NO313785B1 - Flutikason-propionatformuleringer, fremgangsmÕte for fremstilling derav, beholder som omfatter formuleringene, samtanvendelse av formuleringene - Google Patents
Flutikason-propionatformuleringer, fremgangsmÕte for fremstilling derav, beholder som omfatter formuleringene, samtanvendelse av formuleringene Download PDFInfo
- Publication number
- NO313785B1 NO313785B1 NO19964938A NO964938A NO313785B1 NO 313785 B1 NO313785 B1 NO 313785B1 NO 19964938 A NO19964938 A NO 19964938A NO 964938 A NO964938 A NO 964938A NO 313785 B1 NO313785 B1 NO 313785B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formulation
- formulation according
- sorbitan monolaurate
- polyoxyethylene
- fluticasone propionate
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 69
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 68
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 claims abstract description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 13
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 13
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 8
- VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].OP(O)([O-])=O VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 6
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims description 4
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 4
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 claims description 2
- HJRDNARELSKHEF-CLFAGFIQSA-N 2-[2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxyethoxy]ethyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCOCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC HJRDNARELSKHEF-CLFAGFIQSA-N 0.000 claims description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 claims description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical group CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 claims description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 claims description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 claims description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- GIPDEPRRXIBGNF-KTKRTIGZSA-N oxolan-2-ylmethyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC1CCCO1 GIPDEPRRXIBGNF-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940072958 tetrahydrofurfuryl oleate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 abstract description 5
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229940075564 anhydrous dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical class C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelsen vedrører forbedringer i eller vedrører farmasøytiske blandinger omfattende flutikason-ester. Særlig vedrører oppfinnelsen nye formuleringer til bruk i administrering av flutikason-propionat ved inhalering.
Flutikason-propionat er det anerkjente navnet til S-fluorometyl 6a,9a-difluoro-11 b-hydroksy-16a-metyl-17a-propionyloksy-3-oxandrosta-1,4-dien 17b karbotioat, et kortikosteroid kjent for å utvise topisk antiinflammatorisk aktivitet og beskrevet og krevet i GB 2 088 877.1 behandlingen av astmatiske tilstander har det vist seg å være effektivt å administrere flutikason-propionat i form av tørre pulvere eller aerosoler inneholdene små partikler av medikamentet, konvensjonelt fremstilt ved mikronisering. Konvensjonelt har flutikason-propionat aerosoler blitt administrert ved hjelp av tilmålt-dose inhalatorer som er formgitt til å levere en bestemt doseenhet av medikamentet per aktivering eller «puff». Imidlertid har noen pasienter, særlig barn og eldre, problemer med å koordinere aktivisering av den tilmålte-dose inhalatoren med inhalasjon og er derfor ikke istand til effektivt å benytte denne form for administrering. Videre finner en del pasienter inhalering av tørre pulvere vanskelig eller ubehagelig. Det er derfor en etterspørsel etter en farmasøytisk formulering som inneholder flutikason-propionat i en form som passer for forstøvning.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor i sitt første aspekt en formulering egnet for forstøvning omfattende : (a) flutikason-propionat, hvor i hovedsak alle har en partikkelstørrelse på
mindre enn
12 u,
(b) ett eller flere overflateaktive midler,
(c) én eller flere bufferagenser, og
(d) vann.
Flutikason-propionat kan fremstilles ved fremgangsmåter kjent innen området, for eksempel, som beskrevet i GB 2 088 877. Det må erkjennes at løsninger av flutikason-propionat kan fremstilles og tilsvarende at den foreliggende oppfinnelse spenner over formuleringer omfattende fysiologisk akseptable løsninger av flutikason-propionatet. Partikkelstørrelsen av det krystallinske materiale kan reduseres ved konvensjonelle metoder, for eksempel, ved mikronisering, og skal være slik at det tillates inhalasjon av i hovedsak alt medikament til lungene, ved administrering av den forstøvede formuleringen. Passende vil partikkelstørrelsen være i området på fra 0,5 til 12 u, slik som 1 til 6
For introduksjon av flutikason-propionat i lungene, er dråpestørrelsen av den forstøvede formulering en viktig parameter. Dråpestørrelsen avhenger tildels av type forstøver som anvendes, om det er en ansiktsmaske eller et munnstykke som anvendes og trykk eller strømningshastighet av den komprimerte gass, så vel som av de fysiske egenskapene av formuleringen for forstøvning. Den forstøvede formulering er heterodispers, det vil si at dråper vil dekke et område av størrelser. Typisk vil gjennomsnittsdråpestørrelsen være i område fra 0,5 til 15 u fortrinnsvis 0,5 til 10 u, og mer foretrukket mindre enn 5 u.
Formuleringen i henhold til oppfinnelsen inneholder foretrukket 0,5 til 10% v/v, fortrinnsvis 1 til 9% v/v og særlig 1,5 til 6,5% v/v av flutikason-propionat i forhold til den totale vekt av faststoff-ingredienser av formuleringen.
Surfaktantene eller de overflateaktive midlene som benyttes i formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse må være fysiologisk akseptable ved administrering ved inhalasjon. Innen denne kategori inkluderes overflateaktive midler slik som sorbitan trioleat (Span®85), sorbitan-mono-oleat, sorbitan monolaurat, polyoksyetylen (20) sorbitan monolaurat, polyoksyetylen (20) sorbitan mono-oleat, naturlig lecitin, oleyl polyoksyetylen (2) eter, stearyl polyoksyetylen (2) eter, lau ryi polyoksyetylen (4) eter, blokk kopolymerer av oksyetylen og oksypropylen, syntetisk lecitin, dietylenglykol dioleat, tetrahydrofurfuryl oleat, etyl oleat, glyceryl mono-oleat, polyetylenglykol 400 og glyceryl monolaurat.
Særlig foretrukne overflateaktive midler for anvendelse i formuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse er sorbitan monolaurat og polyoksyetylen (20) sorbitan monolaurat (også kjent som polysorbat 20).
Passende formuleringer i henhold til oppfinnelsen inneholder 0,25 til 0,75% v/v, fortrinnsvis 0,4 til 0,6% v/v, særlig 0,45 til 0,55% v/v av overflateaktivt middel til den totale vekt av faste ingredienser av formuleringen.
Foretrukket inneholder formuleringen ifølge oppfinnelsen sorbitan monolaurat og polyoksyetylen (20) sorbitan monolaurat i et forhold på 1:7,5 til 1:8,25 slik som 1:7,7 til 1:8,1.
Formuleringene ifølge oppfinnelsen er bufret til en pH på fra omtrent 5 til omtrent 7, fortrinnsvis 6. Passende buffere er slike som er fysiologisk akseptable ved administrering ved inhalasjon. Slike buffere inkluderer sitronsyrebuffere og fosfatbuffere, hvorav fosfatbuffere er foretrukket. Særlig foretrukne buffere for anvendelse i formuleringene ifølge oppfinnelsen er mononatriumfosfat-dihydrat og vannfri dibasisk natriumfosfat.
Formuleringene ifølge oppfinnelsen vil ønskelig være isotoniske. Formuleringene kan justeres til isotonisitet ved tilsetning av passende salt for eksempel natriumklorid.
Følgelig omfatter formuleringene i henhold til oppfinnelsen i en foretrukket utførelse, tilstrekkelig natriumklorid, eller andre passende farmasøytisk akseptable salt for å tilveiebringe en isotonisk blanding.
