NO744528L

NO744528L -

Info

Publication number: NO744528L
Application number: NO744528A
Authority: NO
Inventors: T Raabe; O Graewinger; J Scholtholt; R-E Nitz; E Schraven
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur Ag
Priority date: 1973-12-20
Filing date: 1974-12-16
Publication date: 1975-07-14
Also published as: SU580830A3; AT342055B; ATA1016274A; HU170673B; SU553930A3; FI362974A7; SE7415759L; DD115906A5; AT340435B; ATA1016574A; ATA1016374A; AT340436B; SU585813A3; DK654574A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av

nye derivater av 1-fenoksy-3-amino-propan-2-ol.

Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåter til fremstilling

av nye farmakologisk verdifulle derivater av 1-fenoksy-3-amino-propan-2- ol med den generelle'formel I'

og fenylkjernen I også kan være substituert, en, to elle*1 tre ganger, spesielt med alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkeny1, aikoksy, alkenyloksy, alkinyloksy, benzyloksy, fenyl, halogen eller resten -NR-^F^, idet R^, betyr alkyl eller acyl og betyr hydrogen eller, alkyl, samt deres aldehyd-kondensasjonsprodukter og syreaddisjonssalter. Substituentene av fenylkjernen I kan være, like eller forskjellige. •Forbindelser hvor X betyr ; foretrekkes. ;Innen rammen av oppfinnelsen forstås med forbindelser med den generelle formel I også mulige stereoisomere og optisk aktive^ forbindelser og blandinger herav, spesielt racematet. ;Substituentene■av fenylkjernen I har spesielt følgende betydning: Alkyl med 1 til 4 C-atomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, tert.-butyl, ;alkenyl med inntil 6 C-atomer, fortrinnsvis vinyl,, allyl, metally1, krotyl, ;alkinyl med inntil 6■C-atomer, f.eks. progargyl, ;cykloalkyl med en ringstørrelse fra 5 til 8 C-atomer, fortrinnsvis cyklopentyl og cykloheksyl, ;cykloalkeny1 méd en ringstørrelse fra 5 til 8 C-atomer, fortrinnsvis cyklopent.enyl, ;aikoksy med inntil 8 C-atomer, alkenyloksy dg alkinyloksy med hver gang inntil 5 C-atomer, fortrinnsvis me.toksy, etoksy, ;n- og i-propoksy, butoksy, n-pentyloksy, n-oktyloksy, allyloksy, metallyloksy, propargyloksy, benzyloksy. ;Halogen: fortrinnsvis fluor, klor eller brom. ;Alkylrester for R^. og har fortrinnsvis 1 til 2 C-atomer. ;Med acylresten for R^ forstås den fra en aromatisk;eller alifatisk karboksylsyre avledende aryl- eller alkylsubstituert karbonylrest med inntil 11 C-atomer, f.eks. formyl, acetyl, propionyl, ;butyryljbenzoyl, naftoyl, fenylacetyl, fortrinnsvis imidlertid acetyl eller benzoyl. ;Aldehydkondensasjonene av forbindelsene med' den generelle formel I er oksazolidiner med formel II ; . som dannes ved kondensasjon av forbindelser med den generelle formel I med et aldehyd med formel ; hvori R-j betyr, hydrogen eller en lavere alkylrest med inntil 4 C-atomer.. ;Por dannelse av salter med forbindelsene med den generelle formel- I er det egnet uorganiske og organiske . syrer. Egnede syrer er eksempelvis hydrogenklorid., hydrogenbromid, fosforsyre, svovelsyre, oksalsyre, melkesyre, vinsyre, eddiksyre, salicylsyre,. benzosyre, sitronsyre, adipinsyre eller naftalin-1,5-disulfonsyre. Farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter foretrekkes. ;Fenylkjernen I i følgende formelbilder. kan være substituert som angitt ovenfor ved den generelle formel I. ;For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I omsettes et 1-fenoksy-3-amino-propan-2-ol med den generelle formel III med en forbindelse med den generelle formel IV under avspaltning av H-Y til en forbindelse I ifølge oppfinnelsen: ; Herved har X den allerede nevnte betydning og Y betyr halogen, spesielt klor eller brom, og hvis ;X betyr ; Omsetningen gjennomføres normalt i et egnet oppløsnings-eller dispergeringsmiddel, hvori reak.s j onsdeltagerne oppløses resp. suspenderes. Slike oppløsnings- eller dispergeringsmidier er f.eks. aromatiske hydrokarboner, som f.eks. benzen, toluen, xylen; ketoner som f.eks. aceton, metyl-etylketon; halogenerte hydrokarboner som f.eks. kloroform, karbontetraklorid, klorbenzen, metylenklorid;'• etere som f.eks. tetrahydrofuran og dioksan; sulfoksyder som f.eks. dimetylsulfoksyd; tertiære syreamider som f.eks. dimetylformamid og N-metylpyrrolidon. Som oppløsningsmiddel anvendes spesielt polare oppløsningsmidler, som f.eks. alkoholer. Egnede alkoholer er f.eks. metanol, etanol, isbpropanol, tert.-butanol osv. Reaksjonen gjennom-føres ved temperaturer på 20°C til det anvendte oppløsnings- eller dispergeringsmiddels tilbakeløpstemperatur, Reaksjonen forløper ofte allerede ved normaltemperatur. ; akseTlereres reaksjonen ved tilsetning av en syre, fortrinnsvis hydrogenklorid. Eksempler for andre egnede syrer er karboksyl-syrer som f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre; sul-fonsyrer som f.eks. benzosulfonsyre, p-toluensulfonsyre, mineral-syrer som f.eks. svovelsyre og fosforsyre. Anvendes en forbindelse med den generelle formel IV med Y = OH, da er det for reaksjonsaksellerering allerede bare nødvendig med katalytiske mengder av syren, f.eks. av eddik- eller maursyre. Anvendes forbindelser med den generelle formel IV hvor Y betyr ONa eller.OK, tilsettes ca. 1 mol av syren. Istedenfor å tilsette en syre, kan det for reaksjonsaksellerering også . anvendes forbindelsen med den generelle formel III i form av et salt, f.eks. hydrohalogenidet. Anvendes en forbindelse med den generelle formel IV, hvori Y betyr halogen, da kan denne forbindelse med den generelle formel IV også anvendes i form av hydrohalogenidet. Ved fremstillingsfremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan syreaddisjonssaltene. av forbindelsen I eller ved tilsetning av et syrebindemiddel som pottaske eller soda de fri aminer oppstå. ;De nødvendige utgangsforbindelser med den generelle formel IV er alt etter betydningen av X enten derivater av l-(2,4-dimetyl-5-pyrimidyl)-but-2-en-ons-l med den generelle'' formel V eller av 1-(2,4-dimetyl-5-pyrimidy1)-butan-l-ol med den generelle formel VI: ; Herved har ,Y den allerede angitte betydning og Hal betyr halogen, spesielt klor eller brom. Utgangsforbindelser med den generelle formel V kan fåes, idet man enten omsetter et 2,4-dimetyl-pyrimidin(5) karboksylsyreester, spesielt metyl- eller -etylesteren med aceton under betingelse for en alkalisk esterkondensasjon eller under analoge betingelser en eddiksyreester, spesielt eddiksyre-metyl- eller -etylesteren med 2 , 4-dimety 1-5-acety 1-pyrimidin .' Man får således natrium- resp. kaliumsaltet med formel VII resp. VIII: Ved hydrolyse får man av disse salter den fri 2(dimetyl-pyrimidoyl-l-mety1-vinylalkohol méd formel IX, som er tautomer med dimetylpyrimidoy1-aceton med formel X ; Ved omsetning av forbindelsen med formel IX resp. X med egnede halogeneringsmidler, som f.eks. tionylklorid eller fos-fortribromid får man det tils varende . 3~halogen-l-/_ 2,4-dimetyl-pyrimidy 1 (5_)_7-but-2-en-on-l med den generelle formél XI ; idet Hal betyr halogen, spesielt klor eller brom. Forbindelser med den generelle formel VI kan fremstilles av de tilsvarende forbindelser med formel XI ved hydrering, hensiktsmessig ved komplekse hydrider, som f.eks. litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller lignende. De som utgangsforbindelser nødvendige forbindelser med den generelle formel III kan fremstilles ved at. man omsetter en forbindelse med den generelle formel XII eller XIII idet i XIII Hal betyr et halogenatom, spesielt klor eller brom, eller en blanding av en forbindelse XII med en i fenylkjernen I tilsvarende substituert forbindelse XIII med ammoniakk eller ammoniakkav-spaltende- forbindelser. Reaksjonen kan gjennomføres under atmosfære-trykk eller under forhøyet trykk ved omgivelsestemperaturen og aksellereres eller bringes til avslutning ved varmetilførsel, f.eks., ved oppvarmning til 70°C. Forbindelsene med de generelle formler XII og XIII kan fremstilles ved omsetning av en fenol med den generelle formel XIV ; med et epihalogenhydrin, hensiktsmessig med epiklorhydrin og epibromhydrin. Alt etter reaksjonsbetingelsene oppstår derved en forbindelse med den generelle formel XII og XIII eller en blanding av forbindelser med de generelle formler XII og XIII. Det dannede reaksjonsprodukt kan isoleres før- dets videreomsetning med ammoniakk, ;det kan imidlertid også omsettes direkte videre uten isolering. ;Forbindelser med den generelle formel I kan også fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel XV.-omsettes med en' forbindelse med den generelle formel XVI ; idet Hal betyr et halogenatom, spesielt klor eller brom.;Omsetningen gjennomføres vanligvis i et egnet oppløs-nings- e.ller dispergeringsmiddel, hvori reaks j onsdeltagerne oppløses resp. suspenderes. Slike oppløsnings- eller dispergeringsmidler ;er f.eks. aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen, xylen;. ketoner som f.eks. aceton, metyletylketon; halogenerte hydrokarboner som f.eks. kloroform, karbontetraklorid, klorbenzen, metylenklorid; etere som f.eks. tetrahydrofuran og dioksan; sulfoksyder som f.eks. dimetylsulf oksyd,; tertiære syreamider som. f.eks. dimety lf ormamid og N-metylpyrrolidon. Som oppløsningsmidler'anvendes spesielt polare oppløsningsmidler, som f.eks. alkoholer. Egnede alkoholer er f.eks. metanol, etanol, isopropanol, tert.-butanol osv. Reaksjonen gjennom-føres ved temperaturer på 20°C inntil det anvendte oppløsnings- eller dispergeringsmiddels tilbakeløpstemperatur. Reaksjonen forløper hyppig ved temperaturer fra 40 til 50°C. ;Det kan være hensiktsmessig- å anvende utgangs forbindelser med den generelle formel XVI i en til 10 ganger molart overskudd og/eller å tilsette reaksjonskomponentene med den generelle formel XV i oppløst resp. suspendert form til den oppløste resp. suspenderte reaksjonskomponent med den generelle formel XVI. Molforholdet mellom forbindelsene med den generelle formel XV og den generelle formel. XVI kan utgjøre 1 : 1 til 1 : 10 og eventuelt mer. ;Ved reaksjonens gjennomføring kan det som forbindelse;me den generelle formel XV anvendes en forbindelse med den generelle formel XII éller.den generelle formel XIII eller en blanding av .disse to forbindelser. ;Ved nærværet av en forbindelse med .den generelle formel XIII kan omsetningen også gjennomføres i nærvær av sy.rebindende midler som pottaske, soda osv. Uten syrebindende midler får man da vanligvis hydrohalogenidene av forbindelsene med den generelle formel I. ;Fremstilling av u.tgangsforbindelser med den generelle formel XVI er omtalt i eksemplene.. ;For fremstilling av forbindelser med den generelle' formel I kan også et fenol med den■generelle formel XIV omsettes med en forbindelse med den generelle formel XVII til en forbindelse med.den generelle formel I: ; idet Hal betyr et halogenatom, spesielt klor eller brom.;Også denne omsetning gjennomføres normalt i et egnet oppløsnings- eller dispergeringsmiddel, hvori reaksjonsdeltagerne oppløses resp. suspenderes. Slike oppløsnings- eller dispergeringsmidler er f.eks. aromatiske hydrokarboner, som f.eks. benzen, toluen, xylen; ketoner som f.eks. aceton, metyletylketon; halogenerte hydrokarboner som f.eks. kloroform, karbontetraklorid, klorbenzen, metylenklorid; etere som f.eks.'feetrahydrofuran og dioksan; sulfoksyder som f.eks. dimetylsulfoksyd; tertiære syreamider som f.eks. dimetyl-foanmamid og N-metylpyrrolidon. Som oppløsningsmiddél anvendes spesielt polare oppløsningsmidler som f.eks.- alkoholer. Egnede alkoholer er f.eks. metanol, etanol; isopropanol, tert.-butanol osv. Når Z betyr -CH-CHp-Hal gjennomføres reaksjonen for "det meste i nærvær ;OH ;av et syrebindende middel, som f.eks. pottaske, soda,;natriumbikarbo-nat. Man kan også gjennomføre den i vandige alkalier, som f.eks. fortynnet natron- eller, kalilut. Reaks j onstemperaturen kan utgjøre ;20°C til det anvendte oppløsnings- eller dispergeringsmiddels tilbake løpstemperatur. ;Det kan være hensiktsmessig å anvende utgangsforbindel-sen med den generelle formel XVII i en til ti ganger molart overskudd og/eller å tilsette reaksjonskomponentene med den^generelle formel XIV i oppløst resp. suspendert form til de oppløste resp. suspenderte reaksjonskomponenter med den generelle formel XVII. Molforholdet mellom forbindelsene med den generelle formel XIV og XVII kan utgjøre 1 : 1 til 1 : 10 og eventuelt mer. ;Ved reaksjonsgjennomføringen kan det som forbindelse med den generelle formel XVII anvendes en forbindelse med den generelle formel XVIII eller den.generelle formel ,XIX eller en blanding av disse to forbindelser. ; Forbindelsen med den generelle formel XVIII og XIX;kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel XVI med et epihalogenhydrin 3 hensiktsmessig med epiklor- ;hydrin eller epibromhydrin. Alt etter reaksjonsbetingelsene oppstår derved en forbindelse med den generelle formel XVIII eller XIX ;eller en blanding av forbindelser med den generelle formel XVIII og XIX. Det dannede reaksjonsprodukt kan isoleres for dets videre omsetning, det kan imidlertid også direkte videreomsettes uten isolering. ;Forbindelsene med den generelle formel I, hvori X betyr resten ; og som således har den generelle formel XX kan også fremstilles ved at man hydrerer en forbindelse med den generelle formel XXI, XXII eller XXIII ; Til hy.dreringen anvendes fortrinnsvis komplekse hydrider som f.eks. litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid og lignende. Reaksjonen foretas under" de for disse hydrider kjente omsetningsbe-tingelser, vanligvis i alkohol eller en alkohol/vanriblanding ved værelses- eller forhøyet temperatur, f.eks. under kokning ved tilbakeløp. Videreføringen.kan i mange tilfeller også gjennomføres katalytisk, f.eks. under anvendelse av en palladium-kull-kåtalysator. ;Utgangsforbindelsene med den • generelle formel XXI. er forbindelser ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I, hvori X betyr resten ; Omsetningen mellom forbindelsene med de generelle formler XXIV og.XI resp. XXIV og VI gjennomføres i oppløsningsmidler som benzen, toluen, kloroform, metyleriklorid, dioksan osv. ved normal- eller forhøyet temperatur i nærvær av minst molare mengder syrebindende middel som pottaske eller soda eller i fravær av syrebindende midler, idet man i sistnevnte tilfellet vanligvis får hydrohalogenidene av forbindelsene XXII resp. XIII. ;Fremstillingen av forbindelser med den generelle formel XXIV kan f.eks. foregå ved svak oksydasjon av amirio.propanolene i ;III ; ; Aldehydkondensasjonsproduktene med formel II fåes, idet man omsetter forbindelser med den generelle formel I med et aldehyd med formel. R-^-CHO, hvori R^. betyr hydrogen eller en lavere alkylrest, i et fortynnings- eller et pppløsningsmiddel, f.eks. etanol,- fortrinnsvis i nærvær av en sur katalysator, f.eks. eddiksyre eller saltsyre og fortrinnsvis ved forhøyet temperatur. Det ved reaksjonen dannede vann kan fjernes ved hjelp av et slepemiddel, f.eks. benzen, ved azeotrop destillering eller ved hjelp av et dehydrat.i-seringsmiddel, som vannfritt kaliumkarbonat. ;Syreaddisjonssaltene av forbindelser med den generelle formel I kan 'fremstilles på i og for seg kjent måte fra komponentene. Herved er det fordelaktig med anvendelse av et fortynningsmiddel, idet man ved et overskudd av syre, vanligvis for di-saltene av forbindelser med den generelle formel I. Monosyreaddisjonssaltene får man enten ved tilsiktet tilsetning av bare 1 mol syre eller ved partiell hydrolyse av di-syreaddisjonssaltene. ;Forbindelsene med den generelle formel I, deres aldehyd-kondensas j onsprodukter II og deres.farmasøytisk godtagbare syreaddi-'sjonssalter har verdifulle farmasøytiske egenskaper. Således er de f.eks. egnet for behandling eller profylaks av hjertesykdommer. Dessuten har de delvis sterkt utpregede B-adrenolytiske og anti-arytmiske egenskaper.- Forbindelsene kan derfor anvendes alene, i blanding med hverandre eller i blanding med farmasøytisk tålbare fortynningsmidler eller bærere, som farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan foreligge i form av f.eks. tabletter, kapsler, vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, emulsjoner, injiserbare vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, dispergerbare pulvere eller aerosolblandinger. De farmasøytiske preparater kan ved siden av forbindelsene<%>med den generelle formel I også dessuten inneholde en eller flere andre farmasøytiske virksomme stoffer, eksempelvis beroligende midler som f.eks. luminal, meprobamat og klorpromazin; vasodilatorer som f.eks. glyceroltrinitrat og karbokromer, diuretika som f.eks. kloro-tiazid; .hjertetoniserende midler som f.eks. digitalis-preparater, hypotensjonsmidler som f.eks. rauwolfiaalkaloider; bronkodilatatorer og sympatomimetiske midler som f.eks. isoprenalin og efedrin. ;Av forbindelsene som er fremstillbare ifølge oppfinnelsen og som har den generelle formel I er de spesielt fore-trukket, hvori X har betydningen ; ; Den blokkerende virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på hjertets Bl-reseptorer og på karsystemets B2-reseptorer ble undersøkt på følgende måte: På bastard-hunder av begge kjønn ble det i en kloralose-uretan-morfin-narkose målt blodtrykket i venstre ventrikkel og trykk-signalet kontinuerlig differensiert ved hjelp av analogregner (BRUSH Instruments, Cleveland/Ohio) og blant annet registrert trykkøknings-hastigheten (Dp/dt). Videre ble det målt gjennomblødningen av en Arteria femoralis ved hjelp av et elektromagnetisk . flowmeter (Firma Statham, Modell M4000) og registrert gjennomblødning ml/minutt. ;Endring av.den maksimale trykkøkningshastighet (Dp/dt maks.) i forhold til null-verdien ble utløst ved hjelp av i.v.-inngivning av isoproterenol (0,5 gamma/kg), et kjent sympatikomime-tikum (31-reaksjon), mens endringer av den perifere gjennomblødning i forhold til null-verdien ble indusert ved intraarteriell admini-strering av isoproterenol (0,05 gamma/kg) (62-reaksjon) (D. Dunlop og R.G. Shanks: Selective blockade of adrenoceptive beta-receptors in the heart. Brit. J. Pharmac. Chemother. (1968) 32 201-218). ;Stoffene som skulle undersøkes på deres B-reseptor-blokkering ble applisert i narkotiserte og med isoproterenol stimu-lerte dyr i økende dosering i.v. og den stoffmengde bestemt, hvor det opptrådte en 50$-ig hemming av de to ved isoproterenol frem-bragte reaksjoner (ED50). • ;I følgende tabell er det angitt ED 50-verdien av 81-reseptorhemningen (mg/kg i.v.) og ED 50-verdien av 82-reseptorhemming (mg/kg i.v.). Dessuten ble det for begge tilfeller beregnet de relative ED 50-verdier under til grunnlegging av det som sammenligningsstoff anvendte 4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-acetanilid, idet dets ED 50-verdi ble satt lik 100. Den av ED 50 av'B2-reseptorhemmingen og ED 50 av Bl-resptorhemmingen dannede kvotient er et mål for undersøkelsesstoffets kardioselektive virkning. Jo større denne kvotient er desto bedre er den kardioselektive virkning. Setter man kvotienten av sammenligningsstoffet 4-(2-hydroksy-3-isopropy'lamino-propoksy)-acetanilid lik 1, så angir den relative faktor hvor meget bedre den kardioselektive virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er i forhold til sammenlignings-stof fet.- ;Videre er de relative ED 50-verdier for Bl-reseptor-hemningen (spalte 2 i følgende tabell) et -mål for virkningen av stoffene som skal undersøkes. Jo mindre verdiene er, desto mere virksomt er stoffene, dvs. desto mindre er den for frembringelse av terapeutisk effekt nødvendige mengde. ;Det som sammenligningsstoff anvendte 4-(2-hydroksy-3_ isopropyl-amino-propoksy)-acetanilid er et preparat som er kjent i handelen som B-blokkerer og som har det internasjonale navn "Practolol". ; En tablett med en forbindelse ifølge oppfinnelsen og ;.100 mg samlet vekt kan f'.eks. ha følgende sammensetning:;5,0 mg 1-(2 ,4-dimetyl-5-pyrimidyl)-3-(l-/_ p-acetamino-fenoksy/-2-hydroksy-propyl(3)-amino)-butan-1-ol, 10,0 mg kolloidal kiselsyre (Aerosil), ;72,.5 mg laktose DAB7, 1,5 mg gelatin, ;8,5 mg maisstivelse DAB7.,;2,5 mg Mg-stearat USPXVIII.;Alt et.ter tyngden av tilfellet som skal behandles kan eksempelvis administreres tre ganger daglig 1 til 2 av disse tabletter til en pasient . ;Fremstillingen av forbindelser med den generelle formel I forklares nærmere ved hjelp av følgende eksempler. Forbindelsen er ofte ikke destillerbare oljer, således at i mange tilfeller er det ikke. angitt smeltepunkt. I alle tilfeller er imidlertid den angitte struktur sikret ved molekylanaiyse og/eller infra-rød- resp.'kjerneresonansspektrum. ;Eksempel 1.;9,6 g 2 , 4-dimetyl-5-pyrimidylkarbonyl-a.ceton ; 10,6 g racemisk 1-(o-etoksy-fenoksy)-3-amino-propan-2-ol og 100 ml etanol omrøres i 20 timer ved værelsestemperatur. Ved frasugning av den i.savkjølte oppløsning utvinner man 12,3 g racemisk ,l-( 2 , 4-dimetyl-5-pyrimidy 1) - 3- (l-/.-o-etoksy-fenoksy_7-2-hydroksy-propyl-3-amino)-but-2-en-on-l med 'formel ; Smeltepunkt: 105-106 o C. Fra ' filtratet lar det seg ytterligere, utvinne 5,6 g av stoffet: Utbytte 93% av det teoretiske. Analyse: (C21H?7N^0i() . ; Det som utgangsstoff anvendte 2,4-dimetyl-5-pyrimidyl-karbonyl-aceton kan fremstilles på følgende måte: 222,7 g 5-acetyl-2,4-dimetylpyrimidin, 5 liter vannfri toluen, 245 g eddiksyremetylester og 405 g kalium-tert.-butylat oppvarmes under nitrogen 4 timer ved 60°C. Man heller på 2 liter isvann og 205 ml eddiksyre, adskiller og får ved opparbeidelse av t oluenoppløsningen 252,3 g 2 , 4-dimetyl-5_py'rimidylkarbonyl-aceton, kokepunkt 112-ll8°C/0,2 torr, smeltepunkt 65-66°C (fra ligroin). ;Analyse: (C]_oHi2N2°2 ^; ; Eksempel 2.;<1>Behandler man istedenfor det racemiske l-(o-etoksy-fenoksy)-3-amino-propan-2-ol dets venstredreiende isomer ;*

på samme måte som omtalt i eksempel l,.så får man det venstredreiende ( - ) -1- (2 , 4 -dimetyl-5-pyrimidyl) - 3- (l-/_ o-etoksy-fenoksy/-2-hydroksy-propyl-3-amino)-but-2-§n-on-l med formel

Smeltepunkt: 103-105°C. u^5: -10°. Analyse: (C^Hv, ^N^O^ ) .

Det som utgangsstoff anvéndte venstredreiende (-)-l-(o-etoksy-fenoksy)-3-amino-propan-2-ol kan fremstilles av racematet på følgende måte: 20 g (o-etoksyfenoksy)-3-amiho-propan-2-ol (racemat) oppløses i 295 ml isopropanol og blandes med en oppløsning av 7,1 g L( + )-vinsyre i 100 ml isopropanol-, idet det faller ut en voluminøs hvit utfelling. Det hvite produkt frasuges, vaskes godt med"isopropanol og tørkes i vakuum. Man får således 26,7 g av tartratet ( 95% av det teoretiske) av 1-(o-etoksyfenoksy)-3-amino-propan-2-ol med en optisk dreieverdi på +12°.

Disse 2'6,7 g omkrystalliseres tre ganger fra en blanding av 40 deler dimetylformamid og 10 deler vann. Mån får således endelig tartratet av (-)-1-(o-etoksy-fenoksy)-3-amino-propan-2-ol (2 mol amin på 1 mol vinsyre) av optisk dreieverdi -1° (smeltepunkt 201°C). 4 g av dette finpulveriserte salt suspenderes i 60 ml dioksan og ved værelsestemperatur (reaksjonsvarmen bort føres - ved avkjøling), innføres 1/2 time NH^-gass..Det suges fra ammoniumtar-trat og dioksanfiltratet inndampes i vakuum. Det faste hvite residuet omkrystalliseres fra ligroin. Man får således det venstredreiende (-)-l-(o-etoksyfenoksy)-3-amino-propan-2-ol av smeltepunkt 87°C.

Utbytte: 2,6 g = 88$ av det teoretiske (beregnet på tartratet av dreieverdi -1°); optisk dreieverdi: - 5° •

Eksempel 3.

En blanding av 15>0 g racemisk 1-(2,4-dimetyl-5_ pyrimidyl) -3 - (l-/_ o-etoksy-fenoksy / -2-hydroksy-propy 1-3-amino) -but - 2-en-on-l med formel 140 ml etanol, 50- ml vann og 4,0 g natriumboranat oppvarmes 3 timer ved 70°C, inndampes deretter under nedsatt trykk og residuet opptas i vann og pentan-l-ol. Den klare pentanoloppløsning inndampes igjen og residuet utrøres med eddiksyreetylester og vanri ved pH 6. Eddiksyreety lesteren kasseres, den vandige oppløsningen innstilles med lut på pH 10 og utrøres igjen med eddiksyreety lester. Véd i n-n damp-ning av denne eddiksyreetylester får man som residu 8,3 g rått racemisk 1-(2,4-dimety1-5-pyrimidy1)-3~(1-/"o-etoksy-fenoksy/-2-hydroksy-propyl-3-amino)-butan-l-ol med formel

som seig olje, som dessuten-kan vidererens.es søylekromatograf isk.

Analyse: (C21H^1N^01)) . •..•''

Anvender man istedenfor overnevnte racemiske utgangsstoff dens venstredreiende isomere, som kan fremstilles ifølge eksempel 2,, så får man det venstredreiende (-)-1-(2 , 4-dimetyl-5-pyrimidyl) -3 - (!-/_ o-etoksy-f enoksy7-2-hydroksy-propy 1^-3-amino) -butan-l-ol med formel

-i ■ ■ 25 ■ n „o '

som seig olje, aD : -1,4 .

Analyse: (C21H,;,N,Oi() .

Eksempel 4.

En oppløsning av 5,8 g 2,4-dimetyl-5-pyrimidylkarbonyl-aceton

og 7,5 g 1-(p-n-butoksy-fenoksy)-3_amino-propan-2-ol i 50 ml vannfri etanol lar man henstå 30 timer ved værelsestemperatur. Man inndamper under nedsatt trykk, krystalliserer residuet fra toluen og får 7,6 g 1-(.2 , 4-dimetyl-5-pyrimidyl)-3-1-/_ p-n-butoksy-fenoksy7-2-hydroksy-propyl-3-amino)-but-2-en-on-l med formel Smeltepunkt: 8l-83°C. Fra filtratet lar det seg utvinne ytterligere 3,3.g av stoffet. Analyse: (C2 -,H, ^N.O^ ) . Ved reduksjon av dette stoff med natriumboranat, som angitt i eksempel 3 får man 1-(2,4-dimetyl-5-pyrimidyl)-3_ (l-/. p-n-butoksy-f enoksyT-2-hydroksy-propy 1-3-amino)-butan-l-ol. med formel

som seig olje.

En oppløsning av dette stoff i ca. 5 volum eddiksyreetylester utrøres med en vandig oppløsning av den ekvivalente mengde . naf talin-1,5-disulf osyre . Den rene vandige oppløsning (pH 4)' inndampes og residuet utrøres med vannfri eter. Man får i 89%-ig utbytte det nøytrale naftalin-1,5-disulfonat av 1-(2,4-dimetyl-5~

• pyr imi dy 1) - 3- (p-n-butoksy-f enoksy_/- 2-hy droksy-propy 1-3-amino) - butan-l-ol med formel

i form av svakt gulaktige krystaller med' smeltepunkt l63-l67°C under spaltning.

Analyse: (C~oH^qN^CuS)

Eksempel 5.

5,6 g 1-(4-acetamino-ferioksy)-3-aminb-propan-2-ol

5,3 g 2,4-dimetyl-5-pyrimidylkarbonyl-aceton og 50 ml vannfri etanol oppvarmes 20 timer ved 4o°C I reaksjonsblandingen innfører man ved 70°C porsjonsvis 3,0 g natriumboranat og oppvarmer videre i 7'timer ved 70°C. Deretter inndampes under nedsatt trykk og residuet opptas i vann og n-pentanol. Pentanolopp-løsningen utrører man med vann og innstiller derved sistnevnte ved tilsetning av fortynnet svovelsyre til pH 6,5, adskiller og utrører den klare vandige oppløsning ved .pH 9,5 igjen med n-pentan<p>l. Ved inndampning av denne pentanoloppløsning får man .4,5 g bare svakt forurenset 1- (2 , 4-dimetyl-5-pyrimidyl)-3- (l-/__p-acetamino-f enoksy_7-2-hydroksy-propyl-3-amino)-butan-l-ol med formel

som seig olje, som kan.vidererenses søylekromatografisk.

Analyse: (C2-j^H qN^O^ ) .

Til en oppløsning av basen i etanol.har man 0,48 mol-ekvivalenter L-(+)-vinsyre, inndamper reaksjonsblandingen under nedsatt trykk og utrører overnevnte residu flere ganger med ren eddik syreetylester. Man får hvite hygroskopiske krystaller av det nøy-trale tartrat av 1-(2,4-dimetyl-5-pyrimidyl)-3-(1-_/p-acetamino-fénoksy_7-2-hydroksy-propy 1-3-amino)-butan-l-ol med formel

Smeltepunkt 83-87 C under spaltning.

Analyse: (C2 H^N^O,.. 2H20).

Ekse mpel 6.

På samme måte som i eksemplene 1 til 4 fremstilles følgende stofjfer:

De som utgangsstbffer anvendte 1-aryloksy-3-amino-propan-2-oler kan fremstilles etter vanlige metoder, f.eks. ved omsetning av ammoniakk.med 1-aryloksy-2,3-epoksypropaner

Sistnevnte oppstår på kjent måte.også av tilsvarende fenoler og epiklorhydrin.

Man får således f.eks: , 1-(4-n-propoksy-fenoksy)'-2 ,3pepoksy-propan Sm.punkt 43-45° 1-(4-nppropoksy-fenoksy)-3-amino-propan-2-ol " 99-101° 1-(4-i-propoksy-fenoksy)-2,3-epoksy-propan olje, kokepunkt 112-115 /

0,2 torr 1-(4-i-propoksy-fenoksy)-3-amino-propan-2-ol Sm.punkt 76-78 l-'(3-n-butoksy-fen.oksy)-2,3-epoksy-propan olje, kokepunkt 133-137°/

0,1 torr 1-(3-n-but.oksy-fenoksy )-3-amino-propan-2-ol Sm.punkt 59-60° 1-(2-fluor-fenoksy)-2,3-epoksy-propan olje, kokepunkt 90-92°/

0,1 torr 1-(2-fluor-fenoksy)-3-amino-propan-2-ol Sm.punkt 64-66° 1-(4-n-oktyloksy-fenoksy)-2,3-epoksy-propan 46-48 1-.( 4-n-oktyloksy-f enoksy )-3-åmino-prop'an-2-ol " 106-107 1-(4-benzyloksy-fenoksy)-2,3-epoksy-propan ". 55 1-(4-benzyloksy-fenoksy)-3-aminb-propan-2-ol " l43-l45 l-(4-tert.pbutyl-fenoksy)-2,3-epoksy-propan olje, kokepunkt 110-112°/

0,2 torr 1-(4-tert.-butyl-fenoksy)-3-amino-propan-2-ol Sm.punkt 106-108° 1-(4-n-pentyloksy-fenoksy)-2,3-epoksy-propan " 37_38° 1-(4-n-pentyloksy-fenoksy)-3-amino-propån-2-ol " 101-103°'

Eksempel 7-

2,2 g l-(2,4-dimetyl-5-pyrimidyl)-3-(l-/~p-n-butoksy-fenoksy7-2-hydroksy-propyl-3-amino)-butan-l-ol med formel

oppvarmes med 20 ml etanol og 0,55 ml av en 39%- ig.vandig formaldehyd-.oppløsning i 4 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes og residuet opptas i 200 ml ligroin. Ved inndampning av den med litt aktivkull klare oppløsning får man 1,7 g 3-(l-hydroksy-l-/_ 2,4-dimetyl-5-pyrimidyl7-3-butyl)-5-(4-n-butyloksy-fenoksymetyl)-oksazolidin med formel

som farveløs olje.

Analyse: (C^<H>^<N>^)

Eksempel 8.

5,0 g 1-(2,4-dimetyl-5-pyrimidyl)-3-amino-n-butanol,

50 ml. etanol ( 96%- ig) og 9,1 g 1-(4-n-amyloksy-fenoksy)-2,3-epoksy-propan omrøres 20 timer ved værelsestemperatur og oppvarmes deretter 3 timer ved 40°C. Ved reaksjonsblandingens inndampning i vakuum får man 13,5 g rått 1-(2 , 4-dimetyl-5-pyrimidyl)-3-(l-/_p-n-amyloksy-fenoksy7-2-hydrpksy-propy1-(3)-amino)-butan-l-ol med formel

Den ovenfor som utgangsprodukt anvendte 1-(2,4-dimety1-■5-pyrimidy 1)-3-amino-n-butanol fremstilles på følgende måte: 19,6 g (2,4-dim'etyl-5-pyrimidylkarbonyl)-aceton, 200 ml etanol og 0,3 g ammoniumbromid mettes ved 50°C med ammoniakk og., oppvarmes under ytterligere innføring av ammoniakk i 20 timer ved 50°C. I den således dannede oppløsning av 1-(2,4-dimetyl-5-pyrimidy1)-3-amino-but-2-en-on-l med formel

innføres i løpet av 1 time 8,0 g natriumboranat porsjonsvis og blandingen omrøres 7 timer ved 70°C. Man avdamper oppløsningsmidlet under vakuum og opptar residuet i vandig pottaskeoppløsning ( 20%) og

■pentaol-1. Etter opparbeidelse på vanlig måte får man fra pentanol-oppløsningen 18,5 g rått 1-(2,4-dimetyl-5-pyrimidy1)-3-amirio-n-butanol med formel

som olje, som kan vidererenses på søylekromatografisk måte. Analyse: (C-^H-^N^O) . Eksemp el 9• I en suspensjon av 8,0 g 1-(4-n-pentyloksy-fenoksy)-3-amino-propan-2-ol (fremstillet av p-n-pentoksy-fenol med epiklorhydrin og omsetning av reaksjonsproduktet med ammoniakk) og 16,0 g vannfri pottaske i 100 ml vannfritt toluen innføres i småporsjoner 8,9 g 1-(2,4-dimetyl-5-pyrimidyl)-3-klor-butan-l-ol-hydroklorid. Man omrører blandingen videre 10 timer ved værelsestemperatur og oppvarmer 5 timer i vannbad-. Etter avkjøling f rasuges. sålt og filtratet utrøres med vann og så meget saltsyre at det i den vandige fase innstiller seg pH • 3 Den sure oppløsning adskilles fra toluen og vaskes med eddikester. Deretter innstiller man alkalisk med pottaske og ekstraherer flere.ganger med kloroform. Ved tørkning og inndampning av kloroformoppløsningen får man 9,3 g rått'1-(2,4-di-metyl-5-pyr,imidyl)-3- (1-/__p-n-.penty loksy-f enoksy/-2-hy droksy-propy 1 (3)-amino)-butan-l-ol med formel

som olje, som vidererenses søylekromatografisk.

Analyse: (C2 [(H ^N^O^ ) .

Det som.utgangsstoff anvendte 1-(2,4-dimetyl-5-pyrimidyl)-3^klor-butan-l-ol-hydroklorid fremstilles som følger: En suspensjon av natriumsaltet av (2,4-dimetyl-5-pyrimidylkarbony1)-aceton i vannfri toluen mettes méd hydrogenklorid og omsettes deretter på kjent måte med tionylklorid. Fra' reaksjons- . produktet får man ved reduksjon 1-(2 ^-dime-tyl-S-pyrimidyD^-klor-butan-l-ol-hydroklorid, som anvendes uten ytterligere rengjøring..

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av derivater' av 1-fenoksy-3-amino-propan-2-ol med den generelle formel I

og fenylkjernen I kan være substituert en, to eller tre ganger med alkyl, alkenyl, .alkinyl, cykloalkyl, cykloalkeny 1, aikoksy, alkenyloksy, alkinyloksy, benzyloksy, fenyl, halogen eller resten -NR-^j idet R-^ betyr alkyl-eller acyl og R.2 betyr hydrogen eller alkyl, samt deres aldehydkondensasjonsprodukter og syreaddisjonssalter, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel III

omsettes med en forbindelse med den generelle formel IV

betyr Y også -0H, -OK, -ONa eller b) at en forbindelse med den generelle formel XV

omsettes med en forbindelse med den generelle formel XVI

og Hal betyr halogen eller c) at et fenol med den generelle formel XIV omsettes med en forbindelse med den generelle formel XVII idet Hal betyr et halogenatom, og at den dannede forbindelse eventuelt omsettes med et aldehyd med formel R-^-CHO, hvori R^ betyr hydrogen eller en lavere alkylrest med inntil 4 C-åtomer til et oksazolidin med formel II

eller, eventuelt med en syre til et syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av derivater av 1-fenoksy-3-amino-propan-2-ol med den generelle formel XX

hvori fenylkjernen I kan være substituert en, to eller.tre ganger med alkyl., alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkeny!, aikoksy, alkenyloksy , alkinyloksy, fenyl, halogen eller resten -NR^ R.p, idet R-^ betyr alkyl eller acyl og R2 betyr hydrogen eller alkyl, samt deres aldehydkondensasjonsprodukter og syreaddisjonssalter, karakterisert ved -at en forbindelse med den generelle formel XXI, XXII eller XXIII hydreres og at den dannede forbindelse eventuelt omsettes med et aldehyd med formel R^ -CHO, hvori R^ betyr hydrogen eller en lavere alkylrest med inntil 4 C-atomer til et oksazolidin med formel II eller eventuelt med en syre til et syreaddisjonssalt.

3. Fremgangsmåte til fremstilling av derivater av 1-fenoksy-3-amino-propan-2-ol med den generelle formel I resp. XX, ifølge et av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at det anvendes slike utgangsprodukter, hvori fenylkjernen I er substituert en, to eller tre ganger med alkyl med 1 til 4 C-atomer, alkenyl eller alkinyl med hver gang inntil 6 C-atomer, cykloalkyl eller cykioalke-nyl med en ringstørrelse på hver gang 5 til 8 C-atomér, aikoksy med inntil 8 C-atomer, alkenyloksy eller alkinyloksy med hver gang inntil 5 C-atomer, fenyl, halogen eller resten N<^R R1, idet R-L betyr alkyl , med 1 til 4 C-atomer eller acyl med inntil 1? C-atomer og R2 betyr hydrogen eller 'alkyl med inntil 4 C-atomer.

4. Fremgangsmåte til fremstilling av derivater av 1-fenoksy-3-amino-propan-2-ol med den generelle formel I resp. XX, ifølge et av, kravene 1, 2 eller 3, karakterisert ved at det anvendes slike utgangsstoffer som i fenylkjernen I er substituert med metyl, etyl, propyl, butyl, vinyl, allyl, metallyl, krotyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopenteny1, metoksy, etoksy, propoksy, . iso-propoksy, butoksy, n-penty loksy', allyloksy, metally loksy , pro- pargyloksy, n-oktyloksy, fenyl, klor, brom eller resten N<^?1, idet K2 R-^ betyr metyl, etyl, acetyl eller benzoyl og R2 betyr hydrogen,' metyl eller etyl.