NO324355B1 - Vaeskefylt mykgelatinkapsel - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører væskefylte rriykgelatinkapsler som kan oppnås ved en fremgangsmåte for innkapsling av en flytende blanding i en gelatinsammensetning.

Foreliggende søknad er avdelt fra NO Pl9943563.

Enkelte farmakologisk aktive substanser kan ha biofarmasøytiske og/eller fysisk-kjemiske egenskaper som gjør at det er vanskelig å forme dem til kommersielt aksepter-bare formuleringer. Slike substanser kan imidlertid passende administreres i flytende form, for eksempel i et komplekst bærermedium dannet av en rekke komponenter. Opp-løsningsmidler som 1,2-propylenglykol og dimetylisosorbid har et stort potensiale som slike bærermedier. Bæreren kan være utformet til å danne en emulsjon i maven, noe som derved forenkler absorbsjon av farmakologisk aktiv substans. Bæreren må prepare-res nøyaktig og selv små variasjoner i sammensetningen kan ikke tolereres uten at sys-temet forstyrres irreversibelt og dets fordelaktige egenskaper ødelegges. Således kan de oppløsende egenskaper til kapselfyllmaterialet forandres og den aktive substans precipi-tere. Denne precipiteirngsprosess kan være irreversibel og pasienten derved underdose-res. Emulgeringsegenskapene til kapselfyllmaterialet kan forandres og ved administrering vil det ikke dannes noen emulsjon i maven og den farmakologisk aktive substans blir ikke absorbert korrekt eller på reproduserbar måte.

Innkapsling av slike flytende formuleringer i myke gelatinkapsler kan gi en svært passende måte for administrering av slike farmakologisk aktive substanser. Fremstillingen av kommersielt tålbare myke gelatinkapsler fylt med væske er imidlertid full av problemer som begrenser anvendbarheten av denne fremgangsmåte. Under fremstilling dannes således kapselskallet fra våte gelatinbånd og de oppnådde våte kapsler tørkes. Under dette trinn, eller til og med etterpå, har man funnet at komponenter i kapselfyllmaterialet kan vandre inn i kapselskallet og vice versa, noe som derved forandrer sammensetningen til kapselfyllmaterialet, i det minste i grenseområdet nær grenseflaten mellom kapselfyllmaterialet og kapselskallet, med det resultat at de fordelaktige egenskaper til kapselfyllmaterialet går tapt.

I de senere år er det utviklet mikroemulsjon-forkonsentrater som bærermedier for aktive substanser som er vanskelig oppløselige i vann, og hvor mikroemulsjonsforkonsentratene oppviser en utpreget forbedring i biotilgjengeligheten. Eksempler på slike mikroemulsjonsforkonsentrater er for eksempel beskrevet i GB 2.222.770 A (ekvivalent med DE-A-39 30 928) for den aktive substans cyklosporin. Mikroemulsjonsforkonsentrater består av en hydrofil fase, en lipofil fase og et overflateaktivt middel. Som den hydrofile fase er det uttrykkelig nevnt, og også anvendt i eksemplene, propylenglykol, og mer spesielt 1,2-propylenglykol. GB 2.222.770 A nevner, som en anvendelsesform av mikroemulsjonsforkonsentratene i tillegg til harde gelatinkapsler, også myke gelatinkapsler så vel som andre parenterale eller topisk anvendbare former, se s. 13, linjene 16-25. Man har funnet at mikroemulsjonsforkonsentrater omfattende 1,2-propylenglykol som den hydrofile fase i myke gelatinkapsler er tilbøyelig til å gi vandring av 1,2-propylenglykolet inn i kapselskallet fra kapselfyllmaterialet. Det skjer ikke bare en mykning av kapselskallet, men også en ødeleggelse av mikroemulsjonsforkonsentratene fordi den hydrofile komponent ble fjernet derfrå.

Da propylenglykol, og mer spesielt 1,2-propylenglykol er et godt hydrofilt løsnings-middel, vil det være ønskelig å anvende dette løsningsmiddel også for fremstillingen av kapselfyllmaterialer. Det er sant at det uten vanskeligheter er mulig å danne slike gelatinkapsler hvor for eksempel glyserol eller sorbitol anvendes som mykner for kapselskallet. Slike myke gelatinkapsler er imidlertid ikke stabile fordi, etter som tiden går, vil propylenglykol migrere inn i kapselskallet fra kapselfyllmaterialet slik at kapslene svekkes. Videre vil slike myknede kapsler gjennomgå deformasjon, fordi det, på grunn av vandring av noe av oppløsningsmidlet inn i kapselskallet fra kapselfyllmaterialet, vil være et fall i volum og et trykkfall i det indre av kapselen.

Man har nå funnet at vandring av for eksempel 1,2-propylenglykol kan hindres ved å anvende denne komponent i gelatinbåndblandingen med det resultat at den er til stede i kapselskallet. Man har imidlertid også kommet ut for problemer i forbindelse med en kommersiell fremstilling av myke gelatinkapsler som inneholder 1,2-propylenglykol.

I EP-B-0.121.321 er det omtalt myke gelatinkapsler hvor minst én farmakologisk aktiv substans er oppløst eller suspendert i en flytende polyetylenglykol, idet kapselen omfatter gelatin, en mykner derfor og en forbindelse som forhindrer sprøhet, idet denne forbindelse er en blanding omfattende sorbitol og minst én sorbitan. Om ønsket blir alkoholer med flere hydroksylgrupper satt til kapselskallet som sprøhetshindrende forbindelse. Som flerverdige alkoholer som er egnet for dette formål er det nevnt glyserol, sorbitol og propylenglykol. Videre nevner dette patentskrift at kapselfyllmaterialet også kan inneholde slike alkoholer som omfatter flere hydroksylgrupper. Igjen er glyserol, sorbitol og propylenglykol beskrevet. Det er imidlertid iøynefallende at det i eksemplene utelukkende er anvendt glyserol for kapselfyllmaterialet så vel som for kapselskallet. Dette kan skyldes det faktum at forsøkene på å erstatte glyserol med propylenglykol i kapselskallet var mislykket. Skjønt propylenglykol egentlig er passende som en mykner for gelatin, kan gelatinbåndene i kommersiell produksjon i stor skala av slike myke gelatinkapsler i henhold til den såkalte Rotary Die Process, når de er helt på kjøletromle-ne, bare vanskelig fjernes fra kjøletromlene og føres til formvalsene hvor innkapslingen gjennomføres. Grunnen til dette er at gelatinbåndene som inneholder propylenglykol som mykner er vesentlig mer klebrige enn de som inneholder glyserol eller sorbitol som mykner. Dette er grunnen til at myke gelatinkapsler med et kapselskall som omfatter gelatin og propylenglykol som mykner aldri er blitt brukt i praksis.

I EP-B-0.257.386 er det omtalt gelatinkapsler som, i kapselfyllmaterialet, inneholder en oppløsningsmiddelblanding som omfatter minst 5 vekt-% etanol og minst 20 vekt-% av en eller flere partielle fettsyreglycerider med fra 6 til 18 karbonatomer. I beskrivelsen er det nevnt at kapselskallet kan inneholde glyserol, propylenglykol, sorbitol og sorbitaner som mykner. Igjen ble imidlertid bare glyserol, sorbitol og sorbitaner anvendt i kapselskallet, fordi propylenglykol ga den ovennevnte uønskede klebrighet.

Siden bruk av en mykner av propylenglykol i kapselskallet fører til problemer i fremstillingen av myke gelatinkapsler i overensstemmelse med the Rotary Die Process, var det et videre behov for å utvikle en prosess hvor fremstillingen av myke gelatinkapsler i henhold til the Rotary Die Process ble muliggjort, selv i det tilfellet hvor kapselskallet inneholder en komponent som fører til klebrighet, for eksempel 1,2-propylenglykol.

Man har overraskende funnet at det, ved å avkjøle kjøletrommelen med en kjølevæske, er mulig å eliminere, eller i det minste å undertrykke, den problemfylte observerte klebrighet, og at en kommersiell gjennomførbar fremstilling av slike myke gelatinkapsler er mulig.

Foreliggende søknad er som nevnt ovenfor avdelt fra norsk søknad Pl9943563 som

angår en med væske fylt mykgelatinkapsel som inneholder en farmakologisk aktiv substans i et bærermedium og som karakteriseres ved at kapselskallet omfatter den migrerende komponent 1,2-propylenglykol, som også foreligger i kapselfyllmaterialet og er et oppløsningsmiddel for den aktive bestanddel, og der kapselfyllingen foreligger i form av et mikroemulsjonsforkonsentrat.

Stamsøknaden angår også en fremgangsmåte for fremstilling av slike mykgelatinkapsler som karakteriseres ved at kjølingen av gelatinbåndene for dannelse av kapselskallet gjennomføres under anvendelse av et flytende kjølemiddel.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig væskefylte mykgelatinkapsler som kan oppnås ved en fremgangsmåte for innkapsling av en flytende blanding i en gelatinsammensetning hvor en komponent av den flytende blandingen har en tilbøyelighet til å migrere inn i gelatinsammensetningen, kjennetegnet ved at det farmakologisk aktive stoffet er et rapamycin eller en FK 506 forbindelse og gelatinsammensetningen anvendt i innkapslingsprosessen også inneholder nevnte migrerbare komponent og nevnte migrerbare komponent er en tetrahyckofurfurylalkoholeter, dietylenglykolmonoetyleter, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, dimetylisosorbid, polyetylenglykol eller propylenglykol.

Migrerende løsningsmidler er som nevnt tetrahydrofurfurylalkoholetere, for eksempel glykofuroldietylenglykolmonoetyleter som transkutol, l-3-dimetyl-2-imidazolidinon, dimetylisosorbid, polyetylenglykol (for eksempel med molekylvekt fra 200 til 600) og foretrukket propylenglykol eller oppløsningsmidler med lignende evne til migrering. Konsentrasjonen av den migrerende komponent i kapselskallet er foretrukket valgt til å være så høy at det etableres en omtrentlig stabil likevekt mellom konsentrasjonene i kapselskallet og kapselfyllmaterialet like etter innkapsling. Under ekvilibreringsfasen kan den migrerende komponent vandre fra kapselskallet inn i kapselfyllmaterialet (for derved å øke konsentrasjonen derav i kapselfyllmaterialet og nedsette konsentrasjonen i gelatinskallet), men migrering av migrerende komponent inn i kapselskallet fra kapselfyllmaterialet er betydelig nedsatt.

I en utførelsesform av oppfinnelsen er bærerfyllmaterialet som nevnt ovenfor i det minste delvis 1,2-propylenglykol, men ikke hovedsakelig polyetylenglykol. I et ytterligere aspekt angår oppfinnelsen derfor mykgelatinkapsler som beskrevet tidligere med et kapselskall som omfatter gelatin, mykner og, hvis ønskelig eller nødvendig, ytterligere hjelpemidler, der oppløsningsmidlet i det minste delvis er 1,2-propylenglykol men ikke overveiende polyetylenglykol, og disse kapsler karakteriseres ved at kapselskallet inneholder 1,2-propylenglykol.

Betegnelsen gelatin slik den anvendes heri inkluderer ikke bare umodifisert gelatin som i the European Pharmacopeia og NF, men også modifisert gelatin som ravsyreholdig gelatin.

Den farmakologisk aktive substans er et rapamycin inkludert derivater derav. Et stort antall derivater av rapamycin er syntetisert, og inkluderer for eksempel de som er omtalt i US 5.221.670 og 5.221.740, visse acyl- og aminoacyl-rapamyciner (se for eksempel US 4.316.885, US 4.650.803 og US 5.151.413), og karbonater og amidestere (se for eksempel EP 509.795 og 515.140), 27-desmetyl-rapamycin (se for eksempel WO 92/14737), 26-dihydro-rapamycin (se for eksempel US 5.138.051), alkoksyesterderiva-ter (se for eksempel US 5.233.036) og visse pyrazolderivater (US 5.164.399). Et foretrukket rapamycin er 40-0-(2-hydroksy)etylrapamycin som omtalt i PCT/EP/93/02604.

FK 506 er en makrolid-immunoundertrykker som produseres av Streptomyces tsuku-baensis nr. 9993. Strukturen til FK506 er gitt i tillegget til Merck Index, som A5. Også et stort antall beslektede forbindelser med grunnstrukturen og immunologiske egenskaper til FK506 er også kjent. Disse forbindelser er beskrevet i en rekke publikasjoner, for eksempel EP 184.162, EP 315.973, EP 323.042, EP 423.714, EP 427.680, EP 465.426, EP 474.126, WO 91/13889, WO 91/19495, EP 484.936, EP 532.088, EP 532.089, WO 93/5059 og lignende. Disse forbindelser er samlet kalt "FK506 forbindelser" i den foreliggende beskrivelse. Eksempler på forbindelser er FK506, askomycin og dem omtalt i EP 427.680, for eksempel 66a. Andre foretrukne forbindelser er omtalt i EP 465.426.

Enhver farmakologisk aktiv substans som er nevnt i de ovennevnte beskrivelser kan anvendes i kapslene i overensstemmelse med oppfinnelsen, for eksempel i eksemplene nevnt i det etterfølgende.

Bærermediumet kan inneholde en rekke forskjellige komponenter foruten den migrerende komponent, for eksempel som beskrevet nedenfor. Det kan for eksempel inneholde en komponent som i en viss utstrekning er flyktig ved temperaturen for kapselpro-duksjon eller lagring som etanol som i en viss utstrekning vil passere gjennom kapselskallet inntil oppnåelse av likevekt.

Foreliggende oppfinnelse er særlig viktig for fremstillingen av myke gelatinkapsler hvor kapselfyllmaterialet kan danne en emulsjon ved blanding med vann, se for eksempel WO 94/5312. Således kan kapselfyllmaterialet være et mikroemulsjonsforkonsentrat som for eksempel inneholder 1,2-propylenglykol som den hydrofile komponent, for eksempel som omtalt i GB 2.222.770 A og 2.257.359 A.

Andre komponenter kan inkludere en hydrofll komponent, lipofil komponent, surfaktanter og ko-surfaktanter blandet sammen for å gi en ensartet blanding.

Kapselfyllmaterialet kan omfatte en blanding av Ci2-20 fettsyremono-, di- og/eller trigly-cerider, for eksempel fra maisolje. Mono-, di- og triglyceridene har foretrukket et lavt innhold av mettede fettsyrer foretrukket oppnådd fra kommersielt tilgjengelige glyserol-omestringsprodukter ved hjelp av kjente separasjonsteknikker (for eksempel rensing for å fjerne glyserol ved vaske- og fryseprosedyrer sammen med separasjonsteknikker som sentrifugering) for å fjerne de mettede fettsyrekomponenter og øke innholdet av umettet fettsyrekomponent. Typisk vil det totale innhold av mettet fettsyrekomponent være mindre enn 15 vekt-% (for eksempel <10 vekt-% eller <5 vekt-%) basert på totalvekten av komponenten. En reduksjon av innholdet av mettet fettsyrekomponent i monoglyce-ridfraksjonen kan observeres etter anvendelse av separasjonsteknikken. En passende prosess er beskrevet i WO 93/09211.

Fordi uønsket vandring inn i kapselskallet fra kapselfyllmaterialet nedsettes, vil mengden migrerende komponent som anvendes i kapselskallet avhenge av de ønskede initiale og endelige konsentrasjoner av den migrerende komponent i kapselfyllmaterialet. Således kan innholdet av migrerende komponent velges slik at den endelige konsentrasjon av migrerende komponent i kapselskallet etter tørking er fra 2, for eksempel 5 til 4 vekt-%. Dette kan gjennomføres ved å sette fra 1 til 35 vekt-% migrerende oppløs-ningsmiddel til gelatinblanding. Gelatinblandingen inneholder opprinnelig vann som deretter fjernes i den etterfølgende tørkeoperasjon.

Et typisk vektforhold mellom migrerbar komponent og gelatin er fra 1:1 til 1:4.

Det foretrukne området av innhold av migrerende komponent i det tørre kapselskall er mellom 10 og 32 %. For å gjennomføre dette blir fra 4 til 30 % migrerende komponent satt til den vandige gelatinblanding. Særlig gode resultater med mikroemulsjonsforkonsentrater som inneholder 1,2-propylenglykol som den hydrofile komponent oppnås ved å sette en mengde på fra 8 til 25 % migrerende komponent til den vandige gelatinblanding.

En annen overraskende fordel med den foreliggende oppfinnelse er at man ved å anvende en migrerende komponent som 1,2-propylenglykol som mykner i kapselskallet kan redusere mengden vann som er nødvendig for å oppløse og smelte gelatinet. Mens glyserol er svært viskøst eller sirupaktig og sorbitol i seg selv er et faststoff, kan den migrerende komponent som 1,2-propylenglykol være en væske med lav viskositet. Nedsettel-sen av vanninnholdet i gelatinløsningen for fremstilling av gelatinskallet er en viktig fordel idet, under tørkeprosessen av de våte kapsler, vil en mindre mengde vann trenge inn i kapselfyllmaterialet fra det opprinnelige fuktige skall. Med medikamenter som er tungt oppløselige i vann, kan, i mange tilfeller, derfor precipitering ved krystallisering av den aktive substans i kapselfyllmaterialet forhindres. Videre, på grunn av den lave diffusjon av vann inn i kapselfyllmaterialet fra kapselskallet, oppnås en mer stabil kap-sel.

Kapselskallet kan selvfølgelig ytterligere, som mykningsmiddel i tillegg til den migrerende komponent, inneholde bestemte mengder glyserol så vel som konvensjonelle ad-ditiver som farvestoffer, pigmenter, smaksstoffer, sukker, oligosakkarider eller polysak-karidet Det er imidlertid foretrukket at kapselskallet i våt tilstand og således ved tids-punktet for innkapsling inneholder tilstrekkelig migrerende komponenter slik at enhver vandring av den migrerende komponent inn i kapselskallet fra kapselfyllmaterialet nedsettes eller forhindres. Likevektskonsentrasjonen bestemmes for det første ved konsentrasjonen av migrerende komponent som propylenglykol i kapselfyllmaterialet. Den kan imidlertid også påvirkes av den kvalitative og kvantitative sammensetning av den lipofi-le komponent, surfaktanter og ko-surfaktanter så vel som mengden av ytterligere komponenter i kapselfyllmaterialet og kapselskallet. Den optimale mengde migrerende komponent i den vandige gelatinblanding beregnet for et kapselfyllmateriale kan således bestemmes ved noen enkle og konvensjonelle innledende forsøk.

Dersom glyserol anvendes som et ytterligere mykningsmiddel i kapselskallet i kombi-nasjon med migrerende komponent, kan konsentrasjonen av glyserol være mindre enn 18 % og foretrukket til og med under 12 % i forhold til vekten av fuktig kapselskall. Et typisk vektforhold mellom migrerende komponent og glyserol er fra 1:1 til 1:0,2.

Fremstillingen av kapslene ifølge oppfinnelsen gjennomføres stort sett på samme måte som er vanlig i overensstemmelse med the Rotary Die Process som beskrevet mer detal-jert blant annet i Lachmann et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 2. utgave, s. 404-419. Fra fig. 13-9 og beskrivelsen på s. 414, høyre spalte, siste avsnitt, fremgår det at gelatinbånd føres over en lufttørket roterende trommel. Temperaturen til den kalde luft ble rapportert til å være fra 13,3 °C til 14,4 °C, men dette avkjøler gelati-nen ineffektivt.

I den vedlagte fig. I angir:

A et kjøleapparat for kjølemediet,

B tilførselsstrømmen av kjølemedium,

C gelatin,

D fordelerboksen,

E kjøletrommelen,

F gelatinbåndet,

G rotasjonsretningen for kjøletrommelen,

H gelatinbånd "take-off, og

I retur av anvendt kjølemedium.

Det anvendes en kjøletrommel for å avkjøle gelatinbånd for å danne myke gelatinkap-selskall hvor trommelen er utstyrt med midler for å avkjøle trommeloverflaten ved anvendelse av et flytende kjølemiddel som vann. Kjøletrommelen kan være forbundet med en maskin for dannelse av myke gelatinkapsler.

Kjøletrommelen blir, som vist i den vedlagte skjematiske figur, avkjølt med et flytende kjølemiddel, idet vann er særlig foretrukket som kjølemiddel, og som tilføres i en slik mengde at det raskt kan fjerne store mengder varme til å gi en hurtig og inngående av-kjøling av gelatinbåndene.

Gelatinbåndene har passende temperatur på omtrent 65 °C når de kommer i kontakt med kjøletrommelen. Båndene kan avkjøles bedre og mer jevnt ved hjelp av kjøletrommelen enn med en luftavkjølt kjøletrommel.

Gelatinbåndene kleber mindre sterkt til kjøletrommelen og etter at båndene er blitt av-kjølt til omtrent 20 °C kan de lett fjernes fra kjøletrommelen.

Dette gir ikke bare en bedre, men også en mer ensartet avkjøling av gelatinbåndene. Den foretrukne temperatur for kjølevannet kan være fra omtrent 15 til 20 °C, sammen-lignet med fra 20 °C til 22 °C for gelatinbånd i fravær av 1,2-propylenglykol. For gelatinbånd som for eksempel omfatter 10 % av en slik komponent, for eksempel 1,2-propylenglykol (tilsvarende eksempler 1 og 3 nedenfor) er foretrukne temperaturer fra 18 °C til 20 °C og for gelatinbånd omfattende 21 % av en slik komponent (tilsvarende eksempel 2) er temperaturen enda lavere, det vil si fra 16 °C til 18 °C. Temperaturen av kjølemediumet kan styres nøyaktig termostatisk, for eksempel med en kryostat.

Strømningsmengden av kjølemedium, for eksempel vann, er passende fra omtrent 300 til 500 liter pr. time. Mengden kan passende styres ved hjelp av en strømningsmåler. Strømningsmengden kan naturlig økes eller nedsettes, for eksempel med spesielt tykke eller tynne gelatinbånd, eller ved å øke eller nedsette rotasjonshastigheten for kjøle-trommelen. Den typiske rotasjonshastighet for en kjøletrommel med en diameter på omtrent 50 cm er omtrent 0,5 rotasjoner pr. minutt.

Kjølemediumet, for eksempel vann, kan pumpes i et enkelt kretsløp eller foretrukket et dobbeltkretsløp som vist i den vedlagte figur, gjennom kjøletrommelen. Ved separasjon av kjølemediet til et øvre og nedre kretsløp kan en særlig god og ensartet avkjøling av gelatinbåndet oppnås. Kjøletrommelen kan være dannet av metall eller metallegering med god ledningsevne, for eksempel av aluminium eller stål.

I det følgende:

Labrafil M 2125 CS er en omestret etoksylert vegetabilsk olje som er kjent og kommersielt tilgjengelig under varebetegnelsen Labrafil og er oppnådd fra maisolje og har et syretall på mindre enn omtrent 2, et forsåpningstall fra 155 til 175, en HLB verdi fra 3 til 4 og et jodtall fra 90 til 110. Cremophor RH 40 er en polyetylenglykol-hydrogenert riciniusolje som er tilgjengelig under navnet Cremophor RH 40, og som har et forsåpningstall fra omtrent 50 til 60, et syretall på under 1, et vanninnhold (Fischer) med mindre enn omtrent 2 %, en no<60> på omtrent 1,453 til 1,457 og en HLB på omtrent 14 til 16.

Ytterligere detaljer vedrørende tilsetninger er tilgjengelige i litteraturen, for eksempel H. Fiedler, "Lexikon der Hilfstoffe", 3. utg. vol. 2, s. 707, så vel som i produsentens bro-sjyrer.

De myke gelatinkapsler i overensstemmelse med oppfinnelsen er ytterligere illustrert i de følgende eksempler.

EKSEMPEL 1

500 mg av en fosfolipidløsning inneholdende 12 % 1,2-propylenglykol som oppløs-ningsmiddel og fortynningsmiddel innkapsles med følgende gelatinblanding:

Etter innkapsling og tørking pakkes kapslene i glassflasker. Kapslene som er fremstilt på denne måte har en god kapselform og kan lagres i flere år.

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL 1

500 mg av en fosfolipidløsning som inneholder 12 % 1,2-propoylenglykol som oppløs-ningsmiddel og fortynningsmiddel innkapsles med følgende gelatinblanding:

Etter innkapsling og tørking har kapslene deformasjoner i kapselskallet slik at de ikke er egnet for kommersiell utnyttelse.

EKSEMPEL 2

a) Mikroemulsjonsforkonsentrat omfattende 1,2-propylenglykol som den hydrofile komponent for innkapsling i myke gelatinkapsler: (1) Cremophor RH 40 er en polyoksyetylenglykolert hydrogenert risiniusolje og et handelsnavn for firma BASF Ludwigshafen, Tyskland. b) Gelatinblanding inneholdende 1,2-propylenglykol som mykningsmiddel for innkapsling av mikroemulsjonsforkonsentratet.

Efter innkapsling av mikroemulsjonsforkonsentratet tørkes kapslene. Efter tørking pakkes kapslene i fuktighetstette glassflasker. De myke gelatinkapsler som fremstilles på denne måte er stabile i mer enn to år, for eksempel mer enn tre år, og har en passende fremtreden, det vil si en tilfredsstillende kapselhardhet og en tilfredsstillende kapselform.

Analyser av 1,2-propylenglykolinnholdet i mikroemulsjonsforkonsentratet og i kapselskallet viser følgende verdier 2, 1,18 og 35 dager efter innkapsling:

1,2-propylenglykolinnholdet i kapselinnholdene og i kapselskallet forblir omtrent kons-tant over hele testperioden, det vil si at sammensetning av mikroemulsjonsforkonsentratet ikke er forandret.

EKSEMPEL 3

a) Mikroemulsjonsforkonsentrat omfattende 1,2-propylenglykol som den hydrofile komponent og etanol som oppløsningsmiddel i den hydrofile komponent for

innkapsling i myke gelatinkapsler:

b) Gelatinblanding inneholdende 1,2-propylenglykol og glyserol som mykningsmidler for innkapsling av mikroemulsjonsforkonsentratet.

Efter innkapsling av mikroemulsjonsforkonsentratet tørkes kapslene som i eksempel 2 og pakkes i glassflasker. De således fremstilte kapsler er stabile i mer enn to år og har en passende fremtreden, det vil si en tilfredsstillende kapselhardhet og en tilfredsstillende kapselform.

Analyser av 1,2-propylenglykolinnholdet i mikroemulsjonsforkonsentratet og i kapselskallet viser følgende verdier efter 18 dager og 42 dager:

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL 2

a) Mikroemulsjonsforkonsentrat omfattende 1,2-propylenglykol som den hydrofile komponent for innkapsling i myke gelatinkapsler: b) Gelatinblanding inneholdende glyserol som mykningsmidler for innkapslingen av mikroemulsj on-forkonsentratet.

Efter innkapsling av mikroemulsj on-forkonsentratet tørkes kapslene som i eksemplene 2 og 3 og pakkes i glassflasker. De således fremstilte kapsler er ikke stabile. De har et deformert kapselskall som med en økende lagringsperiode blir mykere og mer klebrig slik at kapslene ikke lenger er egnet for kommersiell anvendelse.

Analyser av 1,2-propylenglykolinnholdet i mikroemulsj on-forkonsentratet og i kapselskallet viser følgende verdier efter 2, 7,18 og 56 dager:

1,2-propylenglykolinnholdet i kapselfyllmaterialet avtar med tiden, fordi 1,2-propylenglykol diffunderer inn i kapselskallet. Forandringen i den hydrofile komponent fører til stabilitetsproblemer i mikroemulsjon-forkonsentratet.

EKSEMPEL 4:

a) Mikroemulsj onsforkonsentrat omfattende 1,2-propylenglykol som den hydrofile komponent og etanol som ko-oppløsningsmiddelet i den hydrofile komponent for

innkapsling i myke gelatinkapsler.

b) Gelatinblanding inneholdende 1,2-propylenglykol og glyserol som mykningsmidler for innkapsling av mikroemulsjon-forkonsentratet.

Efter innkapsling av mikroemulsjon-forkonsentratet tørkes kapslene. Efter tørking pakkes kapslene i glassflasker. De således fremstilte kapsler er stabile i mer enn tre år og har en passende fremtreden, det vil si tilfredsstillende kapselhardhet og en tilfredsstillende kapselform.

Analyser av 1,2-propylenglykolinnholdet i mikroemulsjon-forkonsentratet og i kapselskallet viser følgende verdier efter 7,18 og 35 dager.

1,2-propylenglykolinnholdet i kapselfyllmaterialet øker efter innkapsling, særlig de første syv dager. Det høyere propylenglykolinnholdet har imidlertid ingen negativ effekt å stabiliteten av mikroemulsjon-forkonsentratet.

EKSEMPEL 5

a) Mikroemulsjon-forkonsentratet omfattende 1,2-propylenglykol som den hydrofile komponent og etanol som ko-oppløsningsmiddel i den hydrofile komponent for innkapsling i myke gelatinkapsler. b) Gelatinblanding inneholdende 1,2-propylenglykol og glyserol som mykningsmidler for innkapsling av mikroemulsjon-forkonsentratet.

Efter innkapsling av mikroemulsjon-forkonsentratet tørkes kapslene. Efter tørking pakkes kapslene i glassflasker. De således fremstilte kapsler er stabile i flere år og har en passende fremtreden.

Analyser av 1,2-propylenglykolinnholdet i mikroemulsjon-forkonsentratet og i kapselskallet viser følgende verdier efter 2, 7,18 og 56 dager.

1,2-propylenglykolinnholdet i kapselfyllmaterialet øker efter innkapsling, særlig de to første dager. Mikroemulsjon-forkonsentratet forblir imidlertid stabilt blandet med vann.

EKSEMPEL 6

a) Mikroemulsj onsforkonsentrat omfattende 1,2-propylenglykol som den hydrofile komponent og etanol som ko-oppløsningsmiddel i den hydrofile komponent for innkapsling i myke gelatinkapsler. b) Gelatinblanding inneholdende 1,2-propylenglykol som mykningsmiddel for innkapsling av mikroemulsjon-forkonsentratet.

Efter innkapsling av mikroemulsjon-forkonsentratet tørkes kapslene. Efter tørking pakkes kapslene i glassflasker. De således fremstilte kapsler er stabile i flere år og har en passende fremtreden.

Analyser av 1,2-propylenglykolinnholdet i mikroemulsjon-forkonsentratet og i kapselskallet viser følgende verdier efter 7,18 og 35 dager.

1,2-propylenglykolinnholdet i kapselfyllmaterialet øker efter innkapsling de første 7 dager. Deretter avtar 1,2-propylenglykolinnholdet i kapselfyllmaterialet i noen grad. Mikroemulsjon-forkonsentratet forblir imidlertid tilstrekkelig stabilt.

Claims (12)

1. Væskefylt mykgelatinkapsel som kan oppnås ved en fremgangsmåte for innkapsling av en flytende blanding i en gelatinsammensetning hvor en komponent av den flytende blandingen har en tilbøyelighet til å migrere inn i gelatinsammensetningen, karakterisert ved at det farmakologisk aktive stoffet er et rapamycin eller en FK 506 forbindelse og gelatinsammensetningen anvendt i innkapslingsprosessen også inneholder nevnte migrerbare komponent og nevnte migrerbare komponent er en tetrahydrofurfurylalkoholeter, dietylenglykolmonoetyleter, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, dimetylisosorbid, polyetylenglykol eller propylenglykol.

2. Mykgelatinkapsel ifølge krav 1, karakterisert ved at den migrerbare komponenten er 1,2-propylenglykol.

3. Mykgelatinkapsel ifølge krav 1, som har et kapselskall omfattende gelatin, myknere og, om ønsket eller påkrevet, ytterligere hjelpemidler, og et kapselfyll inneholdende et opp-løsningsmiddel, hvor oppløsningsmidlet i det minste delvis er 1,2-propylenglykol, men ikke overveiende polyetylenglykol, karakterisert ved at kapselskallet inneholder 1,2-propylenglykol.

4. Mykgelatinkapsel ifølge et hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at kapselfyllet inneholder en lipofil komponent.

5. Mykgelatinkapsel ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at kapselfyllet inneholder en surfaktant.

6. Mykgelatinkapsel ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at kapselfyllet er i stand til å danne en emulsjon ved blanding med vann.

Mykgelatinkapsel ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at kapselfyllet inneholder minst 5 % migrerbar komponent.

8. Mykgelatinkapsel ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at kapselskallet inneholder fra 5 til 40 % av migrerbar komponent.

9. Mykgelatinkapsel ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det tørkede kapselfyllet inneholder etanol.

10. Mykgelatinkapsel ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det tørkede kapselskallet inneholder opp til 32 % migrerbar komponent.

11. Mykgelatinkapsel ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det tørkede kapselskallet inneholder mellom 10 og 32 % migrerbar komponent.

12. Mykgelatinkapsel ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at kapselskallet også inneholder glycerol.