NO320355B1 - Innkapslet eller belagt blanding med forlenget frigjoring - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører innkapslet eller belagt blanding med forlenget frigjøring.

Drogeblandinger med forlenget frigjøring blir konvensjonelt produsert som komprimerte tabletter ved hydrogel-tablett-teknologi. For å produsere disse tablett-drogedoseringsformer med utsatt frigjøring blir den aktive ingrediens konvensjonelt sammenblandet med celluloseetere, f.eks. metylcellulose, etylcellulose eller hydroksypropylmetylcellulose, med eller uten andre eksipienter, og den resulterende blanding blir presset til tabletter. Når tablettene administreres oralt, sveller celluloseeterne i tablettene ved hydratisering fra fuktighet i fordøyelses-systemet, og derved begrenses eksponering av den aktive ingrediens mot fuktighet. Etter hvert som celluloseeterne gradvis lekker ut på grunn av fuktighet, penetrerer vann dypere inn i gelmatriksen, og den aktive ingrediens oppløses langsomt og diffunderer gjennom gelen, hvorved den gjøres tilgjengelig for absorpsjon i kroppen. Et eksempel på en slik doseringsform med utsatt frigjøring av den analgetisk/anti-inflammatoriske droge etodolac (Lodine®) beskrives i US-patent 4.966.768.

Hvis produksjon av tabletter ikke lar seg gjøre, er det konvensjonelt i droge-industrien å fremstille innkapslete drogeblandinger som tilveiebringer forlenget eller utsatt frigjøringsegenskaper. I denne situasjon kan kapseldoseringsformene med forlenget frigjøring bli sammensatt ved å blande drogen med ett eller flere bindemidler for å danne en jevn blanding som deretter fuktes med vann eller et løsnings-middel, f.eks. etanol, for å danne en ekstruderbar plastisk masse fra hvilken det ekstruderes sylindre av droge/matriks med liten diameter, typisk 1 mm, de hakkes til passende lengder og omformes til sfæroider ved anvendelse av standardutstyr for sfæronisering. Etter tørking kan sfæroidene filmbelegges for å forsinke oppløsning. Gelatinkapsler fylles med de filmbelagte sfæroider i den mengde som er nødvendig for å oppnå den ønskede terapeutiske effekt. Sfæroider som frigjør drogen med forskjellig hastighet kan kombineres i en gelatinkapsel for å oppnå ønskede frigjøringshastigheter og blodnivåer. US-patent 4 138 475 åpenbarer et farmasøytisk preparat med utsatt frigjøring som består av en hard gelatinkapsel fylt med filmbelagte sfæroider sammensatt av propanolol i blanding med mikrokrystallinsk cellulose hvor filmbelegget er sammensatt av etylcellulose,

eventuelt med hydroksypropylmetylcellulose og/eller en mykner.

Venlafaxin, 1-[2-(dimetylamino)-1-(4-metoksyfenyl)etyl]-cykloheksanol, er en viktig droge i det neurofarmakologiske arsenal som anvendes for behandling av depresjon. Venlafaxin og syreaddisjonssaltene derav er åpenbart i US-patent nr. 4 535 186. Venlafaxinhydroklorid blir for tiden administrert til voksne i komprimert tablettform i doser som varierer fra 75 til 350 mg/dag, i oppdelte doser to eller tre ganger pr. dag. Ved terapeutisk dosering med venlafaxinhydroklorid-tabletter resulterer hurtig oppløsning i hurtig økning i blodplasmanivåer av den aktive forbindelse kort etter administrering, fulgt av senkning i blodplasmanivåer over flere timer etter hvert som den aktive forbindelse blir eliminert eller metabolisert, inntil det nærmer seg sub-terapeutiske plasmanivåer, 12 timer etter administrering, hvorved det blir nødvendig med ytterligere dosering av drogen. Med et doserings-regime som foregår flere ganger daglig, er den mest vanlige bivirkning kvalme, noe som oppleves av ca. 45% av pasienter under behandling med venlafaxinhydroklorid. Oppkast forekommer også hos ca. 17% av pasientene.

I overensstemmelse med oppfinnelsen tilveiebringes en innkapslet blanding med forlenget frigjøring (ER) av venlafaxinhydroklorid kjennetegnet ved at den omfatter en hard gelatinkapsel som inneholder en terapeutisk effektiv mengde av sfæroider sammensatt av venlafaxinhydroklorid, mikrokrystallinsk cellulose og hydroksypropylmetylcellulose belagt med etylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose.

I et ytterligere aspekt av oppfinnelsen, tilveiebringes en blanding av venlafaxinhydroklorid med forlenget frigjøring for administrering én gang pr. dag, kjennetegnet ved at den omfatter sfæroider som inneholder 37,3% venlafaxin, 62,17% mikrokrystallinsk cellulose og 0,5% hydroksypropylmetylcellulose type 2208, belagt med en mengde av en blanding som er sammensatt av 85% etylcellulose type HG 2834 og 15% hydroksypropylmetylcellulose type 2910 som er tilstrekkelig til å gi belagte sfæroider som har en oppløsningsprofil som gir den ønskede frigjøringshast-ighet over en 24 timers periode.

Via administrering av venlafaxinblandingen i henhold til oppfinnelsen er det tilveiebragt en fremgangsmåte for oppnåelse av en utflatet drogeplasma-konsentrasjon:tidsprofil, noe som muliggjør en tettere plasma-terapeutisk områdestyring enn hva som kan oppnås med multippel daglig dosering. Med andre ord tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en blanding som resulterer i eliminering av de skarpe topper og senkninger (berg og dal) i blodplasmadroge-nivåer indusert ved multippel daglig dosering med konvensjonelle venlafaxinhydrokloridtabletter med umiddelbar frigjøring. I essens stiger plasmanivåene av venlafaxinhydroklorid, etter administrering av blandingene med forlenget frigjøring i henhold til oppfinnelsen, i ca. 5 til ca. 8 timer (optimalt ca. 6 timer) og begynner deretter å falle gjennom en protraktert, i alt vesentlig lineær nedgang fra topp-plasmanivået i resten av perioden på 24 timer, hvorved det opprettholdes minst en terapeutisk terskelverdi av drogen i hele tidsrommet på 24 timer. I motsetning til dette gir de konvensjonelle venlafaxinhydrokloridtabletter med umiddelbar frigjøring blodplasmatoppnivåer etter 2-4 timer. Derfor, i overensstemmelse med anvendelsesaspektet, er det tilveiebragt en fremgangsmåte for moderering av de plurale blodplasmatopper og daler som skyldes den farmakokinetiske anvendelse av tablettdosering flere ganger daglig med venlafaxinhydroklorid som omfatter å administrere til en pasient som trenger behandling med venlafaxinhydroklorid, en blanding med venlafaxinhydroklorid med forlenget frigjøring én gang pr. dag.

Anvendelse av venlafaxinhydroklorid-blandingene i henhold til oppfinnelsen som gis én gang daglig, reduserer ved adaptasjon kvalmenivået og forekomsten av brekninger som følger med administrering av dosering flere ganger daglig. I kliniske forsøk av venlafaxinhydroklorid ER, ble sannsynligheten for å utvikle kvalme under forsøkene i stor grad redusert etter den første uke. Venlafaxin ER viste en statistisk signifikant forbedring i forhold til konvensjonelle venlafaxinhydrokloridtabletter i to 8 ukers og ett 12 ukers kliniske studier. Derfor, i overensstemmelse med dette anvendelsesaspekt, er det tilveiebragt en fremgangsmåte for å redusere nivået av kvalme og forekomsten av brekninger. Som følge med administrering av venlafaxinhydroklorid som omfatter å dosere til en pasient som trenger behandling med venlafaxinhydroklorid, en blanding med forlenget frigjøring av venlafaxinhydroklorid én gang pr. dag i en terapeutisk effektiv mengde.

1 -[2-(dimetylamino)-1 -(4-metoksyfenyl]cykloheksanolhydroklorid er polymorfi Av de former som er isolert og karakterisert hittil, ansees form I å være det kinetiske krystallisasjonsprodukt som kan omdannes til form II ved oppvarmning i krystallisasjons-løsningsmidlet. Formene I og 11 kan ikke sjeldnes ved sine smeltepunkter, men oppviser noen forskjeller i sine infrarød-spektra og røntgenstrålediffraksjonsmønsteret. Hvilke som helst av de polymorfe former, f.eks. form I eller form II kan anvendes i blandingene i henhold til foreliggende oppfinnelse.

