NO750196L

NO750196L -

Info

Publication number: NO750196L
Application number: NO750196A
Authority: NO
Inventors: J W Mcfarland
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1974-01-23
Filing date: 1975-01-22
Publication date: 1975-07-24
Also published as: DE2501875A1; FR2311546B1; DK19375A; AU7708675A; IT1056097B; FI750144A7; LU71696A1; NL7500627A; ES434045A1; RO72516A; ZA7599B; IE40561L; JPS50101371A; DD116233A5; GB1462496A; US3931174A; IL46385A0; FR2311546A1; BE824583A; IE40561B1

Description

Denne oppfinnelse vedrører nye koinoksalin-1, 4-dioksyder

som er nyttige som antibakterielle midler<q>g dyrevekstbeford-

rende midler, og en fremgangsmåte for fremstilling derav. Mer spesielt representeres forbindelsene i henhold til denne oppfinnel-

se ved formel I:

hvor R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og metyl,

n er 0, 1 eller 2 og Y ér lavere-alkyl.

Leting etter forbindelser med forbedret aktivitet som vekstbefordrende og antibakterielle midler har forårsaket at det er blitt fremstilt og.undersøkt en stor mangfoldighet av kinoks-alin-1,4-dioksyder. Britisk patentskrift nr. 1.293.850 som er publisert 21. februar 1973, beskriver antibakterielle forbindelser med formel II:

hvor X er en substituent i 6-(eller 7)-stillingog er blant annet hydrogen, metyl, sulfonamido, N-metyl eller IN,N-dimetylsulfon-amido', er hydrogen og alkyl med opp til 6 karbonatomer og R2er -S-(0)n~R3 hvor n er 0, 1 eller 2 og R3 er alkyl med opp til 6 karbonatomer, fenyl, benzyl, substituert fenyl eller substituert benzyl.

U.S. patentskrift nr. 3.644.360som er utgitt 22. feb. 1972, åpenbarer forbindelser med formel. II hvor X for eksempel er hydrogen eller metyl, R^er -C0NR'R'<1>hvor R' er hydrogen eller lavere-alkyl, R'1 er blant annetR', hydroksy-(lavere-alkyl), amino-.. lavere-alkyl, mono- eller di-(lavere-alkyl)-amino ogR2er ^Cf^Z hvor Z er lavere-alkyltio, lavere-alkylsulfinyl.eller lavere-alkyl-sulfonyl.

Britisk patentskrift nr. 1.308.3 70 som er publisert 28. februar 1973, beskriver forbindelser med formel II hvor X er som. angitt ovenfor for britisk patentskrift nr. 1.293.850, R^er lavere-alkyl eller -fenyl og R2 er -(<CH>2)m~S02H hvor m er 0 eller 1. Det omtaler også forbindelser hvor X er som tidligere angitt, R^er karbo (lavere-alkoksy) og R2 er, -CH2-SH eller -CH2~S (lavere-alkyl).

Det har nå blitt funnet at kinoksalin-1,4-dioksyder med formel I er meget effektive mot gram-pbsitive og gram-negative bakterier både in vitro og in vivo, og de har relativt lav akutt toksisitet sammenlignet med de fra industrien tidligere kjente forbindelser med formel II som er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.293.850. De er dessuten effektive dyrevekstbefordrende midler, spesielt for svin, storfe og fjærkre.

Uttrykkene "lavere-alkyl" og "lavere-alkoksy" er når de brukes her ment å innbefatte alkyl- og alkoksy-grupper som inne-holder fra 1 til 4 karbonatomer, siden de reaktanter som har slike grupper, er lett tilgjengelige.

Av spesiell, interesse blant forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse, på grunn av deres brede spektrum, høye kraft og rélativt lave akutte toksisitet, er forbindelser med formel I. hvor Y er lavere-alkyl og R er hydrogen eller metyl.

Vanligvis blir forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse fremstilt ved å omsette 3-halogen-metyl-forbindelser med formelen:

hvor X er halogen og er hydrogen, metyl eller karbo-(lavere-alkoksy) , med et merkaptan med formelen HS-Y hvor. Y er som ovenfor angitt, i nærvær av en base, eventuelt over det tertiære ammoh-iumsalt-mellomprodukt og oksydere de dannede tiometyl-forbindelser til de tilsvarende-sulfinylmetyl- og sulfonylmetyl-forbindelser og hydrolysere.de dannede karbo-(lavere-alkoksy)-derivater og så utsette dem for termisk dekarboksylering for å danne forbindelsene med formel I hvor R er metyl.

De forbindelser i henhold til denne oppfinnelse hvor R

og Y er som ovenfor angitt og n er O, blir fremstilt fra de tilsvarende metyl-forbindelser ved en reaksjonsserie som omfatter (1) bromeririg (eller klorering) for å fremstille det tilsvarende brom-(eller klor-)metyl-derivat, omsetning av brom- (eller klor-)metyl-derivatet med et passende lavere alkylmerkaptan (HS-CI^Y) i nærvær av en base for å fremstille det tilsvarende lavere-alkyl-tiometyl-derivat. De tilsvarende lavere-alkylsulfinylmetyl- og 3-lavere-alkylsulfonylmetyl-derivater blir fremstilt ved oksydering av de 3-lavere-alkyltibmetyl-derivater.

En alternativ fremgangsmåte-omfatter å behandle brom-(eller klor-)-metyl-derivatet med trimetylamin (eller et annet ter-tiært amin så som pyridih eller trietylamin) for å tilveiebringe den. tilsvarende trimetylammoniumforbindelse, fulgt av å erstatte trimetylammonium-gruppen med en passende- lavere-alkyltio-gruppe eller substituert lavere-alkyltio-gruppe.

En ytterligere fremgangsmåte omfatter å fremstille en forbindelse med formel I hvor n og Y er. som angitt ovenfor, og R

er karbo- (lavere-alkoksy) (britisk patentskrift nr. 1.308.370), ved en av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter fulgt av hydrolyse av ester-gruppen og termisk dekarboksylering av den således frem-bragte karboksy-giruppe.

3-brom- (eller klor^)metyl-2-R-substituert-kinoksalin-• 1-,4-dioksyd-forløperne av forbindelser med formel I blir lett fremstilt ved direkte halogenering av de tilsvarende 3-metyl-2-R-substituert-kinoksalin-1,4-dioksyder. Det er spesielt bekvemt å anvende molekylært brom eller klor. En fremgangsmåte omfatter å blande 3-metylkinoksalin-2-R-substituért-l,4-dioksyd og halogener-ingsmiddel med et molart forhold.på fra en til to i kloroform eller annet klorert oppløsningsmiddel så som metylenklorid, karbontetra-klorid og kiorbenzen. Det kan dessuten også anvendes oppløsnings-

midler så som maursyre, svovelsyre og eddiksyre ogN,N-dimetyl-formamid. Omsetningen blir utført over et temperaturområde på

fra omkring 20 til omkring 120°C, og fortrinnsvis ved fra omkring 60 til omkring 100°C, i tidsperioder på fra omkring 1 tii omkring

4 timer.

Trimetylammonium-derivatene blir så fremstilt ved å behandle det passende 3-brom- (eller klor-)metylkinoksalin-2-R-substituert-i,4-dioksyd med trimetylamin. Omsetningen blir utført i et egnet fortynningsmiddel, eller oppløsningsmiddel, så som N,N-di-metylformamid, etanol, benzen, xylen, kloroform, dioksan eller tetrahydrofuran, ved temperaturer fra omkring 20 til omkring 100°C, . og fortrinnsvis fra omkring 20 til omkring 60°C. Trimetylamin blir boblet inn i en omrørt blanding av fortynningsmidiet og det passende 3-brom- (eller klor-)metylkinoksalin-2-R-substituert-l,4-dioksyd inntil blandingen er mettet. Den eksoterme reaksjon blir rørt i fra omkring 1/2 til omkring 4 timer, og produktet blir utvunnet ved filtrering eller inndamping av fortynningsmidlet.

Utbyttingen av trimetylammonium-gruppen med lavere-alkyltio blir utført ved å omsette den med et passende lavere-alkylmerkaptan og vandig natrium- eller kalium-hydroksyd.. Det blir- så tilsatt et organisk oppløsningsmiddel så som kloroform fulgt av.

(/3-(R-substituert)kinoksalin-2-yl7-metyl)trimetylammonium-bromid-(eller klorid)-1,4-dioksyd.Blandingen blir omhyggelig rørt i fra omkring 1 til 4 timer, den organiske pppløsningsmiddel-fase blir separert og det 3-lavere-alkyltiometylkinoksalin-2-R-substituerte-1,4-dioksyd blir utvunnet ved fjerning av oppløsningsmidlet.