I en særlig foretrukket utførelse fremskaffer oppfinnelsen en formulering passende for administrasjon ved forstøvning, hvor formuleringen består av :
(a) 0,25-1,1 mg/ml flutikason-propionat (mikronisert)
(b) 0,06-0,09mg/ml polyoksyetylen (20) sorbitan monolaurat,
(c) 0,0075-0,0125mg/ml sorbitan monolaurat,
(d) 9,25-9,5mg/ml mononatriumfosfat-dihydrat,
(e) 1,6-1,85mg/ml dibasisk natriumfosfat, vannfri,
(f) 4,7-4,9mg/ml natriumklorid, og
(g) vann.
Formuleringene i henhold til oppfinnelsen danner svakt flokkulerte suspensjoner ved henstand men, overraskende har det blitt funnet at disse suspensjonene lett redispergeres ved svak risting for å tilveiebringe suspensjoner med utmerkete «leverings»-karakteristikker passende for anvendelse i konvensjonelle forstøvere, selv etter forlenget lagring.
Den kjemiske og fysikalske stabilitet og den farmasøytiske forlikelighet av formuleringene ifølge oppfinnelsen kan undersøkes med teknikker som er velkjente i for fagmenn på området. Følgelig kan den kjemiske stabiliteten av komponentene for eksempel undersøkes med HPLC måling, også etter forlenget lagring av produktet.
Partikkelstørrelse distribusjonen av formuleringene ifølge oppfinnelsen ved forstøvning kan måles ved konvensjonelle teknikker, for eksempel ved kaskade sammenpressing eller ved «Twin Impinger» analytisk prosess. Som benyttet heri, refererer «Twin Impinger» måling til «Determination of the deposition of the emitted dose in pressurised inhalations using apparatus A» som definert i British Pharmacopeia 1988, sidene A204-207, appendiks XVII C. Slike teknikker setter en istand til å beregne den «respiratoriske fraksjon» av formuleringene. Som benyttet heri refererer «respiratorisk fraksjon» til den mengden av aktiv ingrediens oppsamlet i det lavere kollisjonskammeret per aktivering uttrykt som prosent av den totale mengden av aktiv ingrediens levert per aktivering ved bruk av «Twin impinger» eller dobbeltkollisjons-metoden som beskrevet over.
Formuleringene ifølge oppfinnelsen har blitt funnet å ha en respiratorisk fraksjon på 10% eller mer ved vekt av medikament, slik som 10% til 50%, for eksempel 15% til 35%.
Formuleringer i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved konvensjonelle metoder for fremstilling av suspensjonsformuleringer. Typisk kontaktes flutikason-propionatet med en liten mengde av en løsning av overflateaktivt middel for å «væte» den før tilsetning av bulkvæske inneholdene de øvrige eksipientene. Konstant blanding er viktig for å opprettholde en homogen suspensjon. Bulksuspensjonen steriliseres, passende ved hjelp av varmesterilisering ved bruk av damp. Alikvoter av suspensjonen fylles passende i sterile beholdere, for eksempel enhetsdose beholdere slik som medisinflasker eller ampuller som er passende støpt fra termoplast.
Et ytterligere aspekt av den foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse av en effektiv mengde av en formulering som krevet i ethvert av kravene 1 til 13, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av astma ved administrering ved inhalasjon via en forstøver.
Formuleringer av den foreliggende oppfinnelse kan , derfor leveres av en forstøver i det tilfelle alikvoter av suspensjon-formuleringen ønskelig fylles i sterile beholdere som beskrevet over. Alternativt kan formuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse benyttes som nesedråper. Følgelig er det ønskelig at alikvoter av suspensjonsformuleringen fylles på sterile småvolum-beholdere tilpasset for denne leveringsveien.
Oppfinnelsen illustrereres ytterligere av de følgende eksemplene.
Det vil forstås at formuleringen fremstilt ifølge eksempel 1 består av :
omtrent 0,26mg/ml flutikason-propionat (mikronisert),
omtrent 0,07mg/ml polyoksyetylen (20) sorbitan monolaurat, omtrent 0,009mg/ml sorbitan monolaurat,
omtrent 9,4mg/ml mononatriumfosfat-dihydrat,
omtrent 1,75mg/ml dibasisk natriumfosfat vannfri,
omtrent 4,8mg/ml natriumklorid, og
vann.