Blandingene i henhold til oppfinnelsen med forlenget frigjøring er sammensatt av 1-[2-(dimetylamino)-1-(4-metoksyfenyl]cykloheksanolhydroklorid i blanding med mikrokrystallinsk cellulose og hydroksypropylmetylcellulose. Formet som perler eller sfæroider blir den drogeholdige blanding belagt med en blanding av etylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose for å tilveiebringe det ønskede belegningsnivå, generelt fra ca. 2 til ca. 12% på vekt/vektbasis av sluttprodukt, eller me r foretrukket fra ca. 5 til ca. 10 vekt%, idet de beste resultater er oppnådd med fra ca. 6 til ca. 8 vekt%. Mer spesifikt omfatter de sfæroide blandinger i henhold til oppfinnelsen med forlenget frigjøring fra ca. 30 til 40% venlafaxinhydroklorid, fra ca. 50 til ca. 70% mikrokrystallinsk cellulose, NF, fra ca. 0,25 til ca. 1% hydroksypropylmetylcellulose, USP, og fra ca. 5 til ca. 10% filmbelegg, alt på vekt/vektbasis. Og fortrinnsvis kan de sfæroide blandinger inneholde ca. 35% venlafaxinhydroklorid, ca. 55-60% mikrokrystallinsk cellulose NF (Avicel® PH101), ca. 0,5% hydroksypropylmetylcellulose 2208 USP (K3, Dow, som har en viskositet på 3 cP i 2% vandige løsninger, et metoksyinnhold på 19-24% og et hydroksypropoksyinnhold på 4-13%) og fra ca. 6 til 8% filmbelegg. Filmbelegget er sammensatt av 80-90% etylcellulose, NF og 10-20% hydroksypropylmetylcellulose

(2910), USP på vekt/vektbasis. Fortrinnsvis har etylcellulosen et etoksyinnhold på 44,0-51 % og en viskositet på 50 cP i en 5% vandig løsning, og hydroksypropyl-metylcellulosen USP 2910 som har en viskositet på 6 cP i 2% vandig løsning med et metoksyinnhold på 28-30% og et hydroksypropoksyinnhold på 7-12%. Etylcellulosen som anvendes her er Aqualon HG 2834.

Andre ekvivalenter av hydroksypropylmetylcellulosene 2208 og 2910 USP og etylcellulose, NF, som har de samme kjemiske og fysikalske karakteristikker som de proprietære produkter som er nevnt ovenfor, kan benyttes i blandingen uten å endre det oppfinneriske konsept.

Det var fullstendig uventet at en blanding med forlenget frigjøring som inneholder venlafaxinhydroklorid kunne oppnås fordi hydrokloridet av venlafaxin viste seg å være ekstremt vannløselig. Tallrike forsøk på å produsere tabletter med forlenget frigjøring ved hydrogelteknologi viste seg å være nytteløse fordi de komprimerte tabletter enten var fysisk ustabile (dårlig komprimerbarhet eller dekkingsproblemer) eller oppløste seg for hurtig ved oppløsningsstudier. Typisk ga de tabletter som ble fremstilt som hydrogelblandinger med forsinket frigjøring 40-50% oppløsning ved 2 timer, 60-70% oppløsning ved 4 timer og 85-100% oppløsning ved 8 timer.

Tallrike sfæroidblandinger ble fremstilt ved anvendelse av forskjellige kvaliteter av mikrokrystallinsk cellulose og hydroksypropylmetylcellulose, forskjellige forhold mellom venlafaxinhydroklorid og fyllstoff, forskjellige bindemidler slik som polyvinylpyrrolidon, metylcellulose, vann og polyetylenglykol med forskjellige molekylvektområder, for å finne en sammensetning som ville tilveiebringe en passende granuleringsmiks som kunne ekstruderes riktig. I ekstruderingsprosessen inntraff oppbygning av varme som tørket ut ekstrudatet så meget at det var vanskelig å omdanne de ekstruderte sylindre til sfæroider. Tilsetning av hydroksypropylmetylcellulose 2208 til miksen av venlafaxinhydroklorid og mikrokrystallinsk cellulose gjorde produksjon av sfæroider praktisk.

De følgende eksempler presenteres for å illustrere vår løsning på problemet med fremstilling av blandingene i henhold til oppfinnelsen som inneholder droge med forlenget frigjøring.

Eksempel 1

Venlafaxinhydroklorid-kapsler med forlenget frigjøring

En blanding av 44,8 deler (88,4% fri base) av venlafaxinhydroklorid, 74,6 deler av den mikrokrystallinske cellulose, NF, og 0,60 del av hydroksypropylmetylcellulose 2208, USP, blandes under tilsetning av 41,0 deler vann. Den plastiske masse av materiale blir ekstrudert, sfæronisert og tørket for å gi ubelagte drogeholdige sfæroider.

Rør 38,25 deler etylcellulose, NF, HG2834 og 6,75 deler hydroskypropylmetylcellulose 2910, USP i et 1:1-volum-blanding av metylenklorid og vannfri metanol til løsning av filmbelegningsmaterialet er fullstendig.

Til et fluidisert sjikt av de ubelagte sfæroider påføres 0,667 del belegnings-løsning pr. del ubelagte sfæroider for å oppnå filmbelagte sfæroider med forlenget frigjøring med et belegningsnivå på 3%.

Sfæroidene siktes for å beholde de belagte sfæroider med en partikkel-størrelse mellom 0,85 mm og 1,76 mm i diameter. Disse utvalgte filmbelagte sfæroider fylles i hardgelatinkapsler på konvensjonell måte.

Eksempel 2

Det samme som for eks. 1, med unntagelse av at 1,11 deler av filmbelegningsløsningen pr. del av ubelagte sfæroider påføres for oppnåelse av et belegningsnivå på 5%.

Eksempel 3

Det samme som for eks. 1, med unntagelse av at 1,33 deler av filmbelegningsløsningen pr. del av ubelagte sfæroider påføres for oppnåelse av et belegningsnivå på 6%.

Eksempel 4

Det samme som for eks. 1, med unntagelse av at 1,55 deler av filmbelegningsløsningen pr. del av ubelagte sfæroider påføres for oppnåelse av et belegningsnivå på 7%.

Testen for akseptabilitet av belegningsnivået bestemmes ved analyse av oppløsningshastigheten for de ferdigbelagte sfæroider før innkapsling. Oppløsningsprosessen som følges anvender USP Apparatus 1 (kurv) ved 100 opm i renset vann ved 37°C. Konformitet med oppløsningshastigheten som er gitt i tabell 1, tilveiebringer de terapeutiske blodnivåer i 24 timer for drogekomponenten i kapslene med forlenget frigjøring i henhold til oppfinnelsen i kapselform. Der hvor en gitt sats av belagte sfæroider frigir droge for langsomt til å passe til den ønskede oppløsningshastighetsstudie, kan en porsjon av ubelagte sfæroider eller sfæroider med et lavere belegningsnivå bli tilsatt til satsen for å tilveiebringe, etter grundig miksing, en ladningsdose for hurtig økning av bloddrogenivåer. En sats av belagte sfæroider som frigir drogen for hurtig, kan motta ytterligere filmbelegg for å gi den ønskede oppløsningsprofil.

Satser av det belagte venlafaxinhydroklorid som inneholder sfæroider som har en oppløsningshastighet tilsvarende den i tabell 1, blir fylt i harde gelatinkapsler i en mengde som trenges for å tilveiebringe det ønskede enhetsdosenivå. Den standardtablett med enhetsdose og umiddelbar frigjøring (IR) som anvendes fortiden, tilveiebringer mengder av venlafaxinhydroklorid som er ekvivalente med 25 mg, 37,5 mg, 50 mg, 75 mg og 100 mg venlafaxin. Kapslene i henhold til oppfinnelsen fylles for å tilveiebringe en mengde av venlafaxinhydroklorid som er ekvivalent med den som for tiden anvendes i tablettform, og også opp til ca. 150 mg venlafaxinhydroklorid.

