NO750098L - - Google Patents

Description

Nye aminer og fremgangsmåte for deres

fremstilling.

Oppfinnelsen vedrører nye aminer med formel I

hvori R betyr metyl eller etyl, såvel som en fremgangsmåte for deres fremstilling.

De nye forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper. Således blokkerer de kardiale B-reseptorer som er vist ved

.bestemmelsen'av antagonismen av tachycardy etter en intravenøs injek-

sjon av 0,5/Ug/kg av d/l-isoprotereriolsulfat på anestesert katt ved en intravenøs dose på 0,002 til 2 mg/kg. Således blokkerer de de vaskulære 3-reseptorer, som er vist på bestemmelsen av antagonismen av vaskodilasjon etter en: intravenøs injeksjon, av 0,5/Ug/kg av d/1-isoproterenolsulfat på anestesert katt en intravenøs dose på 3 mg/kg eller mere.

De nye forbindelser kan benyttes som kardioselektive antagonister av adrenergiske B-reseptor-stimulatorer, f.eks. ved behandling av arrhythmias og angina pectoris. De kan også benyttes som verdifulle mellomprodukter ved fremstilling av andre nyttige forbindelser, spesielt farmasøytisk aktive forbindelser.

De nye forbindelser kan fremstilles ved i og for seg

kjente metoder.

(Metode a) En forbindelse med-formel II

hvori R har den ovenfor angitte betydning, X1 betyr en hydroksygruppe, Z er en reaktiv, forestret hydroksygruppe eller X1 og Z betyr sammen en epoksygruppe omsettes med isopropylamin.

En reaktiv forestret hydroksygruppe er spesielt en hydroksygruppe' forestret med en sterk uorganisk eller organisk syre',

fortrinnsvis en hydrohalogensyre, som hydroklorsyre, hydrobromsyre eller hydrojodsyre, videre svovelsyre eller en sterk organisk sulfonsyre, som en sterk aromatisk sulfonsyre, f.eks. benzensulfonsyre, k-brombenzensulfonsyre eller 4-toluensulfonsyre. Således er Z fortrinnsvis klor, brom eller jod.

Denne reaksjon utføres på vanlig måte. Ved bruk av en reaktiv ester som et utgangsmaterial finner fremstillingen sted fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsst off og/eller med et overskudd av et amin. Egnede basiske kondensasjonsstoffer er f.eks. alkalimetallhydroksyder som natrium eller kaliumhydroksyd, alkali-metallkarbonater som kaliumkarbonat og alkalimetallalkoholater som natriummetylat, kaliumetylat og kalium tert.-butylat.

(Metode b).. En forbindelse med formel III

hvori R har overnevnte betydning, omsettes med en forbindelse med formel IV

Denne omsetning utføres på vanlig måte, fortrinnsvis

i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel og/éller et overskudd av et amin. Egnede basiske kondensasjonsstoffer er f.eks. alkalialkoho-later, fortrinnsvis natrium eller kaliumalkoholater., eller også alkali-karbonater som natrium eller kaliumkarbonat..

(Metode c). En forbindelse med formel V

hvori R har overnevnte betydning omsettes med en forbindelse med formel VI

hvori X<1>og Z har samme betydning.

Denne reaksjon utføres på vanlig måte.- I de. tilfeller hvor det benyttes reaktive estere som utgangsmaterial, kan forbindelsen med formel V hensiktsmessig benyttes i form av metallfenolatet eller alkalimetallfenolatet, fortrinnsvis natriumfenolat eller det arbeides i nærvær av et syrebindende stoff, fortrinnsvis kondenserings-middel, som kan danne et salt av forbindelsen med formel V som alkalimetallalkoholat.

(Metode d). En forbindelse med formel V kan omsettes

med en forbindelse med formel VII

(Metode e). Det kan avspaltes en rest fra en forbindelse med formel I ovenfor, hvori R har overnevnte betydning og hvori nitrogenatomet (s) av aminogruppen (s) og/eller hydroksygruppen er forbundet med en spaltbar rest.

Slike spaltbare rester er spesielt- de som er spaltbare ved hjelp av solvolyse, reduksjon, pyrolyse eller fermentering.

Rester som er spaltbare, ved solvolyse er fortrinnsvis rester.som er spaltbare ved hydrolyse eller ammonolyse.

Rester spaltbare ved hjelp av hydrolyse er f.eks. en acylrest, som, når den er tilstede, er funksjonelt modifiserte kar-boksygrupper,<!>f.eks. oksykarbonylrester, som alkoksykarbonylrester, f.eks. tert.-butoksykarbonylrester eller etoksykarbonylrester, aral-koksykarbonylrester som fenyllaverealkoksykarbonylrester, f.eks. en karbobenzyloksyrest, hålogenkarbonylrest3f.eks. en klorkarbonrest, videre arylsulfonylrester som toluensulfony1 eller brombenzensulfonyl-rester og mulig som halogenerte eller fluorinerte laverealkanoylrester som formyl-j acetyl- eller trifluoracetylrest eller en benzylrest eller cyanogrupper eller silylrester som trimetylsilylrest.

Av de overnevnte rester tilstede ved hydroksygruppene, hvilke rester er spaltbare ved hydrolyse benyttes fortrinnsvis oksy-karbonylrestene og laverealkanoylrestene og benzoylrestene.

Ved siden av de overnevnte også dobbeltbundede rester, som er spaltbare ved aminogruppen ved hydrolyse benyttes f.eks. alkyliden- eller benzylidenrest eller en fosforylidengruppe som en trifenylfosforylidengruppe, hvori nitrogenatomet oppnår en positiv ladning.

Spaltbare resten ved hydroksygruppen og aminogruppen

ved hjelp av.hydrolyse er videre divalente rester som substituert metylen. Som substituenter på metylenrestene kan det benyttes enhver orgianisk rest, hvorved det ikke spiller noen rolle ved hydrolysen hvilken forbindelse er substituent til metylenresten. Som metylen-substituenter kan det f.eks. benyttes alifatiske eller aromatiske rester som alkyl som nevnt ovenfor, aryl f.eks. fenyl eller pyridyl. Hydrolysen kan utføres på en hvilken som helst egnet måte i et basisk eller fortrinnsvis surt medium.

Forbindelser som har rester som kan spaltes ved hydrolyse er også forbindelser ifølge, formel VIII

hvori R har samme betydning som ovenfor og Y betyr en karbonyl- eller tiokarbonylrest.

Hydrolysen utføres på analog måte, dvs. i nærvær av et hydrolyserende. middel, f.eks. i nærvær av et surt middel, som f.eks. fortynnet mineralsyre som svovelsyre eller hydrohalogens.yre, eller i nærvær av basiske stoffer som f.eks. alkalimetallhydroksyder, som natriumhydroksyd. Oksykarbonylrester, arylsulfonylrester og cyan-grupper kan på egnet måte avspaltes ved hjelp av sure midler, som ved hjelp av hydrohalogensyre,. hensiktsmessig hydrobromsyre.. Fortrinnsvis kan .avspaltningen finne sted, idet det benyttes fortynnet hydrobromsyre, hvis mulig en blanding med eddiksyre. Cyanogrupper avspaltes fortrinnsvis ved hjelp av hydrobromsyre ved forhøyet temperatur som i kokende hydrobromsyre ifølge "bromcyanometoden" (von Braun). Videre kan f.e.ks. en tert.-butoksykarbonylrest avspaltes under vann-frie betingelser ved hjelp av en behandling med en egnet syre som trifluoreddiksyre. Sure midler anvendes fortrinnsvis ved hydrolyse av forbindelsermed formel VIII.

Rester som er avspaltbare ved ammonolyse er spesielt halogenkarbonylrestene, som klorkarbonylresten. Ammonolysen kan utføres på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av et amin, inneholdende minst et hydrogenatom bundet til nitrogenatomet, som. et mono- eller dilaverealkylamin, f.eks. metylamin eller dimetylamin eller spesielt ammoniakk, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur. Istedenfor ammoniakk kan man benytte et middel som danner ammoniakk som heksametylen-tetraamin.

Rester som kan avspaltes ved hjelp av reduksjon er f.eks. en a-arylalkylrest, som en benzylrest eller en a-aralkoksykarbonyl-rest- som en benzyloksykarbonylrest, som på vanlig måte kan avspaltes ved hjelp av hydrogenolyse, spesielt ved katalytisk aktivert hydrogen, som ved hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. Raney-nikke1. Andre rester som er spaltbare ved hjelp av hydrogenolyse er 2-halogenalkoksykarbonylrester som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl-rester er 2-jodetoksy- eller 2,2,2-tri-brometoksykarbonylrester, som kan avspaltes på vanlig måte, hensiktsmessig ved hjelp av metallisk reduksjon (såkalt nascerende hydrogen). Nascerende hydrogen kan oppnås ved innvirkning av metall eller metallegeringer som amalgam på forbindelser som gir hydrogen som karboksysyrer, alkoholer eller vann, idet spesielt sink eller sinklegeringer sammen med eddiksyre kan benyttes. Hydrogenolyse av 2-halogenalkoksykarbonylrester kan videre finne.sted idet det.benyttes krom eller krom (II)-forbindelser som krom (II) klorid eJLler krom (Il)-acetat..

En rest som er avspaltbar ved reduksjon kan også være

en arylsulfonylgruppe som en toluensulfonylgruppe, som på vanlig måte

kan avspaltes- ved reduksjon, idet det benyttes nascerende hydrogen, f.eks. ved hjelp av et alkalimetall som litium elier'natrium i

■flytende ammoniakk og hensiktsmessig kan avspaltes fra et nitrogen-atom. Ved utføringen av reduksjonen må man påse at andre reduserende grupper ikke påvirkes. Rester som er avspaltbare ved hjelp av pyrolyse, spesielt rester, som er avspaltbare fra nitrogenatomer er i tilfellet substituerte, hensiktsmessig usubstituerte karbamoylgrupper. Egnede substituenter er f.eks. laverealkyl eller aryllaverealky1 som metyl eller benzyl eller aryl, som fenyl, idet pyrolysen utføres på vanlig måte,, idet det må beskyttes andre termisk påvirkbare grupper.

Rester som er. avspaltbare ved hjelp av fermentering, spesielt rester avspaltbare fra nitrogenatomet er i egnet tilfellet substituerte, imidlertid fortrinnsvis usubstituerte karbamoylgrupper. Egnede substituenter er f.eks. laverealkyl eller aryllaverealky1, som metyl eller benzyl eller aryl som fenyl. Fermenteringen utføres på vanlig måte,, dvs. ved hjelp av enzymet urease eller soyabønneekstrakt ved ca. 20°C eller en svakt forhøyet temperatur.

(Metode f). En Schiffsk base med formel IX eller X

eller en cyklisk tautomer svarende til formel X med formel XI

kan reduseres, hvori R har samme betydning som angitt ovenfor, og idet forbindelsene med formel X og XI kan eksistere sammen også. Denne reduksjon utføres på vanlig måte, f.eks. idet det benyttes et dilett-metallhydrid som natriumborhydrid., litiumaluminiumhydrid, med et hydrid som boran, med maursyre, eller ved hjelp av en katalytisk

hydrogenering, som med hydrogen i nærvær av Raney-nikke1. Under reduksjonen må det påses at ikke andre grupper angripes.

(Metode g). I en forbindelse med formel XII

hvori X 2 er en rest overførbar i en rest R0C0NHCHpCHp0 med overnevnte 2 2 betydning, overføres : X til ROCONHCHPCHPO. En rest X som er overfør-bar i ROCONHCH2C<H>2<0>er f.eks. en rest Z-CH2CH20, idet Z har overnevnte betydning. En forbindelse XII som har en slik re.st Z-CH2CH20 som X2, kan omsettes med en forbindelse ROCONH2på kjent måte..Således kan en forbindelse med formel XIII omsettes med en forbindelse ROCONH2, hvori R og Z har overnevnte betydning. Reaksjonen utføres på vanlig, måte, dvs. som reaksjonen ifølge metode a) av en forbindelse med formel II med isopropylamin. En rest X<2>som er overførbar ROCONHCH'2 CH20 er f.eks. resten H2NCH2'CH20. En forbindelse XII som har en slik rest H2NCH2CH20 som X<2>må omsettes på vanlig måte med en forbindelsé R0C0C1. Således kan en forbindelse med formel XIV

omset'tes med en, forbindelse R0C0C1, hvori R har overnevnte betydning. Denne omsetning utføres på vanlig måte, dvs. som omsetningen ifølge metode a) av en forbindelse- med formel II med isopropylamin.

En rest X<2>overførbar i ROCONHCH2CH20 er f.eks. en rest Z1-CONHCHpCH?0. En forbindelse XII som har en slik rest Z<1->C0NHCH?CH?0 kan på vanlig måte omsettes med en forbindelse R-Z 2 , idet en av Z 1og

2

Z er hydroksy og den andre er Z som har overnevnte betydning.

Således kan man omsette en forbindelse med formel XV

med en forbindelse R-OH, hvori R og Z har overnevnte betydning. Omsetningen utføres på vanlig måte, dvs. som omsetningen ifølge metode

a) av en forbindelse med formel II med isopropylamin.

En forbindelse med formel XII som har en hydroksygruppe

som rest X 2 kan omse' t•tes på vanlig måte med en forbindelse ROCONHCHpCtp-Zjhvori Z har overnevnte betydning. Således kan en forbindelse med formel XVI

omsettes med en forbindelse ROCONHCHpCfp-Z, hvori R og Z har overnevnte betydning. Omsetningen utføres på vanlig måte, dvs. som omsetningen ifølge metode a) av en forbindelse med formel II med isopropylamin.

(Metode h). På egnet måte kan det også hydrogeneres et

amin med formel XVII

På vanlig måte kan substituentene varieres fra de oppnådde produkter innen sluttproduktet såvel som forbindelser oppnådd kan innføres, avspaltes eller overføres i andre sluttprodukter på vanlig måte..'

Således er det mulig å hydrogenere katalytisk C=C-dobbelt-bindinger eller OC-trippelbindinger til C-C-enkeltbindinger ved hjelp av hydrogen i nærvær av hydrogeneringskatalysatorer,. f. eks .P'latina, palladium eller nikkel som Raney-nikkel. Det må herved påses at andre reduserbare grupper ikke reduseres-.

Forbindelser oppnådd inneholdende CsC-trippelbinding kan denne videre overføres i en C=C-dobbeltbinding og hvis ønsket hydrogeneres stereospesifikt til en C=C-cis eller C=C-trans dobbeltbinding. Hydrogeneringen av C=C-trippelbindingen til en C=C-dobbeltbinding kan eksempelvis utføres, idet det benyttes 1 mol hydrogen i nærvær av en mindre aktiv hydrogeneringskatalysator, som jern eller palladium, eksempelvis Raney-jern eller palladium med bariumsulfat, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur. Hydrogeneringen til en C = C-dobbeltbinding kan f.eks. finne sted mellom 1 mol hydrogen og en mindre aktivert katalysator som palladium på aktivt karbon og i nærvær av kinolin, palladium på kalsiumkarbonat i nærvær av blysalter eller Raney-nikke1. Hydrogeneringen til en C=C-trans dobbeltbinding kan finne sted ved hjelp,av natrium i flytende ammoniakk, idet det med hensyn til andre reduserbare grupper benyttes korte reaksjonstider

og intet overskudd av reduseringsmiddel, eventuelt et ammoniumhalogenid som ammoniumklorid tilsettes som en katalysator..

Ved overnevnte reduksjon må en påse at det ikke reduseres ytterligere reduserbare grupper.

Overnevnte reaksjoner kan eventuelt utføres samtidig eller i en hvilken som helst rekkefølge.

Overnevnte'reaksjoner utføres på i og for seg kjent måte

i nærvær eller fravær av fortynnings-, kondenserings- og/eller katalyserende stoffer ved lav'værelses- eller forhøyet temperatur, eventuelt i et lukket kar.

Avhengig av omsetningsbetingelsene og utgangsmaterial oppnår sluttproduktet enten i fri form eller i form av syreaddisjons-saltet, som faller innenfor rammen for oppfinnelsen. Således kan eksempelvis basiske, nøytrale eller blandede salter oppnås såvel' som hemiamino, sesqui- eller polyhydrater. Syreaddisjonssaltene av de nye forbindelser kan på i og for seg kjént måte overføres til fri forbindelser, idet det benyttes f.eks. basiske midler som alkali-,eller ioneutvekslere. På den annen side-kan de fri baser som oppnås danne salter med organiske eller uorganiske syrer. Ved fremstilling av syreaddisjonssalter benyttes fortrinnsvis slike syrer som danner egnede terapeutisk godtagbare salter. Slike syrer er f.eks. hydro-halogensyrer, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, perklorsyre, alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karboksy-_ eller sulfonsyrer, som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glukolsyre,,melkesyre, eplesyre, vinsyre,.sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsy.re eller pyrodruesyre , fenyleddiksyre ,

•benzosyre, p-aminobenzosyre ,, antranilsyre , p-hydroksybenzosyre, salicylsyre eller p-aminosalicy lsyre , embonsyre?, metansulf onsyre , etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, halogen-benzensulfonsyre, toluensulfonsyrenaftylsulfonsyre eller sulfanil-

syre, metionin, tryptofan, lysin eller arginin.

Disse eller andre salter av de nye forbindelser, som f.eks. pikratene kan tjene som rensemidler for de fri baser som er oppnådd da de fri baser overføres i salter, disse adskilles og basene frigjøres igjen fra saltene. På grunn av det nære slektskap mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salt skal det for-stås at tilsvarende salter omfattes av oppfinnelsen på samme måte som den fri forbindelse.

Oppfinnelsen vedrører også enhver utførelsesform av fremgangsmåten, hvor man går ut fra en forbindelse dannet som mellomprodukt av et trinn i fremgangsmåten og det utføres de resterende fremgangsmåtetrinn eller man avbryter fremgangsmåten ved et trinn, eller hvor man danner et utgangsmaterial under reaksjonsbetingelsene eller hvor en reaksjonskomponent er tilstede i form av saltet. Således kan et aldehyd med formel XVIII

hvori R har overnevnte betydning, omsettes med isopropylamin i nærvær av et egnet reduseringsmiddel, som en av de overnevnte. Derved oppnås en forbindelse med formel IX som mellomprodukt som deretter reduseres ifølge oppfinnelsen.

Videre kan man på i og for seg kjent måte omsette amin med formel III med aceton i nærvær av et egnet reduseringsmiddel med et av de overnevnte. Derved oppnås en forbindelse med formel X eller XI som mellomprodukt, som deretter reduseres ifølge oppfinnelsen.

De nye forbindelser kan, avhengig av valg av utgangsmaterial og fremgangsmåte være tilstede som optiske antipoder eller racemater, eller,- hvis de inneholder minst to asymmetriske karbon-atomer være tilstede som en isomer blanding (racematblanding).

De isomere blandinger (racematblandinger) som fåes, kan.avhengig av fysikalsk-kjemiske forskjeller i komponentene adskilles i de to stereoisomere.(diastereomere) rene racemater, f.eks. ved hjelp av kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering.

De dannede racemater kan adskilles ifølge kjente metoder, f.eks. ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmidde1 ved hjelp av mikroorganismer eller med en optisk aktive syrer som danner salter med forbindelsene og adskillelse av saltene som således f.eks. ved hjelp av deres forskjellige oppløselighet i de diastereo- mere, hvorfra antipodene ved innvirkning av et egnet middel kan fri-gjøres. Egnede anvendbare optiske aktive syrer er f.eks. L- og D-formene av vinsyre, di-o-tolylvinsyre, eplesyre, maleinsyre, kamfer-sulfonsyre eller kinasyre. Fortrinnsvis isoleres den mest aktive av de to antipoder.

Fortrinnsvis anvendes slike utgangsmaterialer for utføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som hører til grupper av sluttprodukter som primært er spesielt ønsket og spesielt til de spesielt omtalte og foretrukkede sluttprodukter.

Utgangsmaterialene er kjent, eller kan, hvis de er nye,

fremstilles ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter.

Ved klinisk bruk administreres forbindelsene ifølge oppfinnelsen normalt oralt, rektalt eller ved injeksjon i form av

farmasøytiske preparater, som inneholder en aktiv komponent, enten som fri base eller som farmasøytisk tålbart, ikke toksisk syreaddi-'

sjonssalt, som f.eks. hydrokloridet, laktatet, acetatet, sulfamatet eller lignénde i kombinasjon med en farmasøytisk tålbar bærer. Ved omtalen av de. nye forbindelser ifølge oppfinnelsen dreier det seg her enten om fri aminbaser eller syreaddisjonssalter av de fri baser, selv hvis forbindelsen er generelt eller spesielt omtalt, forutsatt at forbindelsen som slike uttrykk benyttes, f.eks. i eksemplene,- ikke skulle korrespondere med denne brede betydning. Bæreren kan være et fast, halvfast eller flytende.fortynningsmiddel eller en kapsel. Disse farmasøytiske preparater er en ytterligere gjenstand for oppfinnelsen. Vanligvis er mengden, aktiv forbindelse mellom 0,1 til 95 vekt% av preparatet, hensiktsmessig mellom 0,5 til 20 vekt% i in-jeksjonspreparater og mellom 2 og 50 vekt% i preparater for oral administrering.

Ved fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen i form av en dosisenhet for oral administrering kan den valgte forbindelse blandes med en fast pulverformet bærer, som f.eks. laktose, saccharose, sorbitol, manntiol, stivelse som potetstivelse, kornstiveIse, amylopektin, cellulosederi-vater eller gelatin, såvel som med et smøremiddel som magnesiumstearat, kalsiumstearat, polyetylenglykolvokser eller lignende og presses til tabletter. Hvis det ønskes belagte tabletter kan overnevnte fremstilte kjerne belegges med en" konsentrert oppløsning av sukker. Denne opp-løsning kan inneholde f.eks. gummi-arabicum, gelatin, talkum, titan-dioksyd eller lignende. Videre kan tablettene belegges med en lakk som lett oppløses i flyktige organiske oppløsningsmidler eller blandinger av oppløsningsmiddel. Til dette belegg kan det settes et farvestoff for lett å adskille mellom tabletter med forskjellige aktive forbindelser eller forskjellige mengder av tilstedeværende aktiv forbindelse .

Ved fremstilling av bløte gelatinkapsler (perleformede lukkede kapsler), som består av gelatin og f.eks. glycerol eller ved fremstilling av tilsvarende lukkede kapsler blandes den aktive forbindelse med en vegetabilsk olje. ' Hårde gelatinkapsler kan inneholde granuler av aktiv forbindelse i kombinasjon med en fast pulverformet bærer som laktose, saccharose, sorbitol, mannitol, stivelse (som f.eks. potetstiveIse, kornstivelse eller amylopektin), cellulosederi-_vater eller gelatin.

Dosisenheter for rektal administrering kan fremstilles

i form av suppositorier som inneholder det aktive stoff i en blanding med en nøytral fettbase, eller de kan fremstilles i form av gelatin-rektalkapsler som inneholder det aktive stoff i blanding med en vegetabilsk olje eller parafinolje.

Flytende preparater for oral administrering kan foreligge i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger inneholdende fra ca. 0,2 vekt% til ca. 20 vekt% av aktivt stoff, hvorved resten består av sukker og en blanding av etanol, vann, glycerol og propylen-glykol. Hvis ønsket kan slike flytende preparater inneholde farve-stoffer,, smaksstoffer, saccharin og karboksymetylcellulose som for-tykningsstoff.

Oppløsninger for parenteral administrering ved injeksjon kan fremstilles som en vandig oppløsning av et vannoppløselig farma-søytisk tålbart salt av den aktive forbindelse, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra ca. 0,5 vekt% til ca. 0,10 vekt%. Disse oppløs-ninger kan også inneholde stabiliseringsstoffer og/eller pufre og kan dermed være tilgjengelig forskjellige dosisenhet-ampuller.

Fremstillingen av farmasøytiske tabletter for peroralt bruk utføres etter følgende metoder: De faste stoffer males eller siktes til en bestemt partikkelstørrelse. Bindemidlet homogeniseres og suspenderes i en ■ viss mengde oppløsningsmiddel.- Den terapeutiske forbindelse og nød-vendige hjelpestoffer iblandes ved en kontinuerlig og konstant blanding med bindemiddeloppløsningen og fuktes således at oppløsningen er jevnt fordelt i massen uten overfuktning av noen deler. Oppløsningsmiddel- mengden tilpasses vanligvis således at massen oppnår en konsistens tilsvarende fuktig sne. Fuktningen av den pulverformede blanding med bindemiddeloppløsningen bevirker at partiklene kleber sammen til aggregater og selve granuleringsprosessen utføres således at massen presses gjennom en sikt i form av et nett av rustfritt stål som har en maskestørrelse på ca. 1 mm. Massen plasseres deretter i tynne lag på et' brett for å tørkes i tørkeovn. Tørkingen finner sted i løpet av 10 timer, må standardiseres omhyggelig da dampgraden av granulatet er av meget stor betydning for den etterfølgende prosess

og for tablettenes karakteristikk. Tørking i fluidisert sjikt kan eventuelt benyttes. • I dette tilfellet haes ikke massen på.et brett, men helles i en beholder som har et nettbunn.

Etter tørketrinnet siktes granulene således at det oppnås den ønskede partikkelstørrelse. Under visse betingelser må støv fjernes.

Til den såkalte endelige blanding tilsettes sprengmidler, smøremidler og antiadjesjonsstoffer. Etter denne blanding skal massen ha riktig sammensetning for tabletteringstrinnet.

Den rensede tablett-stempelmaskin utstyres med et visst sett av stempler, og senkes, hvorpå det fastslås egnet innstilling for tablettenes vekt og kompresjonsgrad. Vekten av tablettene er ansvarlig for størrelsen av dosen i hver tablett og beregnes idet det gåes ut fra mengden av terapeutisk stoff i granulene. Kompresjons-graden påvirker tablettstørrelsen, styrken og egenskapen til å ned-brytes i vann. Spesielt med hensyn til de to siste egenskaper betyr valg av kompresjonstrykk (0,5 til 5 tonn) noe av et bålansetrinn. Når den riktige justering er funnet startes tablettfremstillingen som utføres med en hastighet på 20.000 til 200.000 tabletter i timen. Pressing av tablettene krever forskjellig tid og avhenger av porsjons-størrelsen.

Tablettene befris for vedhengende pulver i et spesielt apparat og lagres deretter i lukket pakning inntil de utleveres.

Mange tabletter, spesielt de som er skarpe og bitre belegges med et belegg. Dette vil si at disse belegges med et lag av sukker eller annet egnet belegg.

Tablettene pakkes vanligvis på maskiner som har en elektronisk telleinnrectning. De forskjellige forpakningstyper består av glass eller -plastikkbeholdere, men også bokser, rør og spesielle dosetilpassede pakker.

Den daglige dose av det aktive stoff varieres og er avhengig av administreringstypen, men som generell regel er det 100 til 400 mg/dag aktivt stoff som peroral administrering og 5 til 20 mg/dag som intravenøs administrering.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen ikke begrensende eksempler.

Eksempel 1.

4,1 g-av l,2-epoksy-3-/_ 4'-(metoksykarbonylaminoetoksy)-fenoksyV-propan blandes med 4,1 ml isopropylamin og 2,5 ml isopropanol. Blandingen tilbakeløpskokes i 3 timer og inndampes til tørrhet. Residuet ble oppløst i 2 molar saltsyre og blandingen ble vasket to ganger med eter. Den vandige fase ble. gjort alkalisk med natriumhydroksyd

og ekstrahert med metylenklorid. Etter tørkning og fordampning ble residuet oppløst i etylacetat og eter inneholdende HC1 ble tilsatt til pH 4. Hydrokloridet ble frafiltrert og isolert etter å ha blitt omkrystallisert<:>fra aceton, idet det ble oppnådd 2,6 g 1-isopropylaamino-3-/_~4 ' - (2-metoksykarbonylaminoetoksy )-fenoksy/-propanol-2 hydroklorid. Smeltepunkt 108°C. Strukturen ble bestemt under anvendelse av NMR.

Eksempel 2.

Råmaterialet angitt.i eksempel 1 ble fremstillet på følgende måte. 20,0 g N,N-dibenzy1-2-kloretylamin hydroklorid og 27,6 g-kaliumkarbonat blandes i 250 ml acetonitril. Blandingen tilbakeløps-kokes i .15 minutter og tilsettes 13,8 g 4-benzyloksyfenol, hvorpå blandingen ble tilbakeløpskokt i 5 timer under omrøring. Etter filtrering og fordampning ble residuet omkrystallisert fra petroleter.

Det ble dannet 18,4 g 1-(N,N-dibenzylamino)-2-(4'-benzyloksyfenoksy)-etan. Strukturen ble bestemt ved hjelp av NMR.

Det dannede produkt ble oppløst i 185 ml 95%-ig etanol

og 5,5 ml konsentrert HCT. Etter hydrogenering over Pd/C-katalysator, filtrering, fordampning og omkrystallisering fra isopropanol/

1o

eter ble det oppnådd 5,8 g 4-aminoetoksyfenol. Smeltepunkt 175 C. Strukturen ble bestemt ved hjelp av NMR.

Det dannede 4-aminoetoksyfenol og 6,3 g natriumbikarbo-nat ble blandet i 25 ml vann og avkjølet på isbad. Det ble tilsatt 5,3 g kloroform metylester under omrøring. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 3 timer og deretter ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridfasen ble tørket og fordampet. Det diacylerte produkt som ble dannet blé deretter hydrolysert natten over med en

2 molar natriumhydroksydoppløsning. Blandingen ble surgjort med

saltsyre og ekstrahert med metylenklorid. Etter^tørkning og fordampning ble det dannet 3,9 g 4-metoksykarbonylaminoetoksyfenol som en gul olje. Strukturen ble bestemt ved hjelp av NMR.

Det således dannede p-metoksykarbonylaminoétoksyfenol ble oppløst i 30 ml epiklorhydrin og 1,8 g kaliumkarbonat ble tilsatt.

■Blandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Etter filtrering og fordampning ble det dannet 4,1 g 1,2-epoksy-3_(4'-metoksykarbonylamino-etoksyfenoksy)-propanol-2 som olje som krystalliserer. Smeltepunkt 65°C. Strukturen ble bestemt ved hjelp av NMR.

Eksempel 3- (Metode B).

10 g 4-(2-metoksykarbonylami'noetoksy)-fenyIglycidyleter i 1 100 ml etanol ble mettet med gassformet ammoniakk og blandingen ble

oppvarmet i autoklav på et kokende vannbad i 4 timer. Oppløsnings-midlet ble fordampet og residuet oppløst i etylacetat og HCl-gass ble innført. Det utfelte hydroklorid ble frafiltrert og oppløst i 50 ml etanol, hvortil det var satt isopropylamin og 15 g K^ CO-^.

Blandingen ble oppvarmet i autoklav ved 130°C i 10 timer hvorpå opp-løsningsmidlet ble fordampet og residuet ble blandet med 100 ml 2 normal HC1 og 100 ml eter. Den vandige fase ble' adskilt og gjort alkalisk med , 2 normal NaOH og ekstrahert med etylacetat. Oppløs-ningsmiddelfasen ble tørket over I^CO-^, hvorpå l-isopropylamino-3^l_ 4-(2-metoksykarbonylaminoetoksy )-f enoksy7-propanol-2 ble overført til hydrokloridet ved å innføre eter inneholdende HC1 til pH 4 og omkrystallisering fra .aceton'.- Smeltepunkt 108°C.

Eksempel 4. (Metode C).

2,4 g Na ble oppløst i .100 ml etanol, hvorpå det ble

tilsatt 19,0 g 4-(2-metoksykarbonylaminoetoksy)fenol og 15,5 g 1-isopropylamino-3~klorpropanol-2. Blandingen ble oppvarmet i autoklav på et kokende vannbad i 15 timer. Derpå ble den filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble gjort surt med 2 normal HC1 og ekstrahert med eter, hvorpå den vandige fase ble

gjort alkalisk med 2 normal NaOH og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble tørket over MgSO^og 1-(isopropylamino-3-/. 4-(2-metoksykarbonylaminoetoksy)-f.enoksy_/-propanol-2 ble overført til hydrokloridet overensstemmende med eksempel 1. Smeltepunkt 107°C. Eksempel 5- (Metode E).

Overensstemmende med eksempel 4 ovenfor ble N-benzyl-l-isopropylamino-3~_/ 4- (2-metoksykarbonylaminoetoksy) - f enoksy /propanol-2 fremstillet av 4(2-metoksykarbonylaminoetoksy)fenol og N-benzy1-1-isopropylamino-3-klorpropanol-2 p-hydroksybenzoat, 10 g således dannede, forbindelser ble oppløst i 100 ml etanol, det ble tilsatt 0,5 g' Pd/C (10%) katalysator og hydrogenering ble utført til beregnet mengde H2var absorbert. Etter filtrering ble blandingen inndampet til tørrhet og residuet l-isopropylamino-3-/. 4-(2-metoksykarbonylaminoetoksy)fenoksy/-propanol-2 ble overført til hydrokloridet overensstemmende med eksempel 1 ovenfor. Smeltepunkt 108°C.

Eksempel 6. (Metode F).

11 g ' l-amino-3-/. 4-(2-metoksykarbony laminoetoksy ) fenoksy/-propanol-2 fremstillet overensstemmende med eksempel 3 ble oppløst i 80 ml etanol inneholdende 5 g aceton. Oppløsningen ble avkjølt på isbad og det ble tilsatt etterhvert 10 g natriumborhydrid. Temperaturen ble øket til værelsestemperatur og etter 1 time ble det tilsatt 2.00 ml H20 og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble tørket over K2C0^og forbindelsen l-isopropyl-amino-3 -[_ 4- (2-metoksykarbonylaminoetoksy) - f enoksy /-propanol-2 ble overført til hydrokloridet ved å innføre eter inneholdende HC1 til pH 4, isolering av utfellingen og omkrystallisering fra aceton. Smeltepunkt 108°C.

Eksempel 7- (Metode G).

10 g l-isopropylamino-3_/_ 4-(2-kloretoksyfenoksy_)_/_ propanol-2, 8 g metoksykarbonylamin og 15 g PpCO-^ble blandet i 100 ml ac.etonitril og ^tilbakeløpskokt i 5 timer under omrøring. Fi-ltrering og fordampning ga rått l-isopropylamino-3"'/. 4-(2-metoksy-karbonylaminoetoksy) fenoksy/-propanol som ble oppløst i etylacetat og overført i hydrokloridet ved innføring av eter inneholdende HC1 og omkrystallisering av utfellingen fra aceton. Smeltepunkt 108°C. Eksempel 8. (Metode D).

0,ll6 mol 4-metoksykarbonylaminoetoksyfenol ble blandet med 0,080 mol1l-isopropyl-3-acetidinol, 0,500 mol benzylalkohol og 0,003 mol KOH. Blandingen ble tilbakeløpskokt ved l40°C i 6 timer under omrøring og deretter avkjølt og ekstrahert med 2 molar HC1. Den vandige fase ble gjort alkalisk og deretter ekstrahert med kloroform. Etter tørkning og fordampning ble residuet oppløst i eter og til oppløsningen ble det satt eter inneholdende HC1.. Hydrokloridet ble frafiltrert og vasket med aceton. Det ble-dannet hydroklorid av l-isopropylamino-3-/. 4 ' - (2-metoksykarb ony laminoetoksy)-fenoksyT-propanol-2 med smeltepunkt 108°C.

Eksempel 9•

En sirup inneholdende 2% (vekt pr. volum) av aktivt stoff ble fremstilt av følgende stoffer:

Sukker,■saccharin og etersaltet ble oppløst i 60 g varmt vann. Etter avkjøling ble det tilsatt glycerol og en oppløs-ning av smaksstoff oppløst i etanol. Til blandingen ble det deretter satt vann ad 100 ml.

Det overnevnte aktive stoff kan erstattes med andre farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter.

Eksempel 10.

l-isopropylamino-3-/. 4'-(2-metoksykarbonylaminoetoksy)-fenoksy/-propanol-2 hydroklorid (250 g) ble blandet med laktose (175,8 g) potetstivelse (169,7 g) og kolloidal kiselsyre ('32 g) . Blandingen ble fuktet med .10% oppløsning av gelatin og ble granulert gjennom en 12 mesh sikt. Etter tørkning ble det tilblandet potetstivelse (l60 g), talkum (50 g) og magnesiumstearat (5 g) og den dannede blanding ble presset til tabletter (10.000) som inneholdt 25 mg stoff. Tablettene selges på markedet utstyrt med en brytnings-

,linje for å gi andre doser enn 25 mg eller for å gi multiplum herav når de brytes.

Eksempel 11.

Granuler ble. fremstillet av l-isopropylamino-3-/_ 4-(2-metoksykarbonylaminoetoksy)-fenoksy/-propanol-2-hydroklorid (250 g), laktose (175,9 g) og en alkoholisk oppløsning av polyvinylpyrrolidon (25 g). Etter tørketrinnet ble granulene blandet med talkum (25 g), potetstivelse (40 g) og magnesiumstearat (2,50 g) og ble presset til 10.000 tabletter som' er bikonvekse. Disse tabletter belegges primært med en 10% alkoholisk oppløsning av shellakk og derpå den vandige oppløsning inneholdende saccharose' (45%) , gummi arabicum ( 5%), gelatin (4%).og et farvestoff (0,2%). Talkum og puddersukker ble benyttet for pudring etter første fem belegg. Belegget ble deretter belagt med 66% sukkersirup og polert med 10% carnaubavoks-oppløsning i karbontetraklorid.

Eksempel 12. ;

1-i s opropy lamino-3~/_"4~-(2-me tok sy karbony laminoetoksy) fenoksy/-propanol-2-hydroklorid (1 g), natriumklorid (0,8 g) og ascorbinsyre (0,1 g) ble oppløst i tilstrekkelig mengde destillert vann for å gi 100 ml oppløsning. Denne oppløsning som inneholder 10 mg aktivt stoff på.hver ml ble benyttet til å fylle ampuller som ble sterilisert ved oppvarmning ved 120°C i 20 minutter.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye aminer med formel I

hvori R betyr metyl eller etyl, karakterisert ved at enten a) en.forbindelse med formel II

hvori R har overnevnte betydning, X <1> betyr hydroksygruppe og Z er en reaktiv, forestret hydroksygruppe eller X <1> og Z danner sammen en epoksygruppe, omsettes ved isopropylamin, eller b) en forbindelse med formel III

hvori R har overnevnte betydning, omsettes med en forbindelse med"formel IV

hvori Z har overnevnte betydning, eller c) en forbindelse med formel V

hvori R har overnevnte betydning, omsettes med en forbindelse, med formel VI

hvori Z og X <1> har den overnevnte betydning, eller d) en forbindelse med formel V

hvori R har overnevnte betydning, omsettes med en forbindelse med formel VII

eller e) avspaltes en rest fra en forbindelse med formel I, hvori R har overnevnte betydning og hvori nitrpgenatomet eller atomene i aminogruppen eller grupper og/eller hydroksygrupper forbundet med en avspaltbar rest, ellerf) ' ■ reduseres en Schiffs.k base med formlene IX. eller X eller en cyklisk tautomer av formel XI tilsvarende til formel X

hvori R har overnevnte betydning og^ hvorved forbindelsene med formlene X og XI kan eksistere sammen eller g) ■ overføring i en forbindelse med formel XII

i hvori X 2er en rest overførbar i en rest ROCONHCHpCHpO ■ med overnevnte betydning, X 2til ROCONHCHpCtpO, .eller h) hydrogene ring av en forbindelse med formel XVII

og hvis ønsket, innføres eller avspaltes substituenter eller omsettes i forbindelsene innen definisjonen av sluttproduktene, eller dannede forbindelser overføres i andre sluttprodukter og/eller dannede isomerblandinger adskilles i rene isomere, og/eller dannede racemater adskilles i optiske antipoder og/eller dannede fri baser overføres til deres terapeutisk tålbare salt eller dannede salter overføres i den fri base.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det gåes ut fra en forbindelse dannet som mellomprodukt på ett eller annet trinn i fremgangsmåten og de resterende fremgangsmåte trinn utføres eller fremgangsmåten avbrytes på ett trinn, eller et utgangsmaterial dannes under reaksjonsbetingelsene, eller en reaksjonskomponent innføres hvis mulig i form av dets salt.

3. Amin med formel I

hvori R er metyl eller etyl.

4. l-isopropylamino-3-/ 4'-(2-metoksykarbonylaminoetoksy)-f enoksy/-propanol-2 ..

5. Forbindelse ifølge ett av kravene 3 og 4 i form av dets dekstro-dreiende optiske antipode.

6. Forbindelse ifølge ett av kravene 3 og 4 i form av dets' levo-dreiende optiske antipode.

7. Forbindelse ifølge ett av kravene 3-6 i form av den fri base.

8. Forbindelse ifølge ett av kravene 3-6 i form av et salt.

9. Forbindelse ifølge ett av kravene 3-6 i form av et terapeutisk tålbart salt.

10. Farmasøytisk preparat inneholdende som aktivt stoff en forbindelse ifølge ett av kravene 3-7 og 9 sammen med en terapeutisk godtagbar bærer.

11. Fremgangsmåte for behandling av kardiovaskulære syk-dommer, karakterisert ved administrering til patte-dyr innbefattende mennesker av en terapeutisk aktiv mengde■av minst en forbindelse ifølge ett av kravene 3-9-