NO314262B1 - Nye tricykliske amidforbindelser, fremgangsmåter ved deres fremstilling ogfarmasöytiske preparater inneholdende dem - Google Patents

Nye tricykliske amidforbindelser, fremgangsmåter ved deres fremstilling ogfarmasöytiske preparater inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO314262B1
NO314262B1 NO19954149A NO954149A NO314262B1 NO 314262 B1 NO314262 B1 NO 314262B1 NO 19954149 A NO19954149 A NO 19954149A NO 954149 A NO954149 A NO 954149A NO 314262 B1 NO314262 B1 NO 314262B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
unsubstituted
compounds
Prior art date
Application number
NO19954149A
Other languages
English (en)
Other versions
NO954149D0 (no
NO954149L (no
Inventor
Daniel Lesieur
Patrick Depreux
Veronique Leclerc
Hamid Ait Mansour
Philippe Delagrange
Pierre Renard
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO954149D0 publication Critical patent/NO954149D0/no
Publication of NO954149L publication Critical patent/NO954149L/no
Publication of NO314262B1 publication Critical patent/NO314262B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/20—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye tricykliske derivater som angitt i krav 1, en fremgangsmåte ved deres fremstilling som angitt i krav 5 og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem, som angitt i kravene 9 og 10.
Flere studier har i de seneste år demonstrert melatoninets (5-metoksy-N-acetyltryptamin) fundamentale rolle ved kon-troll av døgnrytmen og endokrinfunksjonene, og melatoninreceptorene er blitt karakterisert og lokalisert.
I tillegg til deres gunstige virkning på forstyrrelser i døgnrytmen (J. Neurosurg., 1985, 63, s. 321-341) og søvn-forstyrrelser (Psyhopharmacology, 1990, 100, s. 222-226), har ligander for det melatoninergiske system fordelaktige farmakologiske egenskaper med henhold til det sentrale nervesystem, spesielt anxiolytiske og antipsykotiske egenskaper (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), s. 264-272) og analgesiske egenskaper (Pharmaco-psychiat., 1987, 20, s. 222-223) og ved behandling av Parkinsons sykdom (J. Neurosurg., 1985, 63, s. 321-341) og Alzheimers sykdom (Brain Research, 1990, 52 8, s. 170-174) . Disse forbindelser har likeledes oppvist virksomhet mot enkelte kreftformer (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, s. 164-165), på ovulasjon (Science 1987, 227, s. 714-720) og mot diabetes (Clinical Endocrinology, 1986, 24, s. 359-364).
Forbindelser som gjør det mulig å innvirke på det melatoninergiske system er derfor utmerkede legemidler, som kan anvendes av klinikeren ved behandling av ovennevnte patologier.
Det patentsøkende selskap har oppdaget nye tricykliske forbindelser, med en ny struktur, som oppviser en meget høy affinitet til melatoninergiske reseptorer, og som in vitro og in vivo oppviser bemerkelsesverdige farmakologiske og terapeutiske fordeler.
Oppfinnelsen vedrører mer spesielt forbindelsene med formel
(I) :
hvor:
R<1> betyr en (C1-C4) alkylenkjede;
R<2> betyr et hydrogenatom;
R<3> betyr
en gruppe med formel R<31>:
hvor n betyr null og R<B> betyr et hydrogenatom, et usubstituert eller med halogen-substituert Ci-C6-alkyl, et usubstituert C2-C6-alkenyl, et usubstituert C3-Ce-cykloalkyl, og x' betyr et oksygenatom;
eller en gruppe med formel R<32>:
hvor X betyr et oksygen- eller et svovelatom,
m betyr null eller/og
R<6> betyr et radikal valgt fra de samme verdier som Rs;
A betyr en kjede med formel -O-A<1->, hvor A<1> betyr en kjede utvalgt fra (C2-C5)alkylen, og (C2-C5) alkenylen;
hvorved A<1> kan være usubstituert eller substituert med én eller et antall grupper valgt fra Ci-C6-alkyl, Ci-Ce-alkoksy, hydroksy og okso; idet
Y danner, en X-gruppe utvalgt fra naftalen og benzofuran, hvorved Y valgfritt kan være delvis hydrogenert;
deres enantiomerer og diastereoisomerer,
og deres addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel base.
Oppfinnelsen vedrører spesielt:
forbindelser med formel (I), hvor R<1> betyr en etylen- kj ede,
forbindelser med formel (I), hvor R<2> betyr et hydrogenatom,
forbindelser med formel (I), hvor R<3> betyr en gruppe
med formel R<31>,
forbindelser med formel (I) , hvor R<5> betyr et Ci-Cfi-alkyl,
forbindelser med formel (I) , hvor R<5> betyr en C3-C8-cykloalkylgruppe,
forbindelser med formel (I) , hvor R<3> betyr en R32-grup-pe,
forbindelser med formel (I), hvor R<6> betyr et Ci-C6-alkyl,
forbindelser med formel (I) , hvor R<6> betyr et C3-C8-cykloalkyl,
forbindelser med formel (I), hvor X betyr et oksygenatom,
forbindelser med formel (I), hvor X betyr et svovelatom,
forbindelser med formel (I), hvor A<1> betyr en etylen-kj ede,
forbindelser med formel (I) , hvor A<1> betyr en
trimetylenkj ede,
forbindelser med formel (I) , hvor A<1> betyr en
tetrametylenkj ede,
forbindelser med formel (I), hvor A<1> betyr en
vinylenkj ede,
forbindelser med formel (I) , hvor A<1> betyr en
propenylenkj ede,
forbindelser med formel (I), hvor Y sammen med benzenringen, til hvilken den er bundet, danner en naftalen-
gruppe,
forbindelser med formel (I), hvor Y sammen med benzenringen, til hvilken den er bundet, danner en tetra-hydronaftalengruppe,
forbindelser med formel (I), hvor Y sammen med benzenringen, til hvilken den er bundet, danner en indol-gruppe.
Oppfinnelsen vedrører mer spesielt:
forbindelsene med formel (li) :
hvor A, R<1>, R<2> og R<3> har betydningene angitt under formel
(I)
og forbindelsene med formel (I2) :
hvor A, R<1>, R<2> og R3 har betydningene angitt under formel
(I) .
F.eks. vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel (I3) :
hvor A, R<2> og R<3> har betydningene angitt under formel (I)
og forbindelser med formel (I4) :
hvor A, R<2> og R<3> har betydningene angitt under formel (I) .
Blant de farmasøytisk akseptable baser som kan anvendes for å danne et addisjonssalt med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan nevnes, som eksempel og uten å skulle begrense oppfinnelsen, natrium-, kalium-, kalsium- eller aluminium-hydroksyd, alkalimetall- eller alkalijordmetallkarbonater og organiske baser, så som trietylamin, benzylamin, dieta-nolamin, tert-butylamin, dicykloheksylamin og arginin.
Alkylradikalene som forekommer i formel (I) kan velges spesielt fra metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl eller heksyl.
Alkoksyradikalene som forekommer i formel (I) kan velges fra metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, iso-butoksy [sic], sec-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy og heksyloksy.
Halogenene som forekommer i formel (I) kan velges fra brom, klor, fluor og jod.
Cykloalkylene som forekommer i formel (I) kan velges fra cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklo-heptyl og cyklooktyl.
Alkylengruppene som forekommer i formel (I) kan velges fra etylen, trimetylen, tetrametylen og pentametylen.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene med formel (I) , hvor en forbindelse med formel (II):
hvor R<1>, R<2>, R<3>, A<1> og Y har betydningene angitt under formel (I), og Z<1> betyr en reaktiv funksjonell gruppe, cykliseres for å erholde den tilsvarende forbindelse med formel (I): hvor R1, R<2>, R<3> og Y har ovennevnte betydninger, og A har betydningen angitt under formel (I) , hvilken forbindelse med formel (I) hvis ønsket kan: renses ifølge én eller et antall rensemetoder valgt fra krystallisasjon, kiselgelkromatografi, ekstraksjon, filtrering og passering gjennom trekull eller
harpiks,
separeres, hvis passende, i ren form eller i form av en blanding, til sine mulige enantiomerer eller diastereoisomerer,
eller omdannes til et salt med en farmasøytisk akseptabel base.
Oppfinnelsen vedrører dessuten en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel (l/d), 'et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvor Y, R<1>, R2 og R3 har betydningene angitt under formel (I), og A<5> betyr en (C2-C5) alkylenkjede som kan være usubstituert eller substituert med et (Ci-C6) alkylradikal,
hvor en forbindelse med formel (VI):
hvor Y, R<1>, R2 og R<3> har ovennevnte betydninger, og A<6> betyr et (C2-C5)alkenylradikal, som kan være usubstituert eller substituert med et (Ci-C6)alkylradikal,
utsettes for en cykliseringsreaksjon,
hvorved forbindelsene med formel (l/d) hvis ønsket kan
renses ifølge én eller et antall rensemetoder valgt fra krystallisasjon, kiselgelkromatografi, ekstraksjon, filtrering og passering gjennom trekull eller
harpiks,
separeres, hvis passende, i ren form eller i form av en blanding, til sine mulige enantiomerer eller diastereoisomerer,
eller omdannes til et salt med en farmasøytisk akseptabel base.
Oppfinnelsen vedrører dessuten forbindelser med formel
(VI) :
hvor R<1>, R2, R<3> og Y har betydningene angitt under formel (I), og A<6> betyr et (C2-C5) alkenyl radikal, som kan være usubstituert eller substituert med et (Ci-C6)alkylradikal,
hvilke er nyttige som syntesemellomprodukter.
Forbindelsene med formel (II) beskrevet ovenfor, er tilgjengelige for fagmannen ved omsetning av en forbindelse med formel (Il/a):
hvor R<1>, R2, R<3> og Y har betydningene angitt under formel
(I) ,
med en forbindelse med formel (Il/b)
hvor A<1> har samme betydning som angitt under formel (I), Z<2 >betyr en valgfritt beskyttet, reaktiv funksjonell gruppe, og Z<3> betyr en avgående gruppe, f.eks. et halogenatom eller en tosylgruppe.
Z<2> kan f.eks. bety en hydroksyl eller karboksyl funksjonell gruppe, en dobbeltbinding eller en tredobbeltbinding.
Oppfinnelsen vedrører dessuten forbindelsene med formel
(II) :
hvor R1, R<2>, R<3>, Y og A<1> har betydningene angitt under formel (I), og Z<1> betyr en reaktiv funksjonell gruppe,
hvilke er nyttige som syntesemellomprodukter.
