekvivalent med overskuddet av sulf onylhalogenid, og minst én ekvivalent av et ionisk jodid, for å gi en forbindelse av formel IVA:
hvori R<1>, Y og den stiplede linje er som ovenfor definert; B) omsetning av den resulterende forbindelse av formel IVA med et anhydrid, klorid eller bromid av en karboksylsyre
RCOOH, hvori RCO er som definert ovenfor, i nærvær av et trialkylamin, for å danne en forbindelse av formel VA:
hvori RCO, R<1>, Y og den stiplede linje er som ovenfor definert; og deretter C) omsetning av den resulterende forbindelse av formel VA med vandig HX, hvori X er som ovenfor definert, i nærvær av et inert, organisk løsningsmiddel, for å danne en forbindelse av formel II definert ovenfor.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US67286196A | 1996-06-28 | 1996-06-28 | |
| PCT/US1997/010121 WO1998000437A1 (en) | 1996-06-28 | 1997-06-25 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 17-ESTERS OF 9α,21-DIHALO-PREGNANE-11β,17αDIOL-20-ONES |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO986086D0 NO986086D0 (no) | 1998-12-23 |
| NO986086L NO986086L (no) | 1999-02-16 |
| NO312367B1 true NO312367B1 (no) | 2002-04-29 |
Family
ID=24700321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19986086A NO312367B1 (no) | 1996-06-28 | 1998-12-23 | Fremgangsmåte for fremstilling av 17-estere av 9<alfa>,21- dihalopregnan-11<beta>,17<alfa>-diol-20-oner |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0923599B1 (no) |
| JP (3) | JP4269110B2 (no) |
| KR (1) | KR100441187B1 (no) |
| CN (1) | CN1158296C (no) |
| AR (1) | AR007485A1 (no) |
| AT (1) | ATE212035T1 (no) |
| AU (1) | AU725606B2 (no) |
| BR (1) | BR9710081A (no) |
| CA (1) | CA2258681C (no) |
| CZ (1) | CZ293944B6 (no) |
| DE (1) | DE69709655T2 (no) |
| DK (1) | DK0923599T3 (no) |
| ES (1) | ES2166549T3 (no) |
| IL (1) | IL127782A (no) |
| NO (1) | NO312367B1 (no) |
| NZ (1) | NZ333410A (no) |
| PL (1) | PL185637B1 (no) |
| PT (1) | PT923599E (no) |
| SK (1) | SK283666B6 (no) |
| WO (1) | WO1998000437A1 (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ500555A (en) * | 1999-08-02 | 2000-11-24 | Hovione Int Ltd | Process for the preparation of mometasone furoate |
| PT102405A (pt) * | 2000-01-20 | 2001-07-31 | Hovione Farmaciencia Sa | Processo para a preparacao de mometasona |
| CN100436473C (zh) * | 2005-12-09 | 2008-11-26 | 天津药业集团有限公司 | 糠酸莫美他松中间体21-酯及制法 |
| CN100389121C (zh) * | 2005-12-09 | 2008-05-21 | 天津药业集团有限公司 | 糠酸莫美他松中间体21-羟的制备方法 |
| CN105566437B (zh) * | 2015-12-30 | 2018-07-20 | 山东京卫制药有限公司 | 一种8dm衍生物及利用其合成糠酸莫米松的方法 |
| CN107266518B (zh) * | 2016-04-08 | 2021-03-30 | 天津金耀集团有限公司 | 一种糠酸莫米松晶型及其制备方法 |
| CN107266519B (zh) * | 2016-04-08 | 2021-06-29 | 天津金耀集团有限公司 | 一种9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-21-氯代-1，4孕甾二烯-3，20-二酮新晶型及其制备方法 |
| CN106279340B (zh) * | 2016-08-10 | 2018-07-20 | 山东京卫制药有限公司 | 一种合成糠酸莫米松或其一水合物的方法 |
| CN107951893B (zh) * | 2016-10-18 | 2022-04-26 | 天津金耀集团有限公司 | 一种糠酸莫米松粉吸入剂组合物 |
| CN109206468B (zh) * | 2017-06-30 | 2023-06-27 | 天津药业研究院股份有限公司 | 一种糠酸莫米松的制备方法 |
| CN109206466B (zh) * | 2017-06-30 | 2022-08-09 | 天津药业研究院股份有限公司 | 一种甾体21位羟基氯代或溴代方法 |
| CN109517019B (zh) * | 2017-09-18 | 2021-12-07 | 华东师范大学 | 一种3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮加成反应副产物的再利用方法 |
| CN112110975A (zh) * | 2019-06-21 | 2020-12-22 | 河南利华制药有限公司 | 一种一勺烩工艺合成糠酸莫米松的方法 |
| CN112110972B (zh) * | 2019-06-21 | 2022-03-18 | 河南利华制药有限公司 | 一种氯倍他索丙酸酯的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2713587A (en) * | 1952-03-08 | 1955-07-19 | Searle & Co | 11, 17-dihydroxy-4-pregnene-3, 20-dione |
| US2793207A (en) * | 1954-11-01 | 1957-05-21 | Searle & Co | Steroidal thiazole derivatives |
| US3440252A (en) * | 1965-06-23 | 1969-04-22 | Glaxo Lab Ltd | Preparation of 21-deoxy steroids |
| US3502700A (en) * | 1967-01-19 | 1970-03-24 | Squibb & Sons Inc | 17-esters of 9alpha,21-dihalo-11beta,17alpha-dihydroxyprogesterones |
| ATE8790T1 (de) * | 1981-02-02 | 1984-08-15 | Schering Corporation | Aromatische heterocyclische steroidester, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten. |
-
1997
- 1997-06-25 WO PCT/US1997/010121 patent/WO1998000437A1/en not_active Ceased
- 1997-06-25 DE DE69709655T patent/DE69709655T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-25 CA CA002258681A patent/CA2258681C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-25 CN CNB97197442XA patent/CN1158296C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-25 NZ NZ333410A patent/NZ333410A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-06-25 IL IL12778297A patent/IL127782A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-06-25 CZ CZ19984177A patent/CZ293944B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-25 AR ARP970102805A patent/AR007485A1/es active IP Right Grant
- 1997-06-25 AT AT97931120T patent/ATE212035T1/de active
- 1997-06-25 JP JP50414798A patent/JP4269110B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-25 PL PL97330843A patent/PL185637B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-25 AU AU34835/97A patent/AU725606B2/en not_active Expired
- 1997-06-25 SK SK1778-98A patent/SK283666B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-25 DK DK97931120T patent/DK0923599T3/da active
- 1997-06-25 EP EP97931120A patent/EP0923599B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-25 PT PT97931120T patent/PT923599E/pt unknown
- 1997-06-25 ES ES97931120T patent/ES2166549T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-25 BR BR9710081A patent/BR9710081A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-25 KR KR10-1998-0710995A patent/KR100441187B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-12-23 NO NO19986086A patent/NO312367B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-08-06 JP JP2008203650A patent/JP5061061B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-03-19 JP JP2012062497A patent/JP2012149076A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5061061B2 (ja) | ９α，２１−ジハロ−プレグナン−１１β，１７α−ジオール−２０−オンの１７−エステルの調製のためのプロセス | |
| US5886200A (en) | Process for the preparation of 17-esters of 9 α, 21-dihalo-pregnane-11 β, 17 α-diol-20-ones | |
| KR102526631B1 (ko) | 스테로이드 fxr 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6-알킬-7-하이드록시-4-엔-3-온 스테로이드 | |
| KR102527821B1 (ko) | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-6,7-다이온 스테로이드 | |
| KR102546748B1 (ko) | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-3,7-다이온 스테로이드 | |
| KR102526632B1 (ko) | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 5β-6-알킬-7-하이드록시-3-온 스테로이드 | |
| HU227378B1 (en) | Process for preparing delta 9,11 -chloro corticosteroids | |
| US10112970B2 (en) | Process for the preparation of 17-desoxy-corticosteroids | |
| CA2474072A1 (en) | Process to prepare eplerenone | |
| JPS6338040B2 (no) | ||
| DK171578B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 17alfa-ethynyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-østradien-3-on og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmåden | |
| US20040127702A1 (en) | Novel crystal form | |
| HK1017899B (en) | Process for the preparation of 17-esters of 9alpha,21-dihalo-pregnane-11beta,17alphadiol-20-ones | |
| US5602248A (en) | Process for preparation of 9α-chloro-11β-formyloxypregna-3,20-diones | |
| CN106414475A (zh) | 生产21-甲氧基-11-β-苯基-19-去甲-孕甾-4, 9-二烯-3, 20-二酮衍生物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |