NO338504B1 - Adamantyl-pyrrolidin-2-on derivater som 11-beta hydroksysteroid dehydrogenaseinhibitorer - Google Patents

Adamantyl-pyrrolidin-2-on derivater som 11-beta hydroksysteroid dehydrogenaseinhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO338504B1
NO338504B1 NO20065615A NO20065615A NO338504B1 NO 338504 B1 NO338504 B1 NO 338504B1 NO 20065615 A NO20065615 A NO 20065615A NO 20065615 A NO20065615 A NO 20065615A NO 338504 B1 NO338504 B1 NO 338504B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
halogen
represents hydrogen
methyl
Prior art date
Application number
NO20065615A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20065615L (no
Inventor
Libuse Jaroskova
Joannes Theodorus Maria Linders
Francis Robert Nestor Buyck
Louis Jozef Elisabeth Van Der Veken
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20065615L publication Critical patent/NO20065615L/no
Publication of NO338504B1 publication Critical patent/NO338504B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Metabolsk syndrom er en sykdom med økende forekomst ikke bare i den vestlige verden, men også i Asia og utviklingsland. Det er kjennetegnet ved obesitet spesi-
elt sentral eller visceral obesitet, type 2 diabetes, hyperlipidemi, hypertensjon, arteriosklerose, koronare hjertesykdommer og til slutt kronisk nyresvikt (C.T. Mon-tague et al. (2000), Diabetes, 49, 883-888).
Glukokortikoider og lip-HSDl er kjent for å være viktige faktorer i differensiering
av adipose stromalceller til fullt utviklede adipocytter. I de viscerale stromalceller hos obese pasienter er lip-HSDl mRNA-nivået høynet sammenlignet med subku-tant vev. Videre er adipost vevs overekspresjon av lip-HSDl i transgene mus assosiert med økte kort i koste ron nivå er i det adipose vev, visceral obesitet, insulin-sensibilitet, Type 2 diabetes, hyperlipidemi og hyperfagi (H. Masuzaki et al (2001), Science, 294, 2166-2170). Derfor er lip-HSDl mest sannsynlig involvert i utvik-lingen av visceral obesitet og det metabolske syndrom.
Hemming av lip-HSDl resulterer i en minskning i differensiering og en økning i proliferasjon av adipose stromalceller. Dessuten øker glukokortikoidmangel (adre-nalektomi) insulins og leptins evne til å fremme anorexia og vekttap, og denne effekt reverseres av glukokortikoidadministrasjon (P.M. Stewart et al (2002), Trends Endocrin. Metabol, 13, 94-96). Disse data antyder at forbedret reaktivering av kortison av lip-HSDl kan forverre obesitet og det kan være fordelaktig å hemme dette enzym i adipose vev hos obese pasienter.
Obesitet er også knyttet til kardiovaskulære risikoer. Det er en viktig forbindelse mellom kortisols ekskresjonshastighet og HDL kolesterol hos både menn og kvin-
ner, som antyder at glukokortikoider regulerer nøkkelkomponenter ved kardiovas-kulær risiko. I analogi er også aortisk stivhet assosiert med visceral adipositet hos eldre voksne.
Glukokortikoider og glaukom
Glukokortikoider øker risikoen for glaukom ved å heve det intraokulære trykk når administrert eksogent og i visse tilstander med økt produksjon som i Cushings syndrom. Kortikosteroid-indusert heving av intraokulært trykk forårsakes av økt resistens mot vandig utstrømning på grunn av glukokortikoid-induserte endringer i det trabekulære nettverk og dets intracellulære matriks. Zhou et al. (Int J Mol Med
(1998) 1, 339-346) rapporterte også at kortikosteroider øker mengdene av fibro-nektin samt kollagen type I og type IV i det trabekulære nettverk i organdyrkede bovine forutgående segmenter. lip-HSDl uttrykkes i basalcellene i kornealepitelet og de ikke-pigmenterte epitelielle celler. Glukokortikoidreseptor mRNA ble bare detektert i det trabekulære nettverk, mens i de ikke-pigmenterte epitelielle celler var mRNA for glukokortikoid-, mineralokortikoidreseptoren og lip-HSDl til stede. Karbenoksolon-administrasjon til pasienter resulterte i en signifikant reduksjon i intraokulært trykk (S. Rauz et al. (2001), Invest. Ophtalmol. Vis. Science, 42, 2037-2042), som antyder en rolle for HSDl-inhibitorer i behandling av glaukom.
Følgelig var det underliggende problem som skulle løses av den foreliggende oppfinnelse å identifisere potente lip-HSD-inhibitorer, med en høy selektivitet for lip-HSDl, og anvendelsen derav for fremstilling av medikamenter til behandling av patologier assosiert med overskudd kortisoldannelse slik som obesitet, diabetes, obesitetsrelaterte kardiovaskulære sykdommer og glaukom. Som vist under ble de 3-substituerte 2-pyrrolidinonderivater med formel (I) som angitt i krav 1, funnet å være nyttige som en medisin, spesielt i fremstillingen av et medikament for behandlingen av patologier assosiert med overskudd kortisoldannelse.
Blommaert A. et al. (Heterocycles (2001), 55(12), 2273-2278) tilveiebringer fremstillingen av piperidin- og pyrrolidinonlignende polymerbårne (R)-fenylglysinol-avledede skjeletter og beskriver spesielt 2-pyrrolidinon, l-[(lR)-2-hydroksy-l-fenyletyl]-3-metyl-3-(fenylmetyl)- og 2-pyrrolidinon, l-[(lR)-2-hydroksy-l-fenyletyl]-3-(fenylmetyl)-, (3R).
Bausanne I. et al. (Tetrahedron: Assymetry (1998), 9(5), 797-804) tilveiebringer fremstillingen av 3-substituterte pyrrolidinoner via a-alkylering av et kiralt ikke-racemisk y-lakton og beskriver spesielt l-(2-hydroksy-l-fenyletyl)-3-benzylpyrrolidin-2-on.
US 2001/034343; US 6 211 199; US 6 194 406; WO 97/22604 og WO 97/19074 er flere patentsøknader inngitt av Aventis Pharmaceuticals Inc. som tilveiebringer 4-(lH-benzimidazol-2-yl)[l,4]diazepaner nyttige for behandlingen av allergiske sykdommer. I disse søknader er de 3-substituerte pyrrolidinoner av den foreliggende oppfinnelse beskrevet som intermediater i syntesen av nevnte 4-(lH-benzimidazol-2-yl)[l,4]diazepaner. Disse søknader beskriver spesielt; 2-pyrrolidinon, 3-[(4-fluorfenyl)metyl]-l-[(lS)-l-fenyletyl]- og 2-pyrrolidinon, 3-[(4-fluorfenyl)metyl]-l-[(lR)-l-fenyletyl]-.
Imidlertid har ikke av den terapeutiske anvendelse av de 3-substituerte 2-pyrrolidinonderivater av den foreliggende oppfinnelse blitt beskrevet i noen av de anførte dokumenter. Følgelig vedrører denne oppfinnelse i et første aspekt forbindelser med formel (I)
/V-oksidformer, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori
n er 1 eller 2;
M representerer en dirkektebinding eller et Ci_3alkylbindingsledd eventuelt substituert med én eller to substituenter valgt fra Ci_4alkyl, Ci_3alkyloksy-Ci-4alkyl-, hydroksy-Ci_4alkyl-, hydroksy, Ci_3alkyloksy- eller fenyl-Ci_4alkyl-;
R<1>og R<2>representerer hver uavhengig hydrogen, halogen, cyano, hydroksy,
Ci_4alkyl eventuelt substituert med halogen,
Ci_4alkyloksy- eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter valgt fra hydroksy, Ar<1>og halogen;
R<3>representerer hydrogen, halogen, Ci_4alkyl, Ci_4alkyloksy-, cyano eller hydroksy;
R<4>representerer hydrogen, halogen, Ci_4alkyl, hydroksy, cyano eller Ci.
4alkyloksy- eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter valgt fra hydroksy og halogen;
R<5>representerer hydrogen, Ci_4alkyl eller Ar^-Ci^alkyl-;
R<6>representerer hydrogen, hydroksy, halogen, Ci_4alkyl eller Ci_4alkyoksy-;
R<7>representerer hydrogen eller R7 og R<5>tatt sammen med karbonatomet til hvilke de er bundet danner et -C2-alkylbindingsledd;
Ar<1>og Ar<2>representerer hver uavhengig fenyl eller naftyl hvori nevnte fenyl og naftyl eventuelt er substituert med Ci_4alkyl, Ci_4alkyloksy-, eller fenyl-Ci_4alkyl.
Som anvendt i de foregående definisjoner og heretter, er halogen generisk for fluor, klor, brom og jod; C1.3alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 3 karbonatomer slik som, f.eks., metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl og lignende; C1.4alkyl definerer rettkjedede og forgrenede met tede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som, f.eks., metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl, 2,2-dimetyletyl og lignende; Ci^alkyloksy definerer rette eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 3 karbonatomer slik som metoksy, etoksy, propyloksy, 1-metyletyloksy og lignende;
Ci^alkyloksy definerer rette eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som metoksy, etoksy, propyloksy, butyloksy, 1-metyletyloksy, 2-metylpropyloksy og lignende.
