NO320712B1

NO320712B1 - Blandinger av substituerte benzimidazoler og anvendelse derav

Info

Publication number: NO320712B1
Application number: NO19975433A
Authority: NO
Inventors: Axel Haberkorn; Folker Lieb; Winfried Lunkenheimer; Lutz Assmann; Bernd Baasner; Norbert Lui
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1995-05-31
Filing date: 1997-11-26
Publication date: 2006-01-23
Also published as: ES2211962T3; SK284508B6; NO975433D0; KR100424610B1; NO975433L; PL323594A1; US6034116A; BR9608594B1; PL185216B1; TW403651B; HUP9802292A2; ZA964415B; HUP9802292A3; BR9608594A; NZ308526A; CN1196485C; EP0828487B1; AU5819396A; KR19990022045A; DE19519821A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår blandinger av substituerte benzimidazoler med et polyeterantibotisk middel eller et syntetisk fremstilt coccidiostat som sammensetninger for å kontrollere parasittiske protozoer, og særlig coccidia og fiskeparasitter og insekts-parasitter, samt anvendelse av blandingene.

Substituerte benzimidazoler og deres anvendelse som insekticider, fungicider og herbicider har allerede blitt beskrevet (EP-OS (Europeisk publiserte beskrivelser) 87 375, 152 360,181 826,239 508,260 744,266 984, US-A 3 418 318,3 472 865, 3 576 818, 3 728 994).

Halogenerte benzimidazoler og deres effekt som antihelmintiske midler, coccidiostatiske midler og pesticider har blitt beskrevet (DE-OS (Tysk publisert beskrivelse) 2 047 369, DE-OS (Tysk publisert beskrivelse) 4 237 617). Blandinger av ntiro-substituerte benzimidazoler og polyeterantibiotiske midler har blitt beskrevet som coccidiostatiske midler (US-A 5 331 003). Deres effekt er ennå ikke tilfredsstillende i alle situasjoner.

Coccidiose er en sykdom forårsaket av enkeltcellede parasitter (protozoa). Den kan forårsake store tap særlig i fjørfebesetninger. For å unngå dette blir besetningene behandlet profylaktisk med coccidiostatiske midler. Utvikling av resistens til sammensetningene er et relativt alvorlig problem bare etter relativt få år. På den annen side er det mulig ved anvendelse av kjemisk fullstendig nye coccidiostatiske midler, særlig kombinasjoner å kontrollere til og med polyresistente parasittstammer.

Foreliggende oppfinnelse angår blandinger av substituerte benzimidazoler med formel

(I)

hvori

Ri, R2, R3 og R4 står for hydrogen, halogen, halogen-(Ci-6)-alkyl, halogen-(Ci-6)-alkoksy eller R<1> og R2, R<2> og R<3> eller R<3> og R<4> sammen danner en halogen-dioksy-(Ci-s)-alkylengruppe;

R<5> står for hydrogen eller (CM)-alkyl, som er substituert med CN, S02N(Ci-6-alkyl)2, (Ci^)-alkyl-O-CO-N(R<7>)- eller 0-(Ci^)-alkyl, hvorved R<7> står for hydrogen, (Ci.6)-alkyl eller (C3-8)-cykloalkyl og

R<6> står for fluorsubstituert (Ci-6)-alkyl

med en eller flere av følgende forbindelser:

Polyeterantiobiotika valgt fra maduramycin, lasalocid, monensin, narasin, salinomycin eller syntetiske coccidiostatiske midler valgt fra

som sammensetninger for kontrollering av parasittiske protozoer, særlig coccidia i besetninger.

Benzimidazolene som anvendes ifølge oppfinnelsen er kjente. De er generelt definert med formel (I).

Oppfinnelsen omfatter videre anvendelse av blandinger av benzimidazoler med formel (I) og polyeterantibiotiske og syntetiske coccidiostatiske midler som omtalt ovenfor, for fremstilling av sammensetninger for å bekjempe parasittiske protozoer i besetninger.

Spesielt foretrakkede forbindelser fra serien av substituerte benzimidazoler som særlig kan nevnes er:

Syntetiske coccidiostatiske midler og polyeterantibiotiske midler som med fordel kan nevnes for anvendelse i blandingene ifølge oppfinnelsen er:

Amprolium, i noen tilfeller i kombinasjon med folinsyreantagonister

Robenidin

Toltrazuril

Monensin

Salinomycin

Blandingene ifølge oppfinnelsen er egnede og har gunstig toksisitet i varmblodige arter, for kontrollering av parasittiske protozoer som forekommer i håndteringen av besetninger og oppdrettsbesetninger med nyttedyr, oppdrettsdyr, dyrehagedyr, laboratoriedyr, forsøksdyr og kjeledyr. Videre er de aktive mot alle eller individuelle trinn av utvikling av pest og mot resistente og normalt sensitive stammer. Intensjon med å kontrollere de parasittiske protazoene reduserer sykdom, død og reduksjon av forekomst (f.eks. ved produksjon av kjøtt, ull, melk, dyrehud, egg, honning etc.) slik at anvendelse av de aktive forbindelsene gjør det mulig med en mer økonomisk og enklere beselmngsstyring.

De parasittiske protazoene innbefatter:

Mastigophora (Flagellata) slik som f.eks. Trypanosomatidae, som f.eks. Trypanosoma b. brucei, T.b. gambiense, T.b. rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi, T. equinum, T. lewisi, T. percae, T. simiae, T. vivax, Leishmania brasiliensis, L. donovani, L. tropica, slik som f.eks. Trichomonadidae, f.eks. Giardia lamblia, G. canis.

Sarcomastigophora (Rhizopoda) slik som Entamoebidae, f.eks. Entamoeba histolytica, Hartmanellidae, f.eks. Acanthamoeba sp., Hartmanella sp.

Apicomplexa (Sporozoa) slik som Eimeridae, f.eks. Eimeria acervulina, E. adenoides, E. alabahmensis, E. anatis, E. anseris, E. arloingi, E. ashata, E. auburnensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis, E. chinchillae, E. clupearum, E. columbae, E. contorta, E. crandalis, E. debliecki, E. dispersa, E. ellipsoidales, E. falciformis, E. faurei, E. flavescens, E. gallopavonis, E. hagani, E. intestinalis, E. iroquoina, E. irresidua, E. labbeana, E. leucarti, E. magna, E. maxima, E. media, E. meleagridis, E. meleagrimitis, E. mitis, E. necatrix, E. ninakohlyakimovae, E. ovis, E. parva, E. pavonis, E. perforans, E. phasani, E. piriformis, E. praecox, E. residua, E. scabra, E. spee, E. stiedai, E. suis, E. tenella, E. truncata, E. truttae, E. zuernii, Globidium spee, Isospora belli, I. canis, I. felis, I. ohioensis, I. rivolta, I. spee. I. suis, Cystisospora spee, Cryptosporidium spee slik som Toxoplasmadidae, f.eks. Toxoplasma gondii, slik som Sarcocystidae, f.eks. Sarcocystis bovicanis, S. bovihominis, S. ovicanis, S. ovifelis, S. spee, S. suihominis slik som Leucozoidae, f.eks. Leucozytozoon simondi, slik som plasmodiidae, f.eks. plasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax, P. spee, slik som Piroplasmea, f.eks. Babesia argentina, B. bovis, B. canis, B. spee, Theileria parva, Theileria spee, slik som Adeleina, f.eks. Hepatozoon canis, H. spee

Nyttebesetning og oppdrettsbesetning innbefatter pattedyr slik som f.eks. kveg, hester, sauer, griser, geiter, kameler, vannbøfler, esler, kaniner, dådyr, reinsdyr, pelsbærende besetninger slik som f.eks. mink, chincilla, vaskebjørn, fugler slik som f.eks. kyllinger, gjess, kalkuner, ender, duer, dyrearter som kan være i hjem og i zoologiske hager.

Laboratorie- og forsøksdyr innbefatter mus, rotter, marsvin, gullhamstere, hunder og katter.

Kjeledyr innbefatter hunder og katter.

Både profylaktisk og terapeutisk anvendelse er mulig.

De aktive forbindelsene blir anvendt direkte eller i form av egnede preparater, enteralt, parenteralt, dermalt, nasalt.

Enteral anvendelse av de aktive forbindelsene foregår f.eks. oralt i form av pulvere, suppositorer, tabletter, kapsler, pastaer, drikker, granuler, gjennombløting, boli, medisinert fSr eller drikkevann. Dermal anvendelse foregår f.eks. i form av dypping, spraying, bading og vasking, påtømming og påspruting og forstøving. Parenteral anvendelse foregår f.eks. i form av injeksjon (intramuskulær, subkutan, intravenøs, intraperitoneal) eller ved implantater.

Egnede preparater er:

Oppløsninger slik som injeksjonsoppløsning, oral oppløsning, konsentrater for oral administrering etter fortynning, oppløsning for anvendelse på hud eller i kroppshulrom, påhellingsformuleringer, geler: Emulsjoner og suspensjoner for oral eller dermal anvendelse og for injeksjon; halvfaste preparater;

Formuleringer hvori den aktive forbindelsen er inkorporert i en salvebase eller i en olje-i-vann eller vann-i-olje emulsjonsbase;

Faststoffpreparater slik som pulvere, forblandinger eller konsentrater, granuler, pelleter,

tabletter, bolier, kapsler; aerosoler og inhalatorer, formede gjenstander som inneholder aktiv forbindelse.

Injeksjonsoppløsninger administreres intravenøst, intramuskulært og subkutant.

Injeksjonsløsninger fremstilles ved oppløsning av den aktive forbindelsen i et egnet oppløsningsmiddel og mulig tilsetning av additiver slik som oppløseliggjørere, syrer, baser, buffersalter, antioksidanter, preservativer. Oppløsningen blir sterilisert ved filtrering og hatt på flaske.

Oppløsningsmidlene som kan nevnes er fysiologisk godtakbare oppløsningsmidler som vann, alkoholer som etanol, butanol, benzylalkohol, glyserol, hydrokarboner, propylenglykol, polyetylenglykol, N-metylpyrrolidon og blandinger av disse.

De aktive forbindelsene kan der det passer også bli oppløst i fysiologisk godtakbare vegetabilske eller syntetiske oljer som er egnet for injeksjon.

Oppløseliggjørerne som kan nevnes er: oppløsningsmidler som fremmer oppløsning av den aktive forbindelsen i hovedoppløsningsmidlet eller forhindrer utfelling. Eksempler er polyvinylpyrrolidon, polyetoksylert castorolje, polyetoksylert sorbitanester.

Preservativer er: benzylalkohol, triklorbutanol, p-hydroksybenzoestere, n-butanol.

Orale oppløsninger blir anvendt direkte: Konsentrater blir anvendt oralt etter forutgående fortynning til deres brukskonsentrasjon. Orale oppløsninger og konsentrater blir fremstilt som beskrevet over for injeksjonsoppløsning, det er mulig å gi avkall på disse med steril operasjon.

Oppløsninger for anvendelse på hud blir sprutet på, malt, gnidd i, påført ved spraying eller stråling, eller påført ved dypping, bading eller vasking, disse oppløsningene blir fremstilt som beskrevet over for injeksjonsoppløsning.

Det kan være fordelaktig å tilsette tykningsmidler under fremstilling. Tykningsmidlene er: uorganiske tykningsmidler som bentonitter, kolloidal silika, aluminiummonostearat, organiske tykningsmidler som cellulosederivater, polyvinylalkoholer og deres kopolymerer, akrylater og metakrylater.

Geler blir innført på eller malt på eller i kroppshulrom. Geler blir fremstilt ved tilsetning av tilstrekkelig tykningsmidler til oppløsninger, som har blitt fremstilt som beskrevet for injeksjonsoppløsninger, og resulterer i en klar sammensetning med en salvelignende konsistens. Tykningsmidlene som ble anvendt er tykningsmidlene som er angitt foran.

Påhellingsformuleringer blir tømt på eller sprayet på begrensede hudområder, og i disse tilfellene vil den aktive forbindelsen enten trenge inn gjennom huden og virke systemisk eller bli spredt på legemsoverflaten.

Påhellingsfomuleringer blir fremstilt for oppløsning, suspendering eller emulgering av den aktive forbindelsen i egnede hud-kompatible oppløsningsmidler eller oppløsnings-blandinger. Der det passer blir det tilsatt andre hjelpestoffer slik som fargestoffer, absorpsjons-fremmende substanser, antioksidanter, solbeskyttelsesmidler, og festemidler.

Oppløsningsmidlene som kan nevnes er: vann, alkanoler, glykoler, polyetylenglykoler, polypropylenglykoler, glyserol, aromatiske alkoholer som benzylalkohol, fenyletanol, fenoksyetanol, estere slik som etylacetat, butylacetat, benzylbenzoat, etere slik som alkylenglykolalkyletere som dipropylenglykolmonometyleter, dietylenglykolmono-butyleter, ketoner som aceton, metyletylketon, aromatiske og/eller alifatiske hydrokarboner, vegetabilske eller syntetiske olje, DMF, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, 2-dimetyl-4-oksy-metylen-1,3-dioksolan.

Fargestoffer er alle fargestoffer som er godkjent for anvendelse i husdyrbesetningen, og som kan bli oppløst eller suspendert.

Absorpsjonsfremmende substanser er f.eks. DMSO, spredningsoljer slik som isopropylmyristat, dipropylenglykolpelargonat, silikonolje, fettsyreestere, triglyserider, fettalkoholer.

Antioksidanter er sulfitter eller metabisulfitter slik som kaliummetabisulfitt, askorbinsyre, butylert hydroksytoluen, butylert hydroksyanisol, tokoferol.

Solbeskyttelsesmidler er f.eks. substanser fra klassen av benzofenoner eller novantisolsyre.

Festemidler er f.eks. cellulosederivater, stivelsesderivater, polyakrylater, naturlige polymerer som alginater og gelatin.

Emulsjoner kan bli anvendt oralt, dermalt eller som injeksjoner.

Emulsjoner er enten av vann-i-olje type eller av olje-i-vann type.

De blir fremstilt ved oppløsning av den aktive forbindelsen enten i hydrofob eller hydrofil fase og homogenisering av sistnevnte ved hjelp av egnede emulgeringsmidler, og der det passer med andre hjelpestoffer slik som fargestoffer, absorpsjonsfremmende substanser, preservativer, antioksidanter, solbeskyttelsesmidler, viskositets-økende substanser, med et oppløsningsmiddel av den andre fasen.

Følgende kan nevnes som hydrofobe faser (olje): parafinolje, silikonolje, vegetabilske oljer som sesamolje, mandelolje, castorolje, syntetiske triglyserider slik som kapryl/kaprinsyrebiglyserid, triglyseridblandinger med vegetabilske fettsyrer av kjedelengde Cs-12 eller andre spesifikt valgte fettsyrer, partielle glyseridblandinger av mettede eller innettede, mulig også hydroksylgruppeinneholdende fettsyrer, mono- og diglyserider av Cs/C 10 fettsyrer.

Fettsyreestere som etylstearat, di-n-butyryladipat, heksyllaurat, dipropylenglykolpelargonat, ester av en forgrenet fettsyre av middels kjedelengde med mettede fettalkoholer av kjedelengde C16-C18, isopropylmyristat, isopropylpalmitat, kapryl/kaprinestere av mettede fettalkoholer med kjedelengde C12-C18, isopropylstearat, oleyloleat, decyloleat, etyloleat, etyllaktat, voksfettsyreestere som dibutylftalat, diisopropyladipat, esterblandinger relatert til sistnevnte, inkludert fettalkoholer som isotridecylalkohol, 2-oktyldodecanol, cetylstearylalkohol, oleylalkohol.

Fettsyrer som f.eks. vinsyre og blandinger av disse.

Følgende kan nevnes som hydrofil fase:

Vann, alkoholer slik som f.eks. propylenglykol, glyserol, sorbitol og blandinger av disse.

Emulgeringsmidler som kan nevnes er:

Dcke-ioniske overflateaktive midler f.eks. polyetoksylert castorolje, polyetoksylert sorbitanmonooleat, sorbitanmonostearat, glyserolmonostearat, polyoksyetylstearat, alkylfenolpolyglykoleter: amfolyttisk overflateaktive midler som di-Na-N-lauryl-B-iminodipropionat eller lectitin; anioniske overflateaktive midler som Na-laurylsulfat, fettalkoholetersulfater, mono/dialkylpolyglykoleterortofosforestennonoetanolaminsalt; kationiske overflateaktive midler som cetyltrimetylammoniumklorid.

Andre hjelpestoffer som kan nevnes er:

Viskositets-økende og emulsjons-stabiliserende substanser som karboksymetylcellulose, metylcellulose og andre cellulose og stivelsesderivater, polyakrylater, alginater, gelatin, gummiarabikum, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kopolymerer av metylvinyleter og maleinsyreanhydrid, polyetylenglykoler, vokser, kolloidal silika eller blandinger av substanser som er nevnt.

Suspensjonene kan bli anvendt oralt, dermalt eller som injeksjon. De blir fremstilt ved suspendering av den aktive forbindelsen i en flytende bærer, der det passer med tilsetning av ytterligere hjelpestoffer som fuktningsmidler, fargestoffer, absorpsjons-fremmende substanser, preservativer, antioksidanter, solbeskyttelsesmidler.

Flytende bærere som kan nevnes er homogene oppløsningsmidler og oppløsningsblandinger.

Fuktningsmidler (dispergeringsmidler) som kan nevnes er de ovenfor angitte overflateaktive midlene.

Andre hjelpestoffer som kan nevnes er de som er angitt i det forannevnte. Halvfaste preparater kan bli administrert oralt eller dermalt. De adskiller seg fra suspensjoner og emulsjoner som er beskrevet over bare ved deres høyere viskositet.

For å fremstille faststoffpreparater, blir den aktive forbindelsen blandet med egnede eksipienter, der det passer med tilsetning av hjelpestoffer, omdannet til ønsket form.

Eksipienter som kan nevnes er alle fysiologisk godtakbare faststoffinerte substanser. Slike som blir anvendt er uorganiske og organiske substanser. Uorganiske substanser er f.eks. natriumklorid, karbonater som kalsiumkarbonat, bikarbonater, aluminiumoksider, silika, alumina, utfelt eller kolloidal silisiumdioksid, fosfater.

Organiske substanser er f.eks. sukkere, cellulose, matvarer og forstoffer, som melkepulver, dyremåltider, cerealmåltider og grove måltider, stivelser.

Hjelpestoffer er preservativer, antioksidanter, fargestoffer som allerede har blitt opplistet foran.

Ytterligere egnede hjelpestoffer er smøremidler og glidemidler, slik som f.eks. magnesiumstearat, stearinsyre, talk, bentonitter, desintegrerings-fremmende substanser slik som stivelse eller tverrbundet polyvinylpyrrolidon, bindemidler slik som f.eks. stivelse, gelatin eller lineær polyvinylpyrrolidon, og tørre bindemidler som mikrokrystallinisk cellulose.

De aktive forbindelsene kan også være tilstede i preparater blandet med synergistiske eller med andre aktive forbindelser.

Preparater som er umiddelbart klare for bruk inneholder de aktive forbindelsene i konsentrasjoner på 10 ppm til 20 vekt-%, fortrinnsvis fra 0,1 til 10 vekt-%.

Benzimidazoler med formel (I) er i dette tilfellet til stede i følgende forhold ved vekt til syntetiske coccidiastater eller polyeterantiobiotika: 1 til 0,1-10, fortrinnsvis 1 til 1 -10.

Preparater som blir fortynnet for anvendelse inneholder de aktive forbindelsene i konsentrasjoner fra 0,5 til 90 vekt-%, fortrinnsvis fra 1 til 50 vekt-%.

Det har generelt vist seg fordelaktig å administrere mengder på 0,5 til 50 mg, fortrinnsvis 1 til 20 mg av aktive forbindelser pr. kg kroppsvekt pr. dag for å oppnå effektive resultater.

De aktive forbindelsene kan også bli administrert til besetningene sammen med foret eller drikkevannet.

Formaterialer og matvarer inneholder 0,01 til 250 ppm, fortrinnsvis 0,5 til 100 ppm av den aktive forbindelsen i kombinasjon med et egnet spiselig materiale.

Et slikt forsto ff og matvare kan bli anvendt både for helbredende formål og for profylaktiske formål.

Et slikt forstoff eller matvare blir fremstilt ved blanding av et konsentrat eller en forblanding som inneholder 0,5 til 30%, fortrinnsvis 1 til 20 vekt-% av en aktiv substans blandet med en spiselig organisk eller uorganisk bærer, med vanlige forstoffer. Spiselige bærere er f.eks. maismel eller mais og soyabønnemel eller mineralsalter, som fortrinnsvis inneholder en liten mengde av en spiselig støv-forhindrende olje, f.eks. maisolje eller soyaolje. Forblandingen oppnådd på denne måten kan deretter bli tilsatt den komplette matvaren før den blir gitt til besetningen.

Anvendelse for coccidiose kan nevnes som eksempel.

For helbreding og profylakse, av f.eks. coccidiose hos fjørfe, særlig hos kyllinger, ender, gjess og kalkuner, blir 0,1 til 100 ppm, fortrinnsvis 0,5 til 100 ppm av en aktiv forbindelse blandet med et egnet spiselig materiale, f.eks. et ernæringsforstoff. Om nødvendig kan disse mengdene økes, særlig dersom den aktive forbindelsen er godt tolerert av mottageren. Administrering via drikkevann kan foregå tilsvarende.

For behandling av enkle dyr, f.eks. i tilfelle med behandling av coccidiose i pattedyr eller toksoplasmose, blir mengder av aktiv forbindelse fra 0,5 til 100 mg/kg kroppsvekt administrert hver dag for å oppnå de ønskede resultatene. Det kan ikke desto mindre være nødvendig leilighetsvis å avvike fra de angitte mengder, særlig som en funksjon av kroppsvekt til et forsøksdyr eller på grunn av egenskapene til fremgangsmåten ved administrering, men også avhengig av dyreart og dens individuelle reaksjon på den aktive forbindelsen eller type av formulering og tid eller intervall som administreringen foreslår. Det kan være tilstrekkelig i visse tilfeller å anvende mindre enn den ovenfor nevnte minimumsmengden, mens i andre tilfeller må de angitte øvre grensene overskrides. Ved administrering av større mengder, kan det være gunstig å dele disse i flere individuelle administreringer i løpet av dagen.

Effekten av blandingen ifølge oppfinnelsen kan demonstreres, f.eks. i burtester med følgende testutforming, hvori besetningen blir behandlet med de spesielle individuelle komponentene og med blandinger av de individuelle komponentene.

Burtest på coccidiose/kyllinger.

Hannkyllinger (f.eks. LSL Brinkschulte/Senden) som har blitt holdt coccidia-frie og er 8 til 12 dager gamle mottok forbindelsen ifølge oppfinnelsen (testsubstanser) i konsentrasjoner angitt i ppm i fBret fra 3 dager før (dag -3) infeksjon (= a.i.) til 8 (9) dager etter infeksjon (= p.i.). Tre fugler blir holdt i hvert bur. En eller flere slike grupper blir anvendt pr. dosering. Infeksjonen foregår ved å anvende et rør rettet i foret med ca. 50.000 sporulerte oocyster av Eimeria acervulina og med i hvert tilfelle ca. 20.000 sporulerte oocyster av E. maxima og E. tenella. Høyvirulente stammer av disse blir anvendt. Nøyaktig infeksjonsdose blir justert slik at der det er mulig, dør en av tre ubehandlede forsøksinfiserte dyr av infeksjonen. Følgende kriterier blir tatt som basis for å bestemme effekt: Vektøkning fra start av test til slutt av test, dødelighet fra infeksjon, makroskopisk bestemmelse av faeces med hensyn på diaré og utskillelse av blod på dagene 5 og 7 p.i. (bedømmelse 0 til 6), makroskopisk bestemmelse av tynntarmsmucosa, særlig av caeca (bedømmelse 0 til 6) og utskillelse av oocyster, og i proporsjon (i %) av oocyster som sporulerer i løpet av 24 timer. Antall oocyster i faeces blir bestemt ved å anvende et McMaster tellekammer (se Engelbrecht og medarbeider (Parasitologische Arbeitsmetoden in Medizin og Veterinarmedizin, Akaemie-Verlag, Berlin (1965)). De individuelle funnene er relatert til ubehandlede uinfiserte kontrollgrupper, og en totalvurdering blir beregnet (kfr. A. Haberkorn (1986) s. 263 til 270 i Research in Avian Coccidiosis ed. L.R. McDougald, L.P. Joyner, P.L. Long Proceedings of the Georgia Conference Nov. 18. - 20.1985 Athens/Georgia USA).

For inneholdende aktiv forbindelse fremstilles på en slik måte at den nødvendige mengden aktiv forbindelse blir grundig blandet med et dyrefor som er balansert når det gjelder næringsbestanddeler, f.eks. med kyllingfSret som er angitt under.

Dersom et konsentrat eller en forblanding skal fremstilles og til slutt fortynnes for å være i foret til tallene som er nevnt i testen, blir generelt ca. 1 til 30%, fortrinnsvis ca. 10 til 20 vekt-% av den aktive forbindelsen blandet med en spiselig organisk eller uorganisk bærer, f.eks. mais og soyamel eller mineralsalter, som inneholder en liten mengde av en spiselig anti-støvende olje, f.eks. maisolje eller soyabønnolje. Forblandingen oppnådd på denne måten kan deretter bli tilsatt det komplette fjørfeforet før administrering.

Et eksempel på en egnet sammensetning for anvendelse av substanser ifølge oppfinnelsen i fjørfefor er følgende.

52,00 % grovt cerealt formel, særlig: 40% mais, 12% hvete

17,00 % ekstra grovt soyamel

5,00 % maisglutenfor

5,00 % hveteformel

3,00 % fiskemel

3,00 % mineralblanding

3,00 % alfalfamel

2,50 % vitaminforblanding

2,00 % hvetespirer, knuste

2,00 % soyaolje

2,00 % kjøtt og benmel

1,50 % mysepulver

l,00%molasse

1. 00 % brvggerigjær, bundet til bryggerikorn

100,00 %

Et slikt for inneholder 18% råprotein, 5% råfiber, 1% Ca, 0,7% P og pr. kg. 1200 LU. vitamin A, 1200 LU. vitamin D3,10 mg vitamin E, 20 mg sinkbacitracin.

Testresultatene med kombinasjoner ifølge oppfinnelsen er opplistet som eksempel i følgende tabell. Den synergistiske aktiviteten til kombinasjoner ved sammenligning med de individuelle komponentene er særlig åpenbar fra reduksjon i oocyst utskillelse, men også med hensyn på necropsyfunn, vektøkning og bedre tolererbarhet.

I følgende tabeller er betydningene av "behandling" kolonnen:

i.inf.kontr. = ikke-infisert kontrollgrupppe

inf.kontr. = infisert kontrollgruppe

amprol.komb. = amprolium kombinert med sulfaquinoksalin og etopabat 1 = benzimidazol eks. nr.

I "ppm" kolonnen, er konsentrasjon av aktiv forbindelse som ble anvendt i foret angitt i ppm.

I "dødelighet" kolonnen, er prosentdel av fugler som dør angitt under %, og antall fugler som dør/fugler som blir anvendt i testen er angitt under n.

I "vekt-% av ikke-infisert kontroll" kolonnen, er det angitt forhold av vekt av behandlede fugler til vekt av uinfisert kontrollgruppe.

I kolonnen "droppingbedømmelser", "skadebedømmelse" og "oocystkontroll", er de individuelle data gitt for effekten.

I"% effekt" kolonnen, blir samlede evaluering bedømt; 0% betyr ingen effekt, 100% betyr komplett effekt.

Claims

1. Blandinger av substituerte benzimidazoler, karakterisert ved formel (I) hvori Ri, R2, R3 og R4 står for hydrogen, halogen, halogen-(Ci-6)-alkyl, halogen-(Ci-6)-alkoksy eller R<1> og R2, R<2> og R<3> eller R<3> og R<4> sammen danner en halogen-dioksy-(Ci-5)-alkylengruppe; R<5> står for hydrogen eller (CM)-alkyl, som er substituert med CN, SC>2N(Ci-6-alkyl)2, (Ci^)-alkyl-O-CO-N(R<7>)- eller 0-(Ci-6)-alkyl, hvorved R<7> står for hydrogen, (Ci^)-alkyl eller (C3-8)-cykloalkyl og R<6> står for fluorsubstituert (Ci^)-alkyl med en eller flere av følgende forbindelser: Polyeterantiobiotika valgt fra maduramycin, lasalocid, monensin, narasin, salinomycin eller syntetiske coccidiostatiske midler valgt fra som sammensetninger for kontrollering av parasittiske protozoer, særlig coccidia i besetninger.

2. Anvendelse av blandinger av benzimidazoler med formel (I) og polyeterantibiotiske og syntetiske coccidiostatiske midler ifølge krav 1 for fremstilling av sammensetninger for å bekjempe parasittiske protozoer i besetninger.