De 3-lavere-alkyltiometylkinoksalin-l,4-dioksyder er, i tillegg til deres anvendelse som antibakterielle midler, mellom-produkter for fremstilling av de tilsvarende 3-lavere-alkylsulfinylmetyl- og 3-lavere^alkylsulfonylmetylkinoksålin-2-R-substituert-1,4-dioksyder ved oksydasjon med hydrogenperoksyd eller en organisk persyre så som pgreddiksyre, perftalsyre, perbenzosyre eller m-klorperbenzpsyre. Den sistnevnte persyre er spesielt nyttig

siden biproduktet m-klorbenzosyre lett blir fjernet. Omsetningen

blir utført i et oppløsningsmiddel så som kloroform eller metylenklorid ved fra omkring 0 til omkring 30°C, inntil det er forbrukt en eller to ekvivalenter (avhengig av om det ønskede sulfinyl-eller sulfonyl-derivat) av oksydasjonsmidlet. Når det fremstilles sulfinyl-derivater er det fordelaktig å anvende ekvimolare mengde-

forhold mellom reaktantene for å unngå, eller nedsette til et mini-mum, ytterligere oksydasjon. Oksydasjon til sulfinyl-trinnet ved hjelp av hydrogenperoksyd foregår noe tregt. Det kan derfor anvendes mer.enn én ekvimolar mengde med hydrogenperoksyd og relativt korte omsetningstider, f.eks. opp til 1 time, uten dannelse av sulfonyl-derivatet.

Oksydasjonen til sulfonyl-trinnet kan også utføres ved behandling av det passende tio-derivat i vandi ga media med natriumwolframat og hydrogje.nperoksyd ved en temperatur på fra omkring 50 til omkring 100°C.Metallforbindelsen blir vanligvis anvendt med fra omkring 0,0005 til omkring0,2 mol, og .fortrinnsvis fra omkring 0,0005 til omkring 0,02 mol, pr. mol'av tioderivatet. Det blir vanligvis anvendt et overskudd av hydrogenperoksyd for å sikre omdannelsen av wolframatet til perwblframat.

Brom-(eller klor)metyl-derivatet kan omsettes med et passende lavere-alkylmerkaptan i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel,

• slisk som kloroform, metylenklorid, metanol, etanol, propanol, i nærvær av en base. Representative baser er sekundære og tertiære

aminer så som di(lavere-alkyl)aminer, tri(lavere-alkyl)aminer, pyridin, uorganiske baser så som kalim- og natriumhydroksyder eller

-acetater. En ønsket egenskap til den basen som velges, er at den er oppløselig i det reaksjons-inerte oppløsningsmiddel som blir

anvendt til å fremskynde omsetningen. Basen og merkaptan blir vanligvis anvendt i mol-forhold på fra omkring 1:1 til omkring 1,5:1,0. Omsetningen blir vanligvis utført.ved fra romtemperatur til omkring 50°C. Det kan anvendes temperaturer utenfor dette om-råde, men dette gir ikke noen fordeler ved fremgangsmåten.

Produktene i henhold til denne oppfinnelse er bemerkel-sesverdig effektive ved behandling av en rekke forskjelligartede patogene mikroorganismer, og de er derfor nyttige som industrielle anti-mikrobielle midler, for eksempel ved vann-behandling, slam-regulering, malihgs-konservering og tre-konservering og også til topiske applikasjonsformål som desinfeksjonsmidler.

For anvendelse in vitro,.f.eks. for topisk applikasjon, vil det ofte være bekvemt, å blande det valgte produkt, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer så som vegetabilsk eller, mineralsk olje eller en bløtgjørende krem. på lignende måte kan det oppløses eller dispergeres i flytende bærere eller oppløsningsmidler, så som vann, alkohol, glykoler eller blandinger derav eller andre farmasøytisk akseptable inere medier, det vil si medier som ikke har noen skadelig virkning på den aktive bestanddel. For slike formål vil det vanligvis være akseptabelt å anvende konsentra-sjoner av aktive bestanddeler på fra omkring0,01 til omkring 10 vekt% basert på den totale blanding.

Forbindelsene som er beskrevet her fremviser, i motset-ning til den vanlige gram-negative aktivitet til kinoksalin-1,4-dioksyder, en bredspektret aktivitet mot både gram-negative1 og gram-positive bakterier, slik som Staphylococcus aureus, Streptomyces pyogenes, Escherichia coli, Pasteurella multocida og Shigella sonnei.

Når disse nye forbindelsene blir brukt in vivo for slike formål, kan de administreres oralt eller parenteralt, f.eks. ved kutan eller intramuskulær injeksjon, med en dosis på fra omkring 1 til omkring 100 mg/kg kroppsvekt. Formidlere som er egnet for parenteral injeksjon, kan enten være vandige, så som vann, isotonisk saltoppløsning, isotonisk dekstrose eller Ringer's oppløs-ning, eller ikke vandige, slik som fettoljer av vegetabilsk opp-rinnelse (bomullsfrø, jordnøttolje, mais, sesam) eller dimetyl-sulfoksyd og andre ikke-vandige formidlere som.ikke vil innvirke på den terapeutiske effekt til preparatet og som er ikke—toksiske i det volum eller mengdeforhold som blir anvendt(glyserol, propylenglykol, sorbitol). Det kan dessuten med fordel lages komposisjoner som er egnet for ekstemporert dannelse av oppløsninger før administreringen. Slike komposisjoner kan innbefatte flytende fortynningsmidler, for eksempel propylenglykol, dietylkarbonat,

glyserol, sorbitol,etc., buffer-midler, hyaluronidase, lokale be-døvningsmidler og uorganiske salter, for å gi ønskede farmakolog-iske egenskaper. Disse forbindelser kan også blandes sammen med forskjellige farmasøytisk akseptable inerte bærere innbefattet faste fortynningsmidler, vandige formidlere og ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler, i form av kapsler, tabletter, terning-er, trocheer, tørrblandinger, suspensjoner, .oppløsninger, eleksirer og parenterale oppløsninger eller suspensjoner. Forbindelsene blir vanligvis anvendt i forskjellige dosisformer med konsentrasjons-nivåer som liggér i området .fra omkring .0,5 til omkring 90 vekt% av den totale komposisjon. Andre metoder innbefatter blanding med animalsk for, dannelse av for-konsentrater og tillegg og fortynn-ede oppløsninger eller suspensjoner, f.eks. en 0,1 %'s oppløsning for drikke-formål.

Tilsetning av en liten mengde av ett eller flere av de her beskrevne forbindelser med formel r'i maten til friske dyr, både drøvtyggere og.ikke-drøvtyggere, slik at disse dyr mottar produktet over en lang tidsperiode, med en mengde av fra omkring 1 til omkring 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag, spesielt over en stor del av deres aktive vekstperiode, resulterer i en fremskyndelse av veksthastigheten og forbedrer for-nyttevirkningen (antall kilo med for som trengs til å oppnå en vektforbedring. på en kilo). I disse to klasser med dyr er det inkludert fjærkre (kyllinger, ender, kalkuner), storfe, sauer, hunder, katter, svin, rotter, mus, hester, geiter, muldyr, kaniner, mink, etc. De gunstige virkninger på veksthastighet, og for-nyttevirkning ligger over det som vanligvis blir erholdt med fullstendig nærende kost inneholdende alle næringsstoffene, vitaminer, mineraler og andre faktorer som er . kjent for å være nødvendig for maksimal sunn vekst for slike dyr. Dyrene oppnår således markedstørrelse før og med mindre for.

For-komposisjonene som her er beskrevet har blitt funnet-å være spesielt verdifulle og fremragende når det dreier seg om svin. i noen tilfeller kan virkningen variere med hensyn til kjøn-net på dyrene. Produktene kan selvsagt administreres i en kompo-nent av foret eller de kan blandes jevnt helt igjennom et blandet for, og alternativt kan de som bemerket ovenfor, administreres i en ekvivalent mengde via dyrets vann-tildeling. Det skal bemerkes at det- kan anvendes en rekke forskjellige for-komponenter i de næringsmessig balanserte for. Enhver dyrefor-komposisjon kan fremstilles slik at den omfatter den vanlige næringsmessige balanse mellom energi, proteiner, mineraler og vitaminer sammen med ett eller flere av kinoksalin-1,4-dioksydene. beskrevet ovenfor. Noen av de forskjellige komponenter er vanligvis korn så som malt korn og korn-biprodukter, animalske protein-substanser så som kjøtt- og fiske-biprodukter, vitaminhoIdige blandinger f.eks. blandinger av vitamin A og D, riboflavin-tillegg og andre komplekser av vitamin B, og benmel, kalksten og andre uorganiske forbindelser for å tilveiebringe mineraler.

Foreliggende forbindelser kan fordelaktig blandes med spiselige bærere i slike relative mengdeforhold.at det tilveie-bringes preblandinger eller konsentrater som lett kan blandes med standard-for som er næringsmessig balansert eller som kan anvendes som sådan som et tillegg til vanlig kost.

Ved fremstillingen av konsentrater kan det anvendes en stor mangfoldighet av bærere .så som sojyabønneoljemel, maisgluten-mel, bomullsfrøoljemel, solsikkefrømel, linoljemel, maismel, kalksten og maiskolbemel, for å lette en jevn fordeling av de aktive materialer i de endelige for hvormed konsentratet er blandet. Konsentratet kan om ønskes belegges på overflaten med forskjellige proteinholdige materialer av spiselige vokser, så som zein, gela-tin, mikrokrystallinsk voks og lignende, for å tilveiebringe en beskyttende film som innelukker de aktive bestanddeler. Blandings-forholdet for medikament-preparatet i slike konsentrater kan vari-eres meget siden mengden av aktive materialer i det endelige for kan justeres ved å blande en passende mengde med konsentrat med foret for å erholde en ønsket grad av supplement. Ved dannelsen av slike sterke konsentrater, det vil si preblandinger som er egnet til å blandes med fortilvirkninger for å frembringe endelige for-stoffer eller konsentrater som ikke er så sterke, kan medikament-innholdet variere fra omkring0,22 til 111 g pr. kilo konsentrat. De kraftige konsentrater kan blandes ved fortilvirkninger med proteinholdige bærere så som soyabønneoljemel, for å fremstille kon-sentrerte supplementer som er egnet for direkte foring av dyr. Mengden av medikamentet i disse supplementer kan variere fra omkring 0,22 til 22 g pr. kilo supplement. Et spesielt nyttig konsentrat blir tilveiebragt ved å blande 2 g medikament med 0,4536 kg kalksten eller0,4536 kg kalksten-so^abønneoljemel (1:1). Andre næringstillegg, så som vitaminer, mineraler, etc, kan settes til konsentratene ved passende forhold;

De beskrevne konsentrater kan også settes til dyrefor for å fremstille et ernæringsmessig balansert, endelig for som inne-holder fra omkring 5 til. omkring 12 5 g av de her beskrevne forbindelser pr . tonn med endelig for.

Når det dreier seg om drøvtyggere bør det endelige for inneholde proteiner, fett, fibrer, karbohydrater, vitaminer og . mineraler, hver i en mengde som er'tilstrekkelig til å imøtekomme de ernæringsmessige krav.til de dyr som foret er bestemt til. Når det dreier seg om ikke-drøvtyggende dyr, slik som hunder, kan et passende for inneholde fra omkring 50 til 80% korn, 3 til 10% animalsk protein, 5 til 30% vegetabilsk protein og 2 til 4% mineraler sammen med supplerende vitamin-kilder.

Aktivitetene in vitro blir bestem,t under anaerobiske for hold på den følgende måte.

Passende serier med to-folds fortynninger av fofbindel-.sene blir blandet med smeltet hjerne-hjerte-infusjonsagar i sterile petriskåler og blir hensatt' for å størkne.

Bakterie-cellene (tilnærmet 10^-10^ celler) blir an-brakt på toppen av agar-platen med en Steers repeter-anordning. Platene blir inkubert ved 37°C i de anaerobiske forhold som opp-nås med en "Gas Pak" (BBL, Cockeysville, Ind.). M.I.C. (minimal inhiberende konsentrasjon) blir tatt ved dén laveste konsentrasjon av medikament som fullstendig inhiberer vekst av bakterier.

Aktivitetene in vitro og in vivo til forbindelser innen denne oppfinnelse mot. Streptococcus pyogenes og Escherichia coli er angitt nedenfor: hvor Y1 er -S(0)nY og n og Y er som ovenfor angitt.

Eksempel 1

2- metyltiometylkinoksalin- l, 4- dioksyder

Til en oppløsning av natriumhydroksyd (600mg,0,015 mol)

i vann (40 ml) overdekket med kloroform (40 ml), ble det under om-røring tilsatt metylmerkaptan (0,72 g, 0,015 mol). /"(2-kinoksalinyl)-metyl/trimetylammoniumbromid-1,4-dioksyd (50 g, 0,015 mol) ble satt til metylmerkaptan-oppløsningen i små porsjoner i løpet av 15 minutter. Blandingen ble rørt i 20 minutter og kloroform-fasen ble separert. Frisk kloroform (40ml) ble satt til den vandige reaksjons-blanding som så ble rørt i en halv time, kloroformfasen ble så separert og denne operasjon ble gjentatt en gang til. De samlede kloroform-faser ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og residu-et ble utgnidd med heksan (30 ml).Filtrering og tørking av det faste stoff gav 2,86 g (75% utbytte) av tittel-produktet, sm.p. 118-119°C (spalt.).

/"(2-kinoksalinyl )metyl/trimetylammonium-bromid-l ,4-di-oksydet ble fremstilt på følgende'.måte: Til en rørt oppløsning av 2-metylkinoksalin-l,4-dioksyd (213 g, 1,2 mol) i eddiksyre (700 ml) ved 85-9o°C ble det satt en oppløsning av bromid (195 g, 1,2 mol) i eddiksyre (500ml) i løpet av 15.minutter.Reaksjonsblandingen ble oppvarmet og rørt ved 85-90°C i ytterligere en halv time og ble så avkjølt til romtemperatur.

Det faste stoff som skilte seg ut, ble frafiltrert-og ble så oppslemmet i kloroform (1,5 liter).Mettet, vandig natriumbikarbonat-oppløsning ble gradvis satt til oppslem&ingen under god røring inntil det faste stoff ble oppløst. Kloroform-fasen ble separert og tørket over vannfritt natriumsulfat. Det ble så boblet trimetylamin (1,5 mol) inn i kloroform-oppløsningen i løpet av en time ved omgivelsenes temperatur, og det resulterende faste stoff ble separert ved filtrering, vasket med kloroform (3 x 600 ml) og tørket. Utbytte 215 g (68%), sm.p. 223°C.

Den beslektede forbindelse, (3-metyl-2-kinoksalinyl)-metyltrimetylammonium-bromid, ble fremstilt pa.følgende måte: Til en oppløsning av 2,3-dimetylkinoksalin-l,4-dioksyd (570 g, 3,0 mol) i diklormetan (3.000 ml) ved romtemperatur, ble det .. dråpevis satt en oppløsning av brom (160g, 1,0 mol) i diklormetan (-1.000 ml) i løpet av 90 minutter. Etter henstand natten over ved romtemperatur, ble blandingen filtrert. Filtratet ble vasket med mettet natriumbikarbonat-oppløsning (3 x 300 ml), tørket over vann fritt natriumsulfat og filtrert.Filtratet ble så avkjølt til -5°C og det ble så ført en vannfri trimetylamin-gass (75 g) igjennom.

Den resulterende oppløsning ble hensatt ved romtemperatur i 1 time.

Den ble så oppvarmet til kqkepunktet og filtrert varm for å tilveiebringe tittelforbihdelsen, sm.p. 198-199°C, utbytte 193 g (58,9% av teoretisk basert på anændt brom)..Det ble renset ved krystalli-sering fra metanol-, sm.p. 209-212°C.

De. nedenfor oppførte forbindelser blir fremstilt 'ved å følge den ovenfor angitte fremgangsmåte, men ved anvendelse av en passende merkaptaflreaktant (HS-Y) i stedet for metylmerkaptan.

Eksempel 2 2- metyl- 3- metyltiometylkinoksalin- l, 4- dioksyd

Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1 ble (3-metyl-2-kinoksalinyl)metyltrimetylammonium-bromid-l,4-dioksyd omdannet til tittel-forbindelsen'med et utbytte på 36,1%, sm.p. 95-96°C.

(3-metyl-2-kinoksalinyl)metyltrimetylammonium-bromid-l,4-dioksydet ble fremstilt på følgende måte: Til en' oppløsning av 2,3-dimetylkinoksalin-l,4-dioksyd (570 g, 3,0 mol) i diklormetan (3.000 ml) ved romtemperatur, ble det i løpet av 90 minutter dråpevis satt én oppløsning av brom (160 g, 1,0 mol) i diklormetan (1000 ml). Etter henstand natten over ved romtemperatur ble blandingen filtrert. Filtratet ble vasket med mettet natriumbikarbonat-oppløsning ( 3 x 300 ml),, tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble så avkjølt til -5°C og vannfri trietyiamin-gass. (75 g) ble ført igjennom. Den resulterende oppløsning ble hensatt i 1 time ved romtemperatur. Den ble

så oppvarmet til kokepunktet og filtrert varm for å tilveiebringe tittel-forbindelsen: sm.p. 198-199°C, utbytte 193 g (58,9% av teoretisk basert på anvendt brom). Den ble så renset ved krystalliser-ing fra metanol, sm.p. 209-212°C.

Eksempel 3

2- metylsulfinylmetylkinoksalin- 1, 4- dioksyd

En oppløsning av 2-metyltiometylkinoksalin-l,4-dioksyd (2,0 g, 0,009 mol) i eddiksyre '(14 ml) ble avkjølt til 15°C mens

det dråpevis ble tilsatt hydrogenperoksyd (4 ml av 30%' s)-. Blandingen ble rørt i 35 minutter og ble så hellet inn i vann (80 ml). Den vandige oppløsning ble ekstrahert med kloroform (5 x 20mlQ og kloroformekstraktene ble forenet, tørket (Na^O^) og inndampet til

en olje under redusert trykk. U.tgnidning av oljen med heksan (15 ml) gav 860 mg (23% utbytte) av produktet, sm.p. 167-168°C.

på samme'måte blir 2-metyl-3-metyltiometylkinoksålin-1,4-dioksyd omdannet til 2-metyl-3-metylsulfinylmetylkinoksalin-1,4-dioksyd, sm. p. 135-136°C, med 13,1% utbytte.

Eksempel 4

2- etylsulfinylmetylkinoksalin- l, 4- dioksyd

En oppløsning av m-klorperbenzosyre (9,4 g, 0,0465 mol

av 85%'s materiale) i kloroform (75 ml), ble dråpevis satt til en oppløsning av 2-etyltiometylkinoksalin-l,4-dioksyd (10,98 g, G,0465 mol) i kloroform (100 ml). Blandingen ble rørt i 1 time og ble så under omrøring dråpevis satt til dietyleter (1,1 liter). Det gule faste stoff som ble utfelt, ble frafiltrert, vasket med dietyleter (50 ml) og så med heksan (100 ml), og tørket. Utbytte = 8,8 g, 75%

av produkt, sm.p. 145-147°C.

Ved hjelp av denne fremgangsmåte blir 2-n-propyltiometyl-. kinoksalin-1,4-dioksyd omdannet til 2-n-propylsulfinylmetylkinoksalin-1,4-dioksyd med et utbytte på 73%, sm.p. 13 7-139°C.

Eksempel 5

2- metylsulfonylmetylkinoksalin- 1, 4- dioksyd Hydrogenperoksyd (25 ml av 30%'s) ble i løpet av 15 minutter satt til en oppløsning av 2-metyltiometylkinoksalin-l,4-dioksyd (13 g, 0,005 mol) i eddiksyre (100 ml) avkjølt til 15°C. Blandingen ble så rørt natten over ved romtemperatur og den dannede utfelning ble fraskilt ved filtrering.Filtratet ble satt dråpevis til dietyleter (500 ml) og det resulterende faste stoff.ble frafiltrert, vasket med dietyleter og tørket for å.gi 15 g med produkt (57% utbytte), sm.p. 225°C.

■ Eksempel 6

2- etylsulfonylmetylkinoksalin- 1, 4- dioksyd

Til en oppløsning av natriumwolframat-dihydrat (250mg)

i

i vann (800 ml), ble det tilsatt 2-(etyltiometyljkinoksalin-1,4-dioksyd (53,65 g, 0,2 mol). I løpet av 20 minutter ble hydrogenperoksyd (57 ml av 30%'s) satt dråpevis til oppsiemningen. Reaksjonsblandingen ble gradvis en rødlig oppløsning og dens temperatur steg til 33°C. Den ble så oppvarmet ved 70°C (indre temperatur) i 1 1/2 timer og ble så avkjølt. Det dannede faste stoff ble frafUt-rert og tørket: 33,0 g (55% utbytte), sm.p. 204-205°C.

Eksempel 7

De følgende forbindelser ble fremstilt fra tilsvarende tio-forbindelser ved fremgangsmåtene i følge eksemplene 4,5 eller 6.

Eksempel 8

2- metyltiometyl- 3- karbometoksykinoksalin- l, 4- dioksyd ..

Trietylamin (123 ml) ble satt til en oppløsning av 2-brommetyl-3-karbometoksykinoksalin-l,4-dioksyd (254 g, 0,81 mol) i kloroform ( 1 liter) ved romtemperaturMetylmerkaptan ble. boblet sakte gjennom blandingen..i en time. Temperaturen steg til 48°C. Ré-aksjonsblandingen ble suksessivt vasket to ganger med saltsyre (250 ml av n HCl), natriumbikarbonat-oppløsning (3 x 250 ml av 5%'s) og vann (2 x 250 ml). Kloroform-oppløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble så inndampet for å gi en olje som gikk over til fast form ved henstand natten over, (124 g, 55% utbytte), sm.p. 84-88°C.

Brommetylester-reaktanten ble fremstilt ved å tilsette brom (64' ml, 128 mol) til en tykk oppslemning av 2-metyl-3-karbometoksykinoksalin-1,4-dioksyd (300 g; 128 mol) i N-,N-dimetylform-amid (473 ml) i løpet av en periode på 2 timer. Blandingen ble rørt.

I

under tilsetningen og i tre dager deretter ved omgivelsenes temperatur.Isvann (10 liter) ble satt til blandingen og produktet ble ekstrahert med kloroform ( 1 liter). Kloroformekstraktet ble tørket og konsentrert til en tykk olje. Oljen.ble hellet inn i dietyleter (3 liter) og det resulterende faste stoff ble fraskilt ved filtrering og tørket. Utbytte .282 g (70%), sm.p. 122-124°C (spalt.).

på lignende måte blir de følgende forbindelser fremstilt, ved å erstatte metylmerkaptan med etylmerkaptan og n-propylmerkap-tan: 2-etyltiometyl-3-karbometoksykinoksalin-l,4-dioksyd (71,75 % utbytte), som en brunaktig olje,

2-n-propyltiometyl-3-karbometoksykinoksalin-l,4-dioksyd («cl00% utbytte), som en brunaktig olje.

Eksempel 9

2- metylsulfinylmetyl- 3- karbometoksykinoksalin- l, 4- dioksyd En oppløsning av m-klorperbenzosyre (9,4 g, 0,0465 mol

av 85%'s material) i kloroform (75 ml), ble. satt dråpevis til en oppløsning av 2-metyltiometyl-3-karbometoksykinoksalin-l,4-dioksyd (13,0 g, 0,0465 mol) i kloroform (100 ml).Blandingen ble rørt i 1 time og ble så dråpevis under omrøring satt til dietyleter (1,1 liter). Det gule faste'stoff som ble utfelt, ble frafiltrert, vasket med dietyleter (50 ml) og så med heksan (100 ml) og tørket. Utbytte = 13,4 g, 97% med produkt, sm.p. 141-142°C.

Eksempel 10

2- metylsulfonylmetyl- 3- karbometoksykinoksalin- l, 4- dioksyd Til en oppløsning av 2-metyltiometyl-3-karbometoksy-kinoksaiin-1,4,dioksyd (124 g, 0,443 mol) i kloroform (1.000 ml), ble det i løpet av 2 timer og i små porsjoner satt m-klorperbenzosyre (196 g, 0,973 mol av 85%'s material).Blandingen ble rørt inntil rdén var avkjølt til- romtemperatur. Det faste stoff som ble dan-net, ble f raf iltjfért, vasket, med dietyleter (800 ml) og tørket for å gi 65,5 g av et fast stoff som smelter ved 202-203°C. Filtratet fra reaksjonsblandingen ble konsentrert til lite volum.og konsentratet ble. oppslemmet i dietyleter (800 ml)..Det resulterende faste stoff ble frafiltrert, vasket med dietyleter og tørket for å gi 56,9 g som smelter ved 19o-193°C. Totalt utbytte 122,5 g (89%).

De gjenværende produkter fra eksempel 8 blir oksydert på lignende vis for å gi: 2-etylsulfonylmetyl-3-karbomet5,ks<y>kinoksalin-l, 4-dioksyd

(35,7% utbytte), sm.p. 169-170°C, og

2-n-propylsulfonylmetyl-3-karbometoksykinoksalin-l,4-dioksyd (20% utbytte), sm.p. 128-130°C.

Eksempel 11 Ved fremgangsmåten fra eksemplene 3 og 4 blir de følgende forbindelser fremstilt fra passende reaktanter:

Eksempel 12

2- metylsulfonylmetylkinoksalih- 1, 4- dioksyd

En oppslemning av 2-etylsulfonylmetyl-3-karbometoksykinoksalin-1,4-dioksyd (28,2 g,0,87 mol) og 0,5 n natriumhydroksyd (280 ml) ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Den' ble så filt rert og filtratet ble surgjort til en pH-verdi på 3 med 6n saltsyre. Den resulterende oppslemning ble oppvarmet på et oljebad (bad-temperatur 120°C) i 30 minutter. Den ble fjernet fra oljebadet, hensatt for å avkjøles til romtemperatur og det faste stoff ble frafiltrert: 22,2 g (95%.utbytte), sm.p. 216°C.

på lignende måte blir 3-karbo(lavere-alkoksy)kinoksalin-1 ,!4:-dioksyder f ra eksemplene 8-11 omdannet til deres tilsvarende dekarboksylerte derivater.

Claims

1. Antibakterielle og dyrevekstbefordrende kinoksalin-1,4-dioksydforbindelser, karakterisert ved at de har formelen

hvor R er hydrogen eller metyl, Y er lavere-alkyl og n er 0, 1 eller 2.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved å omsette 3-halogen-metyl-forbindelser med formelen

hvor X er halogen og R^ er hydrogen, metyl eller karbo(lavere- alkoksy) , med et merkaptan med formelen HS-Y hvor Y er som angitt ovenfor, i nærvær av en base, eventuelt over det mellomliggende tertiære ammoniumsalt, og å oksydere de dannede tiometyl-forbindelser til de tilsvarende sulfinylmetyl- og sulfonylmetyl-forbindelser, og hydrolysere de dannede-karbo (lavere-alkoksy)-derivater og så utsette dem for termisk dekarboksylering for å danne, forbindelser med formel I hvor R er metyl.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 2, karakterisert ved at det dannes en forbindelse hvor R er hydrogen.

4.F remgangsmåte i henhold til krav 2, ' karakterisert ved at det dannes en forbindelse hvor R er metyl.

5. Fremgangsmåte i henhold til krav 3, karakterisert ved at det dannes en forbindelse hvor n er 0.

6.F remgangsmåte i henhold til krav 3, karakterisert ved at det dannes en forbindelse hvor n er 2.

7.F remgangsmåte i henhold til krav 4, karakterisert ved at det dannes en forbindelse hvor n er 2.

8.F remgangsmåte i henhold til krav 5, karakterisert vedat det dannes en forbindelse hvor Y er etyl.."

9. Fremgangsmåte i henhold til krav 6, karakterisert ved at det dannes en forbindelse hvor Y er metyl.

10'. Fremgangsmåte i henhold til krav 6, karakterisert ved at det dannes én forbindelse hvor Y er etyl. 11.- Fremgangsmåte i henhold til krav 6, karakterisert ved at det dannes en forbindelse hvor Y er metyl.