NO744565L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av

1, 4-diacetoksy-cykTopent- 2-en.

Denne oppfinnelse vedrorer en ny fremgangsmåte for fremstillingen av 1,4-diacetoksycyklopent-2-en. Mere spesielt vedro-

rer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av 1,4-diacetoksycyklopent-2-en fra 1,4-dibromcyklopent-2-en stereo-spesifikt og regiospesifikt med hoye utbytter.

1,4-diacetoksycyklopent-2-en er en ytterst anvendelig forbindelse som et mellomprodukt for syntetisering av fysiologisk og biologisk aktive substanser, slik som de forskjellige medi-sinske og agrikulturelle kjemikalier. F.eks. er cis-1,4-diacetoksycyklopent- 2-en ytterst anvendelig som mellomprodukt for

I

i

fremstilling av prostaglandin F-type, som er meget verdifull som en medisin som har fysiologisk aktivitet over et utstrakt område.

Som midler for syntetisering av f.eks. 1,4-diacetoksycyklopent- 2-en, er det kjent å behandle 1,4-dibromcyklopent-2-en (i) i eddiksyre ved 100°C i 18 timer, sammen med kaliumacetat, eller (ii) i eddiksyre ved temperaturer ikke over 30°C i 16 timer, sammen med solvacetat, eller (iii) i aceton ved temperaturer ikke over 0°C i 16 timer, sammen med tetraetylammoniumacetat. [Se L. N. Owen og P.N. Smith, J. Chem. Soc. Ii52) 4035].

Imidlertid, foran angitte metode (i) svikter med hensyn til å gi 1,4-diacetoksycyklopent-2-en selektivt, men danner samtidig 3,4-diacetoksycyklopent-l-en. Metode (ii) svikter ved at den krever bruken av dyrt solvacetat som også er ustabilt når det utsettes for lys og varme og dessuten gir den ikke gjenstanden 1,4-diacetoksycyklopent-2-en med tilfredsstillende selektivitet. Mens metoden (iii) gir selektivt 1,4-diacetoksycyklopent-2-en, forbruker den dyrt tetraetylammoniumacetat i store mengder og er i industriell henseende helt utilfredsstillende, fordi utbyttet av produktet er unodvendig lavt.

Folgelig, et formål ved nærværende oppfinnelse er å fremskaffe en fremgangsmåte for fremstillingen av 1,4-diacetoksycyklopent-2-en, som er anvendelig som et mellomprodukt for fremstilling av verdifulle mediciner eller pesticider, stereo- og regio-spesifikt i hoye utbytter.

Andre formål med oppfinnelsen er å fremskaffe en industriell fremgangsmåte for fremstillingen av 1,4-diacetoksycyklopent-2-en.

Andre formål og fordeler ved oppfinnelsen vil fremgå av den folgende beskrivelse.

i

I

i Ifolge oppfinnelsen oppnåes forannevnte formål og fordeler ved en fremgangsmåte for fremstillingen av 1,4-diacetoksycyklopent- 2-en som karakteriseres ved å bringe en opplosning av 1,4-dibromcyklopent-2-en i et inert organisk opplosningsmiddel, som er svakt opploselig eller uopploselig i vann, i kontakt med en vandig opplosning eller suspensjon av i det minste et delvis vannopploselig metallsalt av eddiksyre i nærvær av en kationisk overflateaktiv forbindelse.

Fremgangsmåten etter nærværende oppfinnelse omfatter den heterogene reaksjon mellom 1,4-dibromcyklopent-2-en og et metallsalt av eddiksyre over den formidlende virkning av en kationisk overflateaktiv forbindelse i det heterogene reaksjonssystem som består av en opplosning av 1,4-dibromcyklopent-2-en i et inert organisk opplosningsmiddel som er svakt opploselig eller uopploselig i vann [opplosningen vil i det folgende bli betegnet som væske (A)] og en vandig opplosning eller suspensjon av et i det minste delvis vannopploselig metallsalt av eddiksyre [som i det folgende vil bli betegnet som væske (B)], ved grenseflaten for væskene (A) og (B).

Den noyaktige mekanisme for reaksjonen etter nærværende oppfinnelse er ennå ikke helt klar, men reaksjonen etter oppfinnelsen antas å foregå som folger, d.v.s. at ved grenseflaten mellom væskene (A) og (B) når forst saltet av den kationiske overflateaktive forbindelse som er tilstede i den og metallsaltet av eddiksyre som er tilstede dissosiert i væske (B) en likevekt som folger:

hvor angir den kationiske del av saltet av kationisk, over f lateaktiv forbindelse, A<®>angir dets mot-anion, M angir et metallatom, og n angir

valensen for metallatomet,

og således trekker den kationisk, overflateaktive forbindelse

acetationer fra væsken (B), og derpå undergår acetationene en substitusjonsreaksjon med brom i 1,4-dibromcyklopent-2-en i væsken (A), ved grenseflaten mellom de to faser ifolge reak-sjonsformlen angitt nedenfor:

og gir således 1,4-diacetoksycyklopent-2-en, og omdanner samtidig den kationiske, overflateaktive forbindelse til et bromid. Det således dannede bromid av den kationiske, overflateaktive forbindelse trekker igjen acetationene i væsken (B) til å delta i reaksjonen etter foranstående formel (2).

Således antas reaksjonen ifolge oppfinnelsen å være en grenseflatereaksjon mellom 1,4-dibromcyklopent-3-en og et metallsalt av eddiksyre som hver er tilstede i den gjensidig forskjellige fase, med et salt av den kationiske, overflateaktive forbindelse som tjener som formidler.

Som den kationiske, overflateaktive forbindelse egnet for en slik grenseflatereaksjon kan enhver forbindelse som er i det vesentlige uopploselig både i væske (A) og (b) , og som har en andel som har overflateaktiviteten til å tiltrekke acetation fra væsken (B) ved grenseflaten av de to væsker (A) og (B),

og utveksle ionet med bromatomet i 1,4-dibromcyklopent-2-en i væsken (A), brukes.

Som forbindelse som har kationisk, overflateaktiv aktivitet anvendelig for reaksjonen etter nærværende oppfinnelse anvendes hensiktsmessig salter av nitrogenholdige eller fosfor-

j holdige kvaternære organiske forbindelser, alkylaminsalter, polyoksyalkylen-alkylamin og lignende. Eksempler på typiske kationiske, overflateaktive forbindelser omfatter de folgende:(1) Nitrogenholdige eller fosforholdige, kvaternære organiske forbindelse av formlen

i hvilken Q står for nitrogen- eller fosforatomer R-p<R>2, R 3 og R4 kan være forskjellig eller samme

og angir hver en hydrokarbongruppe, og X® står for et anion.

I foranstående formel omfatter hydrokarbonene som kan represen-teres av R-^, R2, R3og R^alkyl-, alkenyl-, aryl-, aralkyl-

og cykloalkylgrupper. Også anionet(X~) kan f.eks. være halo-genioner, særlig brom- eller klorioner.

Spesielle eksempler på salter av slike kvaternære organiske forbindelser omfatter de folgende: salter av nitrogenholdige kvaternære forbindelser slik som klorert eller bromert trika-prylmetylammonium, klorert eller bromert trioktylmetylammo-nium, klorert eller bromert trioktylpropylammonium, klorert eller bormert lauryltrimetylammonium, klorert eller bromert stearyltrimetylammonium, klorert eller bromert distearyldi-metylammonium, klorert eller bromert trimetyloktadecylammonium, klorert eller bromert trimetyldodecylammonium, klorert eller bromert trimetylheksadecylammonium og lignende; fosforholdige kvaternære forbindelser, slik som bromert heksadecyltri-butylfosfonium, bromert lauryltributylfosfonium, bromert decyl-trifenylfosfonium og lignende. (2) Alkylaminsalter, slik som laurylaminacetat, oktadecyl-aminacetat og lignende. (3) Ammoniumsalter av polyoksyalkylenalkylamin av formlen

hvor R_ angir en alkylgruppe,

Rg og R^angir hver en alkylengruppe som kan være samme eller forskjellig, og

p, q angir hver et tall ikke under 1,

f.eks. ammoniumsalt av polyoksyetylenalkylamin.

Av de kationiske overflateaktive forbindelser er saltene av nitrogenholdige eller fosforholdige kvaternære organiske forbindelser foretrukket. Særlig er saltene av slike nitrogenholdige kvaternære organiske forbindelser som har minst 10 karbonatomer i total, d.v.s. med henvisning til foranstående formel (I), forbindelsene i hvilke R-^til R^gruppene inneholder minst 10 karbonatomer i total, og fortrinnsvis ikke mere enn 70, bl.a.11 - 50 (kvaternære ammoniumsalter) de mest foretrukne .

Det er ikke noen kritisk grense for mengden av den kationiske, over flateaktive forbindelse som oppviser tilstrekkelig virkning, selv når den brukes i katalytisk mengde. Normalt anvendes imidlertid den innen området 0,01 til 1 mol, fortrinnsvis 0,05 - 0,7 mol, bl.a. 0,1 - 0,5 mol,pr. mol av det anvendte 1,4-dibromcyklopent-2-en.

Som opplosningsmiddel for opplosning av 1,4-dibromcyklopent-2-en som væske (A) kan ethvert inert, organisk opplosningsmiddel brukes forsåvidt det er svakt opploselig eller uopploselig i vann og ikke tar del i reaksjonen. Foretrukne eksempler på slike opplosningsmidler omfatter: alifatiske hydrokarboner, slik som pentan, heksan, petroleter, og cykloheksan; haloge-nerte hydrokarboner slik som karbontetraklorid og dikloretan; etere slik som etyleter; og aromatiske hydrokarboner, slik som benzen, toluen og xylen.

j

i Konsentrasjonen for 1,4-dibromcyklopent-2-en i opplosningsmidlet er ikke kritisk, men lar seg variere over et utstrakt område avhengig av typen av opplosningsmiddel og den kationiske, overflateaktive forbindelse som anvendes. Normalt brukes imidlertid opplosningsmidlet i mengder på 0,5 - 100 vektsdeler, fortrinnsvis 1-10 vektsdeler, pr. vektsdel 1,4-dibromcyklo-pent- 2-en.

Skjont typen av metallet for å danne et metallsalt av eddiksyre i væsken (B) kan velges vilkårlig forsåvidt det dannede metallsalt i det minste er delvis opploselig i vann for å dissosiere acetationer. Som metaller anvendelige for dannelse av slike metallsalter kan de fra gruppen Ia, Ib, Ila, Ilb, Vllb og VIII i det periodiske system, slik som litium, natrium, kalium, kobber, kalsium, magnesium, barium, sink, mangan, ko-bolt, bly, etc. nevnes.

Av foran angitte metaller er alkalimetaller og jordalkalime-taller foretrukket, og blant disse igjen metallene litium, natrium, kalium, magnesium og barium.

Når bariumacetat brukes er utbyttet av 1,4-diacetoksycyklopent- 2-en lav i sammenligning med hva tilfellet er ved bruk av acetatet av litium, natrium, kalium eller magnesium, men utforelsesformen er industrielt fordelaktig på grunn av at når det resulterende 1,4-diacetoksycyklopent-2-en etterpå hydroly-seres med bariumhydroksyd for å omdannes til 1,4-dihydroksy-cyklopent-2-en, kan biproduktet bariumacetat fores tilbake til reaksjonssystemet som består av væskene (A) og (B).

De forannevnte metallsalter av aktiv syre kan brukes enten enkeltvis eller i kombinasjon av 2 eller flere forskjellige metallsalter.

Som vandig medium for å danne opplosningen eller suspensjonen av metallsaltet eller -saltene av eddiksyre er vann det mest foretrukne. Det er imidlertid tillatelig at vannet inneholder

j

i en mindre mengde av med vann blandbart inert, organisk opplosningsmiddel, slik som alkohol.

Metallsaltet av eddiksyre er ikke nodvendigvis i det vesentlige fullstendig opplost i det vandige medium, men bare en del av dette opploses i det vandige medium for å dissosiere acetationer, og resten kan være suspendert i mediet uten noen skade-lig virkning.

Metallsaltet av eddiksyre anvendes i det minste i ekvimolar mengde til utgangsforbindelsen 1,4-dibromcyklopent-2-en, skjont det ikke er noen kritisk ovre grense. Normalt er imidlertid bruken av ikke nere enn 10 ekvivalenter fullt ut tilfredsstillende, og bruk av storre mengder av metallsaltet oppviser ikke noen berettiget forbedring av reaksjonsresultatet. Det er særlig hensiktsmessig å bruke 1,5 - 5 ekvivalenter av utgangsforbindelsen 1,4-dibromcyklopent-2-en av metallsaltet.

Ifolge nærværende oppfinnelse bringes en opplosning av 1,4-dibromcyklopent-2-en i et inert, organisk opplosningsmiddel som er svakt opploselig eller uopploselig i vann [væske (A)] og en vandig opplosning eller suspensjon av et metallsalt eller -salter av eddiksyre som i det minste er delvist vannopploselig [væske (B)] i kontakt i nærvær av en katiorrsk, overflateaktiv forbindelse som foran beskrevet.

Bagrunn av at reaksjonen etter nærværende oppfinnelse er en heterogen reaksjon ved grenseflaten mellom væskene (A) og (B) som foran angitt, er det onskelig at kontakten av de 2 væsker skal være så effektiv som mulig.

Tilfredsstillende intim kontakt mellom væskene (A) og (B) kan f.eks. utfores ved kraftig omroring av en blanding av de to væsker. F.eks. blandes forst væskene (A) og (B), og til blandingen tilsettes en kationisk, overflateaktiv forbindelse og rores kraftig om, eller den kationiske, overflateaktive forbindelse opploses forst, og metallsaltet eller -saltene av eddik syre opploses eller dispergeres i et vandig medium til hvil- ! ket 1,4-dibromcyklopent-2-en opplosning i et inert, organisk opplosningsmiddel langsomt tilsettes under kraftig omroring.

Blandingsforholdet mellom væske (A) og væske (B) er ikke kritiskjOg de kan blandes i vilkårlig forhold.

Kontakten av væskene (A) og (B) kan normalt utfores ved temperaturer mellom 0° til 150°C, fortrinnsvis ikke under 2o°C, og mere foretrukket fra 30° til 60°C. Mens atmosfærestrykk er fullt ut tilfredsstillende for reaksjonen kan redusert eller forhoyet trykk brukes hvis nodvendig.

Reaksjonsforlopet kan bestemmes ved å fastslå forbruket av utgangsforbindelsen 1,4-dibromcyklopent-2-en ved slike analy-tiske midler som tynnlagskromatografi, gasskromatografi og lignende.

Reaksjonstiden varierer avhengig av slike faktorer som reak-sjonstemperaturen, blandingforhold av væskene (A) og (B), omro-ringsmåten, etc, men normalt anvendes 5 til 10 timer.

Det er onskelig å utfore reaksjonen i en atmosfære av en inert gass, slik som argon eller nitrogen, for å forebygge uonskede bireaksjoner slik som oksydasjon av utgangsmaterialet og reaksjonsproduktet.

Etter fullendelse av reaksjonen kan 1,4-diacetoksycyklopent-2-en skilles fra reaksjonsblandingen og renses på i og for seg kjent måte, f.eks. ved ekstraksjon, destillasjon, tynnlags-kromatograf i , gasskromatografi, eller lignende.

Som allerede angitt er ifolge oppfinnelsen 1,4-diacetoksycyklopent- 2-en ytterst anvendelig som mellomprodukt for syntetisering av biologisk aktive forbindelser, slik som medisiner og pesticider, og kan med fordel dannes uten bruk av sjeldne eller dyre utgangsmaterialer, nemlig fra 1,4-dibromcyklopent-2-en,

i

ved enkelt behandling og med hoye utbytter. Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen fremskaffer således et verdifullt, industrielt fremskritt.

Fremgangsmåten etter oppfinnelsen karakteriseres også ved at reaksjonen forekommer stereo- og regio-spesifikt. Folgelig har fremgangsmåten en slik fordel, at når cis-1,4-dibromcyklo-pent- 2-en f.eks. brukes som utgangsmateriale kan cis-1,4-diacetoksycyklopent-2-en dannes med hoy selektivitet.

Oppfinnelsen vil i det folgende bli nærmere forklart med henvisning til folgende eksempler, men det skal forstås at oppfin-nelsesområdet ikke er begrenset til disse.

EKSEMPEL 1

3,0 g kaliumacetat og 0,7 g trioktylpropylammoniumklorid ble opplost i 20 ml vann og til opplosningen ble 2,0 g cis-1,4-dibromcyklopent-2-en, opplost i 5 ml karbontetraklorid, tilsatt. Blandingen fikk reagere ved 42°C i 9 timer under kraftig omroring av en rore-anordning i en nitrogenatmosfære. Deretter ble 50 ml eter og 10 ml vann tilsatt systemet og

den organiske fasen ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert én gang med 20 ml eter. De resulterende organiske fasene ble forenet, vasket med 10 ml vann, og deretter torket over natriumsulfat. Losningsmidlet ble destillert fra i

en rotasjonsfordamper, og den resterende oljeaktige substansen ble underkastet en redusert trykk-destillasjon. Således ble 1,33 g av reaksjonsproduktet (utbytte 75%), hvi.lket koker ved 76 - 77°C/0,1 mmHg, erholdt, som var identisk med cis-1,4-diacetoksycyklopent-2-en da dets gasskromatogram, tynnsjikts-kromatogram, kjernemagnetiske resonans-absorpsjonsspektrum, infrarode spektrum og masse-spektrum faller sammen med de for cis-1,4-diacetoksycyklopent-2-en, syntetisert separat

fra cis-1,4-dibromcyklopent-2-en og tetraetylammoniumacetat [j. Chem. Soc. 4042 (1952)].

EKSEMPEL 2

1,0 g cis-1,4-dibromcyklopent-2-en, 3,5 g kaliumacetat, 0,7 g cetyltrimetylammoniumklorid, 5 ml karbontetraklorid og 2 ml vann ble anvendt på samme måte som i eksempel 1, ved 4 2°C i 6 timer. Etter tilsetning av 30 ml eter ble den organiske fasen torket over natriumsulfat, og det organiske losningsmidlet ble destillert fra under et redusert trykk som er likt det i eksempel 1. Ved ytterligere å underkaste resten en reduserende trykk-destillasjon ble 0,7 g cis-1,4-diacetoksycyklopent-2-en erholdt, hvilket koker ved 60 - 61°C/0,03 mmHg. Utbytte var 77%.

EKSEMPEL 3

3,0 g kaliumacetat og 0,7 g trioktylpropylammoniumklorid ble opplost i 2 ml vann og ved kraftig omroring i en nitrogenatmosfære ved 60°C ' ble 2,0 g 1,4-dibromcyklopent-2-en opplost i 5 ml benzen tilsatt i lopet av 2,5 timer. Omroringein

fortsatte i ytterligere 2,5 timer og deretter ble reaksjonsblandingen behandlet på samme måte som i eksempel 1. Etter den endelige reduserte trykk-destillasjonen ble 1,20 g cis-1,4-diacetoksycyklopent-2-en erholdt, hvilket koker ved 69° - 70°C/0,07 mmHg. Utbyttet var 68%.

EKSEMPLENE 4- 14

Metallsaltene av eddiksyre, som vist i etterfølgende tabell, og trioktylpropylammoniumklorid ble opplost i vann, og til opplosningen ble det tilsatt 1,4-dibromcyklopent-2-en,' opplost i karbontetraklorid. Blandingen fikk så reagere ved temperatur og -tid som angitt i tabellen, under nitrogenatmosfære og under kraftig omroring av en rotasjonsanordning. Etter fullforing av reaksjonen ble reaksjonsblandingen behandlet på samme måte som i eksempel 1. Utbyttet av 1,4-diacetoksycyklopent-2-en ble analysert ved gasskromatografi. Resultatene vises også i etterfølgende tabell.

I tabellen angir X-merket at trietylbenzylammoniumklorid ble anvendt i stedet for trioktylpropylammoniumklorid•

Claims (8)

1- Fremgangsmåte for fremstilling av 1,4-diacetoksycyklopent- 2-en , . karakterisert ved at en opplosning av 1,4-dibromcyklopent-2-en i et inert, organisk opplosningsmiddel, som er svakt opploselig eller uopploselig i vann, bringes i kontakt med en vandig opplosning eller suspensjon av i det minste ett metallsalt av eddiksyre, som i det minste er delvis vannopploselig, i nærvær av en kationisk, overflateaktiv forbindelse.

2. Fremgangsmåte etter krav 1, karakterisert ved at den kationiske, over f lateaktive forbindelse er et salt av en nitrogen- eller fosforholdig kvaternær, organisk forbindelse.

3. Fremgangsmåte etter krav 1 eller 2, karakterisert ved at den kationiske, overflateaktive forbindelse er et salt av en nitrogenholdig kvaternær organisk forbindelse som inneholder minst 10 karbonatomer i alt.

4. Fremgangsmåte etter noen av kravene 1-3, karakterisert ved at den kationisk, overflateaktive forbindelse er tilstede i systemet i et forhold på 0,01 - 1 mol pr. mol 1 ,.4-dibrompent-2-en.

5. Fremgangsmåte etter noen av kravene 1-4, karakterisert ved at metallsaltet av eddiksyre er alkalimetallsalter eller jordalkalimetallsalter av eddiksyre.

6. Fremgangsmåte etter noen av kravene 1-5, i karakterisert ved at metallsaltet av eddiksyre er acetatet av i det minste ett metall valgt fra gruppen bestående av litium, natrium, kalium, magnesium og barium.

7. Fremgangsmåte etter noen av kravene 1-6, karakterisert ved at metallsaltet av eddiksyre anvendes i en mengde i det minste ekvivalent til, men ikke mere enn 10 ekvivalenter, 1,4-dibromcyklopent-2-en.

8. Fremgangsmåte etter noen av kravene 1-7, karakterisert ved at kontakten utfores ved temperaturer innen området 0°C -->-/150OC .