NO320609B1 - Hydroklorid-hydrat, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår hydroklorid-hydrat, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat.

Europeisk patentsøknad, publikasjonsnummer 0,306,228 angår visse tiazolidindion-derivater angitt å ha hypoglykemisk og hypolipidemisk aktivitet. Forbindelsen i eksempel 30 av EP 0,306,228 er 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (nedenfor også referert til som "Forbindelse I").

Internasjonal patentsøknad, publikasjonsnummer WO94/05659

beskriver visse salter av forbindelsene i EP 0,306,228 og spesielt maleinsyre-saltet.

Internasjonale patentsøknader, publikasjonsnummer W099/31093, WO99/31094 og WO99/31095 beskriver hver distinkte hydrater av

Forbindelse (I).

Det er nå oppdaget at Forbindelse (I) eksisterer i form av et nytt hydrokloridsalt som er dihydratisert. Dette nye hydrokloridsalt-dihydrat (nedenfor også referert til som ("Hydroklorid-hydrat") er spesielt egnet for bulk-fremstilling og håndtering. Den nye formen kan fremstilles ved en effektiv, økonomisk og reproduserbar prosess spesielt egnet for storskala fremstilling.

Det nye Hydroklorid-hydratet har også nyttige farmasøytiske egenskaper og spesielt er det angitt å være anvendelig for behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, lidelser forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.

Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion-hydroklorid-dihydrat, kjennetegnet ved at det har (i) et infrarødt spektrum inneholdende topper ved 3392, 2739,1751,1325 og 713 cm'1; og/eller (ii) et røntgen-pulverdiffraksjons- (XRPD) mønster inneholdende topper ved 9,1,12,0,15,7, 16,3 og 19,8° 20.

I et foretrukket aspekt gir hydroklorid-hydratet et infrarødt spektrum inneholdende topper ved: 3392, 3139, 3094, 2739,1758,1751,1706,1643, 1632, 1610, 1583, 1545, 1513, 1412, 1357, 1325, 1297, 1265,1251, 1216, 1179, 1152, 1138, 1110, 1080, 1053, 1033, 1010, 985, 953, 931, 909, 827, 822, 812, 769, 739, 724, 713, 660, 620, 604, 593, 562, 539, 529 og 508 cm"<1>.

I et foretrukket aspekt gir hydroklorid-hydratet et røntgenpulver-diffraksjons (XRPD) mønster inneholdende topper ved: 9.1,12.0,15.7,16.3,18.2,18.6, 19.8, 20.9, 21.6, 22.8, 24.1, 24.7, 25.4, 26.0, 27.5, 27.7, 28.7, 31.4, 31.6, 32.1, 33.1, 33.6 og 34.6 °20.

Hydroklorid-hydratet kan eksistere i visse dehydratiserte former som reversibelt omdannes til hydroklorid-hydratet når det blir bragt i kontakt med vann, enten i væske- eller dampform. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle slike reversibelt rehydratiserbare former av Hydroklorid-hydratet. Fortrinnsvis tilveiebringes den hydratiserte form som karakterisert ovenfor.

Foreliggende oppfinnelse omfatter hydroklorid-hydrat isolert i ren form eller blandet med andre materialer.

Således i ett aspekt tilveiebringes hydroklorid-hydrat i isolert form.

I et ytterligere aspekt tilveiebringes hydroklorid-hydrat i ren form.

I enda et ytterligere aspekt tilveiebringes hydroklorid-hydrat i krystallinsk form.

Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av hydroklorid-hydrat, ifølge krav 1, kjennetegnet ved at 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dion (Forbindelse I) behandles med en egnet kilde for hydroklorid-motion og en passende mengde vann for dannelse av hydroklorid-hydratet, og den ønskede forbindelsen gjenvinnes deretter.

Hensiktsmessig blir den vandige saltsyren dannet ved å blande konsentrert saltsyre og vann eller et passende organisk løsningsmiddel, så som denaturert etanol eller propan-2-ol eller blandinger derav.

Hensiktsmessig blir reaksjonen utført ved omgivelsestemperatur, men hvilken som helst hensiktsmessig temperatur kan anvendes som tilveiebringer det ønskede produkt.

I ovennevnte prosess er den totale mengden av vann i reaksjonsblandingen fortrinnsvis i området fra 15% til 50%vekt/volum, hensiktsmessig 25% til 40%vekt/volum, for eksempel 27%vekt/volum.

Det vil forstås at i ovennevnte prosesser kan saltsyren erstattes med hvilken som helst egnet kilde for hydroklorid-ioner, forutsatt at mengden av vann i reaksjonen er egnet for dannelse av hydroklorid-hydratet. Den egnede mengde av vann er generelt minst to molekvivalenter og generelt mer enn dette, for eksempel en mengde ekvivalent med den anvendt i ovennevnte prosesser.

Gjenvinning av den nødvendige forbindelse omfatter generelt krystallisasjon fra et passende løsningsmiddel så som vann eller vandig denaturert etanol.

Krystallisasjonen blir generelt utført ved lav temperatur til omgivelsestemperatur, så som i området fra 0 til 30°C, for eksempel 25°C; alternativt kan krystallisasjon initieres ved en forhøyet temperatur, så som i området fra 30°C og 60°C, for eksempel 50°C og deretter fullført ved å la temperaturen på løsningsmidlet avkjøles til omgivelsestemperatur eller lav temperatur, så som i området fra 0 til 30°C, for eksempel 25°C. Krystallisasjonen kan initieres ved poding med krystaller av hydroklorid-hydrat, men dette er ikke essensielt.

Forbindelse (I) blir fremstilt i henhold til kjente prosedyrer, så som de beskrevet i EP 0,306,228 og WO94/05659. Beskrivelsen i EP 0,306,228 og WO94/05659 er inntatt her ved referanse.

Når anvendt her omfatter betegnelsen "forebygging av lidelser forbundet med diabetes mellitus" behandling av tilstander så som insulinresistens, svekket glukose-toleranse, hyperinsulinemi og graviditets-diabetes.

Diabetes mellitus betyr fortrinnsvis Type II diabetes mellitus.

Lidelser forbundet med diabetes omfatter hyperglykemi og insulinresistens og fedme. Ytterligere lidelser forbundet med diabetes omfatter hypertensjon, kardiovaskulær sykdom, spesielt aterosklerose, visse spise-forstyrrelser, spesielt reguleringen av appetitt og matopptak hos individer som har lidelser forbundet med spisevegring , så som anorexia nervosa og lidelser forbundet med overspising, så som fedme og anorexia bulimia. Ytterligere lidelser forbundet med diabetes omfatter polycystisk eggstokk- syndrom og steroid-fremkalt insulinresistens.

Komplikasjonene ved lidelser forbundet med diabetes mellitus omfattet her, omfatter nyresykdom, spesielt nyresykdom forbundet med utvikling av Type II diabetes omfattende diabetisk nefropati, glomerulonefritt, glomerulær sklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose og endestadium nyresykdom.

Som nevnt ovenfor har forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse nyttige terapeutiske egenskaper: Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig hydroklorid-hydrat for anvendelse som en aktiv terapeutisk substans.

Mer spesielt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse hydroklorid-hydrat for anvendelse ved behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, lidelser forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.

Hydroklorid-hydratet kan administreres <p>erse eller, fortrinnsvis, som et farmasøytisk preparat som også omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer. Formuleringen av hydroklorid-hydrat er generelt som beskrevet for Forbindelse (I) i ovennevnte publikasjoner.

Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter en effektiv, ikke-toksisk mengde av et hydrat ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer for dette.

Hydroklorid-hydratet blir normalt administrert i enhetsdoseform.

Den aktive forbindelsen kan administreres ved hvilken som helst egnet metode, men vanligvis oralt eller parenteralt. For slik anvendelse vil forbindelsen normalt anvendes i form av et farmasøytisk preparat sammen med en farmasøytisk bærer, fortynningsmiddel og/eller tilsetningsmiddel, selv om den nøyaktige form av preparatet naturlig vil avhenge av administrerings-metoden.

Preparater blir fremstilt ved blanding og blir hensiktsmessig tilpasset for oral, parenteral eller topisk administrering og kan som sådanne være i form av tabletter, kapsler, orale flytende preparater, pulvere, granuler, drops, pastiller, rekonstituerbare pulvere, injiserbare og infuserbare løsninger eller suspensjoner, suppositorier og transdermale anordninger. Oralt administrer-bare preparater er foretrukket, spesielt formede orale preparater, ettersom de er mer hensiktsmessige for generell anvendelse. Tabletter og kapsler for oral administrering blir vanligvis presentert i en enhetsdose og inneholder konvensjonelle tilsetningsmidler så som bindemidler, fyllmidler, fortynningsmidler, tabletteringsmidler, smøremidler, desintegreringsmidler, fargemidler, smakstilsetninger og fuktemidler. Tablettene kan belegges i henhold til velkjente metoder på området.

Egnede fyllmidler for anvendelse omfatter cellulose, mannitol, laktose og andre lignende midler. Egnede desintegreringsmidler omfatter stivelse, polyvinylpyrrolidon og stivelse-derivater så som natrium-stivelseglykolat. Egnede smøremidler omfatter for eksempel magnesiumstearat. Egnede farmasøytisk akseptable fuktemidler omfatter natriumlaurylsulfat.

Faste orale preparater kan fremstilles ved konvensjonelle blandingsmetoder, fylling, tablettering eller lignende. Gjentatte blandings-operasjoner kan anvendes for å fordele det aktive midlet gjennom hele preparatet ved anvendelse av store mengder av fyllmidler. Slike operasjoner er selvfølgelig konvensjonelle på området.

Orale flytende preparater kan være i form av for eksempel vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer eller kan presenteres som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller annen egnet konstituent før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver så som suspenderingsmidler, for eksempel sorbitol, sirup, metylcellulose, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearatgel eller hydrogenen" spiselig fett, emulgeringsmidler, for eksempel lecitin, sorbitan-monooleat eller akasie; ikke-vandige konstituenter (som kan omfatte spiselige oljer), for eksempel mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, oljeaktige estere så som estere av glycerin, propylenglykol eller etylalkohol; konserveringsmidler, for eksempel metyl- eller propyl-p-hydroksy-benzoat eller sorbinsyre og om ønsket konvensjonelle smaksmidler eller fargemidler.

For parenteral administrering blir flytende enhetsdoseformer fremstilt inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en steril bærer. Forbindelsen, avhengig av konstituenten og konsentrasjonen, kan enten suspenderes eller oppløses. Parenterale løsninger blir normalt fremstilt ved oppløsning av den aktive forbindelse i en konstituent og filtersterilisering før fylling i et egnet medisinglass eller ampulle og lukking. Fordelaktig blir tilsetningsmidler så som et lokalt anestetikum, konserveringsmidler og buffer-midler også oppløst i konstituenten. For å forbedre stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling i medisinglasset og vannet fjernes under vakuum.

Parenterale suspensjoner blir fremstilt på i det vesentlige samme måte, bortsett fra at den aktive forbindelse blir suspendert i konstituenten istedenfor å oppløses og sterilisert ved å eksponeres for etylenoksyd før suspendering i den sterile konstituent. Fordelaktig blir et overflateaktivt middel eller fuktemiddel inkludert i preparatet for å lette jevn fordeling av den aktive forbindelse.

Som er vanlig praksis vil preparatene vanligvis være ledsaget av skrevne eller trykkede retningslinjer for anvendelse ved den aktuelle medisinske behandling.

Som anvendt her omfatter betegnelsen "farmasøytisk akseptable" forbindelser, preparater og bestanddeler for både human og veterinær anvendelse: for eksempel omfatter betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" et veterinært akseptabelt salt.

Hensiktsmessig kan den aktive bestanddel administreres som et farmasøytisk preparat definert ovenfor og dette utgjør et spesielt aspekt ved foreliggende oppfinnelse!

I tillegg kan hydroklorid-hydratet anvendes i kombinasjon med andre antidiabetiske midler så som insulin-sekretagoger, for eksempel sulfonylurin-stoffer, biguanider, så som metformin, alfa-glukosidase-inhibitorer, så som acarbose, beta-agonister og insulin så som de beskrevet i W098/57649, W098/57634, W098/57635 eller W098/57636. De andre antidiabetiske midler, mengdene derav og administreringsmetoder er som beskrevet i ovennevnte publikasjoner. Formuleringen av hydroklorid-hydratet og doser derav i nevnte kombinasjoner er generelt som beskrevet for Forbindelse (I) i ovennevnte publikasjoner.

I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av hydroklorid-hydrat for fremstilling av et medikament for behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, lidelser forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.

Ved behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, lidelser forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav kan hydroklorid-hydratet tas i doser, så som de beskrevet i ovennevnte publikasjoner Ingen ugunstige toksikologiske effekter er angitt ved ovennevnte behandlinger for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Fremstilling av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion-hydroklorid-dihydrat

Eksempel 1:5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (4 g) ble suspendert i vann (25 ml) og konsentrert saltsyre (4 ml) ble tilsatt, hvilket dannet en klar løsning og deretter en tykk suspensjon. Etter 1 time ble suspensjonen fortynnet med vann (10 ml), råproduktet ble filtrert og deretter vasket med denaturert etanol (20 ml). Råproduktet ble omrørt i dietyleter (50 ml), filtrert og tørket ved 50°C, hvilket ga tittelforbindelsen (3,1 g ,63%).

Eksempel 2: 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (4 g) ble suspendert i denaturert etanol (40 ml) og konsentrert saltsyre (4 ml) ble tilsatt, hvilket dannet en løsning. Vann (40 ml) ble tilsatt og den resulterende suspensjonen ble avkjølt til 0°C og omrørt i 3 timer. Produktet ble filtrert, vasket med aceton (2 x 10 ml) og tørket ved 50°C, hvilket ga tittelforbindelsen (3,91 g, 82%).

Eksempel 3: En blanding av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (5,0 g), propan-2-ol (75 ml) og vann (20 ml) ble omrørt og oppvarmet til 75°C. Vandig saltsyre (2,8M, 10 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 15 minutter, på hvilket tidspunkt en klar løsning ble observert. Etter avkjøling til 25°C ble podekrystaller av rosiglitazon-hydroklorid-dihydrat tilsatt og blandingen ble avkjølt til 0-5°C og omrørt i 2 timer. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med propan-2-ol (20 ml) og tørket under vakuum i 16 timer, hvilket ga hydroklorid-hydratet som et hvitt, krystallinsk fast stoff (4,8 g).

KARAKTERISTISKE DATA: De følgende karakteriserende data ble funnet for hydroklorid-hydrat:

A Vann-innhold

Dette ble bestemt som 8,4% vekt/vekt ved anvendelse av et Karl Fischer apparat (teoretisk for dihydrat 8,37% vekt/vekt).

B lonisk klor

Dette ble bestemt som 8,5% vekt/vekt (teoretisk for dihydrat 8,26% vekt/vekt).

C Infrarød

i Infrarødt absorpsjonsspektrum for en mineraloljedispersjon av hydroklorid-hydratet ble oppnådd ved anvendelse av et Nicolet 710 FT-IR spektrometer ved 2 cm-<1> oppløsning. Data ble digitalisert med 1 cm"<1> intervaller. Det oppnådde spekteret er vist i Figur I. Topp-stillinger er som følger: 3392, 3139,

3094, 2739, 1758, 1751, 1706, 1643, 1632, 1610, 1583, 1545, 1513, 1412,

i 1357, 1325, 1297, 1265, 1251, 1216, 1179, 1152, 1138,1110, 1080, 1053,

1033, 1010, 985, 953, 931, 909, 827, 822, 812, 769, 739, 724, 713, 660, 620, 604, 593, 562, 539, 529 og 508 cm"<1>.

B Røntgen-pulverdiffraksjon (XRPD)

XRPD-mønster for hydroklorid-hydratet er vist nedenfor i Figur II og en

i oppsummering av XRPD-vinkler og beregnede gitter-avstander karakteristiske for hydroklorid-hydratet er gitt i Tabell I.

Et Bruker AXS D8 Advance røntgen-pulverdiffraktometer (Cu-røntgenkilde) ble anvendt for å danne mønsteret ved anvendelse av de følgende akkvisisjonsbetingelser:

Røranode: Cu

Generatorspenning: 40 kV

Generatorstrøm: 40 mA

Startvinkel: 2,0 °20

Sluttvinkel: 35,0 °20

Trinnstørrelse: 0,02 °20

Tid pr. trinn: 2,5s

Claims (11)

1. 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion-hydroklorid-dihydrat, karakterisert ved at det har (i) et infrarødt spektrum inneholdende topper ved 3392, 2739,1751,1325 og 713 cm'<1>; og/eller (ii) et røntgen-pulverdiffraksjons- (XRPD) mønster inneholdende topper ved 9,1,12,0,15,7,16,3 og 19,8° 20.

2. Hydrat ifølge krav 1, karakterisert ved at det har et infrarødt spektrum inneholdende topper ved: 3392, 3139, 3094, 2739, 1758, 1751, 1706,

1643, 1632, 1610, 1583, 1545, 1513, 1412, 1357, 1325, 1297, 1265, 1251, 1216, 1179, 1152, 1138, 1110, 1080, 1053, 1033, 1010, 985,953, 931,909, 827, 822, 812, 769, 739, 724, 713, 660, 620, 604, 593, 562, 539, 529 og 508 cm"1.

3. Hydrat ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at det har et røntgen-pulverdiffraksjons- (XRPD) mønster inneholdende topper ved: 9.1,

12.0, 15.7, 16.3, 18.2, 18.6, 19.8, 20.9, 21.6, 22.8, 24.1, 24.7, 25.4, 26.0, 27.5, 27.7, 28.7, 31.4, 31.6, 32.1, 33.1, 33.6 og 34.6 °20.

4. Hydrat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det er i ren form eller når blandet sammen med andre materialer.

5. Hydrat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at det er i ren form.

6 Hydrat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at det er i krystallinsk form.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av et hydrat ifølge krav 1, karakterisert ved at5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dion (Forbindelse I) behandles med en egnet kilde for hydroklorid-motion og en passende mengde vann for dannelse av hydroklorid-hydratet, og den ønskede forbindelsen gjenvinnes deretter.

8. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en effektiv, ikke-toksisk mengde av et hydrat ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer for dette.

9. Hydrat ifølge krav 1 for anvendelse som en aktiv, terapeutisk substans.

10. Hydrat ifølge krav 1 for anvendelse ved behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, lidelser assosiert med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.

11. Anvendelse av hydrat for fremstilling av et medikament for behandling og/eller forebygging av diabetes mellitus, lidelser assosiert med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.