NO743468L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO743468L NO743468L NO743468A NO743468A NO743468L NO 743468 L NO743468 L NO 743468L NO 743468 A NO743468 A NO 743468A NO 743468 A NO743468 A NO 743468A NO 743468 L NO743468 L NO 743468L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- homo
- dione
- acetoxy
- hydrogen
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 37
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 26
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- -1 1a,2a-methylene Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000000795 D-homosteroids Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 18
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004057 1,4-benzoquinones Chemical class 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193422 Bacillus lentus Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001402444 Diplomitoporus flavescens Species 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 240000008609 Gloriosa superba Species 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 241001164135 Guatteria aeruginosa Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 240000001929 Lactobacillus brevis Species 0.000 description 1
- 241000193386 Lysinibacillus sphaericus Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- LVAMVZXECCXUGI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;thallium Chemical compound [Tl].CC(O)=O LVAMVZXECCXUGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N anhydrous methyl formate Natural products COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- MZJUGRUTVANEDW-UHFFFAOYSA-N bromine fluoride Chemical compound BrF MZJUGRUTVANEDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHXGRMIPHCAXFP-UHFFFAOYSA-L chromyl dichloride Chemical compound Cl[Cr](Cl)(=O)=O AHXGRMIPHCAXFP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N cyclohexane propionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCCC1 HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- IHUREIPXVFKEDT-UHFFFAOYSA-N dibromo(dichloro)methane Chemical compound ClC(Cl)(Br)Br IHUREIPXVFKEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007031 hydroxymethylation reaction Methods 0.000 description 1
- CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N hypobromous acid Chemical compound BrO CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- VIJMMQUAJQEELS-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethenyl)ethenamine Chemical compound C=CN(C=C)C=C VIJMMQUAJQEELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N perchloryl fluoride Chemical compound FCl(=O)(=O)=O XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N progesterone acetate Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl hypofluorite Chemical compound FOC(F)(F)F SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Nye steroider.
Nærværende oppfinnelse vedrorer nye D-homosteroider av formelen
1 2
hvor R og R betyr hydrogen eller sammen la.2a-
i metylen eller en C-C-binding,
4
R hydrogen eller klor,
R hydrogen, fluor, klor, brom eller metyl,
R 17hydrogen, metyl, metylen, acyloksy eller
17a
alkyloksy, R metyl eller acyloksy, eller R og R sammen en gruppe 0 R , uavhengig
— 0XR
av hverandre, hydrogen, laverealkyl eller fenyl eller en av de to rester R er laverealkoksy, og den stiplete linje i 6,7-stilling betyr en fakultativ C-C-binding.
En acyloksygruppe kan avlede seg fra en mettet eller umettet alifatisk karboksylsyre, en cykloalifatisk, aralifatisk eller en aromatisk karboksylsyre med fortrinnsvis inntil 15 C-atomer. Eksempler på slike syrer er maursyre, eddiksyre, pivalinsyre, propionsyre, smorsyre, kapronsyre, oenantsyre, undecylensyre, oljesyre, cyklopentylpropionsyre, cykloheksylpropionsyre, fenyleddiksyre og benzosyre. Særlig foretrukket er C^_^-alka-noyloksygrupper. Alkyloksygrupper kan være rettkjedete eller forgrenete,fortrinnsvis med inntil 15 C-atomer. Særlig foretrukket er laverealkoksygrupper. Laverealkyl- og laverealkoksygrupper er slike med fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, særlig metyl og etyl henholdsvis metoksy og etoksy.
En alkylgruppe i 17-stilling og, ved 6,7-mettede forbindel-— ser, en substituent i 6-stilling kan oppvise a- eller (3-konfi-gurasjon, hvorved ct-isomerene er foretrukket.
D-homosteroidene av formel I kan ifolge oppfinnelsen oppnås ved at man
a) i en forbindelse av formelen
61
hvor R betyr hydrogen eller metyl,
171
R hydrogen,.. metyl, acyloksy eller alkoksy, og R~7a er metyl eller acyloksy eller sammen medR<171>en gruppe O^JR, hvor R har foran angitte betydning,
. — (TS*
oksyderer 3-hydroksy-Z^p-grupperingen til 3-keto-/^f-, 3-keto-- eller 3-keto-/\ ' ' -grupperingen, eller
b) dehydrogenereren forbindelse av formelen
hvor R<1>, R<2>, R<4>, R6, R17 og R17a har foran angitte
betydninger,
hvis R 1 og R 2 er hydrogen i 1,2- og/eller 6,7-stilling, eller
1 2
hvis R og R er la,2a-metylen eller en C-C-binding, dehydro-genereri 6,7-stillingen, eller dehydrogenerer et 6-dehydroderivat av en forbindelse av formel III med R' 1 = R 2= hydrogen i 1,2-stilling, eller
c) fluorerer, klorerer eller bromerer en forbindelse av formelen
hvor R"*", R<2>,. R<17>og R"*"7a såvel som den stiplete linje i 6,7-stilling har de foran angitte betydninger,
i 6-stilling og isomeriserer en oppnådd 6(3-isomer hvis onsket til 6a-isomeren, eller
d) metylerer en forbindelse av formelen
1 2 17 17a
hvor R , R , R og R har de foran angitte betydninger,
i 6-stilling, eller
e) klorerer en forbindelse av formelen
hvor R"1", R2, R^., R"*"7 og R"*"7a har de foran angitte betydninger,
i 4-stilling, eller
f) acylerer hydroksygruppen(e) i en forbindelse av formelen
hvor R1, R<2>, R<4>, R<6>og den stiplete linje i 6,7-stilling har de foran angitte betydninger, og
17 2
R er hydrogen, metyl, metylen, hydroksy, acyloksy eller alkoksy,
eller
g) til 1,2-dobbeltbindingen i en forbindelse av formelen
hvor R^, R"1"7 ogR^<7a>såvel som den stiplete
linje i 6,7-stilling har de foran angitte betydninger ,
adderer en metylengruppe, eller
h) omdanner 17,17a-dihydroksygrupperingen i en forbindelse av formelen
hvor R"*", R2, R4 og R6 såvel som den stiplede linje i 6,7-stilling har de foran angitte betydninger,
til en ketalgruppering av formelen 0 R , hvor R har den
— oXR
foran angitte betydning, eller
i) underkaster en forbindelse av formel
hvor R"*""7 ogR^<7a>har foran angitte betydning,
R 5er hydroksy, fluor, klor eller brom, og
6 2
R er fluor, klor, brom eller metyl,
5
en HR -avspaltning.
Oksydasjonen av en forbindelse av formel II (fremgangsmåtevariant a) kan foretas etter Oppenauer, f.eks. med aluminiumisopropylat, eller med oksydasjonsmidler som kromtrioksyd (f.eks. Jones' reagens) eller etter Pfitzner-Moffatt med dimetylsulf oksyd/dicykloheksylkarbodiimid (hvorved det primært oppnådde A5-3 -keton deretter må isomeriseres til A*-3-ketonet) , eller med pyridin/SOo. Ved anvendelse av forannevnte oksydasjonsmidler far man en 3-keto-/A _\ 4-gruppering. Med oksydasjonsmidler som Br9/LiBr/Li9C0oi dimetylformamid eller ved oksydasjonen etter
a4 6 Oppenauer i nærvær av benzokinon gir oksydasjonen en 3-keto-Z_\ ' -gruppering. For oksydasjonen til et 3-keto-A^ '*'^-steroid er f. eks. 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon egnet.
1,2-dehydrogeneringen av et D-homosteroid av formel III (fremgangsmåtevariant b) kan foretas på i og for seg kjent måte, f. eks. på mikrobiologisk måte eller med dehydrogeneringsmidler som selendioksyd, 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon, kloranil, thal-liumtriacetat eller blytetraacetat. Egnede mikroorganismer for 1,2-dehydrogeneringen er f.eks. Schizomyceter, særlig slike av slekten Arthrobacter, f.eks. simplex ATCC 6946$Bacillus, f.eks. B. lentus ATCC 13805 og B.sphaericus ATCC 7055$Pseudomonas, f.eks. aeruginosa IFO 3505$Flavobacterium, f.eks. F. flavescens IFO 3058;Lactobacillus, f.eks. L. brevis IFO 3345 og Nocardia$f.eks. N. opaca ATCC 4276.
Innforingen av en /^-dobbeltbindinq i et D-homosteroid av formel III kan f.eks. skje med et substituert benzokinon, som kloranil [sammenlign J.Am. Chem. Soc. 82, 4293 (1960)5 81, 5951
(1959)] eller med 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon eller med mangandioksyd [sammenlign J. Am. Chem. Soc. 7_5, 5932 (1953)].
Med 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon eller kloranil kan fra et D-homosteroid av formel III med R 1 =R 2=hydrogen 1,4,6-trisdehydro-forbindelsen oppnås direkte.
Halogeneringen av et steroid av formel IV i 6-stilling (fremgangsmåtevariant c) kan gjennomfores på i og for seg kjent måte. Et 6,7-mettet D-homosteroid av formel IV kan halogeneres ved omsetning med et halogeneringsmiddel, som et N-halogenamid eller -imid (f.eks. N-bromacetamid, N-brom- eller N-klorsuccinimid) eller med elementært brom eller klor, [kfr. J. Am. Chem. Soc. 72, 4534 (1950]. Halogeneringen i 6-stilling foretas fortrinns-
1
vis ved at man overforer et 6,7-mettet D-homosteroid av formel
IV til en 3-enolester eller 3-enoleter, f.eks. 3-enolacetat,
og deretter omsetter med klor eller brom [kfr. J. Am. Chem. Soc. 8J2, 1230 (1960)]-, med et N-halogenimid [kfr. J. Am. Chem. Soc. 82, 1239 (1960); 77, 3827 (1955)] eller perklorylfluorid [kfr. J. Am. Chem. Soc. 81, 5259 (1959); Chem. and Ind. 1959 1317], Som fluoreringsmiddel kommer videre trifluormetylhypo-fluoritt i betraktning.
En videre mulighet for halogeneringen i 6-stilling består i at man overforer et 4,6-bis-dehydro- eller 1,4,6-trisdehydro-D-homo-steroid av formel IV til 6a,7a-oksydet (hvilket kan bevir-kes ved behandling med persyrer, som perftalsyre, m-klorperbenzosyre eller p-nitroperbenzosyre), behandler 6a,7a-oksydet med halo genhydrogen og spalter av vann/fra det slik oppnådde 7-hydroksy-6 halogen-steroid under eliminering av 7-hydroksygruppen og innforing av en 6,7-dobbeltbinding. Kloreringen kan videre foretas også med kromylklorid i metylenklorid eller etre.
Hvis det ved de foranbeskrevne halogeneringer dannes isomerblan-dinger, d.v.s. blandinger av 6a- og 6f3-halogensteroider, så kan disse skilles etter i og for seg kjente metoder, som kromatografi, i de rene isomerer.
Isomeriseringen av et oppnådd 6(3-halogen-D-homosteroid, særlig en 6(3-fluor- eller klor forbindelse kan foretas ved behandling med en syre, særlig en mineralsyre, som saltsyre, eller brom-hydrogensyre i et opplosningsmiddel, f.eks. dioksan eller iseddik.
Metyleringen ifolge fremgangsmåtevariant (d) kan f.eks. utfores ved at man overforer utgangsforbindelsen av formel V til en 3-enoleter (f.eks. ved behandling med en ortomaursyreester, som etyl-ortoformiat, i nærvær av en syre sorn p-toluensulfonsyre, eventuelt under tilsetning av den tilsvarende alkohol; eller ved behandling av utgangsforbindelsen V med et dialkoksypropan, f.eks. 2 , 2-dimetok.sypropan i metanol-dimetylf ormamid i nærvær av p-toluensulfonsyre) og omsetter enoleteren med et tetrahalo- genmetan, f.eks. CBr^, CCl2Br2eller CCl^Br til trihalogen-metyl-/\<4->3-keton. Trihaloqenmetyl- Af-3-ketonet kan dehydro-halogeneres med baser som kollidin til dihalogenmetylen-A^~3-keton, som videre ved katalytisk hydrogenering under milde betingelser, f.eks. med en Pd/SrCO^-katalysator, kan overfores til 6-metyl-/\<4->3-ketonet. En ved dette oppnådd 6(3-isomer kan ved isomerisering i surt miljo overfores til 6a-isomeren.
12
For forbindelser av formel V med R =R =hydrogen består en for-delaktig metyleringsmetode i at man overforer en slik forbindelse av formel V som foran beskrevet til en 3-enoleter og omsetter denne på i og for seg kjent måte til et tilsvarende 6-formylderivat, reduserer formylgruppen med natriumborhydrid til hydroksymetylgruppen og dehydratiserer endelig reaksjons-produktet under spaltning av enoleteren, hvorved et D-homosteroid av formelen
hvorR1<71>ogR<17a>har de foran angitte betydninger,
oppnås.
6-metylen-mellomproduktene kan fremstilles ved overforing av forbindelser V til et 3-enamin, f.eks. 3-pyrrolidinium-enamin, hydroksymetylering med formaldehyd og vannavspaltning ved hjelp av syrer, som p-toluensulfonsyre.
Isomeriseringen av 6-metylen-mellomproduktene under dannelse av en 6-metyl- A6 -gruppering, kan gjennomfores på i og for seg kjent måte, f.eks. katalytisk. Som isomeriseringskatalysatorer egner seg f.eks. metallkatalysatorer, som de f.eks. anvendes også ved hydrogeneringen, særlig palladium i etanol. Hensikts-messig tilsetter man også en hydrogendonator, som cykloneksen, som aktivator for katalysatoren. Uonskede bireaksjoner, som hydrogeneringer med hydrogendonator, kan unngås ved pufring av reaksjonsblandingen. Utover dette kan 6-metylenmellomproduktene på vanlig måte hydrogeneres med de kjente hydrogeneringskata-lysatorer til de tilsvarende 6-metylforbindelser.
Kloreringen etter fremgangsmåtevariant (e) utfores hensiktsmes-sig ved innforing av klor eller sulfurylklorid i et reaksjons-medium, som inneholder utgangssteroidet av formel VI. Kloreringen kan gjennomfores i nærvær av en protonakseptor, f.eks. et N,N-di-lavere-alkyl-lavere-alkanoylamid, som dimetylformamid eller dimetylazetamid; et laverealkylenoksyd, som etylenoksyd eller propylenoksyd, i et opplosningsmiddel, som en laverealkan-karboksylsyre, f.eks. propionsyre eller eddiksyre. På den annen side kan kloreringen utfores i fravær av en protonakseptor. I dette tilfelle behandles det primære kloreringsprodukt deretter med en av de nevnte protonakseptorer eller også med en nitrogen-holdig, heterocyklisk base som pikolin eller pyridin.
Acyleringen av 17a-hydroksygruppen i et D-homosteroid av formel VII (fremgangsmåtevariant f) kan oppnås på i og for seg kjent måte ved behandling med et reaksjonsdyktig syrederivat, som et acylhalogenid eller -anhydrid i nærvær av den syre som tilsvai-er acyleringsmidlet og en sterk syre, som p-toluensulfonsyre, perklorsyre eller en mineralsyre, som HCl. Inneholder utgangsforbindelsen av formel VII i 17-stilling en OH-gruppe, så acyleres denne likeledes under de nevnte betingelser. Det a: imidlertid også mulig selektivt å acylerer på i og for seg kjente måte med milde acyleringsmidler, f.eks. med pyridin/acylanhydrid ved romtemperatur, 17-OH-gruppen for 17a-0H-gruppen.
1,2-metyleneringen ifolge fremgangsmåtevariant (g) kan gjennomfores etter metoder som de er kjent for addisjonen av en metylengruppe til en dobbeltbinding under dannelse av et cyklopropyl-I kondensert ringsystem. De kan f.eks. gjennomfores etter Corey
f med dimetylsulfoksoniummetylid. For dette omsetter man f.eks.
et D-homosteroid av formel VIII med en fra trimetylsulfoksoniumjodid og natriumhydrid i dimetylsulfoksyd fremstilt reaksj onsopplosning . Det kan f.eks. også skje ved anleiring av diazometan og termisk spaltning av det oppnådde mellomprodukt.
Ketaliseringen av 17,17a-dihydroksygrupperingen i et D-homosteroi av formel IX (fremgangsmåtevariant h) kan utfores på i og for seg kjent måte ved omsetning av en forbindelse IX med et tilsvarende aldehyd, keton eller ortoester, acetaldehyd, aceton, metyl etylketon , benzofenon, acetofenon, metyl- eller etylortofor-miat, i nærvær av katalytiske mengder syre, f.eks. HCIO^eller p-toluensulfonsyre.
En HR -avspaltning fra en forbindelse av formel X (fremgangsmåtevariant i), d.v.s. en dehydratisering eller en dehydrohalo-genering kan skje på i og for seg kjent måte. Dehydratiseringen kan gjennomfores ved behandling med en syre, f.eks. en mineralsyre, som saltsyre, eller med en base. Dehydrohalogeneringen kan utfores med baser, f.eks. organiske baser, som pyridin.
Eksempler på forbindelser, som faller under den generelle formel I er: 17a-acetoksy-6cc-klor-D-homo-4-pregnen-3, 20-dion, 17a-acetoksy-6cc-fluor-D~homo-4-pregnen-3, 20-dion, 17 a-acetoksy-6a-brom-D-homo-4-pregnen-3,20-dion, 17a-acetoksy-6a-metyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion, 17a-acetoksy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion,
17a-acetoksy-6a-klor-D-homo-l,4-preghadien-3,20-dion, 17a-acetoksy-6a-fluor-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion, 17a-acetoksy-6a-brom-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion, 17a-acetoksy-6a-metyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion, 17a-acetoksy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
17a-acetoksy-6-klor-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion, 17a-acetoksy-6-fluor-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion, 17a-acetoksy-6-brom-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion, 17a-acetoksy-6-metyl-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion,
17a-acetoksy-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion, 17a-acetoksy-6-klor-D-homo-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion, 17a-acetoksy-6-fluor-D-homo-1,4,6-pregnatrien-3,20-dion, 17a-acetoksy-6-brom-D-homo-l ,4, 6-pregnatrien-3 , 20-dion , 17a-acetoksy-6-metyl-D-homo-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion, 17a-acetoksy-D-homo-l,4,6-pregnatrien-3.20-dion, 17a-acetoksy-6a-klor-lv 2-metylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion, 17a-acetoksy-6a - fluor-1,2-metylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion, 17a-acetoksy-6a-brom-l,2-metylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion, 17a-acetoksy-6a-metyl-l, 2-metylen-D-homo-4-pregnen-3 ,' 20-dion, 17a-acetoksy-l,2-metylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion, 17a-acetoksy-6-klor-l,2-metylen-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion, 17a-acetoksy-6-brom-l,2-metylen-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion, 17a-acetoksy-6-fluor-1,2-metylen-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion, 17a-acetoksy-6-metyl-l,2-metylen-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion, 17a-acetoksy-l,2-metylen-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion,
6a-klor-17a-metyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion,
6a-brom-17a-metyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion,
6a-fluor-17a-metyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion,
6a^L7a-dimetyl-D-homo-4-pregnen-3 , 20-dion,
17a-metyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion,
6-klor-17a-metyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion, 6-brom-17a-metyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion, 6-fluor-17a-metyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion, 6,17a-dimetyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion,
17a-metyl-D-homo-l, 4-p.regnadien- 3 , 20-dion ,
_6-klor-17a-metyl-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion, 6-brom~17a-metyl-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion, 6-fluor-17a-metyl-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion, 6,17a-dimetyl-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion,
17a-metyl-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion,
6a-klor-17a-metyl-D-homo-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion, 6a-brom-17a-metyl-D-homo-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion, 6a-fluor-17a-metyl-D-homo-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion, 6a,17a-dimetyl-D-homo-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion, 17a-metyl-D-homo-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion,
6a-klor-17a-metyl-l,2-metylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion, 6a-brom-17a-metyl-l,2-metylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion, 6o-fluor-17a-metyl-l,2-metylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion,
6a,17a-dimetyl-l,2-metylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion, 17a-metyl-l,2-metylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion, 6-klor-17a-metyl-l, 2-metylen-D-homo-4 , 6-pregnadien-3 , 20-dion, 6-brom-17a-metyl-l,2-metylen-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion, 6-fluor-17a-metyl-l,2-metylen-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion, 6,17a-dimetyl-l,2-metylen-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion, 17a-metyl-l,2-metylen-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion.
En foretrukken gruppe av forbindelser av formel I er de i hvilke R"*", R2, R4 og R7 er hydrogen og R"*"'a er acyloksy. Utover dette er slike folr7ba i-ndelserforetrukket, i hvilke R 6 er klor eller metyl og R er C-^ ^-alkanoyloksy.
De ifolge oppfinnelsen som utgangsmaterialer anvendte D-homosteroider kan, forsåvidt deres fremstilling ikke er blitt beskrevet ennå, fremstilles i analogi til de i eksemplene angitte metoder. Fremstillingen av utgangsforbindelsene II kan skje som i det folgende forklarte eksempel av 17a-acetoksy-3-hydroksy-D-homo-5-pregnen-20-on (Ila):
i
For fremstillingen av en 17-metylsubstituert forbindelse av formel II "kan man f .eks. gå slik frem at man acetylerer forbindelsen (1) i det foranstående reaksj onsskj erna, omsetter med en metyl-Grignard-reagens i nærvær av . kobber(I)-klorid og acetylerer det oppnådde magnesium-enolat. Deretter folgende epoksydasjon av 17,20-dobbeltbindingen med persyre, basisk hydrolyse og acylering gir 17-metylderivatet av forbindelsen av formel (5), hvis 3-acetoksygruppe kan forsåpes som angitt.
For fremstillingen av en 6-metylert forbindelse av formel II kan man gå frem som folger: En ved forsåpning av 3-acyloksygruppen i en forbindelse (4) oppnådd 3,17a-dihydroksy-D-homo-pregn-5-en-20-on ketaliseres i 20-stilling, deretter overfores 3-hydroksygruppen ved solvo-lyse av 3-mesylatet eller 3-tosylatet (f.eks. i aceton i nærvær av kaliumacetat) til det tilsvarende i-D-homosteroid, hvis 6-hydroksygruppe oksyderes med Jones<1>reagens til 6-ketonet. Omsetning av ketonet med en metyl-Grignardforbindeise og sur hydrolyse gir 3,17a-di-hydroksy-6-metyl-D-homo-pregn-5-en-20-on, fra hvilket ved acylering og partiell hydrolyse i analogi til. reaksj onstrinnene (4)—*(5)—>IIa i foranstående reaksj onsskj erna oppnås 6-metylderivatet av forbindelsen Ila. Alternativt kommer for innforingen av en 16-metylgruppe i et utgangsmateriale av formel II folgende reaksjonsrekkefolge i -betraktning. En forbindelse av formel (5) ketaliseres i 20-stilling, deretter anleires HOBr til 5,6-dobbeltbindingen. Det slik oppnådde 3 ,17a-diacetoksy- 20 , 20-etylendioksy-5a-brom.-6-hydroksy-pregnan kan oksyderes med Jones' reagens til 6-ketonet, og dette reduseres med Raney-nikkel til 3,17a-diacetoksy-20,20-etylendioksy-pregnan-6-on, som ved omsetning med en metyl-Grignardforbindelse og vannavspaltning gir den onskede 6-metylforbindelse.
En 17a-metylgruppe kan innfores i en forbindelse av formel (1) på i og for seg kjent måte ved omsetning med litium i ammoniakk og etterfolgende reaksjon med metyljodid.
I en forbindelse av formel Ila i reaksjonsskjemaet kan metyl-gruppene også innfores i 6- og 17-stilling på folgende måte: Man behandler forbindelsen av formel (1) med en persyre, omsetter det oppnådde 5a , 6a-• epoksyd med en metyl-Grignardf orbin-delse i nærvær av kobber(1)-klorid og acetylerer det erholdte magnesiumenolat. Behandlingen av enolacetatet med en persyre, basisk hydrolyse, oksydasjon av 3(3 , 5a , 17a-trihydroksy-6 ,17-di-metylpregnan-20-on med Jones' reagens og dehydratisering gir 17a-hydroksy-6,17a-dimetyl-pregn-4-en-3,20-dion, som ved acylering kan overfores til en forbindelse av formel III med R 1 , R<2>og R4 = hydrogen, R6 og R<17>= metyl og R17a = acyloksy..
Forbindelser av formel X, hvor R 5= OH, kan fremstilles ved
at man overforer et tilsvarende 3-keto-/a \ 4-D-homosteroid i 3,5-etylenket-al, epoksyderer dette med en persyre, f. eks. m-klorperbenzosyre, fra hvilket reaksjonsprodukt 5a,6a-epoksyd skilles fra kromatografisk og epoksydet ved behandling med et bor-halogenid, f.eks. bortrifluorid (for innforing av et halogen i 6-stilling) eller med en metyl-Grignardforbindelse (for innforing av en metylgruppe i 6-stilling) åpnes og deretter hydroly-serer 3~ketalgruppen. Forbindelser av formel X, i hvilken R 5= halogen, kan fremstilles ved at man overforer et tilsvarende
3-keto-A^-D-h°mosteroid til 3,3-etylenketalet og behandler dette med klor, brom eller bromfluor.
Forbindelsene av formel I virker hormonal, særlig på det endo-krine system og erkarakterisert vedvirkningens selektivitet. De kan derfor anvendes som hormonalt virksomt middel., f .eks. som progestativa og administreres oralt eller parenteralt. Som doseringsretningslinje kommer 0,005 mg/kg til 0,15 mg/kg pr. dose i betraktning.
Forbindelsene av formel I kan finne anvendelse som legemidler, f.eks. i form av farmasoytiske preparater, som inneholder disse i blanding med et for den enterale, perkutane eller parenterale administrasjon egnet organisk eller uorganisk inert bæremate-riale, som f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, poly-,
i alkylenglykoler, vaselin, o.s.v.. De farmasøytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier, kapsler; i halvfast form, f.eks. som salver; eller i flytende form, f.eks. som opplosninger, suspensjoner eller emulsjoner. Egentuelt er de sterilisert og henh. eller inneholder hjelpestoffer, som konserverings-, stabiliserings-, fuktnings- eller emulgeringsmidler, salter til forandring av det osmotiske trykk eller puffer. De kan også inneholde ytterligere andre terapeutisk verdifulle stoffer.
EKSEMPEL 1
25,4 g 3(3-hydroksy-17a-acetoksy-D-homo-5-pregnen-20-on oppvarmes i 508 ml toluen, 50,8 ml cykloheksanon til kokning og tilsettes en opplosning av 11,6 g aluminiumisopropylat i 100 ml toluen. Deretter oppvarmes ytterligere ved langsom fradestille-ring i 2 timer. Den avkjolte reaksjonsopplosning fortynnes med benzen, vaskes med fortynnet svovelsyre og vann og dampes inn. Resten kromatograferes på silikagel og man får 22,3 g rått 17a-acetoksy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion. En fra diisopropyleter/ metylenklorid omkrystallisert prove smelter ved 221,5-223,5°C. UV: £24o = 16300.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som folger:
50,0 g 3p-hydroksy-D-homo-5,17(17a)-pregnadien-20-on opploses 1 500 ml metylenklorid, 7 50 ml etanol og 3,5 1 metanol og tilsettes ved 35°C 40 ml 4 N natronlut og 50 ml 30%'s hydrogenperoksyd. Etter en reaksjonstid på 4 dager ved 35°C, under hvilken 2 ganger daglig 40 ml 30%'s hydrogenperoksyd ble tilsatt, konsentreres reaksjonsopplosningen kraftig i vakuum ved 35°C, fortynnes deretter med metylenklorid og vaskes fri for hydrogenperoksyd med vann. Etter torkingen over natriumsulfat dampes inn til torrhet i vakuum og den gjenværende rest rores i 200 ml pyridin og 100 ml eddiksyreanhydrid i 30 minutter ved 60°C. Det etter isvannfelling erholdte bunnfall suges fra, vaskes godt med vann, tas opp i metylenklorid og torkes. Etter kromatogra--fi på silikagel oppnås etter omkrystallisering fra diisopropyleter 21,3 g 3(3-acetoksy-17a , 17a-epoksy-D-homo-5-pregnen- 20-on med smeltepunkt 161-163°C.
14,0 g 3(3-acetoksy-17a , 17a-epoksy-D-homo-5-pregnen- 20-on tilsettes i 140 ml eddiksyre 42 g litiumbromid og rores om 2 dager ved romtemperatur. Det rores inn i isvann, bunnfallet filtreres fra, vaskes godt ut med vann, tas opp i metylenklorid og torkes. Etter inndampningen oppnås 17,4 g rått 17(3-brom-17a-hydroksy- 3(3 — acetoksy-D-homo-5-pregnen-20-on.
17,4 g rått 17j3-brom-17a-hydroksy-36-acetoksy-D-homo-5-pregne.n-20-on opploses i 174 ml benzen og 174 ml tetrahydrofuran. Under en nitrogenstrom tilsettes 17,4 ml tributyltinnhydrid og 870 mg a ,oc 1 -azo-iso-butyronitril og rores om 1,5 timer ved 60°C. Det konsentreres derpå vidtgående i vakuum, resten tilsettes pentan, bunnfallet suges fra og omkrystalliseres fra eddikester. Man får 11,6 g 17a-hydroksy-3j3-acetoksy-D-homo~5-pregnen-20-on med smeltepunkt 208-210,5°C.
7 , 25 g 17a-hydroksy-3(3-acetoksy-D-homo-5-pregnen- 20-on rores
i 36 ml eddiksyre, 11 ml eddiksyreanhydrid og 1,45 g p-toluensulfonsyre i 18 timer ved romtemperatur. Det etter isvannfelling og filtrering oppnådde bunnfall tas opp i metylengklorid, torkes og dampes inn. Omkrystallisert fra metanol oppnås 7,1 g 3(3 ,17a-diacetoksy-D-homo- 5-pregnen- 20-on med smeltepunkt 126-127°C.
7,0 g 3(3 ,17a-diacetoksy-D-homo-5-pregnen-20-on tilsettes i 70 ml metanol og 7 ml vann 3,5 g kaliumkarbonat og oppvarmes 15 minutter ved tilbakelopskjoling. Etter felling i svak eddiksurt isvann tas den frafiltrerte felling opp i metylenklorid, torkes og dampes inn. Omkrystallisert fra diisopropyleter/metylenklorid oppnås 6,0 g 3|3-hydroksy-17a-acetoksy-D-homo- 5-pregnen- 20-on med smeltepunkt 184-188°C.
EKSEMPEL 2
"Ved et til eksempel 1 analogtreaksjonsforlop oppnås 17a-heksa-noyloksy-D-homo-4-pregnen- 3 , 20-dion fra 17a-heksanoyloksy-3(3-hydroksy-D-homo-5-pregnen-20-on.
UV: £ 24Q = 16500.
EKSEMPEL 3
1,0 g 17a-acetoksy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion oppvarmes i 30 ml t.-butanol med 1,1 g kloranil i 7 timer ved tilbakelopskjoling. Det konsentreres derpå vidtgående i vakuum, resten tas opp i eter, vaskes med fortynnet natronlut og vann, torkes og dampes inn. Etter kromatografi på silikagel oppnås etter om~krystallisering fra diisopropyleter/metylenklorid 650 mg 17a-
acetoksy-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 207,5-209°C.
UV: £284= 27000.
EKSEMPEL 4
Ved et til eksemplene 1 og 3 analogt reaksjonsforlop oppnås 17a-dekanoyloksy-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dionet som olje fra 17a-dekanoyloksy- 3(3-hydroksy-D-homo-5-pregnen- 20-on over 17a-dekanoyloksy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion.
UV: £284 = 25200.
EKSEMPEL 5
3,4 g 17a-acetoksy-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion tilsettes i 34 ml tert.-butanol og 8 ml metylenklorid 6,8 g 70%'s m-klorperbenzosyre og får henstå 44 timer ved romtemperatur. Det konsentreres derpå i vakuum, resten tas opp i eter og vaskes med natriumhydrogensulfitt-, natriumhydrogenkarbonatopplosning og vann. Den etter inndampningen erholdte rest kromatograferes på silikagel og det oppnås omkrystallisert fra diisopropyleter/ aceton 950 mg 17a-acetoksy-6a,7a-epoksy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion med smeltepunkt 254,4-259°C.
UV:<£>24Q = 15000.
200 mg 17a-acetoksy-6a,7a-epoksy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion tilsettes til en til -75°C kjolt opplosning av 2,5 ml fluorhydrogen i 2,5 ml dimetylformamid og rores om i 2 timer ved romtemperatur. Det rores derpå inn i overskytende kaliumhydro-genkarbonatopplosning og ekstraheres med metylenklorid. Den etter inndampningen erholdte rest kromatograferes på silikagel og gir 170 mg 6(3-fluor-7a-hydroksy-17a-acetoksy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion.
170 mg rått 6p-fluor-7a-hydroksy-17a-acetoksy-D-homo-4-pregnen-3,20 dion tilsettes i 2 ml pyridin med 0,2 ml metansulfonsyre-klorid og rores om i 3 1/2 time ved romtemperatur. Det rores derpå inn i isvann, bunnfallet filtreres fra, vaskes med vann og opptas i metylenklorid. Etter inndampningen oppnås 170 mg
i
rått 6|3-fluor-7a-mesyloksy-D--homo-4-pregnen-3, 20-dion, som rores i 5 ml dimetylformamid med 800 mg vannfritt natriumacetat i 8 timer ved 100°C. Det rores derpå inn i isvann, bunnfallet filtreres fra og tas opp i metylenklorid. Den etter inndampningen
erholdte rest kromatograferes på silikagel. Etter omkrystalli-sasjon fra diisopropyleter/aceton oppnås 50 mg 6-fluor-17a-acetoksy-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion, s.p. 243,5-244,5°C. UV: £283= 24200.
EKSEMPEL 6
Ved et reaksjonsforlop analogt til eksemplene 4 og 5 oppnås 17a-heksanoyloksy-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dionet fra 17a-heksanoyloksy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion og fra dette 6-fluor-17å-heksanoyloksy-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dionet som olje.
EKSEMPEL 7
1,0 g 17a-acetoksy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion tilsettes i 30 ml dioksan 2,2 g 2,3-diklor-5,6-dicyano-p-benzokinon, deretter innfores i ca. 1 minutt torr klorhydrogengass og deretter rores det i 18 timer ved romtemperatur. Det rores deretter inn i mettet natriumhydrogenkarbonatopplosning, ekstraheres med kloroform og dampes inn i vakuum til torrhet. Resten kromatograferes på silikagel og omkrystallisert fra diisopropyleter/metylenklorid oppnås 500 mg 17a-acetoksy-D-homo-l,4,6-pregnatrien-3 ,20-dion med smeltepunkt 183,5-185,5°C.
W:<f>220= 11000'£252= 9940>^ 00 = l0600'
EKSEMPEL 8
19,25 g trimetylsulfoksoniumjodid opploses i 300 ml dimetylsulfoksyd, tilsettes 1,375 g pulverisert natriumhydroksyd og rores 45 minutter ved romtemperatur. Til denne opplosning tilsettes 5,5 g 17a-acetoksy-D-homo-l, 4 , 6-pregna-trien-3 , 20-dion og man rorer ytterligere 5 timer ved romtemperatur. Det rores derpå inn i svakt eddiksurt isvann, det frafiltrerte bunnfall tas opp i metylenklorid, torkes og dampes inn. Resten kromatograferes på silikagel og omkrystallisert fra eddikester oppnås 2,5 g 17a-acetoksy-lcc , 2a-metylen-D-homo-4, 6-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 217,5-225°C.
W:<2>8 2=16500.
EKSEMPEL 9
2,1 g 17a-acetoksy-lo. ,2a-metylen-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion rores om i 21 ml t.-butanol og 7 ml metylenklorid med 4,2
g 70%'s klorperbenzosyre i 2,5 dager ved romtemperatur. Man konsentrerer deretter vidtgående i vakuum, tar opp i eter, vasker med natriumhydrogensulfitt-, natriumhydrogenkarbonatopplosning og vann, torker og damper inn. Resten kromatograferes på silikagel og man får 1,1 g rått 17a-acetoksy-6a,7a-epoksy-la,2a-metylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion. En ved omkrystallisering fra diisopropyleter/aceton renset prove smelter ved 235-240,5°C.
UV: ^237= 12700.
1,1 g rått 17a-acetoksy-6a,7a-epoksy-la,2a-metyl en-D-homo-4-pregnen-3,2o-d.ion rores om i 22 ml eddiksyre med 3,3 g litium-klorid i 18 timer og ved romtemperatur. Etter felling med isvann tas den frafiltrerte felling opp i metylenklorid og torkes. Etter inndampning oppnås 1,0 g rått 6(3-klor-7a-hydroksy-17a-acetoksy-la , 2a-metylen-D-Thomo-4-pregnen-3 , 20-dion.
UV: ^237= 11000.
1,0 g rått 6(3-klor-7a-hydroksy-17a-acetoksy-la , 2o-metylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion tilsettes i 10 ml pyridin 1,1 ml metan-sulfonsyreklorid og rores om i 3 timer ved romtemperatur. Man rorer deretter inn i isvann, den frafiltrerte felling tas opp
i metylenklorid, torkes og dampes inn. Man oppnår 1,0 g rått 6(3-klor-7a-mesyloksy-17a-acetoksy-la , 2a-metylen-D-homo-4-pregnen-_3_, 20-dion.
1,0 g rått 6p-klor-7a-mesyloksy-17a-acetoksy-la,2a-metylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion rores i 20 ml dimetylformamid med 5 g vannfritt natriumacetat i 4 timer. Etter isvannsfelling tas den frafiltrerte felling opp i metylenklorid og torkes. Etter inn-damping kromatograferes resten på silikagel og man oppnår, omkrystallisert. fra diisopropyleter/aceton, 350 mg 6-klor-17a-acetoksy-la,2o-metylen-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 207-208,5°C.
UV:<£>283= 17100.
EKSEMPEL 10
10,0 g 17a-acetoksy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion opploses i 100
ml metanol og oppvarmes med 5,4 ml pyrrolidin i 10 minutter under tilbakelopskjoling. Opplosningen avkjoles derpå til -10°C, hvorved 9,6 g rent 17a-acetoksy-3-pyrrolidino-D-homo-3,5-pregnadien-20-on med smeltepunkt 260°C skiller seg fra.
Til en opplosning av 9,7 g 17a-acetoksy-3-pyrrolidino-D-homo-3,5-pregna-dien-20-on i 680 ml benzen og 1360 ml etanol tilsettes under omroring og i lopet av 5 minutter 17,8 ml av en 40%'s van-dig opplosning av formaldehyd. Blandingen rores i 1 time ved romtemperatur og dampes derpå inn til torrhet ved 40°C og i vakuum. Resten kromatograferes på 500 g silikagel. Med metylen- • klorid/aceton (98:2) elueres forst 2,2 g utgangsmateriale. Derpå elueres med metylenklorid/aceton (95:5) 0,3 g 17a-acetoksy-6(3-hydroksy-D-homo-4-pregn-en-3,20-dion og til slutt 2,9 g 17a-acetoksy-6(3-hydroksymetyl-D-homo-4-pregnen-3 , 20-dion med metylenklorid/aceton (95:5). Sistnevnte dion smelter etter omkry-o 2 5^ o stallisering fra aceton/heksan ved 188-191 C; l-a^589 = + ^
(c = 0,1 i dioksan) ; ^243 = 154o°-
En opplosning av 1,90 g 17a--acetoksy-6(3-hydroksy-metyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion i 160 ml dioksan tilsettes 6 ml 5N HC1. Opplosningen holdes i 2 timer ved romtemperatur og tilsettes derpå 9,2 g NaHCO-j. Etter 15 minutters omroring filtreres fellingen fra og filtratet dampes inn i vakuum. Man får 1,8 g av et produkt i krystallinsk form, som, etter omkrystallisering fra aceton, gir 1,3 g rent 17a-acetoksy-6-metylen-D-homo-4-pregnen-3,20-di-on med smeltepunkt 242-243°; [«Jcjg = +2o3° (c = 0,1 i dioksan);'^262116o°-
En opplosning av 1,20 g 17a-acetoksy-6-metylen-D-homo-4—pregnen-3,20-dion i 40 ml absolutt etanol oppvarmes med 0,60 g vannfritt natriumacetat og 90 mg 5 %'s Pd/C-katalysator i 19 timer under tilbakelopskjoling, og under dette tilsettes pr. time 2 ml av en 0,5 %'s etanolisk cykloheksen-opplosning. For opparbeidelsen filtrerer man, og filtratet fordampes til torrhet i vakuum. Resten kromatograferes på 50 g silikagel. 0,7 g rent 17a-acetoksy-6-metyl-D-homo-4,6-pregna-dien-3,20-dion lar seg eluere med
9R° i eter-heksan (1:1); s.p. 220-221 (aceton-heksan); [a] +31° (c = 0,1 i dioksan);- ^289<=>2500°-
EKSEMPEL 11
En blanding av 386 mg 17a-acetoksy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion, 20 ml dioksan, 20 mg p-toluensulfonsyre, 0,4 ml ortomaursyremetylester og en dråpe metanol rores i 4 timer ved romtemperatur. Deretter tilsetter man igjen 20 mg p-toluensulfonsyre, 0,4 ml ortomaursyremetylester og en dråpe metanol og rorer ytterligere 3 timer. For opparbeidelsen heller man på iskald NaHCO^-opplosning og ekstraherer med eter. Eter-ekstraktet vaskes med vann og torkes med pottaske. Etter fordampning av opplosningsmidlet får man 400mg råprodukt, fra hvilket man etter filtrering gjennom silikagel (heksan/eter, 9:1) isolerer 320 mg rent 17a-acetoksy-3-metoksy-D-homo-3,5-pregnadien-20-on; s.p. 172-173°; [oc]^<5>= -133° (c = 0,1 i dioksan); £ ^ = 20000.
Til en opplosning av 6,5 g 17a-acetoksy-3~metoksy-D-homo-3,5-pregnadien-20-on i 80 ml dioksan og 3 ml 2,4,6-kollidin tilsetter man 18,0 g tetrabrommetan. Opplosningen holdes i 80 timer ved romtemperatur. Fellingen filtreres fra og under omroring helles .filtratet på en blanding av isvann og fortynnet.saltsyre. Det utfelte produkt ekstraheres med metylenklorid, de organiske ekstrakter vaskes med NaHCOj-opplosning og vann, torkes med Na2S04og dampes inn. Resten, 17a-acetoksy-6-tribrommetyl-D-- homo-4-pregnen-3,20-dion, omkrystalliseres fra aceton-heksan;
£237= 12700.
En opplosning av 3,2 g 17a-acetoksy-6-tribrommetyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion i 50 ml pyridin oppvarmes i 45 minutter til 100°. Etter avkjoling av opplosningen fortynnes med vann, den utfelte felling filtreres fra og omkrystalliseres fra etanol. Man får 2,1 g 17a-acetoksy-6-dibrommetylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion; ^25o<=>10300.
En opplosning på 3,2 g 17a-acetoksy-6-dibrommetylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion i 60 ml dioksan og 2,5 ml trietylenamin hydrogeneres med 5 g 2%'s palladium/SrCO^-katalysator inntil 3 ekvivalenter hydrogen er blitt opptatt. Katalysatoren filtreres fra, og filtratet ansyres med 2N HCl til pH 1, hvorved det erholdte 17a-acetoksy-6(3-metyl-D-homo-4-pregneh-3 , 20-dion isomeriserés til den tilsvarende 6oc-metylforbindelse. Man lar henstå i 2 timer ved romtemperatur, tilsetter vann og ekstraherer med CH2CI2. De organiske ekstrakter vaskes noytrale med NaHCO^-opplosning og vann, torkes med Na2S0^og dampes inn i vakuum. Resten kromatograferes på 100 g silikagel. De tynnskikts-kromatografisk enhetslige fraksjoner forenes og omkrystalliseres fra aceton/heksan. Man får 1,4 g rent 17a-acetoksy-6a-metyl-D-homo-4-pregnen-3, 20-dion-, s.p. 202-203°; ^ 241 l6300-
EKSEMPEL 12
En opplosning av 0,80 g D-homo-4,17-pregnadien-3,20-dion i 80
ml benzen og 8 ml pyridin tilsettes en opplosning av 0,78 g os-miumtetroksyd i 20 ml benzen. Blandingen holdes i 1 1/2 time ved romtemperatur og dampes derpå inn ved 40° i vakuum. Resten opploser man i 150 ml dioksan, tilsetter 50 ml mettet natrium-bisulfitt-opplosning og rorer 30 minutter ved romtemperatur. For opparbeidelsen helles blandingen på iskald NaCl-opplosning og ekstraheres med CH2C<I>2• Deforenede Ct^Cl ^~ekstrakter vasker man med ^2003-16 s ring og vann, tørker over NaSO^og damper inn i vakuum. Man får 1,1 g råprodukt, som kromatograferes på 60 g silikagel. Med metylenklorid/aceton (98:2) elueres 0,45 g rent 17a,17a-dihydroksy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion; s.p. 196-197° " ( aceton/isopropyleter) ; [a 2 D 5^<==>+66 o; ^240= 15900.
En opplosning av 5,6 g 17a-17a-dihydroksy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion i 150 ml aceton tilsettes 1,1 ml 70% HCIO^ og oppvarmes 4 timer til 40°. For opparbeidelsen helles på isvann og ekstraheres tre ganger med eter. De organiske ekstrakter vasker man med Na2C03-opplosning og vann, torker med Na2S0^ og damper inn i vakuum. Resten kromatograferes på silikagel. Med metylenklorid/aceton (98:2) eluerer man 3,2 g rent 17a,17a-(isopropy-liden-dioksy)-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion; s.p. 170-171° (aceton/heksan) ; [a]^5 = +25°; ^24o = 17l0°-
EKSEMPEL 13 Til en opplosning av 1,0 g 17a ,17a-(isopropylidendioksy)-D-homo-4-pregnen-3,20-dion i 50 ml dioksan, som inneholder 6,5
% HC1, tilsetter man under omroring i lopet av 3 minutter en opplosning av 0,75 g 2,3-diklor-5,6-dicyano-benzokinon i 30 ml dioksan/6,5% HCl. Etter avsluttet tilsetning rores ytterligere 7 minutter og derpå tilsettes forsiktig 15 g NaHCO^. Man rorer blandingen 30 minutter ved romtemperatur og oppvarmer til slutt i 30 minutter under tilbakelopskjoling. Reaksjonsblandingen kjoles av, filtreres, og filtratet filtreres etter fortynning med 50 ml benzen gjennom 20 g "Alox III". Eluatene dampes inn og resten kromatograferes på silikagel. Med heksan/eter (4:1) eluerer man rent 17a,17a-(isopropylidendioksy)-D-homo-4,6-pregnadien-3, 20-dion; s.p. 168-170°C; [oc]^5 =~24°'^286= 26600.
EKSEMPEL 14
4,2 g 17a-hydroksy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion rores om i 85 ml over pottaske torket eddikester, 12,6 ml eddiksyreanhydrid og 1,7 ml av en opplosning av 0,05 ml 70% perklorsyre i 5 ml eddikester i 3 timer ved romtemperatur og under argon. Etter tilset ning av 2 ml pyridin helles reaksjonsblandingen på 1 liter varm og ekstraheres tre ganger med eddikester. Eddikesteropplosnin-gene vaskes to ganger med fortynnet koksaltopplosning, torkes over natriumsulfat og dampes inn. Fra metylenklorid/metanol får man 3,9 g 3,17a-diacetoksy-D-homo-3,5-pregnadien-20-on; s.p. 165-168°; [a]Q-133° (c = 0,1 i dioksan); UV: ^ 2Z& = 20000.
5, 6 g 3 ,17a-diacetoksy-D-homo-3 , 5-pregnadien-20-on suspenderes under argon i 125 ml eter. Til denne suspensjon tilsetter man en blanding av 8,1 g kaliumacetat, 8,1 ml vann og 7 3 ml eddiksyre og innforer deretter 1,2 g klorgass. Man rorer om ca. 15 minutter ved romtemperatur, heller på isvann, ekstraherer med metylenklorid, vasker med fortynnet natriumbikarbonatopplos-ning og vann, torker over natriumsulfat og damper inn. Etter kromatografi på kiselgel får man fra eddikester 2,5 g 17a-acetoksy-6(3-klor-D-homo-4-pregnen-3 , 20-dion med s.p. 215-216°,
[a]D= _25° (c = 0,102% i dioksan) 5 UV: & 239 = 1470°-
Fra aceton/heksan får man dessuten 0,15 g 17a-acetoksy-6a-klor-D-homo-4-pregnen-3 , 20-dion med sm.p. 215-216° 5 [a]D= +33°
(c = 0,101% i dioksan); UV: £235= 14500.
6,15 g rått 17a-acetoksy-6-klor-D-homo-4-pregnen-3,20-dion tilsettes i 53 ml dioksan og 14 ml ortoetylformiat 360 mg p-toluensulfonsyre og rores om 2 1/2 time ved romtemperatur. Derpå tilsettes reaksjonsblandingen i lopet av 15 minutter til en kraftig omrort suspensjon av 27 g brunsten i 420 ml iseddik og 37 ml vann og rores om ytterligere 2 1/2 time ved romtemperatur. Deretter filtreres blandingen, og filtratet opp-arbeides på vanlig måte med vann og metylenklorid. Etter kroma-tograf i på kiselgel oppnås 900 mg 17a-acetoksy-6-klor-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion. S.p. 228-229°; UV<£>284= 225005tcc]D= +16° (c = 0,102 % i dioksan).
Utgangsmateriale kan fremstilles etter den folgende forskrift: 2,0 g 17a-acetoksy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion ble opplost i 100 ml 5 %'s metanolisk KOH og opplosningen rort om i 5 timer ved romtemperatur. Derpå ble helt på isvann og ekstrahert med metylenklorid. De organiske ekstrakter ble vasket med vann, torket med Na-^SO^ og dampet inn i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra aceton/heksan og ga rent 17a-hydroksy-D-homo-pregn--4-en-3,20-dion, s.p. 181-183°; ^ 241 = 15800; [cc]^ = +66°
(c = 0,1 i dioksan).
EKSEMPEL 15
En opplosning av 300 mg 17a-acetoksy-6<q>,7a-epoksy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion i 12 ml.eddiksyre mettes ved romtemperatur med klorhydrogengass og får henstå 4 timer.Reaksjonsblandingen dampes inn i vakuum, resten tas opp i toluen og opplosningen dampes igjen inn i vakuum. Kromatografi på kiselgel gir 150 mg 17a-acetoksy-6-klor-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion; s.p. 228-229° (aceton/heksan); [cc]D= +16° (c = 0,102% i dioksan);
UV:<£>284= 22500.
EKSEMPEL 16
En opplosning av 400 mg 17a-acetoksy-6a,7a-epoksy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion i 10 ml iseddik tilsettes 0,425 ml 30%'s bromhydrogen i iseddik og rores om i 4 timer ved romtemperatur under argon. Reaksjonsblandingen dampes inn i vakuum, resten tas opp i toluen og opplosningen dampes igjen inn i vakuum. Etter kromatografi på kiselgel får man fra aceton/heksan 235 mg 17a-acetoksy-6-brom-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion; s.p. 165-166° (spaltning); [a]D= +47° (c0,103% i dioksan); UV: £^ Q1 = 19900.
EKSEMPEL 17
En opplosning av 840 mg 17a-acetoksy-6-klor-D-homo-4,6-pregnadien- 3,20-dion i 10 ml alkoholfri kloroform tilsettes ved 0° 2,0 ml av en 1,1 molar opplosning av klor i tetraklorkarbon og rores om i 1 time ved 0°. Blandingen dampes inn, resten tas opp i heksan og den uklare opplosning dampes igjen inn. Den erholdte olje får henstå i 2 timer ved romtemperatur i 10 ml pyridin. Reaksjonsblandingen helles på 2N saltsyre og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen vaskes to ganger med fortynnet koksaltopplosning, torkes og dampes inn. Kromatografi av råproduktet på kiselgel gir 255 mg 17a-acetoksy-4,6-dikloro-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion; s.p. 254-255°;
[a]D= +153° (c = 0,104% i dioksan); UV: ^2g8= 15500.
EKSEMPEL 18
Under argon rores 500 mg 17a-acetoksy-6-klor-D-homo-4,6-pregnadien- 3 , 20-dion og 340mg 2,3-diklor-5,6-dicyano-benzokinon i 10 ml absolutt tetrahydrofuran, som inneholder 0,2 % klorhydrogengass, om i 6 timer ved 0°. Derpå tilsettes 2,5 g vannfritt natriumkarbonat og blandingen rores om i 16 timer ved romtemperatur. Derpå oppvarmes kort til kokning, avkjoles og filtreres. Filtratet avfarves på nøytralt•aluminiumoksyd (Akt. II) og dampes inn. Kromatografi av råproduktet på kiselgel gir 17a-acetoksy-6-klor-D-homo-1,4,6-pregna-trien-3,20-dion.
UV: £22g = 11300;E253= lo2o0:>^3o2= 10400 ■
EKSEMPEL 19 3,3 g D-homo-pregna-4,17-dien-3,20-dion ble opplost i 50 ml absolutt toluen og avkjolt til 10°. Under omroring ble i lopet av 20 minutter ved 10° 65 ml av en 0,4 ml suspensjon av metyl-magnesiumjodid-kompieks i tetrahydrofuran, som inneholdt 125 mg kuproklorid, tilsatt. Etter avsluttet tilsetning av Grignard-suspensjonen ble det rort orn i ytterligere 15 minutter ved 10° og derpå i lopet av 1 minutt ved 10-15° tilsatt 1,5 ml acetyl-klorid i 12 ml tetrahydrofuran, etter ytterligere 15 minutters reaksjonstid igjen avkjolt til 10° og spaltet ved tilsetning av en blanding av 20ml 25 %'s ammoniumkloridopplosning og 6 ml 25 %'s natriumtiosulfat-opplosning. Det vandige skikt ble ekstrahert med benzen, de organiske ekstrakter ble vasket med NH^Cl-opplosning og vann, torket med Na2S0^ og dampet inn i vakuum. Resten ble opplost i 120 ml eter og tilsatt en opplosning av 2,5 g m-klorperbenzosyre i 50 ml eter. Reaskjonsblandingen ble holdt i 6 timer ved romtemperatur, derpå i rekkefolge vasket med natriumtiosulfat-opplosning, Na2C02~oppl6sning og vann, torket med Na2S04og . dampet inn i vakuum. Resten ble opplost i 100 ml metanol og etter tilsetning av 1,5 g ^CO^i 30 ml vann forsåpet. ved 3 timers kokning under argon. Opplosningen ble derpå tilsatt 500 ml isvann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene vasket man noytrale med vann, torket med Na2S0^
og dampet inn i vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel med metylenklorid-aceton. De etter tynnskiktskromatografi enhetlige fraksjoner ble forenet og ga etter omkrystallisering -fra aceton/heksan rent 17a-metyl-17a-hydroksy-D-homo-pregn-4-en-3 , 20-dion. ^24o<=>16400 •
EKSEMPEL 20
En blanding av 2,0g 17a-acetoksy-5a-brom-6(3-fluor-D-homo-pregnan-3,20-dion, 2,0 g vannfritt natriumacetat og 100 ml 95 %'s etanol ble oppvarmet i 30minutter under tilbakelopskjoling. Opplosningsmidlet ble fordampet i vakuum ved 40°, resten tilsatt vann og ekstrahert med eter. Ekstraktet•ble vasket med vann, torket over Na2S04og dampet inn. Resten ga, krystallisert fra aceton/heksan, rent 17a-acetoksy-6p-fluor-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion; ^33<=>12800. Utgangsmaterialet ble fremstilt som folger: ];7a-acetoksy-3(3-hydroksy-D-homo-pregn4-5-en-3 , 20-dion ble over-fort med N-bromacetamid og vannfritt fluorhydrogen i metylenklorid/tetrahydrofuran ved -70° til 17a-acetoksy-5a-brom-6(3-fluor- 3(3-hydroksy-D-homo-pregnan- 20-on, som ved oksydasjon med CrO-j ga 17a-acetoksy-5o-brom-6(3-f luor-D-homo-pregnan- 3 , 20-dion.
EKSEMPEL 21
En opplosning av 2,0 g 17a-acetoksy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion og 1,40 g 2,3-diklor- 5,6-dicyanobenzokinon i 100 ml dioksan ble oppvarmet 24 timer under tilbakelopskjoling. For opparbeidelsen ble dampet inn i vakuum, tilsatt vann og ekstrahert med eter. De organiske ekstrakter vasket man to ganger med fortynnet NaOH, derpå tre ganger med vann, torket med Na2S04og fordampet til torrhet i vakuum. Resten ble kromatografert på 50 g silikagel. Med heksan/eter 3:1 eluerte man rent 17a-acetoksy-D-homo-pregna-1, 4-di en-3 , 20-dion, s.p. 209-210° (aceton-heksan). ^243= 16ooo5[pc]^5 = +25° (c = 0,1 i dioksan).
EKSEMPEL 22
En opplosning av 1,5 g 20 , 20-etylendioksy-5oc-hydroksy-6p ,17a-dimetyl-D-homo-pregnan-3-on og 1,0 g p-toluensulfonsyre i 45 ml aceton og 5 ml vann ble oppvarmet 30 minutter under tilbakelopskjoling. Reaksjonsblandingen ble avkjolt, helt på isvann og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske ekstrakt ble vasket noytral med Na-^CO^-opplosning og vann, torket med Na2S04og dampet inn i vakuum. Resten ble kromatografert på silikagel med metylenklorid/heksan. De etter tynnskiktskromatografi enhetlige fraksjoner ble renset og 6a,17a-dimetyl-D-homo-pregn-4-en-3,20-dionet ble omkrystallisert fra aceton/heksan; ^241= 15600.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som folger: 3(3-hydroksy-D--homo-pregna-5', 17-dien- 20-on ble behandlet med litium i ammoniakk og omsatt med metyljodid til 3(3-hydroksy-17a-metyl-D-homo-pregn-5-en-20-on . Behandling av denne forbindelse med etylenglykol i toluen i varme ga 20,20-etylendioksy- 3(3-hydroksy-17a--metyl-D-homo-pregn-5-en, som ble omsatt med m-klorperbenzosyre til 20 , 20-etylendioksy-5a , 6a-epoksy- 3(3-hy-, droksy-17a-metyl-D-homo-pregnan. Reaksjon med metylmagnesium-jodid ga 20 , 20-etylendioksy- 3(3 , 5a-dihydroksy-6(3 ,17a-dimetyl-D~ homo-pregnan, som ble oksydert med Cr03etter Jones til 20 , 20-etylendioksy-5a-hydroksy-6(3 ,17a-dimetyl-D-homo-pr egnan-3-on.
EKSEMPEL 23
En opplosning av 2,50 g p-toluensulfonsyre og 2,0 g l7a-hydroksy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion i 70 ml kapronsyreanhydrid oppvarmes i 3 timer til 40°. Opplosningen tilsettes derpå en blanding av 2,8 ml konsentrert saltsyre og 280 ml metanol og oppvarmes 1 time under tilbakelopskjoling. Reaksjonsblandingen dampes inn til halvdelen i vakuum, helles derpå på isvann og ekstraheres med metylenklorid. Det organiske ekstrakt vaskes noytralt med Na-^CO-^-opplosning og vann, torkes med Na2S0^og dampes inn i vakuum. Resten, 17a-kaproyl-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion, ble omkrystallisert fra isopropyleter; ^24016700•
EKSEMPEL 24 v
1,4 g 17a-acetoksy-6(3-f luor-D-homo-pregn-4-en-3, 20-dion ble opplost i 50 ml iseddik og tilsatt 0,5 ml 30%'s bromhydrogen
i iseddik. Opplosningen ble holdt 60 minutter ved romtemperatur, derpå tilsatt 3 ml pyridin, helt på isvann og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske ekstrakt ble vasket noytralt med iskald fortynnet NaOH og vann, torket med Na2S04og dampet inn i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra aceton/heksan og ga rent 17a-acetoksy-6a-f luor-D-homo-pregn-4-en-3 , 20-dion^ ^236= 14400 •
Claims (1)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av D-homosteroider av formelen
hvor R 1 og R 2betyr hydrogen eller sammen la, 2a-metylen eller en C-C-binding,
4
R hydrogen eller klor,
R hydrogen, fluor, klor, brom eller metyl, 17
R hydrogen, metyl, metylen, acyloksy eller alkyloksy,
17a
R metyl eller acyloksy, ellerR 17 og R <17a> sammen en gruppe °\/ R°9 R uavhengig
-0XR av hverandre hydrogen, laverealkyl eller fenyl eller en av de to rester R er laverealkoksy, og den stiplete linje i 6,7-stilling betyr en fakultativ C-C-binding,
karakterisert ved at man a) • i en forbindelse av formel
61
hvor R betyr hydrogen eller metyl,
171
R hydrogen, metyl, acyloksy eller alkoksy, og R"1"73 metyl eller acyloksy eller sammen med R"1"71 en gruppe . C^^R , hvor R har foran angitte
— O^R
betydning,
oksyderer 3-hydroksy-Z\ <5-> grupperingen til 3-keto-/\ <4-> , 3-keto-
-Z\ <4>'<6-> eller 3-keto-/V" ' <4> '^-grupperingen, ellerb) dehydrogenerer en forbindelse av formelen
hvor R <1> , R <2> , R <4> , R6, R17 og R <17a> har foran angitte betydninger,
12 " hvis R og R er hydrogen i 1,2- og/eller 6,7-stilling, eller hvis R 1 og R 2 er la,2a-metylen eller en C-C-binding i 6,7-stilling, eller dehydrogenerer et 6-dehydroderivat av en forbindelse av formel III med R 1 = R 2 = hydrogen i 1,2-stilling, eller c) fluorerer, klorerer eller bromerer en forbindelse av formelen
hvor R 1 , R 2 , R]" 7 og R 17a såvel som den stiplete linje i 6,7-stilling har de foran angitte betydninger ,
i 6-stilling og isomeriserer en oppnådd 6(3-isomer hvis onsket til 6cc -isomeren, ellerd) metylerer en forbindelse av formelen
hvor R 1 , R o , R i n og R 17a har de foran angitte betydninger, i 6-stilling, eller
e) klorerer en forbindelse av formelen
hvor R , R , R , R og R d har foran angitte betydninger,
i 4-stilling, ellerf) acylerer hydroksygruppen(e) i en forbindelse av formelen
hvor R"*", R <2> , R <4> , R^ og den stiplete linje i 6,7-stilling har de foran angitte betydninger, og 17 2
R er hydrogen, metyl, metylen, hydroksy, acyloksy eller alkoksy,
ellerg) til 1-, 2-dobbeltbindingen i en forbindelse av formelen
hvor R°, R"1"7 og R"^7a såvel som den stiplete linje
i 6,7-stilling har de foran angitte betydninger, adderer en metylengruppe, eller
h) omdanner 17,17a-dihydroksygrupperingen i en forbindelse av formelen
hvor R"1", R2, R4 og R6 såvel som den stiplete linje i 6,7-stilling har de foran angitte betydninger,
til en ketalgruppering av formelen 0 R , hvor R har den
-0XR
foran angitte betydning, elleri) underkaster en forbindelse av formel
hvorR<17> og R a har foran angitte betydninger,
R 5 er hydroksy, fluor, klor eller brom, og 6 2
R er fluor, klor, brom eller metyl,
5
en HR -avspaltning.
2. Fremgangsmåte etter krav 1 for fremstilling av forbin-deiser av formel I, hvor R 1, R 2 , R 4 og R 17 er hydrogen, og R 17a er acyloksy, karakterisert ved at man omsetter en tilsvarende utgangsforbindelse etter fremgangs-måtevariantene a), b), c), d), f) eller i).
3. Fremgangsmåte etter krav 2 for fremstilling av forbindelser av formel I, i hvilkeR ° er klor eller metyl, ogR<17a> er C1 _7 -alkanoyl, karakterisert ved at man omsetter en tilsvarende utgangsforbindelse etter fremgangsmåte-variantene a), b), d) eller i) eller klorerer etter fremgangsmåtevariant c), eller C1 _7 -alkanoylerer etter fremgangsmåtevariant f) .
i
4. Fremgangsmåte for fremstilling av preparater med hormonal virkning, karakterisert ved at man blander et D-homosteroid av formelen
hvor R 1 og R 2 er hydrogen eller sammen la,2a-metylen eller en C-C-binding,
4
R hydrogen eller klor,
R ° hydrogen, fluor, klor, brom eller metyl,
17
R hydrogen, metyl, metylen, acyloksy eller alkyloksy,
17a 17 17a R er metyl eller acyloksy eller R og R sammen er en gruppe 0 R , og R uavhengig av hverandre
<qX> r
er hydrogen, laverealkyl eller fenyl eller en av de to rester R er laverealkoksy, og
den stiplete linje i 6,7-stilling betyr en fakultativ C-C-binding,
med for terapeutisk administrasjon egnede, ikke-giftige,inert i seg selv i slike preparater vanlige faste og/eller flytende bærere.
5. Preparater med hormonal virkning, karakterisert ved et innhold av et D-homosteroid av formelen
1 2
hvor R og R er hydrogen eller sammen la,2a-metylen eller en C-C-binding,
4
R hydrogen eller klor,
R ■ ^ hydrogen, fluor, klor, brom eller metyl,
17 R hydrogen, metyl, metylen, acyloksy eller alkyloksy, R^7a metyl eller acyloksy eller R^ og R^7a sammen er en gruppe 0 JR og R uavhengig av hverandre er
hydrogen, laverealkyl eller fenyl eller en av de to rester R er laverealkoksy, og
den stiplete linje i 6,7-stilling betyr en fakultativ C-C-binding.
6. D-homosteroider, karakterisert ved formelen
hvor R 1og R 2 er hydrogen eller sammen la,2a-! metylen eller en C-C-binding,
4
R er hydrogen eller klor,
R er hydrogen, fluor, klor, brom eller metyl,
17
R hydrogen, metyl, metylen, acyloksy eller alkyloksy,
17a 17 „17a R er metyl eller acyloksy eller R og R sammen er en gruppe 0 R, og R uavhengig av hverandre
___c <X> r er hydrogen, laverealkyl eller fenyl eller en av de to rester R er laverealkoksy, og
den stiplete linje i 6,7-stilling betyr en fakultativ C-C-binding.
7. Forbindelser etter krav 6, karakterisert ved atR<1> , R <2> , R <4> og R <17> er hydrogen og R <17a> acyloks <y.>
8. Forbindelser etter krav 7, karakterisert ved at R <6> er klor eller metyl, og R <1> 7a er C-^ -alkanoyloksy.
9. 17a-acetoksy-D~ homo-4-pregnen-3,20-dion.
10. 17a-heksanoyloksy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion.
11. ' 17a-acetoksy-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion.
12. 17a-dekanoyloksy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion.
13. 17a-dekanoyloksy-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion.
14. 6-fluor-17a-acetoksy-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion.
15. 17a~ heksanoyloksy-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion.
16. 6-f luor-17a-hek.sanoyloksy-D-homo-4, 6-pregnadien- 3, 20-dion.
17. 17a-acetoksy-D-homo-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion.
18. 17a~ acetoksy-la ,2a-metylen-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion.
19. 6-klor-17a-acetoksy-la,2a-metylen-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion.
20. 17a-acetoksy-6-metyl-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion.
21. 17a-acetoksy-6a-metyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion.
22. 17a,17a-(isopropylidendioksy)-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion.
23. 17a ,17a-(isopropylidendioksy)-D-homo-4,6-pregna-dien-3,20-dion.
24. 17a-acetoksy-6(3-klor-D-homo-4-pregnen-3 , 20-dion.
25. 17a.-acetoksy-6a-klor-D-homo-4-pregnen-3,20-dion.
26. 17a-acetoksy-6-klor-D-homo-4,6-pregna-dien-3,20-dion.
27. 17a-acetoksy-6-klor-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion.
28. 17a-acetoksy-6-brom-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion.
—29. 17a-acetoksy-4,6-diklor-D-homo-4,6-pregnadien-3,20-dion.
30. 17a-acetoksy-6-klor-D-homo-l,4,6-pregna-trien-3,20-dion.
31. 17a-acetoksy-6(3-f luor-D-homo-pregn-4-en-3 , 20-dion.
32. 17a-acetoksy-D-homo-pregna-l,4-dien-3,20-dion.
33. 6a ,17a-dimetyl-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion.
34. 17a-acetoksy-6a-fluor-D-homo-pregn-4-en-3,20~ dion.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1376273A CH601351A5 (no) | 1973-09-26 | 1973-09-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO743468L true NO743468L (no) | 1975-04-28 |
Family
ID=4395094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO743468A NO743468L (no) | 1973-09-26 | 1974-09-25 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4028400A (no) |
| JP (1) | JPS5059360A (no) |
| AR (2) | AR205722A1 (no) |
| AT (1) | ATA772074A (no) |
| BE (1) | BE820302A (no) |
| CA (1) | CA1031322A (no) |
| CH (1) | CH601351A5 (no) |
| CS (1) | CS178929B2 (no) |
| DD (1) | DD114068A5 (no) |
| DE (1) | DE2445818A1 (no) |
| DK (1) | DK136776B (no) |
| EG (1) | EG11304A (no) |
| ES (4) | ES430306A1 (no) |
| FI (1) | FI276874A7 (no) |
| FR (1) | FR2244470B1 (no) |
| GB (1) | GB1430904A (no) |
| IE (1) | IE40177B1 (no) |
| IL (1) | IL45515A0 (no) |
| LU (1) | LU70978A1 (no) |
| NL (1) | NL7412709A (no) |
| NO (1) | NO743468L (no) |
| SE (1) | SE7411947L (no) |
| ZA (1) | ZA745315B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4139716A (en) * | 1975-04-09 | 1979-02-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | 19-Nor-D-homopregnanes |
| NL7603304A (nl) * | 1975-04-09 | 1976-10-12 | Hoffmann La Roche | D-homosteroiden. |
| AT356301B (de) * | 1976-09-03 | 1980-04-25 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von neuen d-homo- steroiden |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2860158A (en) * | 1954-10-18 | 1958-11-11 | Sterling Drug Inc | Compounds of the perhydrochrysene series and preparation thereof |
| US2822381A (en) * | 1954-11-24 | 1958-02-04 | Searle & Co | 3-oxygenated 16-hydroxy-d-homopregnen-20-ones and their esters |
| US3076023A (en) * | 1960-05-31 | 1963-01-29 | Schering Ag | Process for preparing d-homo steroids |
| DE1493183C3 (de) * | 1965-12-11 | 1975-04-10 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | D-Homosteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel |
| US3833621A (en) * | 1972-03-20 | 1974-09-03 | Richardson Merrell Inc | 3-keto-7(alpha,beta)-loweralkyl-delta5 steroids and process for preparing same |
-
1973
- 1973-09-26 CH CH1376273A patent/CH601351A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-01-01 AR AR255746A patent/AR205722A1/es active
- 1974-08-19 ZA ZA00745315A patent/ZA745315B/xx unknown
- 1974-08-20 CA CA207,398A patent/CA1031322A/en not_active Expired
- 1974-08-22 IL IL45515A patent/IL45515A0/xx unknown
- 1974-08-26 DD DD180717A patent/DD114068A5/xx unknown
- 1974-09-20 US US05/507,884 patent/US4028400A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-09-23 SE SE7411947A patent/SE7411947L/xx unknown
- 1974-09-23 FI FI2768/74A patent/FI276874A7/fi unknown
- 1974-09-23 IE IE1961/74A patent/IE40177B1/xx unknown
- 1974-09-24 EG EG421/74A patent/EG11304A/xx active
- 1974-09-24 LU LU70978A patent/LU70978A1/xx unknown
- 1974-09-24 FR FR7432162A patent/FR2244470B1/fr not_active Expired
- 1974-09-25 BE BE148856A patent/BE820302A/xx unknown
- 1974-09-25 ES ES430306A patent/ES430306A1/es not_active Expired
- 1974-09-25 DE DE19742445818 patent/DE2445818A1/de active Pending
- 1974-09-25 CS CS7400006582A patent/CS178929B2/cs unknown
- 1974-09-25 GB GB4170574A patent/GB1430904A/en not_active Expired
- 1974-09-25 AT AT772074A patent/ATA772074A/de not_active Application Discontinuation
- 1974-09-25 DK DK504674AA patent/DK136776B/da unknown
- 1974-09-25 NO NO743468A patent/NO743468L/no unknown
- 1974-09-25 JP JP49109650A patent/JPS5059360A/ja active Pending
- 1974-09-26 NL NL7412709A patent/NL7412709A/xx not_active Application Discontinuation
-
1975
- 1975-04-30 ES ES437236A patent/ES437236A1/es not_active Expired
- 1975-04-30 ES ES437237A patent/ES437237A1/es not_active Expired
- 1975-04-30 ES ES437233A patent/ES437233A1/es not_active Expired
- 1975-08-29 AR AR260183A patent/AR209616A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2244470B1 (no) | 1977-11-04 |
| IE40177L (en) | 1975-03-26 |
| DD114068A5 (no) | 1975-07-12 |
| FR2244470A1 (no) | 1975-04-18 |
| ES430306A1 (es) | 1976-10-16 |
| US4028400A (en) | 1977-06-07 |
| BE820302A (fr) | 1975-03-25 |
| IE40177B1 (en) | 1979-03-28 |
| DE2445818A1 (de) | 1975-04-03 |
| DK136776C (no) | 1978-05-01 |
| ES437237A1 (es) | 1977-04-01 |
| CA1031322A (en) | 1978-05-16 |
| AR209616A1 (es) | 1977-05-13 |
| ES437233A1 (es) | 1977-04-01 |
| AU7263274A (en) | 1976-02-26 |
| ES437236A1 (es) | 1977-04-01 |
| EG11304A (en) | 1977-02-28 |
| AR205722A1 (es) | 1976-05-31 |
| GB1430904A (en) | 1976-04-07 |
| NL7412709A (nl) | 1975-04-01 |
| SE7411947L (no) | 1975-03-27 |
| LU70978A1 (no) | 1976-08-19 |
| DK136776B (da) | 1977-11-21 |
| FI276874A7 (no) | 1975-03-27 |
| DK504674A (no) | 1975-06-02 |
| IL45515A0 (en) | 1974-11-29 |
| CS178929B2 (en) | 1977-10-31 |
| ZA745315B (en) | 1975-08-27 |
| ATA772074A (de) | 1977-05-15 |
| CH601351A5 (no) | 1978-07-14 |
| JPS5059360A (no) | 1975-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3338893A (en) | Fused halocyclopropyl steroids | |
| US3947478A (en) | Alkylated 3,20-diketo-Δ4 -steroids of the pregnane series | |
| NO140672B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye anti-inflammatorisk virksomme steroider | |
| US3681410A (en) | Process for preparing 17{60 -hydroxy-20-keto and 17{60 ,21-dihydroxy-20-keto pregnanes and derivatives and intermediates thereof | |
| NO743468L (no) | ||
| NO139524B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye d-homosteroider | |
| US3676467A (en) | 15, 16 substituted steroids and derivatives | |
| US3718673A (en) | Process for the preparation of 21-chloro-6,6,9alpha-trifluoro-11beta, alpha, 17alpha-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione 16,17-ketals and selected intermediates | |
| US4155918A (en) | Novel D-homosteroids | |
| US3254116A (en) | D-norandrostanes | |
| US4026922A (en) | D-Homo-pregnene steroids | |
| US4026923A (en) | D-Homosteroids | |
| CA1082686A (en) | Novel d-homosteroids | |
| US4036874A (en) | D-homopregnanes | |
| NO135528B (no) | ||
| US3816405A (en) | 1alpha,2alpha-methylene-androstane derivatives | |
| US3081297A (en) | New 3-oxo-6alpha-halogen-16alpha-methyl-17alpha-hydroxy-pregnanes and process for their manufacture | |
| NO140557B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk virksomme d-homosteroider | |
| US4202841A (en) | D-Homopregnanes | |
| US3498975A (en) | Haloethisterone compounds | |
| US3763147A (en) | 3-oxygenated-6,7-methylene-20-spiroxanes | |
| US4092310A (en) | Difluorosteroids and processes for their manufacture | |
| IE43708B1 (en) | D-homosteroid carboxylic acids and derivatives thereof | |
| KR800000812B1 (ko) | D-호모스테로이드류의 제조방법 | |
| US3600412A (en) | 6,1'-spirocyclopropyl compounds of the androstane series |