Oppløsning av venlafaxinhydroklorid (ER)-kapslene bestemmes som vist i U.S. Pharmacopoeia (USP) ved anvendelse av apparatur 1 ved 100 opm på 0,9 I vann. En filtrert prøve av oppløsningsmediet tas ved de spesifiserte tider. Absorbansen av den klare løsning bestemmes fra 240 til 450 nanometer (nm) mot oppløsningsmediet. En basislinje trekkes fra 450 nm via 400 nm og utvidet til 240 nm. Absorbansen ved bølgelengden til maksimal absorbans (ca. 274 nm) bestemmes med hensyn til denne basislinje. Seks harde gelatinkapsler fylles med den teoretiske mengde av venlafaxinhydrokloridsfæroider og måles med hensyn på oppløsning. Standardprøver består av venlafaxinhydroklorid-standardløsninger pluss en gelatinkapsel-korreksjonsløsning. Prosent frigjort venlafaxin bestemmes fra følgende ligning

hvor As er absorbans for prøven, Wr er vekt av referansestandard, mg; S er styrken på referansestandarden, desimal; V1 er volumet av oppløsningsmedium som anvendes for å oppløse doseringsformen, ml; 0,888 er prosent fri base, Ar er absorbans for standardpreparatet, V2 er volumet av referansestandardløsning, ml; og C er kapselvekt i mg. Tabell 2 viser plasmanivået for venlafaxin mot tid for én 75 mg konvensjonell tablett med umiddelbar frigjøring (IR) administrert hver 12 timer, to kapsler på 75 mg med forlenget frigjøring (ER) administrert samtidig hver 24 timer, og én kapsel på 150 mg med forlenget frigjøring (ER) administrert én gang hver 24 timer til mannlige personer. Personene mottok allerede venlafaxinhydroklorid i henhold til doseringsprotokollen, og derfor er plasmablodnivået ved tid null da doseringene ble administrert, ikke null.

Tabell 2 viser at plasmanivåene til to 75 mg/kapsel venlafaxinhydroklorid ER-kapsler og én 150 mg/kapsel venlafaxinhydroklorid ER-kapsel tilveiebringer svært like blodnivåer. Dataene viser også at plasmanivået etter 24 timer for hvert forlenget frigjøringsregime er svært lik det som tilveiebringes av to 75 mg tabletter med umiddelbar frigjøring av venlafaxinhydroklorid administrert ved 12 timers intervaller.

Videre øker ikke plasmanivåene av venlafaxin som er oppnådd med blandingen med forlenget frigjøring, til de toppnivåer som oppnås med de konvensjonelle tabletter med umiddelbar frigjøring gitt med 12 timers mellomrom. Toppnivået av venlafaxin fra (ER), noe under 150 ng/ml, nås i løpet av ca. 6 timer, pluss eller minus 2 timer, basert på denne spesifikke dose når den blir administrert til pasienter som for tiden er under behandling med venlafaxinhydroklorid (IR). Topp-plasmanivået av venlafaxin, som er noe over 200 ng/ml, etter administrering av (IR), nås i løpet av 2 timer og faller hurtig deretter.

Tabell 3 viser venlafaxinblodplasmanivåer hos mannspersoner med null innledende blodplasmanivå. Igjen sees en toppblodplasmakonsentrasjon av venlafaxin ved ca. 6 timer etter dosering med venlafaxinhydrokloridkapsler med forlenget frigjøring i de mengder som er angitt. De personer som får den enkelte 50 mg tablett med umiddelbar frigjøring, viste et topp-plasmanivå som inntraff ved ca. 4 timer. For sammenligningsformål kan plasmanivåene av venlafaxin for personer som får den konvensjonelle tablett bli multiplisert med en faktor på tre for tilnærming til de plasmanivåer som forventes for en enkelt dose på 150 mg av konvensjonell blanding.

Blodplasmanivåene av venlafaxin ble målt i henhold til følgende metode. Blodprøver f ra personer ble oppsamlet i hepariniserte, evakuerte blodreagensrør, og reagensrørene ble snudd opp ned forsiktig, flere ganger. Så hurtig som mulig ble reagensrørene sentrifugert ved 2500 opm i 15 min. Plasmaet ble pipettert inn i plastrør og lagret ved -20°C til analysen kunne fullføres.

Til 1 ml av hver plasmaprøve i et plastrør ble det tilsatt 150 pl av en forråds-internstandardløsning (150 ug/ml). Mettet natriumborat (0,2 ml)-løsning ble tilsatt i hvert rør og vortexbehandlet. 5 ml etyleter ble tilsatt i hvert reagensrør som deretter ble tilstoppet og rystet i 10 min. ved høy hastighet. Rørene ble sentrifugert ved 3000 opm i 5 min. Vannsjiktet ble frosset i tørris og det organiske sjikt overført til et rent reagensrør med skrukork. En 0,3 ml porsjon av 0,01 N HCI-løsning ble tilsatt i hvert reagensrør, og dette ble rystet i 10 min. ved høy hastighet. Vannsjiktet ble frosset og det organiske sjikt fjernet og forkastet. En 50 ul porsjon av den mobile fase (23:77 acetonitril:0,1M monobasisk ammoniumfosfatbuffer, pH 4,4) ble tilsatt i hvert reagensrør, vortex-behandlet, og 50 pl prøver ble injisert på en Supelco Supelcoil LC-8-DB, 5 cm x 4,6 mm, 5 u kolonne i et høytrykksvæske-kromatografiapparat utstyrt med en Waters Lambda Max 481 detektor eller ekvivalent ved 229 nm. Løsninger av venlafaxinhydroklorid ved forskjellige konsentrasjoner ble anvendt som standarder.

Således er den ønskede oppløsningshastighet for en doseringsform av venlafaxinhydroklorid med utsatt frigjøring, som det er umulig å oppnå med hydrogeltablett-teknologi, blitt oppnådd med de filmbelagte sfæroidpreparater i henhold til foreliggende oppfinnelse.

Claims (8)

1. Innkapslet blanding med forlenget frigjøring av venlafaxinhydroklorid, karakterisert ved at den omfatter en hard gelatinkapsel som inneholder en terapeutisk effektiv mengde av sfæroider sammensatt av venlafaxinhydroklorid, mikrokrystallinsk cellulose og hydroksypropylmetylcellulose belagt med etylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose.

2. Blanding med forlenget frigjøring som angitt i krav 1, karakterisert ved at sfæroidene er sammensatt av ca. 37,3 vekt% venlafaxinhydroklorid, ca. 0,5 vekt% hydroksypropylmetylcellulose 2208 og ca. 62,17 vekt% mikrokrystallinsk cellulose.

3. Preparat som angitt i krav 1, karakterisert ved at f ilmbelegget er sammensatt av etylcellulose (4,81% av den totale vekt) og hydroksypropylmetylcellulose (0,85% av den totale vekt).

4. Preparat som angitt i krav 1, karakterisert ved at f ilmbelegget er sammensatt av etylcellulose (4,04% av den totale vekt) og hydroksypropylmetylcellulose (0,714% av den totale vekt).

5. Preparat som angitt i krav 1, karakterisert ved at filmbelegget er sammensatt av etylcellulose (2,48% av den totale vekt) og hydroksypropylmetylcellulose (0,437% av den totale vekt).

6. Blanding som angitt i krav 1, karakterisert ved at belegget omfatter etylcellulose som håret etoksyinnhold på 44,0-51,0% og hydroksypropylmetylcellulose som har et metoksyinnhold på 28,0-30,0% og et hydroksypropoksygruppeinnhold på 7,0-12,0%.

7. Blanding av venlafaxinhydroklorid med forlenget frigjøring for administrering én gang pr. dag, karakterisert ved at den omfatter sfæroider som inneholder 37,3% venlafaxin, 62,17% mikrokrystallinsk cellulose og 0,5% hydroksypropylmetylcellulose type 2208, belagt med en mengde av en blanding som er sammensatt av 85% etylcellulose type HG 2834 og 15% hydroksypropylmetylcellulose type 2910 som er tilstrekkelig til å gi belagte sfæroider som har en oppløsningsprofil som gir den ønskede frigjørings hastighet over en 24 timers periode.

8. Blanding av venlafaxinhydroklorid med forlenget frigjøring som angitt i krav 7, karakterisert ved at den tilveiebringer lavere toppserumnivåer av opp til 150 ng/ml og forlengede terapeutisk effektive plasmanivåer over en 24 timers periode.