Utgangsstoffene anvendt i de ovenfor beskrevne prosedyrer, er enten kommersielt tilgjengelige eller kjent innen faget, eller de er enkelt tilgjengelige for en fagmann ifølge fremgangsmåter som er velkjent innen literaturen. Mer spe-siell referanse vil gjøres, for forbindelsene med den generelle formel (II), til beskrivelsene i patentet EP 447,285 og patentsøknaden EP 530.087.
Forbindelsene med formel (I) har farmakologiske egenskaper som er av stor interesse for klinikeren.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og de farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem, viser seg å være nyttige ved behandling av forstyrrelser i det melatoninergiske system.
Farmakologisk undersøkelse av derivatene ifølge oppfinnelsen har faktisk vist at de ikke er toksiske, at de har en meget høy, selektiv affinitet til melatoninreceptorene og at de oppviser vesentlig virksomhet med henhold til det sentrale nervesystem, og spesielt terapeutiske egenskaper med henhold til søvnforstyrrelser, anxiolytiske, antipsykotiske og analgesiske egenskaper, og det ble bemerket egenskaper i sammenheng med mikrosirkulasjonen, hvilket gjør det mulig å påstå at produktene ifølge oppfinnelsen er nyttige ved behandling av stress, søvnforstyrrelser,, angst, årstidsavhengig depresjon, kardiovaskulære patologier, søvnløshet og trøtthet grunnet jetsyndrom, schizofreni. panikkanfall, melankoli, spiseforstyrrelser, obesitas, søvnløshet, psykotiske lidelser, epilepsi, Parkinsons sykdom, senil demens, diverse forstyrrelser forbundet med normal eller patologisk aldring, migrene, hukommelsestap, Alzheimers sykdom og forstyrrelser i den cerebrale sirkula-sjon. I et annet aktivitetsfelt, virker det som om produktene ifølge oppfinnelsen oppviser ovulasjonshemmende og immunomodulerende egenskaper, og at de kan anvendes ved bekjempelse av kreft.
Forbindelsene vil fortrinnsvis anvendes ved behandling av årstidsavhengig depresjon, søvnforstyrrelser, kardiovaskulære patologier, søvnløshet og trøtthet grunnet jetsyndrom, spiseforstyrrelser og obesitas.
Forbindelsene vil f.eks. anvendes ved behandling av årstidsavhengig depresjon og søvnforstyrrelser.
En videre gjenstand for foreliggende oppfinnelse er farma-søytiske sammensetninger inneholdende produktene med formel (I), eller hvis passende, et av deres addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel base, sammen med én eller et antall farmasøytisk akseptable eksipienser.
Blant de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan spesielt nevnes slike som er egnet for oral, parente-ral, nasal, per- eller transkutan, rektal, perlingual, oku-lar eller respiratorisk administrasjon, og spesielt enkle eller sukkerbelagte tabletter, sublinguale tabletter, "chartulas", pakninger, gelatinkapsler, "glossettes", pas-tiller, suppositorier, kremer, salver, dermale geler og drikkbare eller injiserbare ampuller.
Doseringen varierer ifølge pasientens alder og kroppsvekt, administrasjonsruten, den terapeutiske indikasjons natur eller mulige forbundne behandlinger, og varierer mellom 0,1 mg og 1 g per døgn fordelt på 1 eller 2 administrasjoner, og mer spesielt 1 til 100 mg, f.eks. l til 10 mg.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begren-ser den ikke på noen måte.
PREPARAT 1: N-{ 2-[ 7-( KARBOKSYMETYLOKSY) NAFT- 1- YL] ETYL)
ACETAMID
Trinn A: N-{ l-[ 7- EtoksykarbonyImetoksy) naft- 1- y1] ety1} acetamid
N-[2-(7-Hydroksynaft-l-yl)etyl]acetamidet oppløses i det vannfrie aceton, kaliumkarbonatet tilsettes, og blandingen omrøres under tilbakeløp i en halv time. Etylbromacetåtet tilsettes dråpevis under anvendelse av en dryppetrakt, og blandingen omrøres under tilbakeløp i 3 timer. Blandingen får avkjøles, feiningen avfiltreres, filtratet inndampes til tørrhet, og residuet omkrystalliseres.
Utbytte: 80%
Omkrystallisasjonsmiddel: toluen/heksan
Smeltepunkt: 95-97°C
Molekyl vekt: 315,355 for Ci2H21N04
Trinn B: N-{ 2-[ 7-( Karboksymetyloksy) naft- l- yl] etyl}
acetamid
N-{2-[7-(Etoksykarbonylmetyloksy)naft-l-yl]etyl}acetamidet [sic] og en 10% vandig natriumhydroksydløsning innføres i en flaske og omrøres ved værelsestemperatur inntil oppløs-ningen er fullstendig. Reaksjonsblandingen avkjøles i et isbad og surgjøres med en konsentrert saltsyreløsning. Felningen avfiltreres, vaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres.
Utbytte: 70%
Omkrystallisasjonsmiddel: alkohol/vann (2/1) Smeltepunkt: 181-184°C
Molekyl vekt: 296,311 for Ci6Hi7N04 + 0,5 H20
PREPARAT 2: N- f2-[ 7-( PROPARGYLOKSY) NAFT- 1- YL] ETYL)-ACETAMID
N-[2-{7-Hydroksynaft-l-yl)etyl]acetamidet og dimetylforma-midet innføres i en rundbunnet flaske med tre halser, nat-riumhydridet tilsettes i små porsjoner, og reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer under nitrogen ved værelsestemperatur. Propargylalkoholtosylatet tilsttes dråpevis under anvendelse av en dryppetrakt, og reaksjonsblandingen om-røres i en halv time under nitrogen. Reaksjonsblandingen helles i vann under omrøring og ekstraheres med etylacetat, ekstraktet vaskes med vann, tørkes over kalsiumklorid, filtreres og inndampes til tørrhet, og residuet omkrystalliseres.
Utbytte: 59%
Omkrystallisasjonsmiddel: heksan/toluen
Smeltepunkt: 87-89°C
Molekylvekt: 267,313 for Ci7H17N02
Denne forbindelse beskrives i J. Med. Chem., 1992, 3_5, s. 3625-3632.
PREPARAT 40: N-[ 2-( 8- ALLYL- 7- HYDROKSYNAFT- 1- YL) ETYL]
ACETAMID
Trinn A: 2-( 7- Hydroksynaft- l- yl) etylaminhydrobromid
Fremgangsmåte:
Etylaminhydrokloridet og 47% HBr-løsningen innføres i en rundbunnet flaske på 250 cm<3.> Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling filtreres reaksjonsblandingen .
Karakteristika:
Molekylvekt: 268,16 g for Ci2H14BrNO
Utseende: hvitt fast stoff
Smeltepunkt: 174-175°C
Rf: 0,72; elueringsmiddel: metanol/28% vandig ammoniakk
(4:1)
Utbytte: 80%
Omkrystallisasjonsmiddel: etylacetat/heksan Trinn B: N-2-( 7- Hydroksynaft- l- yl) etylacetamid [ sic]
Fremgangsmåte:
Natriumkarbonatet oppløses i 5 cm<3> vann i en flaske på 50 cm<3>, og hydrobromidet tilsettes under omrøring. Til den erholdte suspensjon tilsettes det 2 0 cm<3> etylacetat, og deretter tilsettes acetylkloridet dråpevis. Omrøringen opprettholdes i 30 minutter {løsningen er klar). Den organiske fase ekstraheres med vann, deretter med en IN vandig HC1-løsning og til slutt med vann, inntil vaskevannet er nøytralt. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og tørkes under redusert trykk [sic].
Trinn C: N- 2-( 7- Allyloksynaft- l- yl) etylacetamid [ sic]
Fremgangsmåte:
Forbindelsen erholdt i det foregående trinn oppløses i 100 cm3 vannfritt aceton. Natriumkarbonatet tilsettes, og reaksjonsblandingen omrøres under tilbakeløp i 30 minutter. Allylbromidet tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen omrø-res under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling filtreres reaksjonsblandingen, og filtratet tørkes under redusert trykk [sic]. Den erholdte olje renses ved kolonnekromato-grafi.
Trinn D: N- 2-( 8- Allyl- 7- hydroksynaft- l- yl) etylacetamid
[ sic]
Fremgangsmåte:
N-2-(7-Allyloksynaft-l-yl)etylacetamidet [sic] oppløses i N,N-dimetylanilinet, og reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp (200°C) i 2 timer. Etter avkjøling tilsettes det 20 cm<3> eter, og den organiske fase ekstraheres med en 10% vandig natriumhydroksydløsning og deretter med vann. Den vandige fase surgjøres deretter med en 6N vandig HC1-løs-ning og omrøres i noen få minutter. Den erholdte feining filtreres.
Karakteristika:
Molekyl vekt: 269,33 g for Ci7Hi9N02
Utseende: svakt gult fast stoff
Rf: 0,38; elueringsmiddel: aceton/toluen/cykloheksan
(4:4:2)
Utbytte: 84%
Omkrystallisasjonsmiddel: cykloheksan
EKSEMPEL 1; 2, 3- DIHYDRO- 3- OKSO- 4-( 2- ACETAMIDOETYL)- 1-NAFTO[ 1, 2- blFURAN [ sic]
Fremgangsmåte: N-[2-(7-Karboksymetyloksynaft-l-yl)etyl]acetamidet [sic] og polyfosforsyren innføres i en rundbunnet flaske på 100 cm<3 >med en mattglasshals, og reaksjonsblandingen omrøres med en mekanisk mikser ved 85°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time til, og helles i iskaldt vann. Ekstraksjon utføres med etylacetat, og den organiske fase vaskes to ganger med en 10% vandig natriumkarbonatløsning, vaskes deretter med vann, tørkes over kalsiumklorid, filtreres og inndampes til tørrhet. Produktet renses på en kolonne med 60Å kiselgel under anvendelse av aceton/toluen (1/1) som elueringsmiddel.
Utbytte: 32%
Omkrystallisasjonsmiddel: heksan/toluen
Smeltepunkt: 157-158°C
Molekyl vekt: 269,287 for Ci6Hi5N03
EKSEMPEL 2: 2, 3- DIHYDRO- 3- HYDROKSY- 4-{ 2- ACETAMIDOETYL)-1- NAFTO[ 1, 2- b] FURAN [ sic]
2,3-Dihydro-3-okso-4- (2-acetamidoetyl) -1-nafto[1,2-b] - furanet [sic] og metanolen innføres i en flaske på 100 cm<3 >med mattglasshals, natriumborhydridet (5 mmol) tilsettes i små porsjoner, og reaksjonsblandingen omrøres. Etter to timer tilsettes det natriumborhydrid (5 mmol) i små porsjoner, og reaksjonsblandingen omrøres over natten ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet, og residuet tas opp i vann og surgjøres med en 6N saltsyre-løsning. Felningen avfiltreres, vaskes med vann intill vaskevannene er nøytrale, tørkes og omkrystalliseres fra toluen.
Utbytte: 51%
Smeltepunkt: 153-156°C
Molekyl vekt: 271,303 for Ci6Hi7N03
EKSEMPEL 3: 4-( 2- ACETAMIDOETYL)- 1- NAFTO[ 1, 2- b] FURAN
[ sic]
2,3-Dihydro-3-okso-4-(2-acetamidoetyl)-1-nafto[l,2-b]-
furanet [sic] og metanolen innføres i en rundbunnet flaske på 100 cm<3>, og det tilsettes 10 mmol natriuraborhydrid i små porsjoner under omrøring. Etter to timer tilsettes det natriumborhydrid (10 mmol) i små porsjoner under omrøring. Reaksjonsblandingen omrøres ved værelsestemperatur og surgjøres med en 6N saltsyreløsning, metanolen inndampes, residuet tas opp i vann, og feiningen avfiltreres, vaskes med vann intill vaskevannene er nøytrale, tørkes og omkrystalliseres fra toluen/heksan.
Utbytte: 85%
Smeltepunkt: 142-144°C
Molekylvekt: 253,287 for Ci6Hi5N02
EKSEMPEL 4: 5-( 2- ACETAMIDOETYL)- 2H- 1- NAFTO[ 1, 2- b]PYRAN
[ sic]
N-2-(7-Propargyloksynaft-l-yl)etylacetamidet [sic] og trietylenglykolen innføres i en rundbunnet flaske med to halser. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 160-170°C under nitrogen og under omrøring i 5 timer. Reaksjonsblandingen helles i iskaldt vann og ekstraheres med etylacetat, og ekstraktet vaskes med vann, tørkes over kalsiumklorid, filtreres og inndampes til tørrhet. Produktet renses på en kolonne med 60Å kiselgel med aceton/toluen (l/l) som elue-ringsmidde1.
Utbytte: 23%
Omkrystallisasjonsmiddel: toluen/heksan
Smeltepunkt: spaltes ved 113°C
Molekyl vekt: 267,313 for Ci7Hi7N02
EKSEMPEL 5: 3, 4, 5, 6, 7, 8- HEKSAHYDRO- 5-( 2- ACETAMIDOETYL)-2H- 1- NAFTO[ 1, 2- b] PYRAN [ sic]
5-(2-Acetamidoetyl)-2H-l-nafto[1,2-b]pyranet [sic] oppløses i metanolen, Raneynikkelen tilsettes, og reaksjonsblandingen omrøres under en hydrogenatmosfære ved normalt trykk og væreIsestemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen filtreres. Filtratet inndampes til tørrhet, og residuet omkrystalliseres.
Utbytte: 55%
Omkrystallisasjonsmiddel: toluen
Smeltepunkt: 117-118°C
Molekylvekt: 273,361 for C17H23NO2
EKSEMPEL 6: 3, 4- DIHYDRQ- 5-( 2- ACETAMIDOETYL)- 2H- 1- NAFT0
[ l, 2- b] PYRAN [ sic]
5-(2-Acetamidoetyl)-2H-l-nafto[1,2-b]pyranet [sic] oppløses i metanolen, og reaksjonsblandingen avkjøles under anvendelse av et is/saltbad. Det tilsettes magnesium i små porsjoner, og reaksjonsblandingen omrøres ved værelsestemperatur i 16 timer. Det tilsettes 30 cm<3> 6N saltsyre-løsning litt etter litt, under omrøring. Reaksjonsblandingen får avkjøles og ekstraheres med eter, og den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet.
Utbytte: 42%
Omkrystallisasjonsmiddel: eter/petroleumeter
Smeltepunkt: 137-139°C
Molekyl vekt: 291,849 for Ci7Hi9N02 + 1,25 HaO
EKSEMPEL 7: N- [ 2- ( 8, 9- DIHYDROPYRANO[ 3, 2- e] INDOLYL) ETYL]
ACETAMID [ sic]
Ved å utføre en acyleringsreaksjon på 2-[8,9-dihydropyrano[3,2-e]indolyl]etylamin med acetylklorid, erholdes tittelforbindelsen.
EKSEMPEL 8: [ 2, 3- DIHYDRO- 2- METYL- 4-( 2- ACETAMIDOETYL)
NAFTO[ 1, 2- b] FURAN] [ sic]
Fremgangsmåte:
Forbindelsen fra preparat 4 0 oppløses i trifluoreddiksyre i en flaske på 50 cm<3>, og blandingen oppvarmes under tilbake-løp i 8 timer. Den får avkjøles. Mediet inndampes til tørr-het, og residuet tas opp i vann og ekstraheres med etylacetat (3 x 10 cm3) . Den organiske fase vaskes med 2x2 cm3 10% vandig natriumhydroksydløsning og deretter med vann. Den organiske fase tørkes over MgS04 og tørkes. Produktet renses på en kolonne under anvendelse av aceton/toluen/cykloheksan som elueringsmiddel.
Karakteristika:
Molekyl vekt: 269,34 g for Ci7Hi9N02
Utseende: nærmest hvitt fast stoff
Smeltepunkt: 156-139°C [sic]
Rf: 0,32; elueringsmiddel: aceton/toluen/cykloheksan
(4:4:2)
Utbytte: 73%
Omkrystallisasj onsmiddel: toluen/cykloheksan
FARMAKOLOGISK UNDERSØKELSE
EKSEMPEL A: UNDERSØKELSE AV DEN AKUTTE TOKSISITET
Den akutte toksisitet ble bestemt etter oral administrasjon til batcher på 8 mus (26 ± 2 gram). Dyrene ble observert under regelmessige intervaller i løpet av den første dag, og daglig i to uker etter behandlingen. LD50 [sic] som før-te til døden av 50% av dyrene, ble beregnet.
LD50 [sic] for de testede produkter er større enn 1000 mg«kg-<1> for størsteparten av de undersøkte forbindelser, hvilket tyder på en lav toksisitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL B: UNDERSØKELSE AV BINDINGEN TIL MELATONIN
RECEPTORER
Bl) UNDERSØKELSE PÅ PARS TUBERALIS- CELLER FRA SAU
Undersøkelser av bindingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen til melatoninreceptorer ble utført ifølge konvensjo-nelle teknikker, på pars tuberalis-celler fra sau. Pars tuberalis av adenohypofysen karakteriseres i pattedyr faktisk av en høy tetthet av melatoninreceptorer (Journal of Neuroendocrinology, utg. (1), s. 1-4 (1989)).
PROTOKOLL
1) Pars tuberalis-membraner fra sau prepareres og anvendes som målvev i metningseksperimenter for å bestemme bindingskapasiteten og affiniteten for 125I-jo<d>melatonin [sic] . 2) Pars tuberalis-membraner fra sau anvendes som målvev for de diverse testforbindelser i kompetitive bindings-eksperimenter sammenlignet med melatonin.
Hvert eksperiment utføres tre ganger, og det testes et antall forskjellige konsentrasjoner av hver forbindelse.
Etter statistisk opparbeidelse av resultatene er det mulig å bestemme bindingsaffiniteten av testforbindelsene.
RESULTATER
Det virker som om forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en sterk affinitet til melatoninreceptorer, siden de bindes med en dissosiasjonskonstant i størrelsesorden IO"<11> M.
B2) UNDERSØKELSER AV HJERNECELLEMEMBRANER FRA KYLLING
( GALLUS DOMESTICUS)
De anvendte dyr er 12 dager gamle kyllinger (Gallus domesticus). De avlives mellom klokken 13.00 og 17.00 på deres ankomstdag. Hjernen fjernes raskt og fryses ved -200°C og lagres deretter ved -80°C. Membranene prepareres ifølge fremgangsmåten beskrevet av Yuan og Pang (Journal of Endocrinology, 128, s. 475-482, 1991). [135I] -Melatonin [sic] inkuberes i nærvær av membranene i en bufret løsning ved pH 7,4 i 60 minutter ved 25°C. Etter dette tidsrom filtreres membransuspensjonen (Whatman GF/C). Den gjenblivende radio-aktivitet på filteret bestemmes under anvendelse av en Beckman<®> LS 6000 væskescintillasjonsteller.
De anvendte produkter er:
2-[12<5>I]-melatonin [sic]
melatonin
kjente produkter
nye molekyler.
I den første test, testes molekylene i 2 forskjellige konsentrasjoner (10~<7> og 10"5M) . Hvert resultat er den mid-dels verdi av n=3 uavhengige målinger. De gjenblivende aktive molekyler etter resultatene av den første test, ble anvendt for en kvantitativ bestemmelse av deres virksomhet (IC50) . De anvendes ved 10 forskjellige konsentrasjoner.
Dermed ble IC50-verdiene for de foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen bestemt, hvilke verdier tilsvarer affinitet sverdiene. Disse viser at bindingen av testforbindelsene er meget sterk.
EKSEMPEL C: FIRE- PLATER- TEST
Produktene ifølge oppfinnelsen administreres via esofagus til batcher på 10 mus. Én batch får akasiesirup. 30 minutter etter administrasjonen av testproduktene plasseres dyrene i beholdere, hvis gulv omfatter fire metallplater. Hver gang dyret beveger seg fra én plate til en annen, får den et mildt elektrisk sjokk (0,35 mA) . Antallet overganger fra én plate til en annen telles i 1 minutt. Etter administrasjonen øker forbindelsene ifølge oppfinnelsen signifi-kant antallet overganger fra én plate til en annen, hvilket demonstrerer den anxiolytiske virkning av derivatene ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL D: FARMASØYTISK SAMMENSETNING: TABLETTER
1000 tabletter, hver inneholdende en dose på 5 mg 5-(2-acetamidoetyl)-2H-l-nafto[1,2-b]pyran [sic]

Claims (10)

1. Forbindelse karakterisert ved formel (I) : hvor:R<1> representerer en (Ci-C4) alkylenkjede, R<2> representerer et hydrogenatom;R<3> representerer en gruppe med formel R<31>: hvor n representerer null eller 1 og R<5> representerer et hydrogenatom, usubstituert eller med halogen substituert Ci-C6 alkyl, usubstituert C2-C6 alkenyl eller usubstituert C3-Ce cykloalkyl, og X<1> representerer et oksygenatom, eller en gruppe med formel R<32>: hvor X representerer et oksygen- eller svovelatom, m representerer null eller 1 og R<6> representerer et radikal valgt fra de samme betydninger som R5; A representerer en kjede med formel -O-A<1-> hvor A<1> er en kjede utvalgt fra (C2-C5)alkylen og (C2-C5)alkenylen, idet A<1> er usubstituert eller substituert med én eller et antall grupper valgt fra Ci-C6 alkyl, Ci-C6-alkoksy, hydroksy og okso; idet Y, sammen med benzenringen, danner en gruppe valgt fra naftalen og benzofuran idet Y eventuelt er delvis hydrogenert, dets enantiomere og diastereoisomere samt dets addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel base.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2,3-dihydro-3-hydroksy-4-{2-acetamidoetyl)-1-nafto[1,2-b] f uran.
3. Forbindelse ifølge krav l, karakterisert ved at den er 5-(2-acetamidoetyl) -2H-1-nafto[1,2-b]furan.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3,4-dihydro-5-{2-acetamidoetyl)-2H-1-nafto[1,2-b]pyran.
5. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel (II): hvor R<1>, R2, R<3>, A<1> og Y har samme betydning som i krav 1, og Z<1> representerer en reaktiv funksjonell gruppe, cykliseres for å erholde den tilsvarende forbindelse med formel (I) : hvor R1, R<2>, R3 og Y har ovennevnte betydninger, og A har betydningen angitt i krav 1, hvilken forbindelse med formel (I) hvis ønsket kan: renses ifølge én eller et antall rensemetoder valgt fra krystallisasjon, kiselgelkromatografi, ekstraksjon, filtrering og passering gjennom trekull eller harpiks, separeres, hvis passende, i ren form eller i form av en blanding, til sine mulige enantiomerer eller diastereoisomerer, eller omdannes til et salt med en farmasøytisk aksep tabel base.
6. Forbindelse karakterisert ved formel (II): hvor R1, R<2>, R<3>, Y og A<1> har betydningen angitt i krav 1 og Z<1> betyr en reaktiv funksjonell gruppe, hvilken er nyttig som et mellomprodukt i syntesen ifølge krav 5.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I/d), et spesielt tilfelle av forbindelsen med formel (I): hvor Y, R<1>, R<2> og R<3> har betydningene angitt i krav 1 og A<5 >betyr en {C2-C5) alkyl enkj ede som er usubstituert eller substituert med et {Ci-C6) alkylradikal, karakterisert ved at en forbindelse med formel (VI): hvor Y, R<1>, R2 og R<3> har ovennevnte betydninger, og A<6> betyr et (C2-C5) alkenyl radikal, som kan være usubstituert eller substituert med et (Ci-C6)alkylradikal, utsettes for en cykliseringsreaksjon, hvorved forbindelsene med formel (I/d) hvis ønsket kan renses ifølge én eller et antall rensemetoder valgt fra krystallisasjon, kiselgelkromatografi, ekstraksjon, filtrering og passering gjennom trekull eller harpiks, separeres, hvis passende, i ren form eller i form av en blanding, til sine mulige enantiomerer eller diastereoisomerer, eller omdannes til et salt med en farmasøytisk aksep tabel base.
8. Forbindelse karakterisert ved formel (VI): hvor Y, R1, R2 og R<3> har betydningene angitt i krav 1, og A<6 >betyr et (C2-C5) alkenylradikal, som er usubstituert eller substituert med et (Ci- C6) alkylradikal, hvilken er nyttig som et mellomprodukt i syntesen ifølge krav 7.
9. Farmasøytisk sammensetning karakterisert ved at den inneholder produktet med formel (I) ifølge krav l, eller hvis passende, et av dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel base, sammen med én eller et antall farmasøytisk akseptable eksipienser.
10. Anvendelse av farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9 ved fremstilling av et medikament til behandling av melatoninergiske lidelser.
NO19954149A 1994-10-21 1995-10-18 Nye tricykliske amidforbindelser, fremgangsmåter ved deres fremstilling ogfarmasöytiske preparater inneholdende dem NO314262B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9412581A FR2725985B1 (fr) 1994-10-21 1994-10-21 Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO954149D0 NO954149D0 (no) 1995-10-18
NO954149L NO954149L (no) 1996-04-22
NO314262B1 true NO314262B1 (no) 2003-02-24

Family

ID=9468074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19954149A NO314262B1 (no) 1994-10-21 1995-10-18 Nye tricykliske amidforbindelser, fremgangsmåter ved deres fremstilling ogfarmasöytiske preparater inneholdende dem

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5843986A (no)
EP (1) EP0708099B1 (no)
JP (1) JP2999143B2 (no)
CN (2) CN1053662C (no)
AT (1) ATE209641T1 (no)
AU (1) AU688586B2 (no)
CA (1) CA2160961C (no)
DE (1) DE69524186T2 (no)
DK (1) DK0708099T3 (no)
ES (1) ES2169113T3 (no)
FI (1) FI118565B (no)
FR (1) FR2725985B1 (no)
NO (1) NO314262B1 (no)
NZ (1) NZ280298A (no)
PT (1) PT708099E (no)
ZA (1) ZA958894B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6071946A (en) * 1994-10-21 2000-06-06 Adir Et Compagnie Tricyclic urea compounds
US5998461A (en) * 1994-10-21 1999-12-07 Adir Et Compagnie Tricyclic amide compounds
FR2739379B1 (fr) * 1995-09-29 1997-10-24 Adir Nouveaux composes amines de 5,6,7,8-tetrahydronaphto(2,3-b) furane et d'indano(5,6-b)furane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SK283970B9 (sk) * 1996-03-08 2004-10-05 Takeda Chemical Industries Ltd Tricyklické zlúčeniny, spôsob výroby a farmaceutický prípravok ich obsahujúci
EP1199304A1 (en) * 1997-03-05 2002-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Bicyclic compounds and pharmaceutical composition containing tricyclic compound for treating or preventing sleep disorders
US6034239A (en) * 1996-03-08 2000-03-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tricyclic compounds, their production and use
PT1027043E (pt) * 1996-12-10 2005-02-28 Bristol Myers Squibb Co Benzodioxole benzofurano di-hidrobenzofurano e benzodioxano como agentes melatonergicos
FR2763335B1 (fr) * 1997-05-16 2000-11-24 Adir Nouveaux composes heterocycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2772766B1 (fr) * 1997-12-24 2000-06-30 Adir Nouveaux composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2773798B1 (fr) 1998-01-16 2001-02-02 Adir Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6214869B1 (en) 1998-06-05 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Heterocyclic cis cyclopropane derivatives as melatonergic agents
EP1189900B1 (en) 1999-06-30 2004-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aminopyrrolidine derivatives as melatonergic agents
AU6595000A (en) 1999-08-20 2001-03-19 Takeda Chemical Industries Ltd. Dihydrobenzofuran derivatives, process for the preparation thereof and agents
FR2805993B1 (fr) * 2000-03-08 2004-01-16 Adir Utilisation de ligands melatoninergiques pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees a la prevention ou au traitement du developpement de la tolerance aux composes nitres
US7012090B1 (en) 2000-03-17 2006-03-14 Alcon, Inc. Pyranoindoles for treating glaucoma
TWI402261B (zh) * 2006-06-19 2013-07-21 Takeda Pharmaceutical 三環化合物及其醫藥組成物
KR20090086641A (ko) * 2006-12-08 2009-08-13 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 삼환 화합물 및 이의 의학적 용도
GB201002372D0 (en) 2010-02-12 2010-03-31 Element Six Production Pty Ltd A superhard multiphase material and method of using same
CN107325011A (zh) * 2016-04-30 2017-11-07 陕西合成药业股份有限公司 一种褪黑激素类化合物及其制备方法和用途
WO2022265993A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 Scorpion Therapeutics, Inc. Urea derivatives which can be used to treat cancer

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2613365B1 (fr) * 1987-04-01 1989-07-28 Adir Nouveaux derives de l'amino tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2613364B1 (fr) * 1987-04-01 1989-06-09 Adir Nouvelles amines tricycliques derivees du tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) dihydro-2, 3 furanne, et du tetrahydro-6, 7, 8, 9 5h-benzocyclohepta (2, 3b) dihydro-2, 3 furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2658818B1 (fr) * 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2680507B1 (fr) * 1991-08-23 1993-10-08 Adir Cie Nouvelles naphtylethylurees et naphtylethylthiourees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2689124A1 (fr) * 1992-03-27 1993-10-01 Adir Nouvelles naphtylalkylamines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9407919D0 (en) * 1994-04-21 1994-06-15 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO954149D0 (no) 1995-10-18
DE69524186D1 (de) 2002-01-10
CN1137889C (zh) 2004-02-11
DK0708099T3 (da) 2002-02-11
JPH08239377A (ja) 1996-09-17
FI955023A0 (fi) 1995-10-20
FI118565B (fi) 2007-12-31
PT708099E (pt) 2002-05-31
CN1053662C (zh) 2000-06-21
CA2160961A1 (fr) 1996-04-22
EP0708099A1 (fr) 1996-04-24
JP2999143B2 (ja) 2000-01-17
FI955023L (fi) 1996-04-22
FR2725985B1 (fr) 1996-11-15
AU688586B2 (en) 1998-03-12
CA2160961C (fr) 2001-07-17
AU3437795A (en) 1996-05-02
CN1130184A (zh) 1996-09-04
CN1263095A (zh) 2000-08-16
NO954149L (no) 1996-04-22
US5843986A (en) 1998-12-01
HK1029116A1 (en) 2001-03-23
ATE209641T1 (de) 2001-12-15
ZA958894B (en) 1996-05-14
NZ280298A (en) 1996-10-28
EP0708099B1 (fr) 2001-11-28
ES2169113T3 (es) 2002-07-01
FR2725985A1 (fr) 1996-04-26
DE69524186T2 (de) 2002-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314262B1 (no) Nye tricykliske amidforbindelser, fremgangsmåter ved deres fremstilling ogfarmasöytiske preparater inneholdende dem
NO310654B1 (no) Nye aryl(alkyl)propylamider, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem
AU704023B2 (en) New alkoxyaryl compounds, their processes of preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
AU714316B2 (en) Novel alkylated (hetero)cyclic compounds, process for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
AU704261B2 (en) Novel tricyclic amides, processes for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
AU703998B2 (en) New arylalkyl(thio)carboxamides, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
AU755115B2 (en) New cyclic compounds having a cycloalkylene chain, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO324562B1 (no) Nye substituerte heterocykliske forbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
AU2007203044A1 (en) New napthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2324202A (en) New isoindoloindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5998461A (en) Tricyclic amide compounds
US6071946A (en) Tricyclic urea compounds
NO321890B1 (no) Nye indenoindolonforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
NO327107B1 (no) Nye isokinolinforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
NZ556189A (en) New naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees