NO743773L

NO743773L -

Info

Publication number: NO743773L
Application number: NO743773A
Authority: NO
Inventors: R Kunstmann; J Kaiser
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1973-10-20
Filing date: 1974-10-18
Publication date: 1975-05-20
Also published as: ATA841074A; DK139679C; IL45823A; FI304674A7; CH608488A5; AT340926B; IE40068B1; FR2248047A1; CH608001A5; IE40068L; US3980655A; NL7413536A; JPS5077377A; IL45823A0; FR2248047B1; SE7413110L; ES431020A1; GB1484717A; DK139679B; CA1055026A

Description

Basisk substituerte 1,4-dihydro-2H-isokinolinderivater og fremgangsmåte til deres fremstilling.

I 4-stilling usubstituerte 1-fenyl-l, 4-dihydro-2H-isokinolin-3-oner er kjent fra Acad. Sei. Hung. 60, (1969) > side 177, i 4-stilling usubstituerte 1-alkyl-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3-oner er kjent fra US-patent nr. 3•^80.63^• I ^-stilling alkylsub-stituerte 1-fenyl-l, k-dihydro-2H-isokinolin-3_oner og deres antikon-vulsive virkning er omtalt i belgisk patent nr. 784.0 37-

Det er nå funnet at i 4-stilling basisk substituerte og i 1-stilling fenyl- resp. pyridyl-substituerte 134-dihydro-2H-isokinolin-3-oner er hjertekretsløpvirksomme.

Oppfinnelsens gjenstand er følgelig 1,4-dihydro-2H-isokinolinderivater med den generelle formel I

hvori

R1 betyr hydrogen eller en rettlinjet eller■forgrenet alkylrest med 1 til 6 karbonatomer,

R betyr en lavmolekylær dialkylammoalkylrest, hvori de to alkylrester av dialkylaminogruppen også sammen med nitrogenatomet kan danne en 5, 6- eller 7~leddet mettet ring, hvori et karbonatom kan være erstattet med et oksygen-, svovel- eller en ytterligere, eventuelt med hydrogen, C-, - C^-alkyl eller fenylresten substituert nitrpgenatom eller R 1 kan sammen med R 2 danne en fem-eller seksleddet mettet nitrogenatomholdig ring,

R-^ betyr en fenylrest, som eventuelt er mono- eller disubstituert med halogen, nitro-, amino-, sulfamoylgruppe av en acylamino- eller alkylgruppe med hver gang 1 til 4 karbonatomer eller betyr pyridylresten,

R • og R like eller forskjellige og betyr hydrogen eller en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer og

X betyr oksygen eller svovel,

samt deres fysiologisk trålbare salter.

Blant de nevnte rester er det foretrukket for R hydrogen, for R 2 en dialkylammoalkylrest med. formel

hvori n foretrukket er tallene 2 eller 3 og Z og Y like karbonrester med 1 til 4 karbonatomer eller Z og Y danner sammen med nitrogenatomet en 5- eller 6-leddet ring, videre morfolinetylresten, for R^ en med klor, en amino- eller sulfamylgruppe mono- eller disubstituert fenyl-

4 S

ring samt pyridmresten, for R og R-^ like substituenter, idet hydrogen-eller metoksygruppen foretrekkes.

Oppfinnelsens gjenstand ér videre fremgangsmåter til fremstilling samt farmasøytiske tilberedninger av disse forbindelser.

Fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen erkarakterisert vedat enten

a) forbindelser med formel II

hvori R1, R2, R^ og R^ har den til formel I nevnte betydning og-Q betyr en -CN eller -CXNH^-gruppe, hvori X betyr oksygen eller svovel, omsettes med et aldehyd med formel III

hvori R-5 har den til(formel I nevnte betydning, .til forbindelse med. formel I, eller

b) forbindelser med formel IV

1.5 •

hvori R til R og X har den ovenfor nevnte betydning, hydreres

c) oksimer med formel'V

1 5 • ' hvori. R til R har den overnevnte betydning resp. deres O-derivater underkastes Beckmannsk omleiring, eller d) forbindelser med formel VI hvori R<1>til R^ har den ovenfor nevnte betydning, omsettes med ammoniakk eller dets salter, eller e) a-hydroksyeddiksyreamider eller -tioamider med formel VII hvori R til R og X har den overnevnte betydning, cykliseres eller f) aminosyre- eller tioaminosyrederivater med formel VIII 15 ' hvori R til R har den overnevnte' betydning og Y betyr en karboksyl-eller tiokarboksylgruppe eller dens derivater eller hydroksykarbon-syreamider eller hydroksytiokarbonsyreamider med formel IX 15 ..

hvori R til R og X har den ovennevnte betydning, cykliseres eller

g) metallorganyler med formel X

hvori R'til R-^ og X har den overnevnte betydning, U betyr oksygen,

svovel eller NH-gruppen, Z betyr alkyl eller' aryl og Me betyr et enverdig alkalimetall, cykliseres under avspaltning av Me U Z, eller

h) benzyliden-bisfenyleddiksyreamider eller benzyliden-bis-tiofenyleddiksyreamider 'med formel XI

r

15 ^

hvori R til R og X har overnevnte betydning, cykliseres under avspaltning av en fenyl- resp. tioTenyleddiksyreamid, eller

1 -2

i) i forbindelser med formel I, hvori R og/eller R betyr hydrogen, innføres etterhvert substituentene R 1 og/eller R 2 ved alkylering, eller

k) ■i forbindelser med formel XII

1 3 4 • 5

hvori X, R , R , R og R har overnevnte betydning og hvori n betyr et tall fra 1 til 4 og. Y en med et sekundært amin erstattbar substi- 1 tuent, omsettes med et sekundært amin, eller

1) i en forbindelse med formel XIII

13 5 ■. hvori R , R til R og X har overnevnte betydning, og hvori n betyr et tall fra 1 til 4, etterhvert substitueres aminogruppen, eller m) en forbindelse med formel XIV

13 4 5

hvori X, R , R , R og R har overnevnte betydning, n betyr et tall

på 1 - 4, R7 ' og R R betyr en lavmolekylær alkylrest og Y og Z betyr hydroksy-, merkapto- eller aminogruppen, cykliseres eller

n) i en forbindelse med formel XIV, hvori X,. R , R , R ,

5 7 8

R , R , R og n har den ovennevnte betydning og Y og Z betyr en med ammoniakk, et primært amin, svovelhydrogen eller vann erstattbar rest, cykliseres med ammoniakk, et primært amin eller ved behandling méd vann eller svovelhydrogen

og i reaksjonsproduktene erstattes eventuelt på i og for seg kjent måte oksygen med svovel, eller svovel med oksygen.

Benzylcyanidene med den generelle formel II (Q = CN) kan eksémpelvis fremstilles ved•alkylering av de tilsvarende benzylcyanider med et alkylhalogenid i nærvær av natriumamid i indifferent oppløsningsmiddel, f.eks. etter den i Liebigs Annalen, bind 56l

(1949),- side 52 og følgende angitte metode.

De således dannede benzylcyanider bringes til" reaksjon i nærvær av sure katalysatorer med eller uten oppløsningsmiddel med et aldehyd (III). Som katalysatorer egner det seg spesielt mineralsyrer, som f.eks. svovelsyre, saltsyre og fosforsyre, Lewissyrer

som bortrifluorid og aluminiumklorid samt fosforoksyklorid. Som

oppløsningsmiddel kommer det eksempelvis på tale benzen, toluen, karbontetraklorid eller trikloretylen.

Man arbeider da eksempelvis etter den i Acta Chim. Acad.

Sei. Hung. 60, side 177 (1969) angitte fremgangsmåte. Derved går man frem således at man bringer to reaktanter til reaksjon i fosforsyre, hvis innhold av fosforpentoksyd kan variere mellom det for 85$-ig fosforsyre og for polyfosforsyre. Man arbeider da ved temperaturer fra værelsestemperatur til 150°C, idet det foretrekkes en temperatur fra 90 til 110°C.

Den for reaksjonen foretrukkede fosforsyre lar seg enklest fremstilles således at man blander 30 til 70 ml 85%- ig fosforsyre med 30 til 70 g fosforpentoksyd.

På samme måte gjennomfører man også omsetningen av alde-hydene III med fenyleddiksyreamider med formel II (Q = -CO-NI^) mest gunstigst.

\ Tioamidene med formel II (Q = -CSNH^) fremstilles av

de tilsvarende fenyleddiksyreamider ved utveksling av oksygen med svovel etter vanlige- metoder. Kondensasjonen, med et aldehyd med formel III gjennomføres under samme betingelser som nevnt ovenfor.

Utgangs forbindelsene IV, som anvendes tilsvarende fremgangsmåtevariant b), hvor man eksempelvis etter fremgangsmåter omtalt i J. Heterocyclic Chem..1, (1970), side 615, idet man underkaster forbindelser med formel XII den der angitte reaksjonsrekkefølge .'

Ved omsetning med et Grignardreagens får man av XII hydroksyforbindelsen XIII, som omsettes med metanol/saltsyre til metyleter XIV.

Etter avspaltning av metanol får man IV, hvori X betyr oksygen. Den tilsvarende tioforbindelse får man idet man i en forbindelse med formel XIV på vanlig måte veksler oksygen i laktam- grupperingen med svovel og deretter som omtalt avspalter metanolen.

Reduksjonen av IV til I'kan gjennomføres katalytisk i nærvær av metallkatalysatorer, som f.eks. Raney-nikkel eller palla-dium på kull, i" egnede oppløsningsmidler som f. eks. alkohol eller eter. Likeledes lar det seg anvende egnede komplekse hydrider til reduksjonen. Man arbeider f.eks. med natriumborhydrid i oppløsnings-midler, som f.eks. metanol, dioksan eller dimetoksyetan ved temperaturer mellom værelsestemperatur og oppløsningsmidlets kokepunkt.

De for fremgangsmåtevariant c) nødvendige oksimer med formel V får man f.eks. tilsvarende angivelse i J. Chem. Soc. (C), side 2245 (1970).

Derved går.man ut fra egnet substituerte indan-2-oner

XV

15 o

hvori R til RJ har den angitte betydning, og omsetter disse pa vanlig måte til oksimene V. Som 0-derivater av oksimene kommer det spesielt på tale deres mesylater eller tosylater, som fremstilles på vanlig måte.

Beckmann-omleiringen ifølge fremgangsmåtevariant c) foregår hensiktsmessig'under sure eller i tilfellet av substituerte oksimer også under alkaliske betingelser...

Forbindelser med formel VI får man eksempelvis ved kondensasjon a-v fenyleddiksyreestere med aromatiske aldehyder.

Derved går man frem således at man omsetter de to reaktanter med eller uten oppløsningsmiddel, som f.eks. eddiksyre eller tetrahydrofuran med sure katalysatorer, som f.eks. svovelsyre.eller saltsyre ved temperaturer mellom 25°C og 100°C. Forbindelser med den generelle formel VI omsettes deretter etter fremgangsmåt evariant. d) med ammoniakk eller dets salter med eller uten oppløsningsmiddel, som f. eks .. alkohol eventuelt ved trykk inntil 150 atmosfærer ved

temperaturer mellom 50°C og 200°C til forbindelsene av den generelle formel I. Man kan også følge de i US-patent nr..3.4 80.634 angitte betingelser.

Omsetningene tilsvarende fremgangsmåtevariant e) lykkes under betingelser, slik de er angitt for fremgangsmåtevariant a).

Aminosyrederivater VIII og hydroks;ykarboksylsyrederi-vater IX, som lar. seg fremstille på en av de vanlige måter kan cykliseres med eller uten surekatalysatorer som f.eks. svovelsyre, eller fosforsyre, eller med eller uten vannavspaltende midler som f.eks. eddiksyreanhydrid eller tionylklorid med eller uten oppløs-ningsmidler som f.eks. iseddik, alkohol eller eter ved temperaturer fra værelsestemperatur til oppløsningsmidlets kokepunkt.

Ved fremstilling av fremgangsmåteproduktene ifølge frem-i gangsmåtevariant g) går man fortrinnsvis ut fra derivater av isocyan-syre eller isotiocyansyre, f.eks. uretaner resp. tiouretaner med formel XVI

(X=0,S), som man eksempelvis omsetter med n-butyllitium til metallorganyler med formel X.

Spesielle egnede derivater er karbamin- resp. tiokarba-minsyreestere, hvori X betyr oksygen resp. svovel, U betyr, oksygen og Z betyr lavere alkyl, tio- resp. ditiokarbaminsyreestere, hvori X betyr o.ksygen resp. svovel, U betyr svovel og Z betyr lavere alkyl eller fenyl og urinstoff- eller tiourinstoffderivater, hvori U betyr NH-gruppen og Z betyr lavere alkyl eller fenyl.

Cykliseringen av X til I gjennomføres hensiktsmessig ved forhøyede temperaturer i inerte oppløsningsmidler som benzen, to.luen,..dimet.oksyetan ved værelsestemperatur til oppløsningsmidlets kokepunkt.

-Ved cykliseringen avspaltes UZ.

Ved omsetningen av forbindelse II med aromatiske aldehyder III kan det under de for fremgangsmåtevariant a) nevnte beting- eiser oppstå forbindelsene med formel XI som mellomprodukt og derved imidlertid ikke isoleres, men går under eliminering av en fenyleddik-syreamid resp., et -tioamid over i forbindelsene med formel I.

Forbindelser med den generelle formel XI, slik de anvendes ifølge fremgangsmåtevariant h) kan imidlertid fremstilles og isoleres på annen måte. Man går derved frem således at man oppvarmer .forbindelsene II og aldehyd III med eller uten oppløsningsmiddel som f.eks. alkoholer, benzen, kloroform, idet man også kan gå frem således at det dannede reaksjonsvann kontinuerlig adskilles.

Forbindelsene med formel XI overføres ved sur katalyse

i forbindelser med formel I, idet det arbeides såvel med et oppløs-ningsmiddel som f.eks. benzen, halogenhydrokarboner eller en alkohol, som også uten oppløsningsmiddel, og kan anvendes polyfosforsyre eller andre mineralsyrer, som f.eks. saltsyre eller svovelsyre eller Lewissyrer, som f.eks. - BF^ eller andre sure katalysatorer, som f.eks.

<P0C1,.>Den ^etterfølgende innføring av substituentene R 1 og/ eller R 2 i lsokm. olmskj elettet XVII

foregår etter i og for seg' kjente metoder, idet man eksempelvis, går frem således at med.et egnet reagens som f.eks. klormaursyreester under alkylerende betingelser, f.eks. med alkoholat i alkohol eller natriumamid i inerte oppløsningsmidler, som f.eks. benzen, beskyttes amidfunksjonen (XVIII). Derpå kan substituentene R 1 og R 2 i XVIII

innføres ved trinnvis alkylering, f.eks. med natriumamid i inerte oppløsningsmidler som f.eks. benzen eller toluen, idet det er uvesent-1 2

lig om det først substitueres med R eller R . Etterfølgende for-såpningog dekarboksylering f.eks. ved behandling med syrer eller baser i vann, alkoholer eller v^andige alkoholer fører til forbindelser med formel I.

Omsetningen ifølge fremgangsmåtevariant k, idet

Y i XII fortrinnsvis betyr et halogenatom som Cl eller J, eller en annen med et sekundært amin erstattbar rest som f.eks. tosyl- eller mesylresten, foregår i nærvær av et overskudd av det anvendte sekundære amin eller når det sekundære amin tilsettes i støkiometriske mengder, under tilsetning av en base, som fortrinnsvis natronlut, vandig natriumkarbonatoppløsning, trietylamin eller alkoholat i egnede oppløsningsmidler, som f.eks. vann,' alkoholer, som metanol eller butanol, etere som dietyleter eller dimetoksyetylen, aromatiske eller ali fatiske,'eventuelt halogenerte hydrokarboner som cykloheksan,

kloroform, toluen eller klorbenzen, polare oppløsningsmidler som dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid eller blandinger,.av de nevnte oppløsningsmidler ved en temperatur som ligger mellom værelsestemperatur og det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt.

Alkyleringen av en forbindelse med formel XIII i henhold til' fremgangsmåte variant 1) lykkes etter i og for seg kjente -metoder, idet man betjener seg fortrinnsvis av alkylering med en alkylester av en uorganisk eller organisk syre som f.eks. dimetyl-eller dietylsulfat eller en-benzensulfonsyrealkylester (f.eks. Org. Synth. 44, 72 (1964), Pharm. Chem. J. 193, (1969)), eller underkaster en forbindelse med formel XII en reaksjon 'med en tilsvarende alkyl-forbindelse, idet det finner anvendelse de for fremgangsmåtevariant k) angitte betingelser.".;;Man kan også gå frem således at man innfører de to alkylrester i rekkefølge., I betraktning kommer derved omsetningen av aminer med et aldehyd eller keton til Schiffsk base, etter-følgende alkylering.av den Schiffske base og hydrering av immonium-saltet. Man holder seg da hensiktsmessig til den i Chem. Inform. 16 - 258 (1973) gitte forskrift.

Forbindelsene med formel XIV cykliseres etter vanlige metoder. Cykliseringen kan foregå i nærvær av en katalysator, imidlertid også uten katalysator, den kan enten gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel eller uten et oppløsningsmiddel. Mest hensiktsmessig går man frem således at man holder en' forbindelse med formel II i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en sur katalysator, fortrinnsvis bortrifluorideterat eller p-toluensulfonsyre til avslutning av reaksjonen ved temperaturer mellom 0°C og det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt. Som oppløsningsmiddel kommer det fortrinnsvis i betraktning etere som tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller eventuelt også klorerte alifatiske eller aromatiske hydrokar-

boner som cykloheksan, metylenklorid, klorbenzen eller toluen.

Hvis Y og/eller Z betyr hydroksygruppen, kan det

dannede reaksjonsvann .fortrinnsvis fjernes ved hjelp av en vannut-skiller.

Omsetningen ifølge fremgangsmåtevariant n, idet Y og Z

i XIV fortrinnsvis betyr et halogenatom som Cl eller J, eller en annen med et primært amin erstattbar rest, som f.eks. tosyl-.eller mesylresten, foregår i nærvær av et overskudd av .det primære amin som skal anvendes eller vann, eller når reagenset tilsettes i støkio-metriske mengder under tilsetning av en base som fortrinnsvis natronlut, vandig natriumkarbonatoppløsning, trietylamin eller alkoholat i egnede oppløsningsmidler som f.eks. vann, alkohol som metanol eller butanol,- etere som dietyleter eller dimetoksyetylen^ aromatiske eller alifatiske, eventuelt halogenerte hydrokarboner som cykloheksan, kloroform, toluen eller klorbenzen, polare oppløs-ningsmidler som dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid eller bland-inger av de nevnte oppløsningsmidler ved en temperatur som ligger mellom'værelsestemperatur og det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt .

For overføring av forbindelse .med formel I (X = 0) i de tilsvarende svovelderivater med formel I anvender man i og for seg kjente reaksjoner. Spesielt egnet er omsetningen med P^<S->^q i pvridin eller toluen -méd -e-ller uten tilsetning av et syrebindende middel som f.eks. CaO eller man går frem således at I (X = 0) omsettes med PCl^i pyridin, benzen eller toluen til imidklorid, som med H2S eller et tiourinstoff eventuelt etter' hydrolyse av det intermediært dannede isotiuroniumsalt gir forbindelse med formel I

(X = S)..

For overføring av tioamider i de tilsvarende amider anvender man i og for Seg kjente reaksjoner. Egnet er- omsetningen med et alkylhalogenid, som også kan være basisk substituert, idet tionet med formel I formelt reagerer i sin tautomere iminoform. Man arbeider eventuelt i nærvær av en base, som f.eks. kali.umkarbonat, i et inert oppløsningsmiddel som benzen, toluen, ,'xylen, aceton eller metyletylketon ved forhøyet temperatur, idet man får en S-alkylfor- • bindeise, som deretter avsvovles med mineralsyre som f.eks. saltsyre ved forhøyet temperatur. Man kan også overføre tionet med formel I direkte med mineralsyre ved forhøyet- temperatur i ketonet. Videre lar forbindelsene med den generelle formel I seg avsvovle med et peroksyd som. f .eks. Na2C>2 i alkalisk medium til de ønskede 0-forbindelser (I). Dertil lar 3,4-dihydro-2H-isokinolin-l-tionene seg også. oksydere med SeC^i alkohol ved forhøyet temperatur' til oksygen-forbindelsene. Videre kan man også med alkaliheksacyanoferrat-(III) 1 etanol eller med sølvnitrat i vandig alkohol" omdannes svovelfor-bindelsene i de tilsvarende oksygenforbindelser..

Som forbindelser ifølge oppfinnelsen kan det foruten de i eksemplene nevnte fortrinnsvis fremstilles følgende: ' l-(3-aminofenyl)-4-(2-N,N-dietylaminoetyl)-6,7-dimetoksy-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3~on,

1-(2-aminofenyl)-4-(2-N,N-dietylaminoetyl)-6,7-dimetoksy-l,4-dihydro-2 H-i s oki no lin-3-on

1-(4-klor-3-aminofenyl)-4 -(2-N,N-dietylaminoetyl)-6,7-dimetoksy-l,4-dihydro-2H-isokin.olin-3_on,

1-(5-klor-2-aminofenyl)-4-(2-N,N-dietylaminoetyl)-6,7-dimetoksy-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on,

1-(2-klor-5-aminofenyl)-4 -(2-N,N-dietylaminoetyl)-6,7-dimetoksy-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on,

1- (2-kl or-6-amino fenyl) -4 - (2-N, N-die tyl amino etyl) -6 ,7.-dimet oksy-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on,.

1-(4-aminofenyl)-4-(2-N,N-diisopropylaminoetyl)-6,7-dimetoksy-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3~on,

1- (3-amino f enyl) - 4- (2--N-,l\Kdiisopropylaminoetyl) -6 , 7-dimetoksy-l ,4-dihydro-2H-isokinolin-3_on,

1-(2-aminofenyl)-4 -(2-N,N-diisopropylaminoet yl)-6,7-dimetoksy-l,4 - dihydro-2H-isokinolin-3-on,

1-(4-klor-3-aminofenyl)-4-(2-N,N-diisopropylaminoetyl)-6,7-dimetoksy-. 1,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on,

1-(5-klor-2-aminofenyl)-4-(2-N,N-diisopropylaminoetyl)-6,7-dimetoksy-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on, ■

1-(2-klor-5-aminofenyl)-4-(2-N,N-diisopropylaminoety1)-6,7-dimetoksy-1,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on,

1-(2-klor-6-aminofenyl)-4-(2-N,N-diisoprdpylaminoetyl)-6,7-dimetoksy-1,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on,

1-(4-aminofenyl)-4-(2-(1-piperidino)-etyl)-6,7-dimetoksy-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3~on,

1-(3-aminofenyl)-4-(2 -(1-piperidino)-etyl)-6,7-dimetoksy-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on,

1-(2-aminofenyl)-4-(2-(1-piperidino)-etyl)-6,7-dimetoksy-l,4-dihydro-

2H-isokinolin-3~on,

1-(4-klor-3-aminofenyl)-4-(2-(1-piperidino)-etyl)-6,7-dimetoksy-l,4 - dihydro-2H-isokinolih-3-on,

1-(5-klor-2-aminofenyl)-4-(2-(1-piperidino)-etyl)-6,7-dimetoksy-l»4-dihydro-2H-isokinolin-3-on,

1-(2-klor-5-aminofenyl)-4-(2 -(1-piperidino)-etyl)-6,7-dimetoksy-l,4 - dihydro-2H-isokinolin-3-on,

1- (2-klorr6 -arninof enyl) -4- (2 - (1-piperidino) -etyl) -6 , 7-dimetoksy-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3_on,

1- (,3-aminof enyl) -4 - (2-N, N-dietylaminoet yl) -1,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on,

1-(2-arninofenyl)-4-(2-N,N-dietylaminoetyl)-1,4-dihydro-2H-isokinolin-3-or., 1-(4-klor-3-aminofenyl)-4-(2-N,N-dietylaminoetyl)-1,4-dihydro-2H--isokinolin-3-on, 1^(5-klor-2-arninofenyl)-4-(2-N,N-dietylaminoety1)-1,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on, l-(2-klor-5-aminofenyl)-4-(2-N,N-dietylaminoetyl)-1,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on,

1-(2-klor-6-aminofenyl)-4-(2-N,N-dietylaminoetyl)-1,4-dihydro-2H-isokinolin-3-ori,

1-(4-aminofenyl)-4-(2-N,N-diisopropylaminoetyl)-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on , , "

1-(3-aminofenyl)-4 -(2-N,N-diisopropylaminoetyl)-1,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on, 1-(2-aminofenyl)-4 -(2-N,N-diiso<p>ropylaminoetyl)-1,4-dihydro-2H-.isokinolin-3-on, 1-(4-klor-3-aminofenyl)-4-(2-N,N-diisopropylaminoetyl)-1,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on,

1-(5-klor-2-aminofenyl)-4-(2-N,N-diisopropylaminoetyl)-1,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on,

1-(2-klor-5-aminofenyl)-4-(2-N,N-diisopropylaminoetyl)-1,4-dihydro-2H-isokinolin-3_on,

1-(2-klor-6-aminofenyl)-4-(2-N,N-diisopropylaminoetyl)-1,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on,

1- ( 4-amino f enyl) - 4- (2 - (1-piperidino ) -etyl) -1., 4-dihy drO-2H-isokinolin-3-on,

1-(3-aminofenyl)-4-(2 -(1-piperidino)-etyl)-1,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on,

1-(2-aminofenyl)-4-(2-(1-piperidino)-etyl)-1,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on, l-(4-klor-3-aminofenyl)-4-(2-(1-piperidino)-etyl)-1,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on, 1-(5-klor-2-aminofenyl)-4-(2-(1-piperidino)-etyl)-1,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on, l-(2-klor-5-aminofenyl)-4-(2-(1-piperidino)-etyl)-1,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on, , 1-(2-klor-6-aminof enyl)-4-(2-( 1-piperidino)-etyl)-l,4-di-hydro-2H-isokinolin-3-on-, l-(4-aminofenyl)-4-/<_>2-(morfolin-4-yl)'-etyl7-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on, 1- ( 3-aminofenyl) -4-/__2- (morfolin-4-yl)-etyl7-l, 4-dihydro-2H-isokinolin-3-on, 1- (2-aminofenyl)-4-/_~2-(morfolin-4-yl)-etyl7-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on,. l-(4-klor-3-aminofenyl)-4-/~2-(morfolin-4-yl)-etyl7-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on, 1- (5-klor-2-aminofenyl)-4-/__2-(morfolin-4-yl)-etyl7-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on, l-(2-klor-5-aminofenyl )-4-/_~2-(morfolin-4-yl)-etyl7-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on, l-(2-klor-6-aminoferiy-l.):-4.-./~2-(morfolin-4-yl)-etyl7-l,.4-dihydro-2H-isokinolin-3-on, 1- ( 4-amino fenyl) - 4-/_ 2 - (1-met yl-piperazin-4-yl) -etyl7-l, 4 -dihy dro-2H-isokinolin-3-on, 1- (-3-amino fenyl) -4-/~2- (1-met yl-pipe raz in-4 -y 1) -etyl7-l, 4-dihydro-2H-isokinolin-3~on, 1- J 2 -amino fenyl) - 4-_/ 2 - (1-met yl-pipe raz in-4-yl) -etyl7-l, 4-dihy dro-2H-isokinolin-3-on, l-(4-klor-3-aminofenyl)-4-/_—2 - (l-metyl-piperazi'n-4-yl).-etyl7-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3_on, 1- (5-klor-2 - arninof enyl) - 4-/_ 2 - (1-met yl-pipe raz in-4 -yl) -etyl/-l ,4-' dihydro-2H-isokiholin-3-on, 1- (2-klor-5-amino f enyl) -4-/_ 2- (l-metyl-piperazin-4-yl) -etyl / -1,4-dihydro-2-H-isokinolin-3-on, 1-(2-klor-6-aminof enyl) - 4-/_—2- (1-met yl-pipe raz in-4-yl) -etyl7-l ,4-.dihydro-2H-isokinolin-3-on, l-(4-aminofenyl)-4-/_2-(l-fenyl-piperazin-4-yl)-etyl7-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on, 1-(3-aminofenyl)-4-(1-fenyl-piperazin-4-yl)-etyl7-l, 4-dihydro-2H-isokinolin-3-on, l-(2-aminofenyl) -4-:/~2-(l-fenyl-piperazin-4-yl)-etyl7-l,i^-dihydro-2H-isokinolin-3-on, 1- (4 -klo r-3-amino f enyl) -4-/~2- (l-fenyl-piperazin-^-yl) -ety.l7-l, 4-dihydro-2H-isokinolin-3-on51- (5-klor-2 -arninof enyl) -4-/_ 2 -(1-fenyl-piperazin-4-yl)-etyl/ -1,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on, 1-(2-klor-5-arninofenyl)-4-/-2-(1-fenyl-piperazin-4-yl)-etyl7-l,4 - dihydro-2H-isokinolih-3-on, 1- (2-klor-6-aminofenyl) -4-/— 2- (1-fenyl-piperazin-4 -yl) -etyl7-l ,'4-dihydro-2H-isokinolin-3-onj1- (4 -kl or f enyl) -4-/_~2- (1-f enyl-piperazin-4 -yl)-et yl7-l, 4-dihydro-2H-isokinolin-3-on, l-(3-klorfenyl)-4-/_~2-(l-fenyl-piperazin-4-yl)-etyl7-l, 4-dihydro-2H-isokinolin-3-on, 1-(2-klorfenyl)-4-/~2-(1-fenyl-piperazin-4-yl)-etyl7-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on, 1-f enyl -4 - 1_ 2- (1-f enyl-piperazin-4-yl) -ety!L / -1,4 -dihy dro-2H-i sokino-lin-3-on, l-(4-klorfenyl)-4-_/~2-(l-metyl-piperazin-4-yl) -etyl7-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on, 1-(3-klorf enyl)-4 ; (-lr.m.etyl-piperazin-4-y 1) -etyl7-l ,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on, 1- (2-klorfenyl)-4-j/~2- (l-metyl-piperazin-4-yl)-etyl7-l-, 4-dihydro-2H-isokinolin-3~on, 1-f enyl-4-/_~2- (l-metyl-piperazin-4-yl )-etyl7-l, 4-dihydro-2H-isokinolin-3-on, 1- (4 -arninof enyl) - 4-/_ 2-(tiomorfolinyl) -etyl/-l, 4-dihy dro-2H-i sokino-lin-'3-on, 1- (3-amino fenyl) - 4-/_ 2 - (tiomorfolinyl)-etyl/-1,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on, 1- (2-amino f enyl) - 4-/_ 2 - (tiomorfolinyl) -etyl/ -1,4 -dihy dro-2H-i sokino-lin-3-on, 1-(4-klor-3-aminofenyl)-4- l~ 2-(tiomorfolinyl)-etyl7-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3-pn, l-(5-klor-2-aminofenyl)-4- £~ 2-(tiomorfolinyl)-etyl7-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on, l-(2-klor-5-aminofenyl)-4-/ 2- ('tiomorfolinyl)-etyl/-1,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on, 1-(2-klor-6-aminofenyl)-4-/~2-(tiomorfolinyl)-etyl7-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on, 1-(4 -arninof enyl ) - 4-/ 2- (1-f enyl-piper azin-4-yl) -ety]V-l, 4-dihy dro-2H-isokinolin-3-tion, 1 - ( 3-aminof enyl) -4-/_ 2 - (1-f enyl-piperazin-4 -y 1) -etyl/-l, 4-dihy dro-2H-isokinolin-3-tion, . 1- (2-amino f enyl) - 4-/_ 2 -(1-fenyl-piperazin-4-yl)-etylV -1, 4-dihy dro-2H-isokinolin-3-tion, 1- (4-klor-3-aminof enyl) -4 -/_ 2- (1-f enyl-piper azin-4-yl) - etyl/ -1, 4-dihydro-2H-isokinolin-3~tion, 1- (5-klor-3-amino f enyl) -4-/ 2 - (1-f enyl-piperazin-4-yl) -etyl_/ -1,4 -■ dihydro-2H-isokinolin-3_tion, 1- (2-klor-5-aminof enyl) - 4-/_ 2- (l-fenyl-piperazin-4-y 1) -etyl/-l, 4-dihydro-2H-isokinolin-3_tion, 1- (2-klor-6-amino fenyl) - 4-/_ 2- (1-f enyl-piperazin-4 -yl) -et yl/-l s 4-dihydro-2H-isokinolin-3_tion, 1-(4-klorfenyl)-4-/~2-(1-fenyl-piperazin-4-yl)-etyl7-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3'-tion, 1-(3-klorfenyl)-4-/<_>2-(1-fenyl-piperazin-4-yl)-etyl7-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3-tion, 1- ( 2-klor f enyl) -4 - /~2- (JL-f enyl-piperazin-4-yl) -et yl7-l, 4-dihydro-2H-isokinolin-3-tion, 1-fenyl-4 - 1~ 2-(1-fenyl-piperazin-4-y1)-etyl/-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3-tion, 1- (4 -kl or f enyl) - 4 -/_ 2- (1-met yl-piper azin-4-yl) -etyl/-l, 4 -dihy dro-2H-isokinolin-3~tion, 1-(3-klorfenyl)-4- T2-(l-metyl-piperazin-4-yl)-etyl7-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3-tion, l-(2-klorfeny.l)-4-/~2-( l-metyl-piperazin-4 -yl)-etyl7-l, 4-dihy dro-2H-isokinolin-3-tion, ' 1-f enyl-4-/_~2-(l-metyl-piperazin-4-yl) -etyl7-l, 4-dihydro-2H-isokinolin-3-tion, l-(4-aminofenyl) -4 -/_~2- (morf olin-4-y 1) -etyl7-l, 4-dihy dro-2H-i sokino-lin-3-tion, 1- ( 3-amino fenyl )-4-/_~~2- (morf ol in-4-yl )-etyl7-l, 4-dihydro-2H-isokinolin-3-tion,

1- (2-aminofenyl )-4-/__2- (morfolin-4-yl) -etyl7-l, 4-dihydro-2H-isokino-

,lin-3-tion, l-(4-klor-3-aminofenyl)-4-/_~2-(morfolin-4-yl)-etyl7-l;J4-dihydro-2H-isokinolin-3-tion, 1-(5-klor-2-arninofenyl)-4-/~2-(morfolin-4-y1)-etyl7-l,4-dihydro-2H-isokinoiin-3~tion, l-(2-klor-5-aminofenyl)-4-/~2- (morf olin-4-y 1)-ety^JV-lv^-dihydro-2H-isokinolin-3-tion, l-(2-klor-6-aminofenyl)-4-_/<_>2-(morfolin-4-yl)-etyl7-lJ4-dihydro-2H-isokinolin-3-tion, 1- (4-arninofenyl)-4-/_~2-(1-metyl-piperazin-4-yl)-etyl7-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3-tion, 1-(3-aminofenyl)-4- l~ 2-(l-metyl-piperazin-4-yl)-etyl7-1,4-dihydro-2H-isokinolin-3_tion, 1- (2-amino f enyl) -4 -/__2-( l-metyl-piperazin-4 -yl) -ety 1/-1,4-dihy dro-2H-isokinolin-3-tion, It (4 -klor-3-amino f enyl) -4-/_ 2 - (l-metyl-piperazin-4 -yl) -etyl / -1,4--dihydro-2H-isokinolin-3-tion, 1- (5-klor-2 - arninof enyl) -4 -_/~~2 - (l-metyl-piperazin-4 -yl) -etyl/-l, 4-dihydro-2H-isokinolin-3-tion, 1- (2-kl or-5-amino fenyl) - 4-/_ 2- (1-met yl-pipe raz in-4-y 1) - etyl/.-l, 4 - dihydro-2H-isokinolin-3-tion, 1-(2-klor-6-aminofenyl)-4-7 2-(l-metyl-piperazin-4-yl)-etyl/-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3^ti.on, 1-(4-arninofenyl)-4-/~2-(tiomorfolinyl)-etyl7-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3-tion, l-(3-aminofenyl)-4-f~ 2-(tiomorfolin<y>l)-et<y>l7-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3-tion, 1- (2-arninof enyl) - 4 -_/~2 - (tiomorfolinyl) -etyl7-l, 4 -dihy dro-2H-i so kino-lin-3-tion, 1- (4-klor-3-aminof enyl) - 4-/_~2- (tiomorfolinyl) -etyl7-l ,4-dihydro-2H-isokinolin-3-tion, 1-(5-klor-2-amino f enyl)-4-_/~2-(tiomorfolinyl)-ety l7-l., 4-dihy dro-2H-isokinolin-3-tion, l-(2-klor-5-arninofenyl)-4-/~2-(tiomorfolinyl)-etyl7-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3-tion,

1- (2-klor-6-amino f enyl)-4-/_~2-( tiomorfolinyl )-etyl7-l, 4-dihydro-2H-isokinolin-3-tion.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har verdifulle tera-peutiske egenskaper. Således viser de ved siden av andre farmako-logiske egenskaper en virkning'på hjertekretsløpet, som ytrer seg spesielt i én antiarytmisk aktivitet. Dermed egner disse forbindelser seg for behandling av hjerterytmusforstyrrelser. Den antiarytmiske virkning'ble påvist på isolerte marsvin-papillarmuskler og strofantin-forgiftede hunder.

De nye forbindelser kan enten anvendes alene eller blandet med farmakologisk tålbare bærere. For en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelser med i og for seg kjente stoffer og bringes ved hjelp av i og for seg kjente metoder i egnede admini-strerings former som tabletter, stikkapsler, vandige, alkoholiske eller oljesuspensjoner eller vandige, alkoholiske eller oljeoppløs-ninger. Som inerte bærere kan det f.eks. anvendes magnesiumkarbonat, melkesukker eller maisstivelse under tilsetning av andre stoffer som f.eks. magnesiumstearat. Derved kan tilberedningen foregå såvel som tørr- eller fuktig granulat. Som oljeaktige bærestoffer eller oppløs-ningsmidler kommer det spesielt i betraktning plante- og .dyriske oljer som f.eks. solsikkeolje eller levertran.'

En spesiell anvendelsesform ligger i den intravenøse applikasjon. For dette formål bringes de -aktive' forbindelser eller deres fysiologisk tålbare salter i oppløsning med i og for seg kjente stoffer. Slike fysiologisk tålbare salter dannes f.eks. med følgende syrer: Klor-, brom- eller jodhydrogensyre, fosforsyre, svovelsyre, metylsvovelsyre, amidosulfonsyre, salpetersyre, maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, vinsyre, melkesyre, malonsyre, fumarsyre, sitronsyre, eplesyre, slimsyre, benzosyre, salicylsyre, acetursyre, embonsyre, naftalin-1,5-disulfonsyre, askorbinsyre, fenyleddiksyre, p-amino-salicylsyre, hydroksyetansulfonsyre, berizensulfonsyre eller syntetiske harpikser, som inneholder sure grupper, f.eks. slike med ioneutvekslervirkning.

Som oppløsningsmidler for de tilsvarende' fysiologisk tålbare salter av dé aktive forbindelser forden intravenøs applikasjon kommer det f. eks. på tale': Vann, fysiologisk koksaltoppløsning eller alkoholer som f.eks. etanol, propandiol eller glycerol, dessuten

også sukkeroppløsninger som f.eks. glukose- eller mannitoppløsninger eller også en blanding av de forskjellige nevnte oppløsningsmidler.

Enkeltdosen utgjør for den perbrale applikasjon 50 - 500 mg, fortrinnsvis 100 mg, for den intravenøse eller intramuskulære applikasjon 20 - 100- mg, fortrinnsvis 50 mg. Som dagsdose 'kommer det ved peroral administrering i'betraktning 50 -.lOQO^mg, fortrinnsvis 300 mg, ved intravenøs eller intramuskulær ladministrering

>1 20 - 500 mg, fortrinnsvis 100 mg. Eks_emg_ei 1. 1-(4-klorfenyl)-4-(3-N,N-di metylamino- 2- metyl- propyll-l,4-dihydro-2H-isokinol in-3- on. 50 ml 85$-ig polyfosforsyre og 50 g fosforpentoksyd blandes med hverandre og ved værelsestemperatur tilsettes 0,1 mol l-cyan-l-fenyl-3-(N,N-dimetylaminometyl)-butan.. Man 'bringer reaksjonsblandingen til 80°C og tilsetter 0,04 mol 4-klorbenzaldehyd.

Det oppvarmes en time ved 100°C og tilsettes deretter igjen 0,04 mol 4-klorbenzaldehyd. Etter en ytterligere time ved 100°C heller man på 1 liter vann,.innstiller med konsentrert ammoniakk til pH = 10, frasuger krystallgrøten og omkrystalliserer fra etanql. Smeltepunkt 253°C i Eks_empel 2 .

1-(4-klorfenyl)-4-/~2-(l-pyrrolidino)-etyl7-l,4-dihydro-2H-iJ£KiB£^iDJ^JLZ°IlJ_ "~* "

Det fremstilles 1-cyan-l-fenyl-3-(1-pyrrolidino)-propan og 4-klor-benzaldehyd analogt eksempel 1. - Smeltepunkt l65-l66°C (HCl-salt).

Eksempel 3- --„'----. l-( 4-klor f enyl-)i- 4-(2-N,N-diety laminoetyl).- l ,4- dihy dro- 2 H-i sokinolin-3_~ on.

Det fremstilles l-cyan-l-fenyl-3-(N,N-dietylamino)-propan og 4-klorbenzaldehyd analogt eksempel 1. Smeltepunkt l48-150°C (HCl-salt).

Eksempel 4 . i-( 4-klorfenyl)-4-(3-N, N- dimety laminopropy1)- 1, 4- dihydro- 2H- isokinolin- 3-ti on.

a) 20 m mol 1-(4-klorfenyl)-4-(3-N,W-dimetylaminopropyl)-1,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on innføres i en suspensjon av 20 m mol

fosforpentaklorid i 20 ml toluen og kokes deretter 3 timer under til-bakeløp. Deretter innføres ved værelsestemperatur H2S så lenge inntil HCl-utviklingen er avsluttet.

Oppløsningsmidlet avdrives i vakuum og residuet omkrystal

liseres fra etanol.

Smeltepunkt 238-240°C.

b) 20 m mol 1-(4-klorfenyl)-4-(3-N,N-dimety'laminopropy1)-1, 4--dihydro-2H-isokinolin-l-on innføres i en suspensjon av 8 m mol

fosforpentasulfid og 32 m mol kalsiumoksyd i 50 ml toluen under om-røring og oppvarmes i 15 timer under tilbakeløp. Den varme toluen-oppløsning avhélles gjennom et fiiter fra residuet og harpiksen ut-trekkes ennu to ganger med hver gang 50 ml benzen. De forenede organiske oppløsninger inndampes i vakuum og den gjenblivende olje omkrystalliséres fra etanol.

Smeltepunkt 237~238°C.

c) 90 m mol 1-(4-klorfenyl)-4-(3-N,N-dimetyla.minopropyl)-1,4-dihydro-2H-isokinolin-3~on oppløses i 35 ml pyridin og 40 .m mol

fosforpentasulfid tilsettes under omrøring. Oppløsningen oppvarmes 4 timer under tilbakeløp og etter avkjøling helles i 400 ml vann.

Med 10$-ig kalilut innstilles til pH 8 til 8,5 og etteromrøres i 4 timer. Etter frasugning vaskes det med vann, tørkes i luften og omkrystalliseres fra etanol.

Smeltepunkt 237-240°C.

EJcjsemjoel^^ 1 -Ilt-jclog f enyl)-4-et y l- 4-/~ 2-( 1- piperidino)- ety l7-l, 4- dihy dro- 2H-i s_okinolin-_3-on.

Det fremstilles 3-cyan-3-fenyl-5-(1-piperidino)-pen-tan og 4-klor^benzaldehy'd analogt eksempel 1. Smeltepunkt 240-242°C (HCl-salt) .

E ksempel 6. l-( 4 -klorfenyl) - 4-_/~2- (1-piperidino) -etyl7-l, 4-dihydro-2H-isokinolin-3~ on.

Det fremstilles 1-cyan-l-fenyl-3-(1-piperidino)-propan og 4-klorbenzaldehyd analogt eksempel 1. Smeltepunkt 172-175°C

(HCl-salt).

Eksempel 7.

1-(4-k lorfenyl)- 4-( 3- N, N- dimetylamino- prppyl)- 1, 4- dihydro- 2H-isokinolin- 3- on....

Det, fremstilles 1-cyan-l-fenyl-4-(N,N-dimetylamino)-butan og 4-klorbenzaldehyd analogt eksempel 1. Smeltepunkt 157-158°C. Eksempel 8. l-fenyl-4-/_ 2-(l-pyrrolidino)-etyl7-l,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on.

Det fremstilles 1-cyan-l-fenyl-3-(1-pyrrolidino)-propan og benzaldehyd analogt eksempel 1. Smeltepunkt 224-227°C (HCl-salt).

Eksempel 9•

1- fenyl- 4-( 2- N, N- dietylaminoetyl)- 1, 4- dihydro- 2H- isokinolin- 3- on.

Det fremstilles 1-cyan-l-feny1-3-dietylamino-propån og benzaldehyd analogt eksempel 1. Smeltepunkt 176-179°C (HCl-salt). Eksempel 10.

1- (^- klorfenyl)- 4- ety 1- 4-'( 3- N, N- dimetylaminopropyl) -

1, 4- dihydro- 2H- isokinolin- 3- on.

Det 'fremstilles av 3-cyan-3-fenyl-6-dimetylamino-heksan og 4Tklorbenzaldehyd analogt eksempel 1. Smeltepunkt 156-159°C.

Eksempel 11.

■ 1-( 4- klorfenyl)- 4- ety1- 4-( 2- N3N- dietylaminoetyl)- 1, 4- dihydro- 2H-is okinoIin- 3- on.

Det fremstilles av 3~cyan-3-fenyl-5-dietylamino-pentan og 4-klorbenzaldehyd analogt eksempel 1. Smeltepunkt 120°C. Eksempel 12. 1-( 4- klorfeny 1)- 4- n- butyl- 4-( 3~ N3N- dimetylaminopropyI)- 1, 4- dihydro-2H- isokinolin- 3- on.

'Det fremstilles av 5-cyan-5-fenyl-8-di.métylamino-oktan og 4-klorbenzaldehyd analogt eksempel 1. Smeltepunkt 170-172°C. Eksempel 13-1-(4-kl orfeny l)- 4- n- butyl- 4-/~ 2-( 1- piperidino)- etyl7- ;l, 4- dihydro- ' 2H- i sokino lin- 3- on ... • .

Det fremstilles av 5-cyan-5-fenyl-7-(l-piperidino)-heptan og 4-klorbenzaldehyd analogt eksempel 1. Smeltepunkt 138-143°C....

Eksempel 14.

1-( 4- klorfenyl)- 4- metyl- 4-/~ 2-( 1- piperidino)- ety17- 1,■ 4- dihydro- 2H-isokinolin- 3~ on.

Det fremstilles av 2-cyan-2-fenyl-4-(1-piperidino)-butan og 4-klorbenzaldehyd analogt eksempel 1. Smeltepunkt 193-196°C. Eksempel 15. 1-( 4- klorfenyl)- 4- mety1- 4-( 3- NjN- dimetylaminopropyl)- 1, 4- dihydro-2H- isokinolin- 3- on.

Det fremstilles av 2-cyan-2-feny1-5-dimetylamino-pentan og 4-klorbenzaldehyd analogt eksempel.1. Smeltepunkt 227-229°C. Eksempel 16.

1- ( 4- klorfenyl) -' 4- metyl- 4- ( 2- N jN- diisopropy laminoe tylQ - 1, 4- dihy dr o-2H- isokinolin- 3~ on.

Det fremstilles av 2-cyan-2-fenyl-4-diisopropylamino-butan og 4-klorbenzaldehyd analogt eksempel 1. Smeltepunkt 112-ll4°C. Eksempel 17.. 1-(4-kIorfe nyl)- 4- metyl- 4-( 2- N, N- dietylaminoetyl)- 1, 4- dihydro- 2H-isokinolin- 3- on.

Det fremstilles av 2-cyan-2-feny1-4-dietylamino-butan

og 4-klor-benzaldehyd analogt eksempel 1. Smeltepunkt 122-123°C. Eksempel 18. 1-( 4- klorfenyl)- 4-( 2- N, N- diisopropylaminoety1)- 1, 4- dihydro- 2H-isokinolin- 3- on.

Det fremstilles av 1-cyan-l-feny1-3-diisopropylamino-propan og 4-klorbenzaldehyd analogt eksempel 1. Smeltepunkt 202-205°C (HCl-salt).

Eksempel 19. l-(2- klorfenyl)- 4-( 2- N, N- dietylaminoety1)- 1, 4- dihydro- 2H- isokinolin- 3- on.

Det fremstilles av l-cyan-l-fenyl-3-dietylamino-propan og 2-klor-benzaldehyd analogt eksempel 1. Smeltepunkt 100-103°C (HCl-salt).

Eksempel 20.

1-(2,4- diklorfenyl)- 4-( 2- N, N- dietylaminoety1)- 1, 4- dihydro- 2H- iso-k inolin- 3- on.

Det fremstilles av l-cyan-l-fenyl-3-dietylamino-propan og 2,4-diklor-benzal'dehyd analogt eksempel 1. Smeltepunkt 150-152°C. Eksempel , 21.

1-(4-kl orfenyl)- 4-( 2- N, N- dimetylaminoety1)- 1, 4- dihydro- 2H- isog inoiin-3~ on.

Det fremstilles av 1-cyan-l-feny1-3-dimetylamino-propan og 4-klor-benzaldehyd analogt eksempel 1. Smeltepunkt 119-122°C. Eksempel 22. . 1-( 4- nitrofenyl)- 4-( 2- N, N- dietylaminoety1)- 1, 4- dihydro- 2H- isokinolin- 3~ on.

Det fremstilles av 1-cyan-l-feny1-3-dietylamino-propan og 4-nitrobenzaldehyd analogt eksempel 1. Smeltepunkt 138-139°C. Eksempel 23. 1- ( 3, 4- diklorfehyl )- 4- ( 2- N, N- diety laminoe ty !,)-!, 4- dihydro- 2H- isokinolin- 3- on.

Det fremstilles av 1-cyan-l-feny1-3-dietylamino-propan og 3,4-diklor-benzaldehyd analogt eksempel 1. Smeltepunkt- 133-137°C.

Eksempel 24.

1-(4- metylfenyl)- 4-( 2- N, N- dietylaminoetyl)- 1, 4- dihydro- 2H- isokinolin-3~ on.

Det fremstilles av l-cyan-l-fenyl-3-dietylamino-propan og 4-mety1-benzaldehyd analogt eksempel 1. Smeltepunkt 113-115°C. Eksempel 25. 1-(4-aminofeny1)-4-( 2- N, N- dietylaminoetyl)- 1, 4- dihydro- 2H- isokinolin-3~ on.

Det fremstilles av forbindelsen fra eksempel 22 ved hydrering i metanol ved 50°C/50- atmosfærer ■ i 10 timer. Smeltepunkt 245-248°C . (HCl-salt). Eksempel 26.

1-( 4- acetylaminofeny1)- 4-( 2- N, N- dietylaminoetyl)- 1, 4- dihydro- 2H-isokinolin- 3- on.

Det fremstilles av forbindelsen fra eksempel 25 ved acylering i pyridin. med acetanhydrid. Smeltepunkt 22i-225°C. Eksempel 27. 1-( 4- klorfenyl)- 4- spiro-( 4- N- metylpiperidin)- 1, 4- dihydro- 2H- isokinolin- 3- on.

Det fremstilles av 4-cyan-4-fenyl-N-metylpiperidin og 4-klorbenzaldehyd analogt eksempel 1. Smeltepunkt 243°C.

Ekse mpel 28.

1-( 4- klorfenyl)- 4-( 2- N , N- dietylaminoety1)- 6, 7- dimetoksy- 1, 4- dihydro-2H- i sokino lin- 3- on. '

Det fremstilles av 1-cyan-l-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-dietylamino-propan og 4-klorbenzaldehyd analogt eksempel 1. Smeltepunkt 206-208°C.

Eksempel 29-1- f eny 1- 4-( 2- N, N- dietylaminoetyl)- 6 , 7-- dimet oksy- 1, 4- dihy dro- 2H-isokino lin- 3- on;

Det fremstilles av 1-cyan-l-(3,4-dimetoksyfeny1)~3~dietylamino-propan og benzaldehyd analogt eksempel 1. Smeltepunkt169°C.

Eksempel 30. 1-( 4- nitrofeny1)- 4-( 2- N, N- dietylaminoety1)- 6, 7- dimetoksy- l, 4- dihydro-2H-^ isokinolin- 3- on.

Det fremstilles av 1-cyan-l-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-dietylaminopropan og 4-nitrobenzaldehyd analogt eksempel 1. Smeltepunkt 212-2l3°C.

Eksempel 31.

1-( 4- pyridyl)- 4-( 2- N, N- dietylaminoety1)- 6, 7- dimetoksy- l, 4- dihydro-2H- isokinolin- 3- on.

Det fremstilles av 1-cyan-l-(3,4-dimetoksyfenyl)-3_ dietylaminopropan og pyridin-4-aldehyd analogt eksempel 1. Smeltepunkt 171-173°C. Eksempel 32,. 1-( 4- aminofenyl)- 4-( 2- N, N- dietylaminoetyl)- 6, 7- dimetoksy- l, 4- dihydro-2H- isokinoli- n- 3- on.

Det fremstilles fra forbindelsen fra eksempel 30 analogt eksempel 25. Smeltepunkt l83°C (HCl-salt).

Eksempel 33-1-( 4- klor- 3~ sulfamoylfeny1)- 4-( 2- N, N- dietylaminoetyl)- 6, 7- dimetoksy-1, 4- dihydro- 2H- isokinolin- 3- on.

Det fremstilles av 1-cyan-l-(3,4-dimetoksyfenyl)-3_ dietylaminopropan og 4-klor-3-sulfamoylbenzaldehyd analogt eksempel 1. Smeltepunkt 175°C (HCl-salt).

Eksempel 34.

1- ( 4- klorfeny1)- 4-( 3- N, N- dimetylaminopropy1)- 1, 4- dihydro- 2H-isokinolin- 3- tion.

50 ml 85$-ig polyfosforsyre<q>g 50 g fosforpentoksyd blandes med hverandre og ved værelsestemperatur tilsettes 0,1 mol 2- feny1-4-(N,N-dimetylaminometyl)-pentantiokarboksylsyreamid. Man bringer reaksjonsblandingen til 80°C og tilsetter 0,04 mol 4-klor-benzaldehyd. En time varmes det ved 100°C. Man tilsetter igjen

■0,04 mol 4-klorbenzaldehyd. Etter en ytterligere time ved 100°C heller man i 1 liter vann, innstiller med konsentrert ammoniakk til pH = 10, frasuger krystallgrøten og omkrystalliserer fra metanol. Smeltepunkt 236 - 239°C.

Eksempel 35.

1-( 4- klorfenyl)- 4-( 3- N, N- dimetylåmino- 2- metyl- propyl)- 1, 4- dihydro-2H- lsokinolin- 3- tion.

a) N,N'-4-klorbenzyliden-bis-(2-fenyl-4-dimetylaminometyl-pentansyretioamid). 0,1 mol 4-klorbenza'ldehyd og 0,2 mol 2-fenyl-4-dimetyl-aminometylpentansyretioamid holdes i 3 timer ved 110°C. Etter av-kjøling omkrystalliseres fra etanol. Smeltepunkt 153°C. b) 50 ml 85%-ig polyfosforsyre og 50 g fpsforpentoksyd blandes' med hverandre og ved værelsestemperatur tilsettes 0,1 mol av den ifølge eksempel 35 a) fremstilte forbindelse. Det oppvarmes i 2 timer ved 100°Cderetter heller man i 1 liter vann, innstiller med konsentrert ammoniakk til pH = 10, frasuger krystallgrøten og omkrystalliserer fra etanol. Smeltepunkt 237-240°C. i Eksempel 36. 1-( 4- klorfeny1)- 4-( 3- N, N- dimetylamino- 2- mety1- propy1)- 1, 4- dihydro-2H- isokinolin- 3- on. (0,02 mol) l-(4-klorfenyl)-4-(3-N,N-dimetylamino-2-metyl-propy1)-1,4-dihydro-2H-isokinolin-3~tion kokes med 50 ml halv-konsentrert saltsyre i 4 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen gjøres alkalisk. Man utryster med kloroform og vasker den organiske fase en gang med natriumbikarbonatoppløsning og deretter med vann, tørker og inndamer. Smeltepunkt 251 - 255°C. Eksempel 37-1-( 4- klorfenyl)- 4-( 3- N, N- dimetylamino- 2- metyl- propy1)- 1, 4- dihydro-2H- isokinolin- 3- on. (0,02 mol) l-(4-klorfenyl)-4-(3-N,N-dimetylamino-2-metyl-propyl)-1,4-dihydro-2H-isokinolin-l-tion oppløses i 50 ml etanol og tilsettes (0,01 mol) selendioksyd. Man koker 4 timer under tilbakeløp, avkjøler, filtrerer fra uoppløst og inndamper. Smeltepunkt 249 - 253°C. Eksempel 38. 1-(4- klorfenyl)- 4-/~ 2-( morfolin- 4- yl)- ety17- 1, 4- dihydro- 2H- isokinolin-• 3- on. 50 ml 85%-ig polyfosforsyre og 50 g fosforpentoksyd blandes med hverandre og ved værelsestemperatur tilsettes 0,1 mol l-cyan-l-fenyl-3-(morfolino-4-yl)-propan. Man bringer reaksjonsblandingen til 80°C og tilsetter 0,04 mol 4-klorbenzaldehyd. En time oppvarmes nå ved 100°C og tilsettes deretter igjen 0,04 mol 4-klor-benzaldehyd. Etter en ytterligere time ved 100°C heller man i 1 liter vann, innstiller med konsentrert ammoniakk til pH = 10, frasuger krystallgrøten og omkrystalliserer fra etanol. Smeltepunkt 239"245°C■(HC1). • Eksempel 39• 1- (4-klorfenyl)-4-/f~2 - (1-metyl-piperazin-4-yl)-étyl7-l,4-dihydro-2H-isokinolin- 3- on. 50 ml 85%-ig polyfosforsyre og 50 g f osf orpentoksyd. blandes med hverandre og ved værelsestemperatur tilsettes 0,1 mol 1-cyan-i-feny1-3-(1-metyl-piperazin-4-yl)-propan.

Claims

Man bringer reaksjonsblandingen til 80°C og tilsetter 0. 04 mol '4-klorbe<n>zaldehyd. Det oppvarmes nå en time ved 100°C og deretter tilsettes igjen 0,04 mol 4-klorbenzaldehyd. Etter en.ytterligere time ved 100°C heller man- ut i 1 liter vann, innstiller med konsentrert ammoniakk til pH = 10, frasuger krystallgrøten og omkrystalliserer fra etanol. Smeltepunkt 201 - 205°C (oksalat). ' Eksempel 40. l-(4-klorfenyl)-4-/~2-(morfolin-4-yl)-etyl7-l,4-dihydro-2H-isokinolin- 3- tion. 20 m mol 1-(4-klorfeny1)-4-/~2-(morfolin-4-yl)-etyl7-1,4-dihydro-2H-isokinolin-3-on innføres i en suspensjon av 8 m mol fosforpentasulfid og 32 ni mol kalsiumoksyd i 50 ml toluen under om-røring og oppvarmes til reaksjonens avslutning under tilbakeløp (7 timer). Man heller fra harpikslignende residu og ekstraherer ennu to ganger med toluen. Man inndamper de forenede organiske oppløsninger og omkrystalliserer fra isopropanol. Smeltepunkt 228-231°C (HC1) . P_a_t_e_n__t_k_r_a_v__|_ 1. 1,4-dihydro-2H-isokinolinderivater med formel I

hvori ■R"^ betyr hydrogen eller en rettlinjet eller forgrenet alkylrest med 1 til 6 karbonatomer, R 2 betyr en lavmolekylær dialkylammoalkylrest, hvori de to alkylrester av dialkylaminogruppen også sammen med nitrogenatomet kan danne en 5, 6- eller 7-ledde't mettet ring, hvori et karbonatom kan være erstattet med-et oksygen-, svovel- eller et ytterligere, eventuelt med hydrogen C-, - Ch-alkyl eller fenylresten ... 1 2 substituert nitrogenatom, eller R kan sammen med R danne en fem-eller seksleddet mettet nitrogenatomholdig ring,R^ betyr en fenylrest, som eventuelt er mono- eller disubstituert. med halogen, nitro-, amino-, sulfamoylgruppe av en acylamino- eller alkylgruppe med hver 1 til 4 'karbonatomer, eller pyridyIresten, R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer og X betyr oksygen eller svovel, samt.deres fysiologisk tålbare salter. 2. 1-(4-aminofenyl)-4-(2-N,N-dietylaminoetyl)-6,7-dimetoksy-1,4-dihydro-2H-isokinolin-3~on. 3. 1-(4-klorf enyl)-4-( 2-N,N-dietylaminoetyl )-l,.4-dihydro-2H-isokinolin-3~on. 4. Fremgangsmåte til fremstilling av 1,4-dihydro-2H-iso-kinolinderivater med formel I «1 2 3 4 5 hvori R , R , R , R , R og X har overnevnte betydning,karakterisert vedat enten a) forbindelser med formel II 12 4 5 hvori R , R , R og R.--har den ovenfor angitte betydning og' Q betyr en -CN eller -CXNH2-gruppe, hvori X betyr oksygen eller svovel, omsettes med et aldehyd med formel III

hvori R har overnevnte.betydning, til forbindelser med formel I, eller b) forbindelser med formel IV 15 . hvori R til R og X har den ovenfor nevnte .betydning, hydreres, eller c) oksimer med formel V 1.5 hvori R til R har den ovennevnte betydning, resp. deres O-derivater underkastes Beckmannsk omleiring, eller d) forbindelser med formel VI

hvori R 1 til R 5 nar den ovennevnte betydning, omsettes med ammoniakk eller dets salter, eller a) a-hydroksyeddiksyreamider eller -tioamider med formel 1 • ■ 5 hvori R til R og X har den ovenfor nevnte betydning, cykliseres eller f) aminosyre- eller tioaminosyrederivater med formel VIII 1.5 . hvori R til R har den ovenfor nevnte betydning og Y betyr en karboksyl- eller tiokarboksylgruppe eller dens derivater, eller hydroksykarboksylsyreamider eller hydroksytiokarboksylsyreamider■ med formel IX 15 .. hvori R til R og X har overnevnte betydning, cykliseres, eller<N>g) metallorganyler. med formel X 1.5 hvori R til R og X har den ovennevnte betydning, U betyr oksygen, svovel eller NH-gruppen, Z betyr alkyl eller aryl og Me betyr et enverdig alkalimetall, cykliseres under avspaltning av Me U Z, eller h) benzyliden-bisfenyleddiksyreamider eller benzyliden-bis-tio-fenyleddiksyreamider med formel XI 15 hvori R til R og X har den overnevnte betydning, cykliseres under avspaltning av et fenyl- resp. tiofenyleddiksyreamid, eller ' ' 1 ■ 2 i) i forbindelser med formel I, hvori R og/eller R betyr hydrogen innføres etterpå substituentene R<1>og/eller R<2>ved-alkylering, eller k) i forbindelse med formel XII 13 4 5 ' hvori X, R , R , R og R har den ovenfor nevnte betydning, og hvori n betyr et tall fra 1 til 4 og Y en med et sekundært amin erstattbar substituent omsettes med et sekundært amin, eller 1) i en forbindelse med formel XIII 13-5 hvori R , R til R- 5 og X har den ovenfor nevnte betydning, hvori n betyr et tall fra 1 til 4, arninbgruppen substitueres etterpå, eller m) en forbindelse med formel XIV 1 3 4 5 hvori X, R , R-% R .og'R^ har den overnevnte betydning, n betyr et tall fra 1 4, R7 ' og R 8 betyr en lavmolekylær alkylrest og Y og Z betyr hydroksy-, merkapto- eller aminogruppen, cykliseres, eller n) i en forbindelse med formel XIV, hvori X, R<1>, R-5, R^, R^, 7 8 R , R og n har overnevnte betydning og Y og Z betyr en med ammoniakk, et'primært amin, svovelhydrogen eller vann erstattbar rest, cykliseres med ammoniakk, et primært amin eller ved behandling med vann eller svovelhydrogen, og i reaksjohsproduktene erstattes eventuelt på i og for seg'kjent måte oksygen mot svovel, eller svovel mot oksygen. 5- Fremgangsmåte til fremstilling av legemidler med hjerte-kretsløpvirkning,karakterisert vedat man bringer en forbindelse med den i krav 1 angitte formel I, eventuelt med vanlige farmasøytiske bærere og/eller stabilisatorer', i en terapeutisk egnet administreringsform. 6. Legemiddel med hjerte-kretsløpvirkning,karakterisert vedinnholdet av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, i, blanding med et farmasøytisk vanlig bærestoff.