Formuleringen fremstilt i henhold til eksempel 1 ble fylt på en forstøver. Partikkelstørrelses-fordelingen ved forstøvning ble målt som prosent av flutikason-propionat i trinn 2 (fin partikkel fraksjon) av «Twin impinger» apparatet og som prosent av flutikason-propionat i trinnene 2-7 (fin partikkel fraksjon) av kaskade-sammentrengnings-apparatet. Verdier på henholdsvis 18,5% og 18,2% ble oppnådd.
Det må forstås at formuleringen fremstilt i henhold til eksempel 2 består av :
omtrent 1,05mg/ml flutikason-propionat (mikronisert),
omtrent 0,08mg/ml polyoksyetylen (20) sorbitan monolaurat,
omtrent 0,01 mg/ml sorbitan monolaurat,
omtrent 9,4mg/ml mononatriumfosfat-dihydrat,
omtrentl ,75mg/ml dibasisk natriumfosfat vannfri,
omtrent 4,8mg/ml natriumklorid, og
vann.
Formuleringen fremstilt i henhold til eksempel 2 ble fylt på en forstøver. Partikkelstørrelsesfordelingen ved forstøvning ble målt som for eksempel 1. Verdier på 22,1% for «Twin Impinger» apparat-testen og 21,6% for kaskade-kompresjonsapparat-testen ble oppnådd.
Claims (17)
1. Suspensjonsformulering egnet for forstøvning for levering til lungene av en effektiv mengde av en formulering, karakterisert ved at nevnte formulering omfatter: (a) flutikason-propionat hvorav hovedsakelig alle har en partikkelstørrelse på mindre enn 12 u, (b) en eller flere overflateaktive midler, (c) en eller flere bufferagenser, og (d) vann.
2. Formulering ifølge krav 1,
karakterisert ved at flutikason-propionatet har en partikkelstørrrelse på 1 til 6 u.
3. Formulering ifølge ethvert av kravene 1-2,
karakterisert ved at flutikason-propionatet er tilstede i en mengde på 0,5 til 10% v/v basert på total vekt av faststoff-ingrediensene av formuleringen.
4. Formulering ifølge ethvert av kravene 1 til 3,
karakterisert ved at formuleringen inneholder to overflateaktive midler.
5. Formulering ifølge ethvert av kravene 1 til 4,
karakterisert ved at det overflateaktive middelet er tilstede i en mengde på 0,25% til 0,75% v/v av den totale vekt av faste ingredienser av formuleringen.
6. Formulering ifølge ethvert av de foregående krav,
karakterisert ved at de overflateaktive midlene velges fra gruppen bestående av sorbitan trioleat, sorbitan-mono-oleat, sorbitan monolaurat, polyoksyetylen (20) sorbitan monolaurat, polyoksyetylen (20) sorbitan mono-oleat, naturlig lecitin, oleyl-polyoksyetylen (2) eter, stearyl-polyoksyetylen (2) eter, lauryl-polyoksyetylen (4) eter, blokk kopolymerer av oksyetylen og oksypropylen, syntetisk lecitin, dietylenglykol dioleat, tetrahydrofurfuryl oleat, etyl oleat, glyceryl mono-oleat, polyetylenglykol 400 og glyceryl monolaurat.
7. Formulering ifølge krav 6,
karakterisert ved at de overflateaktive midlene er sorbitan monolaurat og polyoksyetylen (20) sorbitan monolaurat.
8. Formulering ifølge krav 7,
karakterisert ved at sorbitan monolaurat og polyoksyetylen (20) sorbitan monolaurat er tilstede i et forhold på 1:7,5 til 1:8,25.
9. Formulering ifølge ethvert foregående krav,
karakterisert ved at den er bufret til en pH på fra omtrent 5 til omtrent 7.
10. Formulering ifølge ethvert av de foregående krav,
karakterisert ved at den er isotonisk.
11. Formulering ifølge ethvert av de foregående krav,
karakterisert ved at den omfatter: (a) 0,25-1,1 mg/ml flutikason-propionat (mikronisert) (b) 0,06-0,09mg/ml polyoksyetylen (20) sorbitan monolaurat, (c) 0,0075-0,0125mg/ml sorbitan monolaurat, (d) 9,25-9,5mg/ml mononatriumfosfat-dihydrat, (e) 1,6-1,85mg/ml dibasisk natriumfosfat, vannfri, (f) 4,7-4,9mg/ml natriumklorid, og (g) vann.
12. Formulering ifølge krav 11,
karakterisert ved at den omfatter: (a) omtrent 0,26mg/ml flutikason-propionat (mikronisert), (b) omtrent 0,07mg/ml polyoksyetylen (20) sorbitan monolaurat, (c) omtrent 0,009mg/ml sorbitan monolaurat, (d) omtrent 9,4mg/ml mononatriumfosfat-dihydrat, (e) omtrent 1,75mg/ml dibasisk natriumfosfat vannfri, (f) omtrent 4,8mg/ml natriumklorid, og (g) vann.
13. Formulering ifølge krav 11,
karakterisert ved at den omfatter: (a) omtrent 1,05mg/ml flutikason-propionat (mikronisert), (b) omtrent 0,08mg/ml polyoksyetylen (20) sorbitan monolaurat, (c) omtrent 0,01 mg/ml sorbitan monolaurat, (d) omtrent 9,4mg/ml mononatriumfosfat-dihydrat, (e) omtrentl ,75mg/ml dibasisk natriumfosfat vannfri, (f) omtrent 4,8mg/ml natriumklorid, og (g) vann.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av en formulering ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at den omfatter å kontakte flutikason-propionatet med en løsning av overflateaktivt middel og blande det resulterende legemiddel/overflateaktive middel-løsningen sammen med de andre komponentene av formuleringen.
15. Beholder, karakterisert ved a t den omfatter formuleringen ifølge ethvert av kravene 1 til 13.
16. Anvendelse av en formulering ifølge ethvert av kravene 1 til 13, i en forstøver for å fremstille en mengde dråper av nevnte formulering, nevnte dråper er egnet for inhalering.
17. Anvendelse av en effektiv mengde av en formulering som krevet i ethvert av kravene 1 til 13, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av astma ved administrering ved inhalasjon via en forstøver.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9410222A GB9410222D0 (en) | 1994-05-21 | 1994-05-21 | Medicaments |
| PCT/EP1995/001913 WO1995031964A1 (en) | 1994-05-21 | 1995-05-19 | Fluticasone propionate formulations |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO964938D0 NO964938D0 (no) | 1996-11-20 |
| NO964938L NO964938L (no) | 1996-11-20 |
| NO313785B1 true NO313785B1 (no) | 2002-12-02 |
Family
ID=10755515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19964938A NO313785B1 (no) | 1994-05-21 | 1996-11-20 | Flutikason-propionatformuleringer, fremgangsmÕte for fremstilling derav, beholder som omfatter formuleringene, samtanvendelse av formuleringene |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5993781A (no) |
| EP (1) | EP0760649B1 (no) |
| JP (1) | JPH10500420A (no) |
| KR (2) | KR970703132A (no) |
| CN (1) | CN1098680C (no) |
| AT (1) | ATE207734T1 (no) |
| AU (1) | AU710821B2 (no) |
| BR (1) | BR9507746A (no) |
| CA (1) | CA2190763A1 (no) |
| CY (1) | CY2294B1 (no) |
| CZ (1) | CZ285966B6 (no) |
| DE (1) | DE69523587T2 (no) |
| DK (1) | DK0760649T3 (no) |
| ES (1) | ES2164767T3 (no) |
| FI (1) | FI118512B (no) |
| GB (1) | GB9410222D0 (no) |
| HU (1) | HU223316B1 (no) |
| IL (1) | IL113794A (no) |
| MX (1) | MX9605650A (no) |
| NO (1) | NO313785B1 (no) |
| NZ (1) | NZ287425A (no) |
| PL (1) | PL180318B1 (no) |
| PT (1) | PT760649E (no) |
| RU (1) | RU2161485C2 (no) |
| SI (1) | SI0760649T1 (no) |
| TW (1) | TW438604B (no) |
| WO (1) | WO1995031964A1 (no) |
| ZA (1) | ZA954101B (no) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4484247B2 (ja) * | 1995-02-24 | 2010-06-16 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | ナノ粒子分散体を含有するエアロゾル |
| GB9610341D0 (en) * | 1996-05-17 | 1996-07-24 | Andaris Ltd | Formulation for inhalation |
| US6946117B1 (en) | 1997-09-29 | 2005-09-20 | Nektar Therapeutics | Stabilized preparations for use in nebulizers |
| US6309623B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| US6433040B1 (en) | 1997-09-29 | 2002-08-13 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized bioactive preparations and methods of use |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| SE9704186D0 (sv) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New composition of matter |
| US6241969B1 (en) * | 1998-06-26 | 2001-06-05 | Elan Corporation Plc | Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery |
| US8820316B2 (en) * | 2000-02-11 | 2014-09-02 | Respironics Respiratory Drug Delivery (Uk) Ltd | Drug delivery apparatus |
| PT1280520E (pt) | 2000-05-10 | 2014-12-16 | Novartis Ag | Pós à base de fosfolípidos para administração de fármacos |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6787532B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| SI1775305T1 (sl) | 2000-08-05 | 2015-01-30 | Glaxo Group Limited | S-fluorometil ester 6alfa,9alfa-difluoro-17alfa-((2-furanilkarboksil)oksi)- 11beta-hidroksi-16alfa-metil-3-okso-androst-1,4-dien-17-karbotiojske kisline kot protivnetno sredstvo |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| US20030055026A1 (en) * | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| US6667344B2 (en) | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
| KR100831534B1 (ko) | 2001-04-30 | 2008-05-22 | 글락소 그룹 리미티드 | 17.알파 위치에 시클릭 에스테르기를 지닌 항염증성의안드로스탄의 17.베타.-카르보티오에이트 에스테르 유도체 |
| PT1458360E (pt) | 2001-12-19 | 2011-07-13 | Novartis Ag | Derivados de indole como agonistas do recetor s1p1 |
| EP1471887B1 (en) | 2002-02-04 | 2010-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer |
| WO2003070285A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Resolution Chemicals Limited | Solvent-based sterilisation of pharmaceuticals |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| EP1556091A1 (en) * | 2002-10-04 | 2005-07-27 | Elan Pharma International Limited | Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents |
| US20040208833A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-10-21 | Elan Pharma International Ltd. | Novel fluticasone formulations |
| EP1454636A1 (en) * | 2003-03-04 | 2004-09-08 | Dompé S.P.A. | Sterilization of glucocorticoid drug particles for pulmonary delivery |
| US7811606B2 (en) * | 2003-04-16 | 2010-10-12 | Dey, L.P. | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
| US9808471B2 (en) | 2003-04-16 | 2017-11-07 | Mylan Specialty Lp | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
| US8912174B2 (en) * | 2003-04-16 | 2014-12-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Formulations and methods for treating rhinosinusitis |
| EP1626742A1 (en) * | 2003-05-22 | 2006-02-22 | Elan Pharma International Limited | Sterilization of dispersions of nanoparticulate active agents with gamma radiation |
| US20040265238A1 (en) * | 2003-06-27 | 2004-12-30 | Imtiaz Chaudry | Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same |
| TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| DE10347994A1 (de) | 2003-10-15 | 2005-06-16 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Wässrige Aerosol-Zubereitung |
| PE20050941A1 (es) | 2003-12-16 | 2005-11-08 | Nycomed Gmbh | Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion |
| DE602005026225D1 (de) | 2004-03-12 | 2011-03-24 | Cipla Ltd | Sterilisationsprozess für Steroide |
| GB0410995D0 (en) * | 2004-05-17 | 2004-06-23 | Norton Healthcare Ltd | Heat sterilization of glucocorticosteroids |
| GB0425266D0 (en) | 2004-11-16 | 2004-12-15 | Norton Healthcare Ltd | Pharmaceutical manufacturing process |
| GB0427568D0 (en) * | 2004-12-16 | 2005-01-19 | Resolution Chemicals Ltd | Particle-size reduction apparatus, and the use thereof |
| US20090311335A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Scott Jenkins | Combination of a triptan and an nsaid |
| CN102166219B (zh) * | 2010-05-25 | 2013-04-17 | 杭州天龙药业有限公司 | 一种鼻腔给药制剂及其应用 |
| EP2847207B1 (en) | 2012-05-08 | 2019-03-27 | Nicox Ophthalmics, Inc. | Fluticasone propionate nanocrystals |
| US8765725B2 (en) | 2012-05-08 | 2014-07-01 | Aciex Therapeutics, Inc. | Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof |
| CN103505412A (zh) * | 2012-06-26 | 2014-01-15 | 上海臣邦医药科技有限公司 | 一种吸入用丙酸氟替卡松混悬液的制备方法 |
| US10111957B2 (en) | 2012-07-05 | 2018-10-30 | Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising glucose anhydrous |
| US10105316B2 (en) | 2012-07-05 | 2018-10-23 | Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist |
| WO2014007781A2 (en) | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions |
| WO2014007770A2 (en) | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising corticosteroid and sorbitol |
| DE102012111077A1 (de) * | 2012-11-16 | 2014-05-22 | Justus-Liebig-Universität Giessen | Optimierung von Vernebelungseigenschaften einer Lösung oder eines Kolloids |
| US9815865B2 (en) | 2013-01-07 | 2017-11-14 | Nicox Ophthalmics, Inc. | Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof |
| MY196072A (en) | 2014-09-15 | 2023-03-13 | Verona Pharma Plc | Liquid Inhalation Formulation Comprising RPL554 |
| EP3807889A1 (en) | 2018-06-14 | 2021-04-21 | AstraZeneca UK Limited | Methods for treating and preventing symptoms of asthma with a corticosteroid pharmaceutical composition |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5225183A (en) * | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
| GB2235627B (en) * | 1989-09-08 | 1993-09-01 | Glaxo Group Ltd | Inhalation medicaments for treating respiratory disorders |
| US5118494A (en) * | 1990-03-23 | 1992-06-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
| US5658549A (en) * | 1991-12-12 | 1997-08-19 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate |
| NZ246046A (en) * | 1991-12-12 | 1995-12-21 | Glaxo Group Ltd | Aerosol comprising a particulate medicament in a fluorocarbon or chlorofluorohydrocarbon and a polar cosolvent |
| CA2455115C (en) * | 1991-12-12 | 2008-05-27 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical aerosol formulation |
| DK0613371T3 (da) * | 1991-12-18 | 2002-05-13 | Astrazeneca Ab | Ny kombination af formoterol og budesonid |
| US5301664A (en) * | 1992-03-06 | 1994-04-12 | Sievers Robert E | Methods and apparatus for drug delivery using supercritical solutions |
| GB9419536D0 (en) * | 1994-09-28 | 1994-11-16 | Glaxo Inc | Medicaments |
| RU2135183C1 (ru) * | 1996-02-29 | 1999-08-27 | Государственный научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров | Способ лечения гормонозависимой бронхиальной астмы |
-
1994
- 1994-05-21 GB GB9410222A patent/GB9410222D0/en active Pending
-
1995
- 1995-05-19 IL IL11379495A patent/IL113794A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 EP EP95920841A patent/EP0760649B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 BR BR9507746A patent/BR9507746A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 US US08/737,592 patent/US5993781A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 HU HU9603227A patent/HU223316B1/hu active IP Right Grant
- 1995-05-19 PL PL95317225A patent/PL180318B1/pl unknown
- 1995-05-19 KR KR1019960706549A patent/KR970703132A/ko not_active Withdrawn
- 1995-05-19 KR KR1019960706578A patent/KR100361413B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 NZ NZ287425A patent/NZ287425A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 WO PCT/EP1995/001913 patent/WO1995031964A1/en not_active Ceased
- 1995-05-19 PT PT95920841T patent/PT760649E/pt unknown
- 1995-05-19 AU AU26145/95A patent/AU710821B2/en not_active Expired
- 1995-05-19 AT AT95920841T patent/ATE207734T1/de active
- 1995-05-19 MX MX9605650A patent/MX9605650A/es unknown
- 1995-05-19 ZA ZA954101A patent/ZA954101B/xx unknown
- 1995-05-19 CN CN95193201A patent/CN1098680C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 CA CA002190763A patent/CA2190763A1/en not_active Abandoned
- 1995-05-19 DK DK95920841T patent/DK0760649T3/da active
- 1995-05-19 ES ES95920841T patent/ES2164767T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 SI SI9530550T patent/SI0760649T1/xx unknown
- 1995-05-19 JP JP7530051A patent/JPH10500420A/ja active Pending
- 1995-05-19 RU RU96124389/14A patent/RU2161485C2/ru active
- 1995-05-19 DE DE69523587T patent/DE69523587T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 CZ CZ963423A patent/CZ285966B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-17 TW TW084106242A patent/TW438604B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-11-20 FI FI964634A patent/FI118512B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 NO NO19964938A patent/NO313785B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-02 CY CY0200053A patent/CY2294B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO313785B1 (no) | Flutikason-propionatformuleringer, fremgangsmÕte for fremstilling derav, beholder som omfatter formuleringene, samtanvendelse av formuleringene | |
| KR20010042531A (ko) | 랄록시펜의 폐 및 경비 전달 | |
| EA012388B1 (ru) | Водные суспензии циклесонида для аэрозольного распыления | |
| US6187765B1 (en) | Mometasone furoate suspensions for nebulization | |
| EP1033991B1 (en) | Mometasone furoate suspensions for nebulization | |
| EP1198224B1 (en) | Formulations of steroid solutions for inhalatory administration | |
| DK2704724T3 (en) | Improved suspension formulation of beclomethasone dipropionate for administration by inhalation | |
| WO2020220855A1 (zh) | 一种雾化吸入剂及其制备方法 | |
| HK1004192B (en) | Fluticasone propionate formulations | |
| HK40076511A (en) | An ambrisentan atomizing inhalation solution, a preparation method and an application thereof | |
| US20040039020A1 (en) | Novel pharmaceutical formulation suitable for nebulisation | |
| CN115835885A (zh) | 包含奥达特罗和布地奈德的药物组合物的制备 | |
| Khale et al. | Liposomal Nebulising Solutions of Salbutamol Sulphate-A Characterisation Study | |
| CN114073684A (zh) | 三苯乙酸维兰特罗吸入溶液及其制备方法 | |
| MXPA00009704A (en) | Pulmonary and nasal delivery of raloxifene | |
| CZ20003544A3 (cs) | Pulmonární a nasální podávání raloxifenu | |
| HK1187824A (en) | Improved suspension formulation of a corticosteroid for administration by inhalation | |
| HK1187824B (en) | Improved suspension formulation of a corticosteroid for administration by inhalation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |