NO743556L

NO743556L -

Info

Publication number: NO743556L
Application number: NO743556A
Authority: NO
Inventors: J-M Bastian
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1973-10-10
Filing date: 1974-10-01
Publication date: 1975-05-05
Also published as: AT352107B; ES430790A1; NL7413107A; IE41615B1; SU548210A3; FI286574A7; DK135809B; GB1489783A; BE820943A; IE41615L; AU498690B2; IL45814A0; HU170505B; CA1038876A; ZA746444B; ATA810174A; GB1489784A; PH10997A; ES449429A1; DK516174A

Description

"FrtBragangsmåte for £r«m»tilling ay nye» heterocykHske forbindelser". "Procedure for £r«m»tilling and new" heterocyclic compounds".

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I The present invention relates to a method for the production of new compounds with formula I

hvori R^betyr hydrogen, fluor, klor, brom eller lavere alkyl, R2betyr hydrogen eller lavere alkyl, R^og R^står hver for hydrogen eller står sammen for oksygen, n betyr 2, 3 eller h og A står for en etylen- eller vinylen-gruppe, og salter av syrene med formel I. in which R^ means hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or lower alkyl, R2 means hydrogen or lower alkyl, R^ and R^ each stand for hydrogen or together stand for oxygen, n means 2, 3 or h and A stands for an ethylene- or vinylene group, and salts of the acids of formula I.

Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at enten The peculiarity of the method according to the invention is that either

a) forbindelser med formel IIa) compounds of formula II

hvori R.j , R^, R^og Å har den ovennevnte betydning, omsettes med in which R.j , R^, R^and Å have the above-mentioned meaning, are traded with

forbindelser med formel IIIcompounds of formula III

hvori n har den ovennevnte betydning og X står for klor eller brom og Y står for lavere alkyl og X og Y sammen danner en binding, eller in which n has the above meaning and X stands for chlorine or bromine and Y stands for lower alkyl and X and Y together form a bond, or

■ b) for fremstilling av forbindelser med formel Ia hvori , R^, R^, A og n har den ovennevnte betydning, hydrolyseres forbindelser med formel Ib ■ b) for the preparation of compounds of formula Ia in which , R^, R^, A and n have the above meaning, compounds of formula Ib are hydrolyzed

hvori R^, R^, R^, A og n har den ovennevnte betydning og R2^ står for lavere alkyl in which R^, R^, R^, A and n have the above meaning and R2^ stands for lower alkyl

og mulige forbindelser med formel Ia overfores eventuelt i sine salter. and possible compounds of formula Ia are optionally transferred in their salts.

I forbindelsene med formel I står R1foretrukket for hydrogen eller klor og er foretrukket anordnet i 6- eller 7-stilling av ring-skjelettet. Hvis R^betyr lavere alkyl, inneholder dette foretrukket 1 til h karbonatomer og utgjor spesielt metyl. Substituenten R£står foretrukket for hydrogen. Hvis Rg betyr lavere alkyl, inneholder dette f.eks. 1 til h karbonatomer og utgjor spesielt metyl-eller etylgruppen. Foretrukket står R^ og R^felles for oksygen og n står foretrukket for 2. In the compounds of formula I, R1 preferably stands for hydrogen or chlorine and is preferably arranged in the 6- or 7-position of the ring skeleton. If R₂ means lower alkyl, this preferably contains 1 to h carbon atoms and is especially methyl. The substituent R£ is preferably hydrogen. If Rg means lower alkyl, this contains e.g. 1 to h carbon atoms and make up especially the methyl or ethyl group. Preferably, R^ and R^ jointly stand for oxygen and n preferably stands for 2.

Omsetningen av forbindelsene med formel II med forbindelsene med formel III i henhold til fremgangsmåtevariant a) gjennomfores fore trukket i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel. Ved en foretrukket' utforelsesform av fremgangsmåten kan omsetningen f.eks. skje i nærvær av en Lewis-syre i et under reaks j ons be ting el sene. inert organisk løsningsmiddel, f.eks. i et klorert hydrokarbon som metylenklorid eller karbontetraklorid eller i karbondisulfid, The reaction of the compounds of formula II with the compounds of formula III according to method variant a) is preferably carried out in the presence of an acidic condensation agent. In a preferred embodiment of the method, the turnover can e.g. happen in the presence of a Lewis acid in a sub-reaction condition. inert organic solvent, e.g. in a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or carbon tetrachloride or in carbon disulfide,

under reaksjonsbetingelsene for en Friedel-Crafts-reaksjon. Somunder the reaction conditions of a Friedel-Crafts reaction. As

. Lewis-syre egner seg f.eks. aluminiumtriklorid eller tinntetraklorid. Omsetningen av forbindelsene med formel II med forbindelsene med formel III kan også gjennomfores i nærvær av sterke mineral-syrer som f.eks. polyfosforsyre eller fosforsyre, eventuelt under tilsetning av et under reaks jonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel, f.eks. et hydrokarbon som benzen, toluen, xylen eller tetralin. Hvis omsetningen skjer i nærvær av en Lewis-syre, kan reaksjonstemperaturen foretrukket ligge mellom romtemperaturen og koketemperaturen for reaksjonsblandingen og reaksjonstiden kan utgjore fra 5 minutter til 2h timer. Omsetningen i nærvær av en sterk mineralsyre gjennomfores foretrukket ved temperaturer mellom ca. 50 og l50°C og kan vare mellom 30 minutter og 2h timer. Ved omsetningen i nærvær av en sterk mineralsyre hydrolyseres mulige estergrupperinger - COOR^ samtidig slik at forbindelser med formel Ia erholdes. . Lewis acid is suitable, e.g. aluminum trichloride or tin tetrachloride. The reaction of the compounds of formula II with the compounds of formula III can also be carried out in the presence of strong mineral acids such as e.g. polyphosphoric acid or phosphoric acid, optionally with the addition of an organic solvent inert under the reaction conditions, e.g. a hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene or tetralin. If the reaction takes place in the presence of a Lewis acid, the reaction temperature can preferably lie between room temperature and the boiling temperature of the reaction mixture and the reaction time can be from 5 minutes to 2 hours. The reaction in the presence of a strong mineral acid is preferably carried out at temperatures between approx. 50 and 150°C and can last between 30 minutes and 2 hours. During the reaction in the presence of a strong mineral acid, possible ester groupings - COOR^ are simultaneously hydrolysed so that compounds of formula Ia are obtained.

Hydrolysen av esterne med formel Ib i henhold til fremgangsmåtevariant b) kan gjennomfores etter i og for seg for esterspalting vanlige metoder. F.eks. kan forbindelsene med formel Ib hydrolyseres i nærvær av en base, f.eks. et alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroksyd, eller i nærvær av en sur katalysator, f.eks. en mineralsyre som saltsyre eller svovelsyre eller en organisk sulfonsyre. Hydrolysen kan skje ved temperaturer mellom romtemperatur og ca. 100°C eventuelt under tilsetning av et under reaksjonsbetingelsene inert med vann blandbart organisk løsningsmiddel. Foretrukket gjennomfores hydrolysen i alkalisk medium, f.eks. med minst en ekvivalent mengde av en vandig alkalimetallhydroksyd-losning ved romtemperatur eller svakt forhoyet temperatur. Som eventuelt til-satt organisk løsningsmiddel egner seg f.eks. lavere alkoholer, aceton eller cykliske etere som tetrahydrofuran eller dioksan. Forbindelsene med formel I kan isoleres fra reaksjonsblandingen og renses på i og for seg kjent måte. De fri syrer med formel Ia kan eventuelt overfores i sine salter og omvendt. The hydrolysis of the esters of formula Ib according to process variant b) can be carried out according to the usual methods for ester cleavage. E.g. the compounds of formula Ib can be hydrolysed in the presence of a base, e.g. an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, or in the presence of an acid catalyst, e.g. a mineral acid such as hydrochloric or sulfuric acid or an organic sulphonic acid. The hydrolysis can take place at temperatures between room temperature and approx. 100°C optionally with the addition of an organic solvent miscible with water that is inert under the reaction conditions. The hydrolysis is preferably carried out in an alkaline medium, e.g. with at least an equivalent amount of an aqueous alkali metal hydroxide solution at room temperature or slightly elevated temperature. As an optionally added organic solvent, e.g. lower alcohols, acetone or cyclic ethers such as tetrahydrofuran or dioxane. The compounds of formula I can be isolated from the reaction mixture and purified in a manner known per se. The free acids of formula Ia can optionally be transferred into their salts and vice versa.

Utgangsforbindelser med formel IlaOutput compounds of formula Ila

hvori R.| og A har den ovennevnte betydning, kan f.eks. fremstilles ved at forbindelser med formel Ilb in which R.| and A has the above meaning, can e.g. is produced by compounds of formula IIb

hvori IL og A har den ovennevnte betydning, reduseres. Reduksjonen kan f.eks. skje etter Clemmensen med amalgamert sink/saltsyre eller, hvis A står for en etylengruppe, også ved behandling med natrium/alkohol. in which IL and A have the above meaning, is reduced. The reduction can e.g. happen according to Clemmensen with amalgamated zinc/hydrochloric acid or, if A stands for an ethylene group, also by treatment with sodium/alcohol.

Forbindelsene med formel I og deres farmakologisk tålbare salter er tidligere ikke beskrevet i litteraturen. De utmerker seg ved interessante farmakodynamiske egenskaper og kan folgelig anvendes som medisin. De besitter antiflogistiske egenskaper som kan påvises ved dyreforsøk. Således hemmer de i rotter odemdannelse ved Carragen-poteodem-proven i doser på ca. 5 til 100 mg/kg kroppsvekt og i subkronisk granulom-pung-prove i doser på ca. 20 til 100 mg/kg kroppsvekt. The compounds of formula I and their pharmacologically tolerable salts have not previously been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties and can therefore be used as medicine. They possess antiphlogistic properties that can be demonstrated in animal experiments. Thus, in rats, they inhibit edema formation in the Carrageen-poteodem test in doses of approx. 5 to 100 mg/kg body weight and in subchronic granuloma-sac sample in doses of approx. 20 to 100 mg/kg body weight.

På grunn av disse virkninger kan substansene finne anvendelse som antiflogistika henhv. for hemming av eksudasjonen ved betennelser henhv. ved ødemer. De doser som anvendes varierer selvfølgelig alt etter arten av forbindelsen, tilførselsmåten og den tilstand som skal behandles. Vanlig oppnås dog tilfredsstillende resultater med en dose på 5 til 100 mg/kg kroppsvekt. Denne dose kan om nødvendig tilføres i 2 til h deldoser eller også som retardform. For større pattedyr ligger dagsdosen ved omtrent 100 til 1000 mg. For oral tilførsel kan deldosene f.eks. inneholde omtrent 25 til 500 mg av forbindelsene med formel I ved siden av faste eller flytende bærersubstanser. Due to these effects, the substances can be used as antiphlogistics or for inhibiting the exudation in inflammation or in case of edema. The doses used vary, of course, according to the nature of the compound, the method of administration and the condition to be treated. Usually, however, satisfactory results are achieved with a dose of 5 to 100 mg/kg body weight. If necessary, this dose can be given in 2 to 1 hour sub-doses or also as a slow-release form. For larger mammals, the daily dose is approximately 100 to 1000 mg. For oral administration, the partial doses can e.g. contain about 25 to 500 mg of the compounds of formula I in addition to solid or liquid carrier substances.

Forbindelsene med formel I besitter likeledes en arthritis-hemmende virkning. Således virker de f.eks. ved Freund-Adjuvans-arthritis-latenstidforsøk i rotter svellingshemmende i doser på -ca. 30 til 100 mg/kg kroppsvekt. The compounds of formula I likewise possess an arthritis-inhibiting effect. Thus they work, e.g. in Freund-Adjuvant-arthritis-latency-time experiments in rats anti-swelling in doses of -approx. 30 to 100 mg/kg body weight.

På grunn av deres arthritis-hemmende virkning kan forbindelsene anvendes for- profylakse og behandling av arthritis og reumatiske sykdommer. De anvendte doser varierer selvfølgelig alt etter arten av forbindelsen, tilførselsmåten og den tilstand som skal behandles. Vanlig oppnås dog tilfredsstillende resultater med en dose på 30 til 100 mg/kg kroppsvekt. Denne dose kan om nødvendig tilfores i 2 til h deldoser eller også som retardform. For større pattedyr ligger dagsdosen ved omtrent 100 til 1000 mg. For oral tilførsel kan deldosene f.eks. inneholde omtrent 25 til 500 mg av forbindelsene med formel I ved siden av faste eller flytende bærersubstanser. Som Due to their arthritis-inhibiting effect, the compounds can be used for the prophylaxis and treatment of arthritis and rheumatic diseases. The doses used vary, of course, according to the nature of the compound, the method of administration and the condition to be treated. However, satisfactory results are usually achieved with a dose of 30 to 100 mg/kg body weight. If necessary, this dose can be administered in 2 to 1 hour partial doses or also as a slow-release form. For larger mammals, the daily dose is approximately 100 to 1000 mg. For oral administration, the partial doses can e.g. contain about 25 to 500 mg of the compounds of formula I in addition to solid or liquid carrier substances. As

særlig egnet har forbindelsen h- (9,10-dihydro-1+-okso-ifH-benzo/J+,57 cyklohepta/i ,2-b/tiofen-2-yl)-^-oksosmørsyre og dens salter vist particularly suitable, the compound h-(9,10-dihydro-1+-oxo-ifH-benzo[J+,57 cyclohepta[i,2-b]thiophen-2-yl)-^-oxobutyric acid and its salts have been shown

seg. themselves.

Som legemiddel kan de nye forbindelser henhv. deres fysiologisk tålbare salter tilføres alene eller i passende preparatform med farmakologisk indifferente hjelpestoffer. As medicine, the new compounds can resp. their physiologically tolerable salts are added alone or in suitable preparation form with pharmacologically indifferent excipients.

I den utstrekning fremstillingen av utgangsforbindelsene ikke er To the extent that the production of the output compounds is not

beskrevet er disse kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder henhv. analogt med de her beskrevne eller analogt described, these are known or can be produced according to per se known methods or analogous to those described here or analogously

i in

med i og for seg kjente metoder.with per se known methods.

I de etterfølgende eksempler, som skal illustrere oppfinnelsen,In the following examples, which shall illustrate the invention,

er alle temperaturangivelser i °C.are all temperature indications in °C.

Eksempel 1 ; |+-(gjIQ^di^dro^H-te^ Example 1; |+-(gjIQ^di^dro^H-te^

tiofen =2-y_l)-^ =oksosmorsy_rethiophene =2-y_l)-^ =oxosomer_re

11,0 g ravsyreanhydrid loses i 220 ml vannfri metylenklorid under oppvarming, den erholdte løsning avkjøles til 20°C og tilsettes pørsjonsvis 30 g aluminiumklorid. Etter 15 minutters omrøring ved romtemperatur tildryppes i løpet av 30 minutter en løsning av 22,0 g 9 jlO-dihydro-i+H-benzo</>^j^/c<y>klohe<p>ta/l,2-b7tiof en i 100 ml vannfri 11.0 g of succinic anhydride is dissolved in 220 ml of anhydrous methylene chloride while heating, the resulting solution is cooled to 20°C and 30 g of aluminum chloride is added in portions. After stirring for 15 minutes at room temperature, a solution of 22.0 g of 9 jlO-dihydro-i+H-benzo</>^j^/c<y>klohe<p>ta/l,2- is added dropwise over the course of 30 minutes b7tiof one in 100 ml anhydrous

metylenklorid, den erholdte bla'nding omrøres videre i h5 minutter ved romtemperatur og uthelles på en blanding av 200 ml konsentrert saltsyre og 200 g is. Etter tilsetning av 300 ml metylenklorid oppvarmes hele blandingen i 15 minutter på vannbad, avkjøles, metylenkloridet fraskilles og den vandige fase ekstraheres videre med metylenklorid. Fra de forenede metylenkloridløsninger methylene chloride, the resulting mixture is further stirred for 5 minutes at room temperature and poured onto a mixture of 200 ml of concentrated hydrochloric acid and 200 g of ice. After adding 300 ml of methylene chloride, the entire mixture is heated for 15 minutes in a water bath, cooled, the methylene chloride is separated and the aqueous phase is further extracted with methylene chloride. From the combined methylene chloride solutions

ekstraheres den sure andel med 0,5 I natronlut, det basiske uttrekk syres med 5 N saltsyre og utrystes med kloroform. Kloroformløsning-ene vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat, filtreres gjennom aktivkull og inndampes til tørrhet. Den som fast rest tilbake-blivende i. overskriften nevnte forbindelse omkrystalliseres fra dimetylformamid/aceton. Smeltepunkt: 202 - 203°C. the acidic part is extracted with 0.5 I caustic soda, the basic extract is acidified with 5 N hydrochloric acid and shaken off with chloroform. The chloroform solutions are washed with water, dried over magnesium sulphate, filtered through activated charcoal and evaporated to dryness. The compound mentioned in the title remaining as a solid residue is recrystallized from dimethylformamide/acetone. Melting point: 202 - 203°C.

Utgangsmaterialet kan erholdes på følgende måte:The starting material can be obtained in the following way:

Til løsningen av 25,0 g 9510-dihydro^VH-benzo/I+,57cykloh.epta/1 ,2-b7 tiofen-^-on. i 280 ml vannfri etanol tilsettes porsjonsvis 25,0 g natrium. Etter at alt er oppløst oppvarmes reaksjonsblandingen i 2-|- time til koking og løsningsmidlet avdampes under redusert trykk. Inndampningsresten tilsettes langsomt 500 ml isblandet vann og tilsettes 200 ml metylenklorid, den organiske fase fraskilles og den vandige løsning ekstraheres på nytt med metylenklorid. De forenede organiske løsninger vaskes nøytrale med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes. Resten krystalliseres fra etanol. To the solution of 25.0 g of 9510-dihydro^VH-benzo/I+,57cyclohepta/1,2-b7thiophen-^-one. 25.0 g of sodium are added in portions to 280 ml of anhydrous ethanol. After everything has dissolved, the reaction mixture is heated to boiling for 2 hours and the solvent is evaporated under reduced pressure. The evaporation residue is slowly added to 500 ml of ice-mixed water and 200 ml of methylene chloride is added, the organic phase is separated and the aqueous solution is extracted again with methylene chloride. The combined organic solutions are washed neutral with water, dried over sodium sulphate and evaporated. The residue is crystallized from ethanol.

Smeltepunktet for 9, 10-dihydro-^H-benzo/<!>+,57cyklohepta/l ,2-b<7>tiofen:- 117- 119°C The melting point of 9, 10-dihydro-^H-benzo[!>+,57cyclohepta/l ,2-b<7>thiophene:- 117-119°C

Eksempel<2>t !+ii9ilO-dihydro-^=okso=^H=benzo Example<2>t !+ii9ilO-dihydro-^=oxo=^H=benzo

ii2£25i?-<y>^)-^-ok^osmor^y^eii2£25i?-<y>^)-^-ok^osmor^y^e

Etter den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte erholdes fra 12,2 g ravsyreanhydrid, 30 g aluminiumklorld og 1550 g 9 ? 1O-dihydro-J+H-benzo/T+,5/cyklohepta/i ,2-b/tiofen-^-on i 320 ml vannfri metylenklorid den i overskriften nevnte forbindelse med smeltepunkt 167 - 168°C (fra etanol/eter). According to the method described in example 1, 12.2 g of succinic anhydride, 30 g of aluminum chloride and 1550 g of 9 ? 1O-dihydro-J+H-benzo/T+,5/cyclohepta/i ,2-b/thiophen-^-one in 320 ml of anhydrous methylene chloride the compound mentioned in the title with melting point 167 - 168°C (from ethanol/ether) .

Eksempel 3; ?i (|+ioks.o-^H-benzo^^^cyklohe Example 3; ?i (|+ioks.o-^H-benzo^^^cyclohe

5i2ksoyaleriansyre5i2xoyaleric acid

Etter den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte erholdes fra 13 ?0 g glutarsyreanhydrid 30 g aluminiumklorid og 15,0 g ^H-benzo/^f,57 cyklohepta/l , 2-b/t i of en-^--on i 350 ml vannfri metylenklorid den i overskriften nevnte forbindelse med smeltepunkt lh9 - 1 51 °C (omkrystallisert to ganger fra aceton). According to the method described in example 1, 30 g of aluminum chloride and 15.0 g of ^H-benzo/^f,57 cyclohepta/l , 2-b/t i of en-^--one are obtained from 13 ?0 g of glutaric anhydride in 350 ml anhydrous methylene chloride the compound mentioned in the title with melting point lh9 - 1 51 °C (recrystallized twice from acetone).

Analogt med eksempel 1 kan også de .følgende (I+H-benzo-/!+, 5/cyklohepta/1 ,2-b/tiofen-2-yl)-oksokarboksylsyrederivater erholdes ved omsetning av tilsvarende 1+H-benzo-/rF,57cyklohepta/l ,2-b/tiofen-derivater med tilsvarende dikarboksylsyreanhydrider: Analogous to example 1, the following (I+H-benzo-/!+,5/cyclohepta/1,2-b/thiophen-2-yl)-oxocarboxylic acid derivatives can also be obtained by reacting the corresponding 1+H-benzo-/ rF,57cyclohepta/l,2-b/thiophene derivatives with corresponding dicarboxylic acid anhydrides:

Eksempel 1 5: . h- (9^1 ^~ §:V^ y^ 2zh:z2^ 2z^ z^^ 2^ 1^ 21^ 2^^^-/i^2-b/tiofen-2-yl)-^-oksosmorsyremetylester Example 1 5: . h- (9^1 ^~ §:V^ y^ 2zh:z2^ 2z^ z^^ 2^ 1^ 21^ 2^^^-/i^2-b/thiophen-2-yl)-^- oxosuccinic acid methyl ester

Til en suspensjon av10,0 g 9 510-dihydro-^-H^benzo-/^:,<57cyklohepta/I ,2-b/tiof en-1!--on og 30,0 g vannfritt aluminiumklorid i 200 ml vannfritt karbondisulfid tildryppes en losning av 6,3 ml ravsyremonometylesterklorid i 100 ml vannfritt karbondisulfid ved 0°C, reaksjonsblandingen omrores videre i 6 timer ved romtemperatur, tilsettes ved 20 til 25°C dråpevis 23,3 g tinntetraklorid og omrores videre i 15 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter i 2 timer ved 50°C, avkjoles, uthelles på 500 ml 5 N saltsyre og ekstraheres med kloroform. De organiske faser vaskes med 5 N saltsyre og med vann, torres over magnesiumsulfat og inndampes. Inndampningsresten loses i 300 ml metylenklorid, filtreres gjennom kiselgel og inndampes til torrhet. Den i overskriften nevnte forbindelse krystalliserer fra benzen/petroleter og omkrystalliseres 1 gang fra eter. Smeltepunkt: 97 - 98°C. To a suspension of 10.0 g of 9510-dihydro-^-H^benzo-/^:,<57cyclohepta/1,2-b/thiophene-1!--one and 30.0 g of anhydrous aluminum chloride in 200 ml of anhydrous carbon disulphide is added dropwise to a solution of 6.3 ml of succinic acid monomethyl ester chloride in 100 ml of anhydrous carbon disulphide at 0°C, the reaction mixture is further stirred for 6 hours at room temperature, 23.3 g of stannous tetrachloride is added dropwise at 20 to 25°C and further stirred for 15 hours at room temperature . The reaction mixture is then heated for 2 hours at 50°C, cooled, poured into 500 ml of 5 N hydrochloric acid and extracted with chloroform. The organic phases are washed with 5 N hydrochloric acid and with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The evaporation residue is dissolved in 300 ml of methylene chloride, filtered through silica gel and evaporated to dryness. The compound mentioned in the title crystallizes from benzene/petroleum ether and is recrystallized once from ether. Melting point: 97 - 98°C.

Eksempel16: ^i-il+iDkso^tø-benzo^j^cykloh^ Example 16: ^i-yl+iDkso^thoe-benzo^j^cycloh^

i+^oksosmorsyreme tålest eri+^oxosmuric acids are tolerated

I henhold til eksempel 1 fremstilles fra 10,0 g ^H-benzo-/^, 57-cyklohepta/l ^-b/tiofen-^-on, 30,0 g vannfritt aluminiumklorid og 23?3g tinntetraklorid og 6,3 ml ravsyremonometylesterklorid i 300 ml vannfritt karbondisulfid den i overskriften nevnte forbindelse og omkrystalliseres fra eter. Smeltepunkt: iMf - 1^-5°C. According to example 1, 10.0 g of ^H-benzo-/^, 57-cyclohepta/l ^-b/thiophene-^-one, 30.0 g of anhydrous aluminum chloride and 23.3 g of stannous tetrachloride and 6.3 ml are prepared succinic acid monomethyl ester chloride in 300 ml of anhydrous carbon disulphide the compound mentioned in the title and recrystallized from ether. Melting point: iMf - 1^-5°C.

Analogt med eksempel 15 eller 16 kan også de foigende ^-H-benzo-/I+,57cyklohepta/i ,2-b/tiof en-2-yl) -oksokarboksylsyreesterderivater erholdes ved omsetning av tilsvarende VH-benzo/^,57cyklohepta-pi ,2-b/tiofenderivater med tilsvarende dikarboksylsyremonoalkyl-esterhalogenider: Analogous to example 15 or 16, the following 3-H-benzo-[1+,57cyclohepta(1,2-b/thiophen-2-yl)-oxocarboxylic acid ester derivatives can also be obtained by reacting the corresponding VH-benzo[1+,57cyclohepta-pi ,2-b/thiophene derivatives with corresponding dicarboxylic acid monoalkyl ester halides:

Eksempel 26: 5-(^-okso^l+H-benzo^j^<c>y<kloh>^ Example 26: 5-(^-oxo^l+H-benzo^j^<c>y<kloh>^

2izl2i?z2^§°Y§i§ri§5-§zr®2izl2i?z2^§°Y§i§ri§5-§zr®

En blanding av 10,0 g tø-benzo/^, 57cyklohepta/"1 ,2-b/tiofen-^-on, 6,3 ml ravsyremonometylesterklorid og 80 g polyfosforsyré omrores forst i 1 time ved 80°C og deretter i 3 timer ved 120 - 130°C, avkjoles til 90°C, tilsettes 100 ml vann og vidererores ved den samme temperatur i ytterligere 1 time. Etter avkjoling til romtemperatur uthelles reaksjonsblandingen på k- 00 ml -isblandet vann, ekstraheres med metylenklorid, de organiske losninger vaskes med vann, torres over natriumsulfat og inndampes. Den i overskriften nevnte forbindelse krystalliseres fra inndampningsresten fra aceton og omkrystalliseres 1 gang. Smeltepunkt: 1^9 - 151°C. A mixture of 10.0 g of teu-benzo/^, 57cyclohepta/"1,2-b/thiophene-^-one, 6.3 ml of succinic acid monomethyl ester chloride and 80 g of polyphosphoric acid is first stirred for 1 hour at 80°C and then for 3 hours at 120 - 130°C, cooled to 90°C, 100 ml of water is added and further stirred at the same temperature for a further 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction mixture is poured onto k- 00 ml of ice-mixed water, extracted with methylene chloride, the organic solutions are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The compound mentioned in the title is crystallized from the evaporation residue from acetone and recrystallized once. Melting point: 1^9 - 151°C.

Eksempel 27: !+: (9j10-dihydro=^=okso-^H-benz Example 27: !+: (9j10-dihydro=^=oxo-^H-benz

^"lj2;b r7tiofen- 12-yl)-l+-oksosmorsyre^"lj2;b r7thiophen-12-yl)-1+-oxosuccinic acid

En losning av 3,0 g h- (9 ? 10-dihydro-lf-okso-ifH-benzo/tf ? 5/cyklohepta/1,2-b/tiofen-2-yl)-^—oksosmorsyremetylester og 1,5 g kalium-hydroksyd i 60 ml dioksan og 30 ml vann omrores i 3 timer ved romtemperatur, fortynnes med 200 ml vann og innstilles ved 10 15°C til pH 1 med konsentrert saltsyre. Den utfelte i overskriften nevnte forbindelse ekstraheres med metylenklorid, den organiske losning vaskes med vann, torres over magnesiumsulfat, inndampes og den i overskriften nevnte forbindelse omkrystalliseres fra dimetylformamid/aceton. Smeltepunkt: 167 - 168°C. A solution of 3.0 g of h-(9 ? 10-dihydro-lf-oxo-ifH-benzo[tf ? 5/cyclohepta/1,2-b/thiophen-2-yl)-^-oxosuccinic acid methyl ester and 1.5 g of potassium hydroxide in 60 ml of dioxane and 30 ml of water is stirred for 3 hours at room temperature, diluted with 200 ml of water and adjusted at 10-15°C to pH 1 with concentrated hydrochloric acid. The precipitated compound mentioned in the title is extracted with methylene chloride, the organic solution is washed with water, dried over magnesium sulfate, evaporated and the compound mentioned in the title is recrystallized from dimethylformamide/acetone. Melting point: 167 - 168°C.

Analogt med eksempel 27 kan også de i eksempel 1 - 1<*>+ beskrevne tø-benzo/Ji-, 5/cyklohepta/l ,2-b/tiofen-2-yl)-oksokarboksylsyre-derivater fremstilles ved hydrolyse av de tilsvarende analogt med eksempel 15 eller 16 fremstillbare ^-H-benzo/^,57cyklohepta/l ,2-b/- tiofen-2-yl)-oksokarboksylsyfe-laverealkylesterderivater. Analogously to example 27, the t-benzo(((1-,5/cyclohepta(1,2-b/thiophen-2-yl))-oxocarboxylic acid derivatives described in examples 1 - 1<*>+ can also be prepared by hydrolysis of the corresponding analogously to example 15 or 16, (-H-benzo[[(57cyclohepta(1,2-b]-thiophen-2-yl)-oxocarboxylsyphe-lower alkyl ester derivatives can be prepared).

Claims

Process for the production of new heterocyclic compounds with formula I

in which R^ means hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or lower alkyl, R^ means hydrogen or lower alkyl, R^ and R^ each stand for hydrogen or together stand for oxygen, n means 2, 3 or h and A stands for a ethylene or vinylene group, and salts of the acids of formula I, characterized in that either) compounds of formula II

in which R^ , , R^ _ and A have the above meaning, are reacted with compounds of formula III'

in which n has the above meaning and X stands for chlorine or bromine and Y stands for lower alkyl or X and Y jointly form a bond, orb) for the preparation of compounds of formula Ia. •

in which R.J , R^ , R^., A and n have the above meaning, is hydrolyzed compounds of formula Ib

in which R^ , R^ , R^ _, A and n have the above meaning and R^ stands for lower alkyl and possibly occurring compounds of formula Ia are optionally transferred in their salts.