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som nevnt over, er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. De sistnevnte kan beleilig oppnås ved å behandle baseformen med slik passende syre. Passende syrer omfatter, f.eks., uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre; svovelsyre; sal-petersyre, fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som, f.eks., eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre (dvs. butandisyre), maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklamsyre, salisylsyre, p-aminosalisylsyre, pamoinsyre og lignende syrer.
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som nevnt over, er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske baseaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike baseaddisjonssaltformer er, f.eks., natrium-, kalium-, kalsiumsaltene, og også saltene med farmasøytisk akseptable aminer slik som, f.eks., ammoniakk, alkylaminer, benzatin, /V-metyl-D-glukamin, hydrabamin, aminosyrer, f.eks. arginin, lysin.
Omvendt kan nevnte saltformer omdannes ved behandling med en passende base eller syre til den frie syre- eller baseform.
Begrepet addisjonssalt som anvendt i det foregående omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I), samt saltene derav, er i stand til å danne. Slike sol-vater er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
Begrepet stereokjemisk isomere former som anvendt i det foregående, definerer de mulige forskjellige isomere samt konformasjonelle former som forbindelsene med formel (I) kan inneha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, betegner den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk og kon- formasjonene isomere former, nevnte blandinger inneholdende alle diastereomerer, enantiomerer og/eller konformerer med den grunnleggende molekylstruk-tur. Alle stereokjemiske isomere former av forbindelsene med formel (I), både i ren form eller i tilsetning med hverandre er ment å være omfattet innenfor ram-men av den foreliggende oppfinnelse.
/V-oksidformene av forbindelsene med formel (I), er ment å omfatte de forbindelser med formel (I) hvori ett eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte N-oksid.
En interessant gruppe forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: (i) n er 1 eller 2; (ii) M representerer en dirkektebinding eller et Ci-bindingsledd eventuelt substituert med Ci_4alkyl, hydroksy eller hydroksy-Ci_4alkyl; fortrinnsvis representerer M et Ci-bindingsledd eventuelt substituert med C^alkyl, hydroksy eller hydroksy-Ci_4alkyl; spesielt representerer M et Ci-bindingsledd; (iii) R<1>representerer hydrogen, hydroksy, cyano, halo, Ci_4alkyl, Ci. 4alkyloksy-, Ci_4alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre halosubstituenter eller R<1>representerer Ci_4alkyloksy substituert med halo; (iv) R<2>representerer hydrogen, halo, Ci.4alkyl eller Ci.4alkyloksy- eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller tre halosubstituenter; (v) R<3>representerer hydrogen, halo, Ci_4alkyl, Ci_4alkyloksy- eller Ci_4alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller tre halosubstituenter; (vi) R<4>representerer hydrogen, halo eller Ci.4alkyl; (vii) R<5>representerer hydrogen, Ci.4alkyl eller Ai^-Ci^alkyl; spesielt hydrogen eller metyl; (viii) R<6>representerer hydrogen eller hydroksy, spesielt hydrogen;
(ix) R<7>representerer hydrogen eller R<7>og R<5>tatt sammen med karbonatomet til hvilke de er bundet danner et -C2-alkyl-bindingsledd;
(x) Ar<2>representerer fenyl eventuelt substituert med Ci_4alkyloksy-.
En annen gruppe interessante forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: (i) n er 1 eller 2; (ii) M representerer et Ci-bindingsledd; (iii) R<1>og R<2>representerer hydrogen, C^alkyl eller C^alkyloksy, spesielt metyl eller metoksy; (iv) R<3>representerer hydrogen eller Ci-4alkyloksy, spesielt hydrogen eller metoksy; (v) R<4>representerer hydrogen eller halo; (vi) R<5>representerer hydrogen eller Ci-4alkyl, spesielt hydrogen eller metyl; (vii) R<6>representerer hydrogen eller hydroksy;
(viii) R<7>representerer hydrogen.
Også av interesse er de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensinger gjelder: (i) n er 1 eller 2; (ii) M representerer et Ci-bindingsledd; (iii) R<1>representerer hydrogen, Ci_4alkyl eller Ci-4alkyloksy, spesielt metyl eller metoksy; (iv) R<2>representerer hydrogen, Ci_4alkyl eller Ci-4alkyloksy, spesielt hydrogen (v) R<3>representerer hydrogen eller Ci-4alkyloksy, spesielt hydrogen eller metoksy; (vi) R<4>representerer hydrogen eller halo; (vii) R<5>representerer hydrogen eller Ci-4alkyl, spesielt hydrogen eller metyl; (viii) R<6>representerer hydrogen eller hydroksy;
(ix) R<7>representerer hydrogen.
I en foretrukket utførelsesform er forbindelsene med formel (I) valgt fra gruppen bestående av;
3-[(3,5-dimetoksyfenyl)metyl]-l-tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dek-2-yl-2-pyrrolidinon; 3-[(4-metylfenyl)metyl]-l-tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dek-2-yl-2-pyrrolidinon; 3-[(2-fluor-3-metylfenyl)metyl]-3-metyl-l-tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dek-2-yl-2- pyrrolidinon;
3- [(3-metoksyfenyl)metyl]-3-metyl-l-tricyklo[3.3.1.13,7]dek-2-yl-2-pyrrolidinon; 3-benzyl-l-(5-hydroksy-tricyklo[3.3.1.13,7]dek-2-yl)-pyrrolidin-2-on; 3-benzyl-l-(5-hydroksy-tricyklo[3.3.1.13,7]dek-2-yl)-3-metyl-pyrrolidin-2-on; 3-(2-fluor-3-metyl-benzyl)-l-(5-hydroksy-tricyklo[3.3.1.13,7]dek-2-yl)-pyrrolidin-2-on;
3-(2-fluor-3-metyl-benzyl)-l-(5-hydroksy-tricyklo[3.3.1.13,7]dek-2-yl)-3-metyl-pyrrolidin-2-on;
N-oksidene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter eller de stereokjemisk isomere former derav.
I henhold til et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel
/V-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori
n er 1 eller 2;
M representerer en dirkektebinding eller et Ci_3alkylbindingsledd eventuelt substituert med én eller to substituenter valgt fra Ci_4alkyl, Ci_3alkyloksy-Ci.4alkyl-, hydroksy-C^alkyl-, hydroksy, Ci.3alkyloksy- eller fenyl-C^alkyl-;
R<1>og R<2>representerer hver uavhengig hydrogen, halogen, cyano, hydroksy,
Ci_4alkyl eventuelt substituert med halogen,
Ci_4alkyloksy- eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter valgt fra hydroksy, Ar<1>og halo;
R<3>representerer hydrogen, halogen, Ci_4alkyl, Ci_4alkyloksy-, cyano eller hydroksy;
R<4>representerer hydrogen, halogen, Ci.4alkyl, hydroksy, cyano eller Ci.
4alkyloksy- eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller tre substituenter valgt fra hydroksy og halo;
R<5>representerer hydrogen, Ci_4alkyl eller Ar^-Ci^alkyl-;
R<6>representerer hydrogen, hydroksy, halogen, Ci.4alkyl eller Ci.4alkyoksy-;
Ar<1>og Ar<2>representerer hver uavhengig fenyl eller naftyl hvori nevnte fenyl og naftyl eventuelt er substituert med Ci_4alkyl, Ci_4alkyloksy-, eller fenyl-Ci_4alkyl.
En annen gruppe interessante forbindelser består av de forbindelser med formel
(F) hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder:
i. n er 1 eller 2; ii. M representerer et Ci-bindingsledd; iii. R<1>og R<2>representerer hydrogen, C^alkyl eller C^alkyloksy, spesielt metyl eller metoksy; iv. R<3>representerer hydrogen eller Ci_4alkyloksy, spesielt hydrogen eller metoksy; v. R<4>representerer hydrogen eller halogen; vi. R<5>representerer hydrogen eller Ci_4alkyl, spesielt hydrogen eller metyl;
vii. R<6>representerer hydrogen eller hydroksy.
Også av interesse er de forbindelser med formel (I') hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: i. n er 1 eller 2; ii. M representerer et Ci-bindingsledd; iii. R<1>representerer hydrogen, C^alkyl eller C^alkyloksy, spesielt metyl eller metoksy; iv. R<2>representerer hydrogen, Ci_4alkyl eller Ci_4alkyloksy, spesielt hydrogen; v. R<3>representerer hydrogen eller Ci_4alkyloksy, spesielt hydrogen eller metoksy; vi. R<4>representerer hydrogen eller halogen; vii. R<5>representerer hydrogen eller C^alkyl, spesielt hydrogen eller metyl;
viii. R<6>representerer hydrogen eller hydroksy.
En annen spesiell gruppe forbindelser er:
- de forbindelser med formel (I) hvori n er 1.
- de forbindelser med formel (I) hvori adamantlysubstituenten er bundet ved stilling 2 til resten av molekylet.
- de forbindelser med formel (I) hvori R<1>eller R<2>representerer hydrogen.
- de forbindelser med formel (I) hvori R<3>er ved meta-stillingen med hensyn til M. - de forbindelser med formel (I) hvori R<6->substituenten er ved stilling 4 vis-å-vis bindingsstedet for adamantylen til resten av molekylet. I et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse enhver av de ovennevnte grupper med forbindelser for anvendelse som en medisin. Spesielt i behandlingen eller forebyggingen av patologier assosiert med overskudd kortisoldannelse slik som obesitet, diabetes, obesitetsrelaterte kardiovaskulære sykdommer og glaukom. 1,3-pyrrolidininderivatene av den foreliggende oppfinnelse fremstilles generelt ved alkylering av det passende laktam (II) med et passende alkylhalid (III) i nærvær av en base slik som f.eks. (diisopropylamino)litium (LDA) eller se/c-butyllitium, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel slik som f.eks. N,N',N"-heksametyl-fosforamid (HMPA) eller et salt slik som f.eks. LiBr (skjema 1). Denne reaksjon utføres vanligvis i et inert løsningsmiddel slik som f.eks. diisopropyleter, tetrahydrofuran eller metylen klorid. Reaksjonstemperaturen og reaksjonstiden kan endres avhengig av utgangsmaterialet eller reagensene, men utføres vanligvis innenfor et par timer ved lave temperaturer (-50 °C - -90 °C). I noen tilfeller er koblingsreaksjonen langsom og blandingen må holdes inntil fullførelse. I disse tilfeller kan temperaturen økes opp til (-10 °C - -30 °C).
Det passende laktam med formel (II) i det foregående fremstilles generelt ved å reagere adamantan-2-on (IV) med den passende aminoalkylsyre i nærvær av en syre, slik som f.eks. maursyre (skjema 2). Reaksjonen utføres typisk ved en hevet temperatur, f.eks. i et område fra 100-200 °C, til ikke mer adamantanon kan de- tekteres. Ved fullførelse av reaksjonen avkjøles reaksjonsblandingen, alkaliseres ved å anvende f.eks. natriumkarbonat og ekstraheres med eter for å gi laktamet med formel (II).
Ytterligere eksempler på syntesen av forbindelser med formel (I) ved å anvende enhver av de overnevnte syntesemetoder tilveiebringes i den eksperimentelle del i det følgende.
Hvor nødvendig eller ønsket, kan et enkelt eller flere av de følgende ytterligere trinn utføres i enhver rekkefølge: (i) fjerning av enhver i gjenværende beskyttelsesgruppe(r); (ii) omdannelse av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til en ytterligere forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; (iii) omdannelse av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til et /V-oksid, et salt, et kvaternært amin eller et solvat av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; (iv) omdannelse av et /V-oksid, et salt, et kvaternært amin eller et solvat av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; (v) omdannelse av et /V-oksid, et salt, et kvaternært amin eller et solvat av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til et annet /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin eller et solvat av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; (vi) der forbindelsen med formel (I) oppnås som en blanding av (R)- og (S)-enantiomerer oppløsning av blandingen for å oppnå den ønskede enantiomer;
Det vil bli verdsatt av fagmannen at i fremgangsmåtene beskrevet over kan de funksjonelle grupper av intermediatforbindelser trenge å bli blokkert av beskyttelsesgrupper.
Funksjonelle grupper som det er ønskelig å beskytte inkluderer hydroksy, amino og karboksylsyre. Passende beskyttelsesgrupper for hydroksy inkluderer trialkyl- silylgrupper (f.eks. tert-butvldimetvlsil<y>l, tert-butvldifenvlsilvl eller trimetylsilyl), benzyl og tetrahydropyranyl. Passende beskyttelsesgrupper for amino inkluderer tert-butvloksvkarbonvl eller benzyloksykarbonyl. Passende beskyttelsesgrupper for karboksylsyre inkluderer C(i-6)alkyl eller benzylestere.
Beskyttelsen og avbeskyttelsen av funksjonelle grupper kan skje før eller etter et reaksjonstrinn.
Anvendelsen av beskyttelsesgrupper er fullstendig beskrevet i 'Protective Groups in Organic Synthesis' 2. utgave, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience
(1991).
I tillegg kan N-atomene i forbindelser med formel (I) metyleres ved kjente metoder i faget ved å anvende CH3-I i et passende løsningsmiddel slik som, f.eks. 2-propanon, tetrahydrofuran eller dimetylformamid.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til hverandre ved å følge kjente prosedyrer i faget for funksjonell gruppetransformasjon på hvilke noen eksempler er nevnt i det foregående.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til de tilsvarende /V-oksidformer ved å følge kjente prosedyrer i faget for å omdanne et trivalent nitrogen til dets /V-oksidform. /V-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere utgangsmaterialet med formel (I) med 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oksaziridin eller med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, f.eks., hydrogenperoksid, alkalimetall- eller jordalkalimetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer slik som, f.eks., benzenkarboperoksosyre eller halosubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. t-butylhydroperoksid. Passende løsningsmidler er, f.eks., vann, lavere alkanoler, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved anvendelsen av kjente prosedyrer i faget. Diastereomerer kan separeres ved fysiske metoder slik som selektiv krystallisasjon og kromatografiske teknikker, f.eks. motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende.
Noen av forbindelsene med formel (I) og noen av intermediatene i den foreliggende oppfinnelse kan inneholde et asymmetrisk karbonatom. Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene og intermediatene kan oppnås ved anvendelsen av kjente prosedyrer i faget. For eksempel kan diastereoisomerer separeres ved fysiske metoder slik som selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende metoder. Enantiomerer kan oppnås fra racemiske blandinger ved å først omdanne nevnte racemiske blandinger med passende oppløsningsmidler slik som, f.eks., kirale syrer, til blandinger av diastereomere salter eller forbindelser; og deretter fysisk separere blandingene av diastereomere salter eller forbindelser ved, f.eks., selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. væskekromatografi og lignende metoder; og til sist omdanne de separerte diastereomere salter eller forbindelser til de tilsvarende enantiomerer. Rene stereokjemisk isomere former kan også oppnås fra de rene stereokjemisk isomere former av de passende intermediater og utgangsmaterialer, forutsatt at de mellomliggende reaksjoner skjer stereospesifikt.
En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) og intermediater involverer væskekromatografi, spesielt væskekromatografi ved å anvende en kiral stasjonær fase.
Noen av intermediatene og utgangsmaterialene som anvendt i reaksjonsprosedy-rene nevnt i det foregående er kjente forbindelser og kan være kommersielt til-gjengelige eller kan fremstilles ifølge kjente prosedyrer i faget.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er nyttige fordi de innehar farmakologiske egenskaper. De kan derfor anvendes som medisiner, spesielt for å behandle patologier assosiert med overskudd kortisoldannelse slik som f.eks., obesitet, diabetes, obesitetsrelaterte kardiovaskulære sykdommer og glaukom.
Som beskrevet i den eksperimentelle del heretter har den hemmende effekt av de foreliggende forbindelser på lip-HSDl-reduktaseaktiviteten (omdannelse av kortison til kortisol) blitt demonstrert in vitro, i et enzymatisk assay ved å anvende det rekombinante lip-HSDl-enzym, ved å måle omdannelsen av kortison til kortisol ved å anvende HPLC-rensning og kvantifiseringsmetoder. lip-HSDl-reduktase-hemming ble også vist in vitro i et cellebasert assay omfattende å bringe cellene som uttrykker lip-HSDl i forbindelse med forbindelsene som skulle testes og vur-dering av effekten av forbindelsene på dannelsen av kortisol i disse cellers cellulære medium. Cellene fortrinnsvis anvendt i et assay av den foreliggende oppfinnel se velges fra gruppen bestående av muse fibroblast 3T3-Ll-celler, HepG2-celler, grisenyrecelle, spesielt LCC-PKl-celler og rottehepatocytter.
Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable /V-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer og stereokjemisk isomere former for anvendelse i terapi. Mer spesielt i behandlingen eller forebyggingen av patologier assosiert med overskudd kortisoldannelse slik som obesitet, diabetes, obesitetsrelaterte kardiovaskulære sykdommer og glaukom. Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable /V-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer og de stereokjemisk isomere former kan heretter refereres til som forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Det er således en gjenstand av den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en forbindelse ifølge krav 1 for anvendelse som en medisin. Spesielt for å anvende forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse i fremstillingen av et medikament for behandling av patologier assosiert med overskudd kortisoldannelse slik som f.eks., obesitet, diabetes, obesitetsrelaterte kardiovaskulære sykdommer og glaukom.
Mengden av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, også referert til her som den aktive ingrediens, som er nødvendig for å oppnå en terapeutisk effekt vil, selvfølgelig, variere med den spesielle forbindelse, administrasjonsruten, mottake-rens alder og tilstand og den spesielle lidelse eller sykdom som behandles. En passende daglig dose vil være fra 0,001 mg/kg til 500 mg/kg kroppsvekt, spesielt fra 0,005 mg/kg til 100 mg/kg kroppsvekt. Behandling kan også inkludere å administ-rere den aktive ingrediens i et regime på mellom ett og fire inntak per dag.
Selv om det er mulig for den aktive ingrediens å bli administrert alene, er det å fo-retrekke å presentere den som en farmasøytisk sammensetning. Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse ytterligere en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6 omfattende en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. Bæreren eller fortynningsmidlet må være "akseptabelt" i betydning av å være kompatibelt med de andre ingredienser i sammensetningen og ikke skadelig for mottakeren derav.
De farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kan fremstilles ved alle velkjente metoder i farmasifaget, f.eks., ved å anvende metoder slik som de beskrevet i Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18. utg., Mack Pub-lishing Company, 1990, se spesielt Del 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). En terapeutisk effektiv mengde av den spesielle forbindelse, i base form eller addisjonssaltform, som den aktive ingrediens kombineres i tett tilsetning med en farmasøytisk akseptabel bærer, som kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform passende, fortrinnsvis, for systemisk administrasjon slik som oral, perkutan eller parenteral administrasjon; eller topisk administrasjon slik som via inhalasjon, en nesespray, øyedråper eller via en krem, gel, sjampo eller lignende. For eksempel, i fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform, kan enhver av de vanlige farmasøytiske medier anvendes, slik som, f.eks., vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfelle av orale flytende prepa-rater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger: eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfelle av pulver, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkel-het i administrasjon, representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige oral doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, f.eks., for å hjelpe på løse-lighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger, f.eks., kan fremstilles hvor bæreren omfatter salineløsning, glukoseløsning eller en blanding av saline- og glukoseløs-ning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. I sammensetningene passende for perkutan administrasjon omfatter bæreren eventuelt et penetrasjons-forbedrende middel og/eller et passende fuktbart middel, eventuelt kombinert med passende additiver av enhver natur i mindre andeler, hvilke additiver ikke forårsa-ker noen betydelige skadelige effekter på huden. Additivene kan lette administra-sjonen til huden og/eller kan være nyttige for å fremstille de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f.eks., som et transdermalt plaster, som en "spot-on" eller som en salve. Som passende sammensetninger for topisk applikasjon kan det nevnes alle sammensetninger vanligvis anvendt for topisk administrering av legemidler f.eks. kremer, geleer, forbin-dinger, sjampoer, tinkturer, pastaer, salver, balsamer, pulvere og lignende. Anvendelse av sammensetningene kan være ved aerosol, f.eks. med et drivmiddel slik som nitrogen, karbondioksid, et freon, eller uten et drivmiddel slik som en pumpsspray, dråper, lotioner, eller et semifast stoff slik som en tyktflytende sammensetning som kan påføres med en vattdott. Spesielt vil semifaste sammensetninger slik som balsamer, kremer, geleer, salver og lignende beleilig anvendes.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger i doseringsenhetsform for administrasjonsenkelhet og doseringsuniformitet. Doseringsenhetsform som anvendt i beskrivelsen heri refererer til fysisk diskrete enheter passende som enhetsdoseringer, hver enhet inneholdende en forutbestemt kvantitet aktiv ingrediens beregnet å frembringe den ønskede terapeutiske effekt sammen med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike doserings-enhetsformer er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, tynne kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefuller, spiseskjefuller og lignende, og segregerte multipler derav.
For å forbedre løseligheten og/eller stabiliteten til forbindelsene med formel (I) i farmasøytiske sammensetninger kan det være fordelaktig å anvende a-, (3- eller y-cyklodekstriner eller deres derivater. Også koløsningsmidler slik som alkoholer kan forbedre løseligheten og/eller stabiliteten til forbindelsene med formel (I) i farma-søytiske sammensetninger. I fremstillingen av vandige sammensetninger er addisjonssalter av de foreliggende forbindelser åpenbart mer passende på grunn av deres økte vannløselighet.
Eksperimentell del
Heretter betyr begrepet "DCM" diklormetan, "DIPE" er definert som diisopropyleter, "DMF" er definert som /V,/V-dimetylformamid, "Et20" betyr dietyleter, "EtOAc" er definert som etylacetat, "LDA" betyr (diisopropylamino)litium, "THF" betyr tetrahydrofuran.
A. Fremstilling av intermediatene
Eksempel Al
Fremstilling av
intermediat 1
I en rundkolbe ble adamantan-2-on (5,00 g, 33,28 mmol),
Y-aminosmørsyre (6,86 g, 66,56 mmol) og 8,3 ml maursyre plassert. Blandingen ble varmet ved 140-160 °C i 17 timer inntil ikke mer adamantanon kunne spores. TLC av intermediat 1: Rf=0,24 i Et20 + 1 dråpe CH3COOH, eluert 2 ganger. Blandingen ble helt på knust is, deretter ble den alkalisert (NaHC03), ekstrahert med Et20 (3x70 ml) og tørket (MgS04). Etter fordamping av løsningsmidlet ble 4,95 g av ubearbeidet intermediat 1 oppnådd. For rensing ble det kromatografert (kolonne h = 279 mm, 0 = 46 mm, 170 g silikagel 230-400 mesh, eluent Et20) for å gi 4,36 g (59 %) av rent intermediat 1 (fargeløse krystaller).
Eksempel A2
a) Fremstilling av
intermediat 2 En blanding av 4-okso-l-fenyl-cykloheksankarbonitril (0,025 mol), tricyk-lo[3.3.1.13,7]dekan-2-amin, hydroklorid (0,025 mol) og eddiksyre, kaliumsalt (5 g) i metanol (150 ml) ble hydrogenert natten over ved 50 °C med palladium på aktivert karbon (10 %) (2 g) som en katalysator i nærvær av en tiofenløsning (1 ml). Etter opptak av hydrogen (1 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet. Residuet ble løst i DCM og vasket med vann. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 8 g av intermediat 2. b) Fremstilling av
intermediat 3
En blanding av intermediat 2 (0,0029 mol) og kaliumhydroksid (0,0145 mol) i 1,2-etandiol (15 ml) ble omrørt og refluksert over helgen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt ut i vann og ekstrahert med DCM. Det vandige sjikt ble surgjort med sitronsyre (pH: 5) og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tør-ket, filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 1,8 g av intermediat 3.
Eksempel A3
a) Fremstilling av
intermediat 4
Natriumhydrid (0,08 mol) ble tilsatt under N2-strøm til en blanding av a-metyl-benzenacetonitril (0,076 mol) i DMF (100 ml). Blandingen ble omrørt i 2,5 timer, deretter ble 2-brom-l,l-dimetoksy-etan (0,1 mol) tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer. Blandingen ble helt ut i is og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, vasket, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga g (90 %) av intermediat 4.
b) Fremstilling av
intermediat 5 En blanding av intermediat 4 (0,022 mol) i maursyre (25 ml) ble omrørt i 10 minutter ved 50 °C og ble deretter avkjølt. Reaksjonsblandingen ble helt ut i is og ble ekstrahert med DIPE. Det organiske sjikt ble separert, vasket med en Na2C03-løsning og med vann, deretter tørket (MgS04), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 3 g (79 %) av intermediat 5. c) Fremstilling av
intermediat 6
En blanding av intermediat 5 (0,017 mol), tricyklo[3,3,l,13,7]dekan-2-amin, hydroklorid (0,017 mol) og eddiksyre, kaliumsalt (3 g) i metanol (50 ml) ble hydrogenert natten over med palladium på det aktiverte karbon (0,5 g) som en katalysator i nærvær av en tiofenløsning (0,5 ml). Etter opptak av hydrogen (1 ekv.) katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet. Det oppnådde residu ble om-rørt i DIPE, filtrert og filtratet ble inndampet, hvilket ga 3,7 g (71 %) av intermediat 6.
d) Fremstilling av
intermediat 7 En blanding av intermediat 6 (0,0094 mol) i svovelsyre (25 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble helt ut i is, deretter ble blandingen nøytralisert med en NaOH-løsning og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, vasket, tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 3,7 g av intermediat 7. e) Fremstilling av
intermediat 8
En blanding av intermediat 7 (0,01 mol) i hydrobromsyre (48 %) (50 ml) ble
omrørt og refluksert i 2 timer, deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt og filtrert. Filterresiduet ble vasket med vann og tørket, hvilket ga 2,3 g (57 %) av intermediat 8.
Eksempel A4
a) Fremstilling av
intermediat 9
En blanding av /V-(l-metyletyl)-2-propanamin (0,016 mol) i THF (15 ml) ble omrørt under N2på is med metanol (-15 °C), deretter ble en løsning av n-butyllitium 2,5 M i heksan (0,016 mol) tilsatt dråpevis (-10 °C) og den resulterende blanding ble omrørt i 10 minutter. En blanding av l,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-karboksylsyre, etylester (0,016 mol) i THF (15 ml) ble tilsatt dråpevis ved -10 °C og blandingen ble omrørt i 30 minutter, deretter ble en blanding av (bromme-tyl)benzen (0,016 mol) i THF (15 ml) tilsatt dråpevis ved -10 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og ble deretter omrørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble helt ut i en mettet NH4CI-løsning og ekstrahert med DIPE. Det organiske sjikt ble separert, vasket, tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi. Produktfraksjonene ble
samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 2,2 g (46 %) av intermediat 9.
b) Fremstilling av
intermediat 10
En blanding av intermediat 9 (0,0072 mol) i 2-propanon (50 ml) og saltsyre (2,5 N) (50 ml) ble omrørt natten over og deretter ble reaksjonsblandingen helt ut i DCM. Det organiske sjikt ble separert, vasket, tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 1,9 g av intermediat 10.
c) Fremstilling av
intermediat 11
En blanding av intermediat 10 (0,0073 mol), tricyklo[3.3.1.13,7]dekan-2-amin, hydroklorid (0,009 mol) og eddiksyre, kaliumsalt (1 g) i etanol (50 ml) ble hydrogenert natten over ved 50 °C med palladium på aktivert karbon (0,5 g) som en katalysator i nærvær av en tiofenløsning (0,5 ml). Etter opptak av hydrogen (1 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet, hvilket ga 2,9 g av intermediat 11.
d) Fremstilling av
intermediat 12
En blanding av intermediat 11 (0,0043 mol) og kaliumhydroksid (5 g) i etanol (80 ml) og vann (20 ml) ble omrørt og refluksert i 1 uke og deretter ble løsningsmidlet inndampet. Residuet ble løst i vann og vasket med DCM. Det vandige sjikt ble surgjort med HCI og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,774 g av intermediat 12.
Eksempel A5
a) Fremstilling av
intermediat 13
En blanding av 2,5-dihydro-2,5-dimetoksy-furan (0,01 mol) og 4-amino-, (la,3a,4a,5|3,7a)- tricyklo[3.3.1.13,7]dekan-l-ol (0,01 mol) i vann (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Konsentrert saltsyre (2 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Den sure blanding ble nøytralisert med en vandig NaHC03-løsning. Denne blanding ble ekstrahert med DCM (3 x), de kombinerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsningsmidlet inndampet, hvilket ga 1,5 g av intermediat 13.
b) Fremstilling av
intermediat 14
En blanding av intermediat 13 (0,0064 mol) i metanol (150 ml) ble omrørt og hydrogenert natten over med palladium på aktivert karbon 10 % (0,5 g) som en katalysator. Etter opptak av hydrogen (1 ekv) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet, hvilket ga 1,2 g av intermediat 14.
B. Fremstilling av forbindelsene
Eksempel Bl
Fremstilling av
forbindelse 1
I en flammetørket Schlenk-kolbe ble 0,20 g (0,92 mmol) av intermediat 1 i 10 ml
THF avkjølt til -80 °C. LDA (1,3 ekvivalenter, 0,59 ml, ca. 2 M kommersiell løsning i THF/heptan/etylbenzen) ble introdusert via sprøyte og blandingen ble omrørt i 30 min ved -80 °C. 2-fluor-3-metylbenzylbromid (0,19 g, 0,96 mmol) ble introdusert og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 h ved -80 °C. Temperaturen ble langsomt hevet til -50 °C og holdt i 4 timer. Blandingen ble stanset med 2 N HCI, deretter ekstrahert med Et20 og det organiske sjikt vasket med NaHC03(5 % aq.), H20 og tørket med Na2S04. Etter inndamping av løsningsmidlet ble råproduktet kromatografert (kolonne h = 380 mm, 0 = 17 mm, 30 g silikagel 230-400 mesh, eluent petroleumseter/Et20 = 1:1) for å gi 0,22 g (71 %) av forbindelse 1 (fargeløse krystaller).
Eksempel B2
Fremstilling av
forbindelse 2
I en flammetørket Schlenk-kolbe ble 0,16 g (0,47 mmol) av forbindelse 1 i 10 ml THF avkjølt til -80 °C. LDA (1,3 ekvivalenter, 0,31 ml, ca. 2 M kommersiell løsning i THF/heptan/etylbenzen) ble introdusert via sprøyte og blandingen ble omrørt i 1 time ved -80 °C. Metyljodid (0,09 g, 0,66 mmol) ble introdusert og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved -80 °C. Den ble holdt over natten ved -20 °C. Blandingen ble stanset med 2 N HCI, deretter ekstrahert med Et20 og det organiske sjikt vasket med NaHC03(5 % aq.), H20 og tørket med Na2S04. Etter inndam ping av løsningsmidlet ble råproduktet kromatografert (kolonne h = 460 mm, 0 = 13 mm, 10 g silikagel 230-400 mesh, eluent petroleumseter/Et20 = 1:1) for å gi 0,90 g (53 %) av forbindelse 2, 0,012 g blandet fraksjon og 0,016 g biprodukt.
(Kommentar: kunne være bedre uten å holde reaksjonsblandingen natten over ved
-20 °C.)
Tabell 1 lister forbindelsene som ble fremstilt ifølge eksemplene over.
Eksempel B3 Fremstilling av
forbindelse 34
En blanding av intermediat (3) (0,00028 mol) og fosforpentaklorid (0,1 g) i fosfor-oksyklorid (1 ml) ble omrørt ved 100 °C i 45 minutter, deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt, helt ut i is, nøytralisert med en Na2C03-løsning og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble filtrert gjennom Extrelut og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi på Triconex-flashrør (eluent: DCM). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,051 g (54 %) av forbindelse 34.
Eksempel B4
Fremstilling av
forbindelse 35
En blanding av intermediat 8 (0,00024 mol) i tionylklorid (2 ml) ble omrørt og
refluksert i 2 timer og deretter omrørt natten over ved romtemperatur. Løsnings-midlet ble inndampet og residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi på Tri-conex-flashrør (eluent: CH2Cl2/EtOAc 95/5). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,0183 g (7,5 %) av forbindelse 35.
Eksempel B5
Fremstilling av
forbindelse 36
En blanding av intermediat 12 (0,00027 mol) og fosforpentaklorid (0,1 g) i fosfor-oksyklorid (1 ml) ble omrørt i 1 time ved 100 °C og etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt ut i is og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble vasket med en Na2C03-løsning, tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi på Triconex-flashrør (eluent: Ch^CI^EtOAc 90/10). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,027 g av forbindelse 36.
Eksempel B6
Fremstilling av
forbindelse 37
Reaksjon under N2-atmosfære. En blanding av intermediat 14 (0,005 mol) i tørr
THF (25 ml) og 1,4-dioksan (10 ml) ble omrørt under ultralydbetingelser inntil fullstendig oppløsning. Blandingen ble avkjølt til -78 °C. Sek-butyllitium 1,3 M/heksan (0,013 mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 12 timer ved -30 °C, deretter avkjølt til -78 °C. (Brommetyl)-benzen (0,01 mol) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt i én time ved -78 °C, deretter omrørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble helt ut i en mettet vandig NH4CI-løsning, deretter ekstrahert med DCM. De separerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsnings-midlet inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (Biotage; eluent: DCM/CH3OH 99/1). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,8 g (50 %) av forbindelse 37.
Eksempel B7
Fremstilling av
forbindelse 38
Reaksjon under N2-atmosfære. En blanding av forbindelse 37 (0,0006 mol) i THF (10 ml) ble omrørt ved -78 °C. Sek-butyllituim 1,3 M/heksan (0,0026 mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer ved -78 °C. Jodmetan (0,0012 mol) ble tilsatt dråpevis ved -78 °C og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt over helgen, som tillater temperaturen å langsomt stige fra -78 °C til romtemperatur. Blandingen ble helt ut i en NH4CI-løsning (4 ml). Denne blanding ble ekstrahert med DCM. Det separerte organiske sjikt ble tørket gjennom Extrelut. Filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (Supelco; eluent: DCM/CH3OH 99/2). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,153 g av forbindelse 38.
Eksempel B8
Fremstilling av
forbindelse 39
Reaksjon under N2-atmosfære. En blanding av intermediat 14 (0,005 mol) i THF (50 ml) ble omrørt ved -78 °C. Sek-butyllitium 1,3 M/heksan (0,013 mol) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 3 timer ved -78 °C. l-(brommetyl)-2-fluor-3-metyl-benzen (0,01 mol) ble tilsatt dråpevis ved -78 °C og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i én time ved -78 °C, deretter omrørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble helt ut i en mettet vandig NH4CI-løsning. Denne blanding ble ekstrahert med DCM. Det separerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsningsmidlet inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (Biotage; eluent: DCM/CH3OH 99/1). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,4 g) ble løst i THF. Løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,4 g av forbindelse 39.
Eksempel B9
Fremstilling av
forbindelse 40
En blanding av forbindelse 39 (0,0011 mol) i THF (25 ml) ble omrørt under N2ved
-78 °C og sek-butyllitium 1,3 M/heksan (0,0022 mol) ble tilsatt dråpevis, deretter ble blandingen omrørt i 2 timer ved -78 °C og jodmetan (0,005 mol) ble tilsatt
dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved -78 °C og deretter omrørt natten over ved romtemperatur. En mettet NH4CI-løsning (5 ml) ble tilsatt dråpevis, deretter ble den resulterende blanding omrørt i 10 minutter og ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble vasket, tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/CH3OH 98/2). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,242 g) ble løst i dietyleter og deretter ble løsningsmidlet inndampet (vacuo) ved 80 °C, hvilket ga 0,221 g av forbindelse 40.
C. Farmakologiske eksempler
Eksempel Cl: Enzymatiske assaver for å teste effekten av forbindelser på 11b-hydroksvsteroiddehydrogenase type 1 og type 2
Effektene av forbindelser på 11 p-HSDl-avhengig omdannelse av kortison til kortisol (reduktaseaktivitet) ble studert i en reaksjonsblanding inneholdende 30 mM Tris-HCI-buffer pH 7,2, 180 uM NADPH, 1 mM EDTA, 2 uM kortison, 1 ul legemiddel og/eller løsningsmiddel og 11 ug rekombinant protein i et sluttvolum på 100 ul.
Effekten på lip-HSDl-dehydrogenaseaktiviteten (omdannelse av kortisol til kortison) ble målt i en reaksjonsblanding inneholdende 0,1 M natriumfosfatbuffer pH 9,0, 300 uM NADP, 25 uM kortisol, 1 ul legemiddel og/eller løsningsmiddel og 3,5 ug rekombinant protein i et sluttvolum på 100 ul.
Effektene på den lip-HSD2-avhengige dehydrogenaseaktivitet ble studert i en reaksjonsblanding inneholdende 0,1 M natriumfosfatbuffer pH 7,5, 300 uM NAD, 100 nM kortisol (hvorav 2 nM er 3H-radiomerket), 1 ul legemiddel og/eller løs-ningsmiddel og 2,5 ug rekombinant protein i et sluttvolum på 100 ul.
Alle inkubasjoner ble utført i 45 min ved 37 °C i et vannbad. Reaksjonen ble stop-pet ved å tilsette 100 ul acetonitril inneholdende 20 ug kortikosteron som intern standard. Etter sentrifugering ble produktdannelsen analysert i supernatanten ved HPLC på en Hypersyl BDS-C18-kolonne ved å anvende 0,05 mM ammonium-acetat/metanol (50/50) som løsningsmiddel. I alle de ovennevnte assayer ble le-gemidlene som skulle testes tatt fra en bruksløsning og testet ved en sluttkonsentrasjon som strekker seg fra - IO"<5>M til 3,IO"<9>M. Fra de således oppnådde doseresponskurver ble pIC50-verdien beregnet og bedømt som følger; Poeng 1 = pIC50-verdi < 5, Poeng 2 = pIC50-verdi i området fra 5 til 6, Poeng 3 = pIC50-verdi >6. Noen av de således oppnådde resultater er summert i tabellen under (i denne tabell står NT for ikke testet).
Eksempel C2: Cellulære assayer for å teste effekten av forbindelser på 11b-hydroksysteroiddehydro<g>enase type 1 og type 2
Effektene på llb-HSDl-aktivitet ble målt i differensierte 3T3-Ll-celler og rottehepatocytter.
Muse fibroblast 3T3-Ll-celler (ATCC-CL-173) ble sådd ved en tetthet på 16500 celler/ml i 12-brønns plater og dyrket i 7 dager i DMEM-medium (supplert med 10 % varmeinaktivert føtalt kalveserum, 2 mM glutamin og 25 mg gentamycin) ved 37 °C i en fuktet 5 % C02-atmosfære. Medium ble fornyet to ganger i uken. Fibro- blåster ble differensiert til adipocytter ved 37 °C i en 5 % C02fuktet atmosfære i vekstmedium inneholdende 2 ug/ml insulin, 55 ug/ml IBMX og 39,2 ug/ml deksametason.
Primære hepatocytter fra hannrotter ble sådd på BD-Biocoat Matrigel matriks mul-tibrønns plater ved en tetthet på 250000 celler/brønn og inkubert i 10 dager ved 37 °C i en 5 % C02fuktet atmosfære i DMEM-HAM's F12-medium inneholdende 5 % Nu-serum, 100 U/ml penicillin, 100 ug/ml streptomycin, 0,25 ug/ml amfoteri-cin B, 50 ug/ml gentamycinsulfat, 5 ug/ml insulin og 392 ng/ml deksametason. Medium ble fornyet 3 ganger i uken.
Etter en 4-timers preinkubasjon med test forbindelse ble 0,5 uCi<3>H-kortison eller dehydrokortikosteron tilsatt til kulturene. Én time senere ble mediet ekstrahert på Extrelut<3->kolonner med 15 ml dietyleter og ekstraktet ble analysert ved HPLC som beskrevet over.
Effektene på 11 p-HSD2-aktivitet ble studert i HepG2- og LCC-PKl-celler HepG2-celler (ATCC HB-8065) ble sådd i 12-brønns plater ved en tetthet på 100.000 celler/ml og dyrket ved 37 °C i en fuktet 5 % C02-atmosfære i MEM-Rega-3-medium supplert med 10 % varmeinaktivert føtalt kalveserum, 2 mM L-glutamin og natrium bi karbonat). Medium ble fornyet to ganger i uken.
Grisenyreceller (LCC-PK1, ATCC CRL-1392) ble sådd ved en tetthet på 150.000 celler/ml i 12-brønns plater og dyrket ved 37 °C i en fuktet 5 % C02-atmosfære i Medium 199 supplert med Earls modified saltløsning, 100 U/ml penicillin, 100 ug/ml streptomycin og 10 % føtalt kalveserum. Medium ble fornyet to ganger i uken. Tjuefire timer før begynnelsen på eksperimentet ble medium byttet med medium inneholdende 10 % tjærekullstrippet føtalt kalveserum.
Etter en 4-timers preinkubasjon med testforbindelse ble 0,5 uCi<3>H-kortisol eller kortikosteron satt til kulturene. Én time senere ble mediet ekstrahert på Extrelut<3->kolonner med 15 ml dietyleter og ekstraktet ble analysert ved HPLC som beskrevet over.
Som for de enzymatiske assayer ble forbindelsene som skulle testes tatt fra en bruksløsning og testet ved en sluttkonsentrasjon som strakk seg fra - 10"<5>M til 3,IO"<9>M. Fra de således oppnådde doseresponskurver ble pIC50-verdien beregnet og bedømt som følger; Poeng 1 = pIC50-verdi < 5, Poeng 2 = pIC50-verdi i området fra 5 til 6, Poeng 3 = pIC50-verdi >6. Noen av de således oppnådde resultater er summert i tabellen under (i denne tabell står NT for ikke testet).
D. Sammensetninaseksempler
De følgende formuleringer eksemplifiserer typiske farmasøytiske sammensetninger passende for systemisk eller topisk administrasjon til dyr og menneskeindivider i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse.
"Aktiv ingrediens" (A.I.) som anvendt gjennom disse eksempler vedrører en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.
Eksempel D. l: filmbelaqte tabletter
FrerjnsJtiJJj.ng
En blanding av A.I. (100 g), laktose (570 g) og stivelse (200 g) ble blandet godt og deretter fuktet med en løsning av natriumdodekylsulfat (5 g) og polyvinylpyrrolidon (10 g) i ca 200 ml vann. Den fuktige pulverblanding ble siktet, tørket og siktet igjen. Deretter ble det tilsatt mikrokrystallinsk cellulose (100 g) og hydrogenert vegetabilsk olje (15 g). Det hele ble blandet godt og sammentrykket til tabletter, hvilket gir 10,000 tabletter, hver omfattende 10 mg av den aktive ingrediens.
Bejegg.
Til en løsning av metylcellulose (10 g) i denaturert etanol (75 ml) ble det tilsatt en løsning av etylcellulose (5 g) i CH2CI2(150 ml). Deretter ble det tilsatt CH2CI2(75 ml) og 1,2,3-propantriol (2,5 ml). Polyetylenglykol (10 g) ble smeltet og løst i diklormetan (75 ml). Den sistnevnte løsning ble satt til den tidligere og deretter ble det tilsatt magnesiumoktadekanoat (2,5 g), polyvinylpyrrolidon (5 g) og konsentrert farge-suspensjon (30 ml) og det hele ble homogenisert. Tablettkjernene ble belagt med den således oppnådde blanding i et beleggingsapparat.

Claims (9)

1. Forbindelse med formel
en /V-oksid form, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor n er 1 eller 2; M representerer en direkte binding eller et Ci_3alkandiylbindingsledd eventuelt substituert med én eller to substituenter valgt mellom Ci_4alkyl, Q.3alkyloksy-Ci-4alkyl-, hydroksy-Ci_4alkyl-, hydroksy, Ci_3alkyloksy- og fenyl-Ci_4alkyl-; R<1>og R<2>representerer hver uavhengig hydrogen, halogen, cyano, hydroksy, Ci.4alkyl eventuelt substituert med halogen, Ci_4alkyloksy eventuelt substituert med én eller hvor mulig, to eller tre substituenter valgt fra hydroksy, Ar<1>og halogen; R<3>representerer hydrogen, halogen, Ci_4alkyl, Ci_4alkyloksy-, cyano eller hy droksy; R<4>representerer hydrogen, halogen, Ci.4alkyl, hydroksy, cyano eller Ci. 4alkyloksy eventuelt substituert med en eller, hvor mulig, to eller tre substituenter valgt fra hydroksy og halogen; R<5>representerer hydrogen, Ci_4alkyl eller Ar^-Ci^alkyl-; R<6>representerer hydrogen, hydroksy, halogen, Ci_4alkyl eller Ci_4alkyloksy-; R<7>representerer hydrogen eller R<7>og R<5>tatt sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner et -C2-alkylbindingsledd; Ar<1>og Ar<2>representerer hver uavhengig fenyl eller naftyl hvor nevnte fenyl og naftyl eventuelt er substituert med Ci_4alkyl, Ci_4alkyloksy-, eller fenyl-Ci_4alkyl.
2. Forbindelse med formel
en /V-oksidform, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor n er 1 eller 2; M representerer et Ci_3alkandiylbindingsledd eventuelt substituert med én eller to substituenter valgt fra Ci_4alkyl, Ci.3alkyloksy-Ci.4alkyl-, hydroksy-Ci-4alkyl-, hydroksy, Ci_3alkyloksy- og fenyl-Ci_4alkyl-; R<1>og R<2>representerer hver uavhengig hydrogen, halogen, cyano, hydroksy, Ci_4alkyl eventuelt substituert med halogen, Ci.4alkyloksy eventuelt substituert med én eller hvor mulig, to eller tre substituenter valgt fra hydroksy, Ar<1>og halogen; R<3>representerer hydrogen, halogen, Ci_4alkyl, Ci_4alkyloksy-, cyano eller hy droksy; R<4>representerer hydrogen, halogen, C^alkyl, hydroksy, cyano eller 4alkyloksy eventuelt substituert med én eller hvor mulig, to eller tre substituenter valgt fra hydroksy og halogen; R<5>representerer hydrogen, Ci_4alkyl eller Ar^-Ci^alkyl-; R<6>representerer hydrogen, hydroksy, halogen, C^alkyl eller Q^alkyloksy-; Ar<1>og Ar<2>representerer hver uavhengig fenyl eller naftyl hvor nevnte fenyl og naftyl er eventuelt substituert med Ci_4alkyl, Ci_4alkyloksy-, eller fenyl-Ci.4alkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 hvor n er 1 eller 2; M representerer et Ci-bindingsledd eventuelt substituert med Ci_4alkyl, hydroksy eller hydroksy-Ci_4alkyl; spesielt representerer M et Ci-bindingsledd; R<1>representerer hydrogen, hydroksy, cyano, halogen, C^alkyl, C^alkyloksy-, C^alkyl substituert med én eller hvor mulig, to eller tre halogensubstituenter, eller R<1>representerer Ci_4alkyloksy substituert med halogen; R<2>representerer hydrogen, halogen, Ci_4alkyl eller Ci_4alkyloksy eventuelt substituert med én eller hvor mulig, to eller tre halogensubstituenter; R<3>representerer hydrogen, halogen, C^alkyl, C^alkyloksy- eller C^alkyl substituert med én eller hvor mulig, to eller tre halogensubstituenter; R<4>representerer hydrogen, halogen eller Ci_4alkyl; R<5>representerer hydrogen, C^alkyl eller Ar^-C^alkyl; spesielt hydrogen eller metyl; R<6>representerer hydrogen eller hydroksy, spesielt hydrogen; Ar<2>representerer fenyl eventuelt substituert med Ci_4alkyloksy-.
4. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 hvor n er 1 eller 2; M representerer et Ci-bindingsledd; R<1>og R<2>representerer hydrogen, C^alkyl eller C^alkyloksy, spesielt metyl eller metoksy; R<3>representerer hydrogen eller Ci_4alkyloksy, spesielt hydrogen eller metoksy R<4>representerer hydrogen eller halogen; R<5>representerer hydrogen eller C^alkyl, spesielt hydrogen eller metyl; R<6>representerer hydrogen eller hydroksy.
5. Forbindelse ifølge krav 1 hvor forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av 3-[(3,5-dimetoksyfenyl)metyl]-l-tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dek-2-yl-2-pyrrolidinon; 3-[(4-metylfenyl)metyl]-l-tricyklo[3.3.1.1<3,7>]dek-2-yl-2-pyrrolidinon; 3-[(2-fluor-3-metylfenyl)metyl]-3-metyl-l-tricyklo[3.3.1.1<3>'<7>]dek-2-yl-2- pyrrolidinon; 3- [(3-metoksyfenyl)metyl]-3-metyl-l-tricyklo[3.3.1.13,7]dek-2-yl-2-pyrrolidinon; 3-Benzyl-l-(5-hydroksy-tricyklo[3.3.1.13,7]dek-2-yl)-pyrrolidin-2-on; 3-Benzyl-l-(5-hydroksy-tricyklo[3.3.1.13,7]dek-2-yl)-3-metyl-pyrrolidin-2-on; 3-(2-Fluor-3-metyl-benzyl)-l-(5-hydroksy-tricyklo[3.3.1.13,7]dek-2-yl)-pyrrolidin-2-on; og 3-(2-Fluor-3-metyl-benzyl)-l-(5-hydroksy-tricyklo[3.3.1.13,7]dek-2-yl)-3-metyl-pyrrolidin-2-on; og N-oksidene, de farmasøytisk akseptable addisjonssaltene og de stereokjemiske isomere formene derav.
6. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en effektiv lip-HSDl-hemmende mengde av en forbindelse som beskrevet i et hvilket som helst av kravene 1 til 5.
7. Fremgangsmåte for å fremstille en farmasøytisk sammensetning som definert i krav 6,karakterisert vedat en farmasøytisk akseptabel bærer blandes tett med en effektiv lip-HSDl-hemmende mengde av en forbindelse som beskrevet i et hvilket som helst av kravene 1 til 5.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5 for anvendelse som medisin.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5 i fremstillingen av et medikament for behandling av patologier assosiert med høy dannelsesrate av kortisol, som f.eks. fedme, diabetes, fedmerelaterte kardiovaskulære sykdommer, demens, kognisjon osteoporose og glaukom.
NO20065615A 2004-05-07 2006-12-06 Adamantyl-pyrrolidin-2-on derivater som 11-beta hydroksysteroid dehydrogenaseinhibitorer NO338504B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04101993 2004-05-07
PCT/EP2005/051970 WO2005108361A1 (en) 2004-05-07 2005-04-29 Adamantyl pyrrolidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20065615L NO20065615L (no) 2006-12-06
NO338504B1 true NO338504B1 (no) 2016-08-29

Family

ID=34929075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20065615A NO338504B1 (no) 2004-05-07 2006-12-06 Adamantyl-pyrrolidin-2-on derivater som 11-beta hydroksysteroid dehydrogenaseinhibitorer

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7687644B2 (no)
EP (1) EP1747198B1 (no)
JP (1) JP4898664B2 (no)
KR (1) KR101193464B1 (no)
CN (1) CN1980889B (no)
AR (1) AR049089A1 (no)
AT (1) ATE397586T1 (no)
AU (1) AU2005240785B2 (no)
CA (1) CA2565632C (no)
DE (1) DE602005007344D1 (no)
EA (1) EA011021B1 (no)
ES (1) ES2307175T3 (no)
IL (1) IL179064A (no)
MX (1) MXPA06012929A (no)
MY (1) MY137469A (no)
NO (1) NO338504B1 (no)
NZ (1) NZ551076A (no)
PL (1) PL1747198T3 (no)
TW (1) TWI357896B (no)
WO (1) WO2005108361A1 (no)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2554696C (en) 2004-02-13 2009-06-30 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
WO2005100305A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
JP2007533726A (ja) 2004-04-22 2007-11-22 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲンモジュレーター
US8415354B2 (en) 2004-04-29 2013-04-09 Abbott Laboratories Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US20100222316A1 (en) 2004-04-29 2010-09-02 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US7880001B2 (en) 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
AU2005240784C1 (en) 2004-05-07 2011-12-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrrolidin-2-one and piperidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
MXPA06015169A (es) 2004-07-08 2007-08-21 Warner Lambert Co Moduladores de androgenos.
CN101300005B (zh) * 2004-08-30 2013-05-01 詹森药业有限公司 作为11-β羟类固醇脱氢酶抑制剂的N-2金刚烷基-2-苯氧基-乙酰胺衍生物
DE602005017159D1 (de) 2004-08-30 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren
CA2576850C (en) * 2004-08-30 2013-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic lactam derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
US7713979B2 (en) 2004-10-29 2010-05-11 Eli Lilly And Company Cycloalkyl lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2006068992A1 (en) * 2004-12-20 2006-06-29 Eli Lilly And Company Cycloalkyl lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
DE602005008282D1 (de) * 2004-12-21 2008-08-28 Lilly Co Eli Cycloalkyl-lactam-derivate als inhibitoren von 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase 1
US20090192198A1 (en) 2005-01-05 2009-07-30 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
MX2007008238A (es) 2005-01-05 2007-08-17 Abbott Lab Derivados de adamantilo como inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.
US8198331B2 (en) 2005-01-05 2012-06-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
GB0506133D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
JPWO2006104280A1 (ja) * 2005-03-31 2008-09-11 武田薬品工業株式会社 糖尿病の予防・治療剤
EP1866298A2 (en) 2005-03-31 2007-12-19 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
TW200716576A (en) 2005-06-07 2007-05-01 Shionogi & Co Heterocyclic derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8324265B2 (en) 2005-11-21 2012-12-04 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds having type I 11β hydroxysteroid dehydrogenase inhibitory activity
EP2006286A4 (en) 2006-03-30 2010-04-07 Shionogi & Co ISOXAZOLE DERIVATIVE AND ISOTHIAZONE DERIVATIVITY WITH ANTICIPATING EFFECT ON 11 TYPE I BETA HYDROXYSTEROIDDEHYDROGENASE
US7435833B2 (en) * 2006-04-07 2008-10-14 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
EA014718B1 (ru) * 2006-04-21 2011-02-28 Эли Лилли Энд Компани Производные бифениламидлактама в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1
JP5161869B2 (ja) * 2006-04-21 2013-03-13 イーライ リリー アンド カンパニー １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤としての、シクロヘキシルピラゾール−ラクタム誘導体
AU2007240450B2 (en) * 2006-04-21 2011-12-22 Eli Lilly And Company Cyclohexylimidazole lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CN101432263B (zh) * 2006-04-24 2012-03-07 伊莱利利公司 作为11-β-羟类固醇脱氢酶1抑制剂的取代的吡咯烷酮类
JP5269765B2 (ja) * 2006-04-24 2013-08-21 イーライ リリー アンド カンパニー １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
EA016415B1 (ru) * 2006-04-24 2012-04-30 Эли Лилли Энд Компани Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1
CN101432265B (zh) 2006-04-25 2011-12-14 伊莱利利公司 11-β-羟类固醇脱氢酶1的抑制剂
DK2021337T3 (da) * 2006-04-25 2010-03-29 Lilly Co Eli Inhibitorer af 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase-1
JP5101602B2 (ja) * 2006-04-25 2012-12-19 イーライ リリー アンド カンパニー １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
DK2049513T3 (da) * 2006-04-28 2012-02-27 Lilly Co Eli Piperidinylsubstituerede pyrrolidinoner som inhibitorer af 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase 1
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
WO2008044656A1 (fr) * 2006-10-06 2008-04-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé d'imidazolidinone
CN101553474B (zh) * 2006-10-19 2013-02-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为糖尿病用11b-HSD1抑制剂的咪唑啉酮和咪唑烷酮衍生物
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
CA2678577A1 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JPWO2008120655A1 (ja) 2007-03-30 2010-07-15 株式会社医薬分子設計研究所 Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するオキサゾリジノン誘導体
ES2535317T3 (es) 2007-05-18 2015-05-08 Shionogi & Co., Ltd. Derivado heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene actividad inhibidora de la 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1
ES2423181T3 (es) 2007-07-17 2013-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores de la 11ß-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
JP5736098B2 (ja) 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
TW200927115A (en) 2007-11-16 2009-07-01 Boehringer Ingelheim Int Aryl-and heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
US8440658B2 (en) 2007-12-11 2013-05-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
RU2531272C2 (ru) 2008-05-01 2014-10-20 Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1
AR071719A1 (es) 2008-05-13 2010-07-07 Boehringer Ingelheim Int Derivados aliciclicos de acido carboxilico de benzomorfanos y estructuras relacionadas, medicamentos que contienen dichos compuestos y su uso.procesos de obtencion
NZ590495A (en) 2008-07-25 2012-10-26 Vitae Pharmaceuticals Inc Dihydropyridin-phenyl-3-oxazinan-2-ones as inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010010157A2 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh INHIBITORS OF 11beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
EP2323994A1 (en) 2008-07-25 2011-05-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Synthesis of inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
US8236789B2 (en) 2008-08-29 2012-08-07 Kowa Company, Ltd. 1-adamantyl azetidin-2-one derivatives and drugs containing same
AR073920A1 (es) 2008-10-23 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Int Derivados urea de nortropanos sustituidos, medicamentos que contienen dichos compuestos , su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la enzima 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa y proceso para su preparacion.
US8927549B2 (en) * 2008-11-21 2015-01-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide derivatives
JP5679997B2 (ja) 2009-02-04 2015-03-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
US8680093B2 (en) 2009-04-30 2014-03-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8703765B2 (en) 2009-06-02 2014-04-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
US8927539B2 (en) 2009-06-11 2015-01-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3-oxazinan-2-one structure
EP2448928B1 (en) 2009-07-01 2014-08-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2011056737A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel chiral phosphorus ligands
AR078887A1 (es) 2009-11-06 2011-12-07 Boehringer Ingelheim Int Derivados arilo y heteroarilcarbonilo de hexahidroindenopiridina y octahidrobenzoquinolina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
EP2576570A1 (en) 2010-05-26 2013-04-10 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives
WO2011159760A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
WO2011161128A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders
WO2012059416A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
TWI537258B (zh) 2010-11-05 2016-06-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜環芳基羰基衍生物
KR101332805B1 (ko) 2011-03-31 2013-11-27 한국화학연구원 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
WO2013025664A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indenopyridine derivatives
JP7838792B2 (ja) 2019-04-17 2026-04-01 ポンティフィカ ウニベルシダッド カトリカ デ チリ 酵素１１－ベータ脱水素酵素１型（１１β－ＨＳＤ１）の還元活性の有効かつ選択的な阻害剤としての使用に適した、アダマンチルオキサジアゾールの誘導体、ならびにそれらの薬学的に許容される溶媒和物、水和物および塩、それらを含む薬学的組成物、合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003065983A2 (en) * 2002-02-01 2003-08-14 Merck & Co., Inc. 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6211199B1 (en) * 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
JPH11513991A (ja) 1995-11-17 1999-11-30 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド アレルギー性疾患の治療に有用な置換４−（１ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル−アミノ）ピペリジン
CN1080262C (zh) 1995-12-20 2002-03-06 阿温蒂斯药物公司 可用于治疗过敏性疾病的新的取代的4－(1h－苯并咪唑－2－基)[1,4]二氮杂环庚烷
US6194406B1 (en) * 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) * 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6784167B2 (en) * 2000-09-29 2004-08-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-II inhibitors
US6612055B2 (en) 2001-10-23 2003-09-02 World Lit Corporaion Sign panel using ambient or artificial light
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003065983A2 (en) * 2002-02-01 2003-08-14 Merck & Co., Inc. 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005240785A1 (en) 2005-11-17
EA200602058A1 (ru) 2007-04-27
WO2005108361A1 (en) 2005-11-17
MY137469A (en) 2009-01-30
ES2307175T3 (es) 2008-11-16
TW200606143A (en) 2006-02-16
KR101193464B1 (ko) 2012-10-24
AR049089A1 (es) 2006-06-28
CN1980889A (zh) 2007-06-13
NZ551076A (en) 2009-05-31
PL1747198T3 (pl) 2008-11-28
US7687644B2 (en) 2010-03-30
EP1747198A1 (en) 2007-01-31
TWI357896B (en) 2012-02-11
IL179064A0 (en) 2007-03-08
NO20065615L (no) 2006-12-06
ATE397586T1 (de) 2008-06-15
JP4898664B2 (ja) 2012-03-21
JP2007536337A (ja) 2007-12-13
EA011021B1 (ru) 2008-12-30
HK1106765A1 (en) 2008-03-20
AU2005240785B2 (en) 2011-02-03
KR20070008699A (ko) 2007-01-17
CA2565632A1 (en) 2005-11-17
IL179064A (en) 2010-12-30
CA2565632C (en) 2013-04-23
MXPA06012929A (es) 2007-01-26
DE602005007344D1 (de) 2008-07-17
EP1747198B1 (en) 2008-06-04
US20070287743A1 (en) 2007-12-13
CN1980889B (zh) 2010-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO338504B1 (no) Adamantyl-pyrrolidin-2-on derivater som 11-beta hydroksysteroid dehydrogenaseinhibitorer
KR101192861B1 (ko) １１-베타 하이드록시스테로이드 탈수소효소 저해제로서의피롤리딘-２-온 및 피페리딘-２-온 유도체
RU2386617C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКОГО ЛАКТАМА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 11-β-ГИДРОКСИСТЕРОИДНОЙ ДЕГИДРОГЕНАЗЫ
HK1106765B (en) Adamantyl pyrrolidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees