NO336358B1 - Krystallformer av kalsiumsaltet av bis[(E)-7-[4-(4- fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]- pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre], fremstilling av slike, farmasøytisk preparat inneholdende samme samt anvendelse av slike for fremstilling av et medikament - Google Patents
Krystallformer av kalsiumsaltet av bis[(E)-7-[4-(4- fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]- pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre], fremstilling av slike, farmasøytisk preparat inneholdende samme samt anvendelse av slike for fremstilling av et medikamentInfo
- Publication number
- NO336358B1 NO336358B1 NO20061181A NO20061181A NO336358B1 NO 336358 B1 NO336358 B1 NO 336358B1 NO 20061181 A NO20061181 A NO 20061181A NO 20061181 A NO20061181 A NO 20061181A NO 336358 B1 NO336358 B1 NO 336358B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dihydroxyhept
- methylsulfonyl
- fluorophenyl
- isopropyl
- pyrimidin
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 7
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 title claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title description 4
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 title description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 title 1
- VDXAJPMEBTVBFW-UHFFFAOYSA-N 5,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)(O)C=C VDXAJPMEBTVBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 18
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002699 waste material Substances 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 9
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 6
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims description 6
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 27
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- RGEBGDYYHAFODH-DHMAKVBVSA-M sodium;(e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound [Na+].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O RGEBGDYYHAFODH-DHMAKVBVSA-M 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- MMTXSCWTVRMIIY-PHDIDXHHSA-N (3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C=C MMTXSCWTVRMIIY-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- VHOQHIIPURUXMN-DHMAKVBVSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid;methanamine Chemical compound NC.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O VHOQHIIPURUXMN-DHMAKVBVSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIEKLLYHRFOAGR-SXSUPWAPSA-L [Na+].FC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1/C=C/[C@H](C[C@H](CC(=O)[O-])O)O)C(C)C)N(S(=O)(=O)C)C.FC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1/C=C/[C@H](C[C@H](CC(=O)[O-])O)O)C(C)C)N(S(=O)(=O)C)C.[Na+] Chemical compound [Na+].FC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1/C=C/[C@H](C[C@H](CC(=O)[O-])O)O)C(C)C)N(S(=O)(=O)C)C.FC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1/C=C/[C@H](C[C@H](CC(=O)[O-])O)O)C(C)C)N(S(=O)(=O)C)C.[Na+] JIEKLLYHRFOAGR-SXSUPWAPSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012777 commercial manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000013481 data capture Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000000351 diffuse reflectance infrared Fourier transform spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny krystallinsk kjemisk forbindelse og mer spesielt en ny krystallinsk form av bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre]-kalsiumsalt, nedenfor kalt "Midlet" og illustrert i Formel (I) nedenfor, og forbindelsen er en inhibitor av enzymet 3-hydroksy-3-metylglutaryl-coenzym A-reduktase (HMG-CoA-reduktase) og er anvendelig som et farmasøytisk middel, for eksempel ved behandling av hyperlipidemi, hyperkolesterolemi og aterosklerose, så vel som andre sykdommer eller tilstander hvor HMG-CoA-reduktase er involvert. Oppfinnelsen angår også fremgangsmåter for fremstilling av den krystallinske formen, farmasøytiske preparater som omfatter den krystallinske formen og anvendelse av den krystallinske formen ved medisinsk behandling.
Den europeiske patentsøknad med publikasjonsnr. 521471 (heretter kalt EPA 521471), beskriver en amorf form (pulverform) av Midlet, fremstilt ved oppløsning av det korresponderende natriumsalt i vann, tilsetning av kalsiumklorid og oppsamling av det resulterende, utfelte stoff ved filtrering.
Den internasjonale patentsøknad WO 2004/014872 beskriver en forbedret metode for utfelling av den amorfe form av Midlet.
Den internasjonale patentsøknad WO 00/42024 beskriver en krystallinsk form av Midlet, der kalt Form A, som blir fremstilt fra en blanding av vann og ett eller flere organiske løsningsmidler, for eksempel en 1:1 -blanding av acetonitril og vann. Det ble imidlertid ikke funnet noen egnede betingelser for fremstilling av Form A fra vann, uten tilstedeværelse av et organisk ko-løsningsmiddel. Anvendelse av organiske løsningsmidler ved fremstilling i stor skala, er generelt uønsket av miljømessige årsaker (for eksempel avhending av store avfallsvolum) og sikkerhetsårsaker (dersom produktet er for eksempel et farmasøytikum, er det nødvendig å sikre at organiske løsningsmidler fjernes fra sluttproduktet). Derfor er det stadig behov for å finne krystallinske former av Midlet som kan produseres fra vann alene.
Vi har nå overraskende og uventet oppdaget at Midlet kan fremstilles i en annen krystallinsk form, fra vann og uten behov for et organisk ko-løsningsmiddel.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en krystallinsk, hydratisert form av Midlet som har et pulver-røntgendiffraksjonsmønster med topper ved 2-theta (20) = 8,8, 13,1 og 21,5° (nedenfor kalt Form B).
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en krystallinsk, hydratisert form av Midlet som har et pulver-røntgendiffraksjonsmønster med topper ved 2-theta (20) = 4,3, 8,8, 13,1, 13,7,21,5, 22,8 og 28,9°.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en krystallinsk, hydratisert form av Midlet som har et pulver-røntgendiffraksjonsmønster med topper ved 2-theta (20) = 4,3, 8,8, 13,1, 13,7, 15,2, 15,8, 17,5, 21,5,21,9, 22,8, 24,5 og 28,9°.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en krystallinsk, hydratisert form av Midlet som har et pulver-røntgendiffraksjonsmønster som vist i Figur 1.
Form B, oppnådd i henhold til foreliggende oppfinnelse, er hovedsakelig fri for andre krystallinske og ikke-krystallinske former av Midlet. Betegnelsen "hovedsakelig fri for andre krystallinske og ikke-krystallinske former" skal bety at den ønskede krystallform inneholder mindre enn 50%, fortrinnsvis mindre enn 20%, mer foretrukket mindre enn 10%, mer foretrukket mindre enn 5%, av eventuelle andre former av Midlet.
Pulver-røntgendiffraksjonspekteret (her kaltXRPD- eller XRD-spekteret) ble bestemt ved å anbringe en prøve av den krystallinske formen på Siemans SSC ("single Silicon crystal") Wafer-Mounts og spre prøven ut i et tynt lag ved hjelp av et mikroskopglass. Ved anvendelse av et diffraktometer av typen Siemens D5000 ble prøven rotert ved 30 omdreininger pr. minutt (for å forbedre tellestatistikken) og bestrålet med røntgenstråler dannet med et kobberrør med lang finfokus ("long-fine focus") oprerert ved 40kV og 40mA med en bølgelengde på 1.5406 Ångstrøm. Den kollimerte røntgenkilden ble ført gjennom en automatisk variabel divergensspalte ved V20 (20mm banelengde), og den reflekterte strålen ble rettet gjennom en 2mm antispredningspalte og en 0,2mm detektorspalte. Prøven ble eksponert i 4 sekunder pr. 0,02 grader 2-theta-økning (kontinuerlig scannemodus) over området 2 grader til 40 grader 2-theta i theta-theta-modus. Kjøretiden var 2 timer 6 minutter og 40 sekunder. Instrumentet var utstyrt med en scintillasjonsteller som detektor. Kontroll og datafangst ble utført ved hjelp av en PC av typen DECpc LPv 433sx kjørt med Diffrac AT-programvare (Socabim).
Pulver-røntgendiffraksjonsspekteret for en typisk prøve av Form B er vist i
Figur 1 nedenfor.
Det er underforstått at 2-theta-verdiene i pulver-røntgendiffraksjonsmønsteret kan variere litt fra én maskin til en annen eller fra én prøve av Form B til en annen prøve av Form B, og de angitte verdier må følgelig ikke oppfattes som absolutte. Det er også underforstått at de relative intensiteter av toppene kan variere i henhold til orienteringen av prøven under testen, slik at intensitetene som er vist i XRD-spekteret som er inkludert her, er illustrative og ikke ment å anvendes for absolutt sammenligning.
Form B kan også karakteriseres ved dens infrarøde spektrum (IR-spektrum), så som ved DRIFT-metoden ("Diffuse-Reflectance Infrared Fourier Transform Spectroscopy"). Et DRIFT-spektrum for Form B er vist i Eksempel 1 nedenfor. Spekteret ble oppnådd ved anvendelse av 2% vekt/vekt (i pulverisert KBr) over spektralområdet 4,000 - 400 cm-1 på et IR-spektrometer av typen Nicolet Magna 860 ESP FT. Betingelser for spekter-akvisisjon var 2 cm-1 digital spaltning, 64 bakgrunnsscanninger (bare KBr) og 64 prøvescanninger (2% prøve blandet med KBr).
Det er på det rene at oppløsningen for DRIFT-spektre kan påvirkes av partikkelstørrelsen til prøven som blir undersøkt. Spekteret for Form B som er vist nedenfor, ble oppnådd med en prøve som var knust til et fint pulver. Gjentatte prøver eller prøver med en alternativ prøvefremstilling kan gi DRIFT-spektre med varierende oppløsning, selv om frekvensen for toppene vil være uendret.
Form B kan også karakteriseres ved andre analysemetoder som er kjente innen faget.
Form B blir typisk oppnådd i en hydratisert form med foreksempel et vanninnhold på 9-10% vekt/vekt, for eksempel ca. 9% vekt/vekt.
Form B kan utkrystalliseres fra en mettet løsning av Midlet i vandig [(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre]-natriumsalt (nedenfor kalt Natriumsalt). Det er hensiktsmessig å anvende den amorfe form av Midlet som utgangsmateriale, og denne kan oppnås for eksempel som beskrevet i EPA 521471. Natriumsaltet kan fremstilles som beskrevet i WO 00/49014 og i Eksempel 1 nedenfor.
I et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes derfor en fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk, hydratisert form av en forbindelse med formel (I), som omfatter å danne krystaller fra en mettet løsning av en forbindelse med formel (I) i vandig bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre]-natriumsalt.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en
fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk, hydratisert form av en forbindelse med formel (I), som omfatter å danne krystaller fra en mettet løsning av den amorfe form av forbindelsen med formel (I) i vandig bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino] pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre]-natriumsalt.
Metning av natriumsalt-løsningen med Midlet betyr å sette for eksempel den amorfe form til natriumsalt-løsningen inntil løsningen er mettet med hensyn til den amorfe form. Mer amorf form blir tilsatt for å opprettholde metningen straks utkrystalliseringen av Form B har startet.
Det er hensiktsmessig å utføre fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ved mellom 20 og 45°C, mer hensiktsmessig ved mellom 30 og 45°C, enda mer hensiktsmessig ved mellom 37 og 43°C og fortrinnsvis ved ca. 40°C.
Form B kan også dannes ved å pode en vandig løsning eller oppslemming av den amorfe formen av Midlet eller ved langvarig omrøring av en løsning av den amorfe formen.
Nytten av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan demonstreres ved standardtester og kliniske undersøkelser, inkludert de som er beskrevet i EPA 521471.
Oppfinnelsen angår også anvendelsen av Form B ved fremstilling av et medikament for anvendelse mot en sykdomstilstand.
Forbindelsen over kan administreres i form av et konvensjonelt farmasøytisk preparat til et varmblodig dyr, spesielt et menneske, med behov for dette, for behandling av en sykdom hvor HMG-CoA-reduktase er involvert. I et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter Form B i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Slike preparater kan administreres på vanlig måte for sykdomstilstanden man ønsker å behandle, foreksempel ved oral, topisk, parenteral, bukkal, nasal, vaginal eller rektal administrering eller ved inhalering. For disse formål kan Midlet formuleres på måter som er kjente innen faget, for eksempel som tabletter, kapsler, vandige eller oljebaserte løsninger, suspensjoner, emulsjoner, kremer, salver, geler, nesespray-preparater, suppositorier, findelte pulvere eller aerosolpreparater for inhalasjon og sterile, vandige eller oljebaserte løsninger eller suspensjoner eller sterile emulsjoner for parenteral anvendelse (inkludert intravenøst, intramuskulært eller ved infusjon). En foretrukket administreringsmåte er oralt. Midlet vil bli administrert til mennesker i en daglig dose i for eksempel området som er angitt i EPA 521471. Den daglige dosen kan gis i oppdelte doser, alt etter hva som er nødvendig, hvor den nøyaktige mengde av Midlet, samt administreringsmåten, er avhengig av vekt, alder og kjønn til pasienten som behandles og av den bestemte sykdomstilstand som behandles, i henhold til prinsipper som er kjente innen faget.
I henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som inneholder Form B som aktiv bestanddel, som omfatter å blande Form B sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Det er på det rene at fremgangsmåten som er beskrevet i WO2004/014872, for utfelling av den amorfe formen av Midlet fra en (hovedsakelig) vandig løsning av en annen saltform, generelt vil føre til at en del av Midlet er igjen i avfallsløsninger, så som moderluten som er igjen etter at det utfelte Middel er frafiltrert. Selv en meget liten mengde av en slik rest kan representere et betydelig økonomisk tap dersom fremgangsmåten blir utført gjentatte ganger i kommersiell fremstillingsskala. Enhver reduksjon av en slik rest medfører også potensielle miljømessige fordeler, siden det reduserer den mengde behandling som avløpsvæsken krever før den kan avhendes.
Vi har funnet at dette tapet kan unngås ved å behandle de nevnte avfallsløsninger (så som moderlut) slik at gjenværende Middel kan isoleres som Form B og deretter behandles slik at den danner den ønskede amorfe form. Form B har altså nytteverdi som et prosesseringshjelpemiddel for isolering av den amorfe formen av Midlet. Dette aspektet ved oppfinnelsen er illustrert i Eksempel 3.
I et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er det derfor tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av amorft bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre]-kalsiumsalt, som omfatter isolering av Form B som ovenfor definert, fra en løsning og påfølgende omdanning til den amorfe formen.
I et ytterligere aspekt tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av amorft bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre]-kalsiumsalt, som omfatter å blande en løsning som inneholder [(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre]-kalsiumsalt med en oppslemming av Form B i vann, isolering av Form B og påfølgende omdanning av den isolerte form B til den amorfe formen, hvor Form B er som ovenfor definert.
Fremgangsmåten for isolering av form B blir hensiktsmessig utført ved mellom 20 og 45°C, mer hensiktsmessig ved mellom 30 og 45°C, enda mer hensiktsmessig ved mellom 37 og 43°C og fortrinnsvis ved ca. 40°C.
Det er hensiktsmessig at løsningen som inneholder [(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyrej-kalsiumsalt er en avfallsløsning så som en moderlut fra en fremgangsmåte for fremstilling og isolering av amorft bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre]-kalsiumsalt fra det korresponderende natriumsalt og kalsiumklorid. Det er på det rene at denne avfallsløsningen vanligvis vil inneholde gjenværende natriumklorid og potensielle urenheter som har oppstått i tidligere trinn i synteseprosessen. Form B som blir isolert i denne prosessen, har høy renhet, for eksempel >90% på basis av tørr vekt, fortrinnsvis >95%, mer foretrukket >99%.
Det er hensiktsmessig at mengden av Middel i oppslemmingen av Form B er omtrent 15 mol% av mengden i avfallsløsningen. Det er hensiktsmessig at oppslemmingen og avfallsløsningen har en konsentrasjon på omtrent 7 mg/ml.
I et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes anvendelsen av Form B (som ovenfor definert) som et prosesseringshjelpemiddel for isolering av amorft bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre]-kalsiumsalt.
I et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes anvendelsen av Form B (som ovenfor definert) som et prosesseringshjelpemiddel for gjenvinning av amorft bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre]-kalsiumsalt fra avfallsløsninger.
I et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes anvendelsen av Form B (som ovenfor definert) som et mellomprodukt ved fremstilling av amorft bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre]-kalsiumsalt.
Under visse omstendigheter kan Midlet foreligge i en krystallinsk form som er beslektet med Form B, som vanligvis har fjernorden ("long-range order"), og bare begrenset nærorden ("short-range order") og som vanligvis har et lavere vanninnhold enn Form B. Denne formen, som er beslektet med Form B, er nedenfor kalt Form B-1. Et XRD-spekter for Form B-1 er vist i Eksempel 2.
Form B-1 blir fremstilt ved å fjerne vann fra krystallgitteret til Form B. Ved dehydratisering blir fjernorden-strukturen ("long-range") til Form B beholdt i Form B-1, og Form B-1 har bare begrenset nærorden ("short-range order"). Form B-1 kan fremstilles ved oppvarming av en prøve av Form B til 60 °C eller ved å oppbevare en prøve av Form B ved 0 % relativ fuktighet (RH) ved anvendelse av utstyr så som et DVS-instrument (dynamisk dampsorpsjon), for eksempel Surface Measurement Systems DVS_1 som beskrevet i Eksempel 2. Form B-1 kan tilbakedannes til Form B ved passende eksponering for vann, for eksempel ved oppslemming i vann. Som illustrert i Eksempel 2 oppviser Form B-1 et annerledes XRD-mønster enn Form B. XRD-mønsteretfor Form B-1 kan bestemmes ved metoden som er beskrevet ovenfor for Form B.
I et annet aspekt tilveiebringes derfor en "dehydratisert hydrat"-form av Midlet som har et pulver-røntgendiffraksjonsmønster med topper ved 2-theta (20) = 4,4, 7,7, 9,0 og 20,7 ved 0 % RH. I et ytterligere aspekt tilveiebringes et "dehydratisert hydrat" av Midlet som har et pulver-røntgendiffraksjonsmønster med topper ved 2-theta (20) = 4,4, 9,0 og 20,7 ved 0 % RH. I et ytterligere aspekt tilveiebringes et "dehydratisert hydrat" av Midlet som har et pulver-røntgendiffraksjonsmønster som vist i Figur 2.
Eksponering av Form B-1 for fuktighet over 0% RH tillater at vann entrer krystallgitteret til et nivå som bestemmes av RH for omgivelsene. Vanndamp gir imidlertid ikke lett gjendanning av strukturen til Form B, følgelig mangler materialet fortsatt nærorden ("short-range order") og vann tapes lett ved redusert relativ fuktighet. Absorpsjon og desorpsjon av vann kan føre til små endringer i XRD-toppene.
Et DRIFT-spektrum for Form B-1 er inkludert i Eksempel 2 nedenfor. Forsøksbetingelsene var som beskrevet ovenfor for Form B, bortsett fra at prøven ble knust forsiktig.
Oppfinnelsen vil nå illustreres ved de følgende eksempler.
Eksempel 1
Vandig natriumhydroksyd (8% vekt/vekt, 27,2 ml) ble satt til en omrørt blanding av [(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre]-metylaminsalt (30 g) i renset vann (234 ml) ved 20°C, og blandingen ble omrørt i 15 min. Blandingen kan om nødvendig filtreres for å fjerne uoppløselig materiale. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk ved <40°C inntil 142 ml destillat var oppsamlet. Vann (90 ml) ble tilsatt og blandingen ble igjen konsentrert under redusert trykk ved <40°C inntil 90 ml destillat var oppsamlet. Den resulterende løsning av [(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre]-natriumsalt ble fortynnet til et volum på 295 ml med vann (125 ml) ved 40°C, og bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre]-kalsiumsalt (8 g) (amorft) ble tilsatt. Etter omrøring i omtrent 20 timer ble en gel observert. Etter ytterligere 7 timers omrøring ved 40°C ble utkrystallisering observert (bekreftet ved optisk mikroskopi). Mer bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre]-kalsiumsalt (amorft, 17 g) og vann (100 ml) ble tilsatt. Den tykke oppslemmingen ble omrørt i ytterligere 16 timer ved 40°C, og ifølge optisk mikroskopi syntes da materialet å være fullstendig krystallinsk. Det krystallinske materialet ble avkjølt til 20°C, isolert, vasket med vann (3 x 90 ml) og tørket under vakuum ved omtrent 35°C, hvilket ga 23 g (95% utbytte basert på en utgangskonsentrasjon av amorft kalsiumsalt på 96%.)
Vanninnhold 9,1% vekt/vekt
1H- NMR ( 400 MHz, DMSO- D6) 5 ppm* : 1,2 (d, 3H) 1,2 (d, 3H) 1,3 (m, 1H) 1,5 (m, 1H)2,0(dd, 1H) 2,1 (dd, 1H)3,4 (s, 3H) 3,5 (s, 3H) 3,8 (m, 1H) 4,2 (q, 1H) 5,5 (dd, 5,4 Hz, 1H) 6,5 (dd, 1H) 7,3 (m, 2H) 7,7 (m, 2H) ;<*>Kjemiske skift ble målt i ppm ("parts per million") i forhold til tetrametylsilan. Toppmultipletter er vist som følger: s, singlett; d, dublett; t, triplett; m, multiplett.
Pulver-røntgendiffraksjon (XRD):
Prøven av Form B prøve ble knust til et fint pulver som ble blandet homogent med KBr. Andre forsøksbetingelser er beskrevet ovenfor.
Eksempel 2
En prøve av Form B (omtrent 6 mg) ble hatt i en en prøvebeholder av glass og ble likevektforskjøvet med et dynamisk dampsorpsjon-instrument (DVS-instrument) fra SMS. DVS-instrumentet ble deretter anvendt for å holde RH ved 0 %, 30 °C, natten over (etter denne tidsperioden var endringen av prøvemasse < 0,002%/min i løpet av minst en time). Prøven ble deretter analysert umiddelbart ved XRD. Prøven ble eksponert i 0,40 sek. pr. 0,0357° 29 over området 3° til 30° 29 ved kontinuerlig scanning, theta-theta-modus.
Det følgende spekter (Figur 2) er et eksempel på et XRD-spekter for en prøve av Form B-1 som har vært oppbevart ved 0 % RH. Det er på det rene at varierende vanninnhold i prøven av Form B-1, vil forårsake variasjoner i de nøyaktige 20-verdier som er beskrevet nedenfor, og et slikt varierende vanninnhold er et resultat av for eksempel lagringsbetingelsene for Form B-1.
Eksempel 3 : Eksempel på prosess for gjenvinning av moderlut
Moderlut med bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre]-kalsiumsalt (6000 ml @ omtrent 7/mg/ml) og en oppslemming av Form B (900 ml @ 0,7% vekt/volum i vann) ble blandet ved 40°C i 80 minutter. Oppslemmingen ble deretter omrørt i ytterligere 6 timer ved 40°C. Blandingen ble deretter avkjølt til 5°C og holdt ved denne temperaturen under omrøring i ytterligere 2 timer. Form B av bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre]-kalsiumsaltet ble isolert og tørket under nitrogen og vakuum ved 22°C. Omtrent 75% av det tilgjengelige bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyrej-kalsiumsalt i moderlut og vaskevolum ble gjenvunnet som isolert, krystallinsk Form B.
Form B kan omdannes til amorft Middel på følgende måte:
En suspensjon av krystallinsk Form B (17,32 g) i acetonitril (148 ml) ble behandlet med vann (70 ml) ved 20°C for å danne en løsning. Natriumklorid (18,8 g) ble satt til løsningen og pH ble ved 0°C regulert til 2,8-3,4 med vandig saltsyre og saltløsning. Produktet [(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre ble ekstrahert over i acetonitril-fasen som deretter ble fortynnet med vann (72 ml). pH ble regulert til pH 10,5 med natriumhydroksyd. Vann ble deretter tilsatt slik at det totale volum av vann og tilsatt natriumhydroksyd var 100 ml. Blandingen ble vasket med toluen (125 ml). Etter fjerning av acetonitrilet fra den vandige fasen ved vakuumdestillasjon, ble en kalsiumklorid-løsning (3,05 g i omtrent 30 ml vann) satt til residuet ved 40°C i løpet av 20 minutter. Det amorfe bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl-(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre]-kalsiumsalt ble isolert ved filtrering ved 20 °C og vasket med vann, før tørking under vakuum, hvilket ga det amorfe midlet (14,2 g, 82%).
Referanseeksempel 1
For referanseformål viser Figur 4 nedenfor XRD-mønsteret for Form A, som beskrevet i WO 00/42024.
Claims (20)
1. Krystallinsk, hydratisert form av forbindelsen bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyrej-kalsiumsalt med formel I
som har et pulver-røntgendiffraksjonsmønster med topper ved 2-theta (20) = 8,8, 13,1 og 21,5°.
2. Krystallinsk, hydratisert form ifølge krav 1, med et pulver-røntgendiffraksjonsmønster med topper ved 2-theta (20) = 4,3, 8,8, 13,1, 13,7, 21,5, 22,8 og 28,9°.
3. Krystallinsk, hydratisert form ifølge krav 1, med et pulver-røntgendiffraksjonsmønster med topper ved 2-theta (20) = 4,3, 8,8, 13,1, 13,7, 15,2, 15,8, 17,5, 21,5, 21,9, 22,8, 24,5 og 28,9°.
4. Krystallinsk, hydratisert form ifølge krav 1, krav 2 eller krav 3, som inneholder t 9 -10% vann.
5. Krystallinsk, hydratisert form ifølge krav 1, som har et pulver-røntgendiffraksjonsmønster som vist i Figur 1.
6. Krystallinsk form av en forbindelse med formel I (som vist i krav 1), som har et pulver-røntgendiffraksjonsmønster med topper ved 2-theta (20) = 4,4, 7,7, 9,0 og 20,7°.
7. Krystallinsk form av en forbindelse med formel I (som vist i krav 1), som har et pulver-røntgendiffraksjonsmønster som vist i Figur 2.
8. Farmasøytisk preparat som omfatter en krystallinsk form ifølge hvilket som helst av de foregående krav, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av amorft bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre]-kalsiumsalt, som omfatter isolering av en krystallinsk form som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 5, fra en løsning og påfølgende omdanning til den amorfe formen.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, som omfatter å blande en løsning som inneholder [(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre]-kalsiumsalt med en oppslemming av en krystallinsk form som beskrevet i hvilket som helst av kravene 1 til 5, i vann, isolering av krystaller av en krystallinsk form som beskrevet i hvilket som helst av kravene 1 til 5, og påfølgende omdanning av de isolerte krystaller til den amorfe formen.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, hvor løsningen som inneholder [(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre]-kalsiumsalt er en avfallsløsning, så som en moderlut fra en fremgangsmåte for fremstilling og isolering av amorft bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre]-kalsiumsalt fra det korresponderende natriumsalt og kalsiumklorid.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 10 eller krav 11, hvor blandingen blir utført ved mellom 37 og 43°C.
13. Anvendelse av en krystallinsk form ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, som et prosesseringshjelpemiddel for isolering av amorft bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyrej-kalsiumsalt.
14. Anvendelse ifølge krav 13, som et prosesseringshjelpemiddel for gjenvinning av amorft bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre]-kalsiumsalt fra avfallsløsninger.
15. Anvendelse av en krystallinsk form ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, som et mellomprodukt ved fremstilling av amorft bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyrej-kalsiumsalt.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk form ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, som omfatter å danne krystaller fra en mettet løsning av en forbindelse med formel (I) som definert i krav 1, i vandig bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyrej-natriumsalt.
17. Fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk form ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, som omfatter poding av en vandig løsning eller oppslemming av en forbindelse med formel I (som definert i krav 1).
18. Fremgangsmåte for fremstilling av en krystallinsk form ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, som omfatter langvarig omrøring av en løsning av en amorf form av en forbindelse med formel I (som definert i krav 1).
19. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 8, som omfatter å blande en krystallinsk form som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 5, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
20. Anvendelse av en krystallinsk form ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, ved fremstilling av et medikament.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0321127A GB0321127D0 (en) | 2003-09-10 | 2003-09-10 | Chemical compounds |
| GB0404859A GB0404859D0 (en) | 2004-03-04 | 2004-03-04 | Chemical compound |
| PCT/GB2004/003829 WO2005023779A1 (en) | 2003-09-10 | 2004-09-08 | Crystalline form of bis [(e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6 -enoicacid] calcium salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20061181L NO20061181L (no) | 2006-03-29 |
| NO336358B1 true NO336358B1 (no) | 2015-08-03 |
Family
ID=34276833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20061181A NO336358B1 (no) | 2003-09-10 | 2006-03-14 | Krystallformer av kalsiumsaltet av bis[(E)-7-[4-(4- fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]- pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre], fremstilling av slike, farmasøytisk preparat inneholdende samme samt anvendelse av slike for fremstilling av et medikament |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20060293355A1 (no) |
| EP (1) | EP1663989B1 (no) |
| JP (1) | JP2007505090A (no) |
| KR (1) | KR20070019943A (no) |
| CN (1) | CN1878760B (no) |
| AR (1) | AR045628A1 (no) |
| AT (1) | ATE428701T1 (no) |
| AU (1) | AU2004270467B8 (no) |
| BR (1) | BRPI0414236A (no) |
| CA (1) | CA2537962C (no) |
| CO (1) | CO5670355A2 (no) |
| CY (1) | CY1109173T1 (no) |
| DE (1) | DE602004020640D1 (no) |
| DK (1) | DK1663989T3 (no) |
| ES (1) | ES2324042T3 (no) |
| HR (1) | HRP20090335T1 (no) |
| IL (1) | IL174073A (no) |
| IS (1) | IS2689B (no) |
| MX (1) | MXPA06002761A (no) |
| MY (1) | MY142615A (no) |
| NO (1) | NO336358B1 (no) |
| NZ (1) | NZ545785A (no) |
| PL (1) | PL1663989T3 (no) |
| PT (1) | PT1663989E (no) |
| RU (1) | RU2363697C2 (no) |
| SA (1) | SA04250297B1 (no) |
| SI (1) | SI1663989T1 (no) |
| TW (1) | TWI370817B (no) |
| UA (1) | UA85062C2 (no) |
| UY (1) | UY28501A1 (no) |
| WO (1) | WO2005023779A1 (no) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| GB0011120D0 (en) | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| NL1015744C2 (nl) | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| KR100888408B1 (ko) | 2001-07-13 | 2009-03-13 | 아스트라제네카 유케이 리미티드 | 아미노피리미딘 화합물의 제조 방법 |
| EP1323717A1 (en) | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
| EP1375493A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| DE60330050D1 (de) | 2002-12-16 | 2009-12-24 | Astrazeneca Uk Ltd | Verfahren zur herstellung von pyrimidinverbindungen |
| GB0312896D0 (en) * | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0428328D0 (en) * | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| GB0514078D0 (en) * | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| EP1948618A1 (en) | 2006-09-18 | 2008-07-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline rosuvastatin calcium |
| TW200831469A (en) * | 2006-12-01 | 2008-08-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| HRP20140723T1 (hr) * | 2009-01-14 | 2014-10-24 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Postupak za proizvodnju rosuvastatina |
| US8507513B2 (en) * | 2009-01-15 | 2013-08-13 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Process for the preparation of rosuvastatin salts |
| HUP0900285A2 (en) | 2009-05-07 | 2011-01-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukoedoe Reszvenytarsasag | Rosuvastatin salts and preparation thereof |
| WO2011074016A1 (en) | 2009-12-17 | 2011-06-23 | Matrix Laboratories Ltd | Novel polymorphic forms of rosuvastatin calcium and process for preparation of the same |
| HU230737B1 (hu) | 2010-11-16 | 2018-01-29 | EGIS Gyógyszergyár Nyrt | Eljárás rosuvastatin só előállítására |
| US9249108B2 (en) | 2010-11-22 | 2016-02-02 | Basf Se | Multicomponent system of rosuvastatin calcium salt and sorbitol |
| CA2832343A1 (en) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | Basf Se | Multicomponent crystalline system of rosuvastatin calcium salt and vanillin |
| WO2014050874A1 (ja) * | 2012-09-27 | 2014-04-03 | 東和薬品株式会社 | ロスバスタチンカルシウムの新規結晶形態およびその製造方法 |
| RO129060B1 (ro) | 2013-04-25 | 2014-11-28 | Antibiotice S.A. | Compoziţie farmaceutică stabilă cu rosuvastatină calcică amorfă |
| CN106029895B (zh) | 2014-02-06 | 2021-07-16 | 株式会社Api | 瑞舒伐他汀钙及其中间体的生产方法 |
| PL3445751T3 (pl) | 2016-04-18 | 2023-09-18 | Morepen Laboratories Limited | Nowa polimorficzna postać krystalicznej rozuwastatyny wapniowej i nowe procesy otrzymywania krystalicznej i amorficznej rozuwastatyny wapniowej |
| CN105837516B (zh) * | 2016-05-16 | 2018-07-10 | 山东新时代药业有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙晶型及其制备方法 |
| US11446757B2 (en) | 2017-09-13 | 2022-09-20 | Jfe Steel Corporation | Double-sided friction stir welding method for metal sheets and double-sided friction stir welding device |
| US20260216818A1 (en) | 2023-01-25 | 2026-07-30 | Jfe Steel Corporation | Tailor welded blank, and tailor welded blank production method and tailor welded blank production apparatus |
Family Cites Families (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4645858A (en) * | 1982-03-22 | 1987-02-24 | G. D. Searle & Co. | Pentanedioic acid derivatives |
| DE3741509A1 (de) * | 1987-12-08 | 1989-06-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
| WO1990003973A1 (en) | 1988-10-06 | 1990-04-19 | Sandoz Ag | Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them |
| US5026698A (en) * | 1988-11-02 | 1991-06-25 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine type mevalonolactones |
| JP2648897B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| WO1993008823A1 (en) | 1991-11-06 | 1993-05-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds |
| US5278313A (en) * | 1992-03-27 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
| SG44830A1 (en) * | 1992-07-02 | 1997-12-19 | Hoechst Ag | Process for preparing tert-butyl 93R,5S) -6 Hydroxy-3,5-O-Isopropylidene-3, 5-Dihydroxyhexanoate |
| BR9609872A (pt) | 1995-07-17 | 1999-03-23 | Warner Lambert Co | Hemi sal de cálcio de ácido (R-(R*R*)]-2-(4-fluorfenil-)-beta delta-diidróxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4- [(fenilamino) carbonil]-1H- pirrol-1heptanóico (atorvasta-tina)c ristalino |
| US6278001B1 (en) * | 1995-11-28 | 2001-08-21 | L'oréal | Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping |
| FR2741620B1 (fr) | 1995-11-28 | 1997-12-26 | Oreal | Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline |
| DE69719755T2 (de) | 1996-06-24 | 2003-11-20 | Novartis Ag, Basel | Polymorphe verbindungen |
| SA99191255B1 (ar) | 1998-11-30 | 2006-11-25 | جي دي سيرل اند كو | مركبات سيليكوكسيب celecoxib |
| WO2000034264A1 (en) * | 1998-12-10 | 2000-06-15 | Kaneka Corporation | Process for producing simvastatin |
| GB9900339D0 (en) * | 1999-01-09 | 1999-02-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9903472D0 (en) * | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| WO2001022962A1 (en) | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Merck & Co., Inc. | Anti-hypercholesterolemic drug combination |
| SI1535613T1 (sl) | 1999-11-17 | 2010-12-31 | Teva Pharma | Postopek za pripravo polimorfne oblike atorvastatin kalcija |
| GB0001621D0 (en) | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| GB0003305D0 (en) * | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| AU2000254249A1 (en) | 2000-03-28 | 2001-10-08 | Biocon India Limited | Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1- |
| GB0011120D0 (en) | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| GB0011163D0 (en) | 2000-05-10 | 2000-06-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| NL1015744C2 (nl) | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| HRP20030347A2 (en) | 2000-10-05 | 2005-04-30 | Teva Gy�gyszergy�r R�szv�nyt�rsas�g | Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epi-pravastatin, and compositions containing same |
| HRP20030454A2 (en) | 2000-11-16 | 2005-10-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Hydrolysis of [r(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-(3,6-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| NL1017548C2 (nl) | 2001-03-09 | 2002-09-10 | Synthon Bv | Een lactonisatie proces. |
| IN190564B (no) | 2001-04-11 | 2003-08-09 | Cadila Heathcare Ltd | |
| HUP0401724A2 (hu) | 2001-06-06 | 2004-12-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Eljárás királis diol-szulfon és dihidroxi-sav típusú HMG CoA reduktáz inhibitorok előállítására |
| KR100888408B1 (ko) | 2001-07-13 | 2009-03-13 | 아스트라제네카 유케이 리미티드 | 아미노피리미딘 화합물의 제조 방법 |
| CA2450820C (en) | 2001-08-16 | 2011-03-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
| KR20040026705A (ko) * | 2001-08-16 | 2004-03-31 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법 |
| EP1423365A1 (en) | 2001-08-22 | 2004-06-02 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Process for the preparation of indole derivatives |
| JP2005512516A (ja) | 2001-09-24 | 2005-05-12 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | スタチン薬物の組合せのスクリーニング方法および選択方法 |
| AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
| EP1323717A1 (en) | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
| KR100511533B1 (ko) | 2002-04-09 | 2005-08-31 | 임광민 | 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법 |
| EA200401533A1 (ru) | 2002-05-21 | 2005-06-30 | Ранбакси Лабораторис Лимитед | Способ получения росувастатина |
| EP1375493A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
| DE10228103A1 (de) | 2002-06-24 | 2004-01-15 | Bayer Cropscience Ag | Fungizide Wirkstoffkombinationen |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| DE60330050D1 (de) * | 2002-12-16 | 2009-12-24 | Astrazeneca Uk Ltd | Verfahren zur herstellung von pyrimidinverbindungen |
| GB0312896D0 (en) * | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US7563748B2 (en) | 2003-06-23 | 2009-07-21 | Cognis Ip Management Gmbh | Alcohol alkoxylate carriers for pesticide active ingredients |
| UY28501A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0321827D0 (en) * | 2003-09-18 | 2003-10-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0324791D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| DE10352659B4 (de) | 2003-11-11 | 2007-09-13 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Statinen und Tetrahydropyranonderivate zur Verwendung in dem Verfahren |
| WO2005054207A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of pyrimidine derivatives |
| US7241800B2 (en) * | 2004-03-17 | 2007-07-10 | Mai De Ltd. | Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium |
| US7161004B2 (en) * | 2004-06-21 | 2007-01-09 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Processes to produce intermediates for rosuvastatin |
| EP1769092A4 (en) | 2004-06-29 | 2008-08-06 | Europ Nickel Plc | IMPROVED LIXIVIATION OF BASE METALS |
| GB0428328D0 (en) * | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| ATE498358T1 (de) | 2005-06-29 | 2011-03-15 | Compumedics Ltd | Sensoranordnung mit leitfähiger brücke |
| TW200831469A (en) * | 2006-12-01 | 2008-08-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
-
2004
- 2004-09-07 UY UY28501A patent/UY28501A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-08 DK DK04768376T patent/DK1663989T3/da active
- 2004-09-08 KR KR1020067004952A patent/KR20070019943A/ko not_active Ceased
- 2004-09-08 US US10/571,254 patent/US20060293355A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-08 DE DE602004020640T patent/DE602004020640D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-08 HR HR20090335T patent/HRP20090335T1/xx unknown
- 2004-09-08 JP JP2006525882A patent/JP2007505090A/ja active Pending
- 2004-09-08 ES ES04768376T patent/ES2324042T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-08 WO PCT/GB2004/003829 patent/WO2005023779A1/en not_active Ceased
- 2004-09-08 CA CA2537962A patent/CA2537962C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-08 UA UAA200602622A patent/UA85062C2/uk unknown
- 2004-09-08 AU AU2004270467A patent/AU2004270467B8/en not_active Ceased
- 2004-09-08 NZ NZ545785A patent/NZ545785A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-08 EP EP04768376A patent/EP1663989B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-08 PT PT04768376T patent/PT1663989E/pt unknown
- 2004-09-08 MX MXPA06002761A patent/MXPA06002761A/es active IP Right Grant
- 2004-09-08 CN CN2004800308267A patent/CN1878760B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-08 AT AT04768376T patent/ATE428701T1/de active
- 2004-09-08 SI SI200431145T patent/SI1663989T1/sl unknown
- 2004-09-08 PL PL04768376T patent/PL1663989T3/pl unknown
- 2004-09-08 RU RU2006111354/04A patent/RU2363697C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-09-08 BR BRPI0414236-5A patent/BRPI0414236A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-09-09 MY MYPI20043667A patent/MY142615A/en unknown
- 2004-09-10 AR ARP040103249A patent/AR045628A1/es unknown
- 2004-09-10 TW TW093127580A patent/TWI370817B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-09-18 SA SA04250297A patent/SA04250297B1/ar unknown
-
2006
- 2006-03-02 IL IL174073A patent/IL174073A/en active IP Right Grant
- 2006-03-14 NO NO20061181A patent/NO336358B1/no not_active IP Right Cessation
- 2006-03-15 CO CO06026185A patent/CO5670355A2/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-30 IS IS8385A patent/IS2689B/is unknown
-
2009
- 2009-06-24 CY CY20091100661T patent/CY1109173T1/el unknown
- 2009-11-10 US US12/615,935 patent/US20100222373A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-03-01 US US13/038,245 patent/US8436167B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-04-08 US US13/858,553 patent/US20130225622A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8436167B2 (en) | Chemical compounds | |
| CA2356212C (en) | Crystalline bis[(e)-7- [ 4-(4- fluorophenyl)- 6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin -5-yl] (3r,5s)-3, 5-dihydroxyhept -6-enoic acid]calcium salt | |
| RU2372349C2 (ru) | Способ получения кальциевой соли розувастатина - (е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3r,5s)-3, 5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты и его кристаллических промежуточных соединений | |
| ZA200602263B (en) | Polymorphic forms of a known antihyperlipemic agent | |
| NO323770B1 (no) | Krystallinske salter av 7-[4-(fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre, farmasoytisk blanding inneholdende disse, fremgangsmate for fremstilling samt anvendelse av disse for fremstilling av amorft kalsiumsalt og medikament. | |
| CA2612587A1 (en) | Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium free of impurities | |
| HK1090361B (en) | Crystalline form of bis (e)-7- 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-methyl(methylsulfonyl)amino pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoicacid calcium salt | |
| ZA200602009B (en) | Crystallineformofbis[(E)-7-[4-(4-flourophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R, 5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoicacid] calcium salt | |
| MXPA06004553A (en) | Process for the manufacture of the calcium salt of rosuvatatin (e)-7-`4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2-`methyl (methylsulfonyl) amino ! pyrimidin -5-yl ! (3r, 5s) -3, 5-dihydroxyhept-6-enoic acid and crystalline intermediates thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |