NO751208L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling

av perhydrobenzindener.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av perhydrobenzindener,henholdsvis forbindelser av formel

hvor R betyr en primær alkylgruppe med 1-5 C-atomer, 2 3 R og R er like og betyr alkyl med 1-8 C-atomer eller en rest av begge hydrogen og den andre alkyl med 1-8 C-atomer, og Z er karbonyl, C-^g-alkylendioksy-metylen, di-C-^g-alkoksymetylen, fendioksy-metylen eller en gruppe av formelen

hvor R 5 er hydrogen, C-^ g-alkyl, C1_g-alkoksy-C1_g-

alkyl, fenyl-C-^ g-alkyl, tetrahydropyranyl eller en acylrest av en C1. —o0-monokarboksyl'syre, R^ hydrogen eller en alifatisk hydrokarbongruppe med 1-8 C-ato-

mer og m er 1 eller 2.

Det i beskrivelsen og krav anvendte uttrykk "hydrokarbonrest" betegner en 1-verdig substituent som bare består av karbon og|hydrogenatomer. Uttrykket "alifatisk" i relasjon til hydro-karbonrester betegner såvel mettede som umettede grupper, f.

eks. alkyl- eller alkylengrupper eller tilsvarende rester med olefinisk eller acetylenisk dobbeltbinding. Uttrykket "alkyl" betegner såvel rettkjedete som forgrenede mettede hydrokarbon-rester. Uttrykket "primær alkylgruppe" betegner en alkylrest hvis frie valens går ut fra et karbonatom med minst 2 hydrogenatomer .

Eksempler på alkyl, alkenyl, alkylen eller alkinyl er metyl, etyl, butyl, tert.-butyl, heksyl, 2-etylheksyl, vinyl, butenyl, heksenyl, etylen, metylen, og etinyl, formyl, acetyl, benzoyl

er eksempler på acylrester av monokarboksylsyrer, 2-fenyletyl for en fenylalkylrest, metoksymetyl, 1-metoksyetyl eller 2-metoksyetyl for alkoksyalkyl og metoksy, etoksy eller tert.-but-oksy for alkoksygrupper .

I den anvendte strukturformler befinner de forskjellige sub-stituenter i ringskjelettet seg enten i o-stilling,karakterisert veden punktert linje ( ), i (3-stilling,karakterisert veden rett linje ( ) eller deres stilling er ikke noyaktig fastlagt,karakterisert veden bolgelinje (^-^^-^-) , d.v.s. de kan befinne seg i a-eller (3-stilling. Strukturform-lene gjengir forbindelsene i form av racemater med den unntagelse at substituenten R vilkårlig ble tilordnet (3-stillin-gen.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen karakteriseres ved at man hydrogenerer en forbindelse av formel i nærvær av en edelmetallkatalysator, i noytralt, surt eller svakt basisk miljo.

Hydrogeneringen gjennomfores fortrinnsvis i en lavere alkohol, som opplosningsmiddel, f.eks. i etanol, fortrinnsvis under an-vendelse av en palladiumkatalysator på kull som bærematériale. Den kan videre gjennomfores i det vesentlige ved romtemperatur og under normaltrykk, slik at selektiv hydrogener ing av /^^ °^-bindigen, uten hydrogenering av isoksazolylresten, finner sted. Egnede svake baser er mono-, di- eller tri-lavere-alkylaminer, fortrinnsvis trietylamin. Det har vist seg at ved anvendelsen av en base forloper hydrogeneringen stereospesifikt, og man får med utgang fra trans-anti-enoner av formelen II forbindelser av formelen I med trans-anti-trans-konfigurasjon. Med utgang fra en forbindelse av formel II, hvor R er i (3-stilling og de til karbonatomene 8 og 14 (steroidnummerering) bundne hydrogenatomer befinner seg i (3- henh. a-stilling, får man altså forbindelser av formel I med et hydrogenatom i 9a-stilling.

Forbindelsene av formel I ifolge oppfinnelsen er verdifulle mellomprodukter ved fremstillingen av farmakologisk virksomme steroider, f.eks. slike av formlen

hvor R og Z har foran angitte betydninger, og R 4 er hydrogen eller en C-, --alkylrest med en CH9-2 3

gruppe mindre enn R eller R .

Forbindelsen av formel III, hvor Z er karbonyl, R<-1>etyl og II m 1 (19-nor-18-homo-androst-4-en-3,17-dion) kan etinyleres selektivt ved hjelp av en egnet metall-organisk acetylenfor-bindelse til norgestrel (13p-etyl-17-a-etinyl-17-hydroksy-gon-4-en-3-on). Norgestrel er en kjent progestativt virksom forbindelse. Eksempler på egnede etinyleringsmidler er alkali-metall-acetylider som litium-, natrium- og kaliumacetylid. Reaksjonen gjennomfores i et egnet opplosningsmiddel som benzen eller toluen i nærvær av flytende ammoniakk, i et tempera-turområde mellom -60° og -30°C, fortrinnsvis ved reaksjons-mediets tilbakelopstemperatur. Et eksempel på et ytterligere egnet etinyleringsmiddel er et litiumacetylid-diaminkompleks i dimetylformamid som opplosningsmiddel.

Forbindelser av formel III, hvor Z er karbonyl, kan overfores til de tilsvarende farmasoytisk verdifulle pregnaner, d.v.s. til forbindelser av formel III, hvor Z er en rest av formelen

etter i og for seg kjent metoder. Ved overforingen av andro-stan-17-oner til tilsvarende pregnaner skal alle karbonylgrupper med unntagelse av den i 17-stilling forst overfores til be-skyttet form. 19-nor-androst-4-en-3,17-dion kan f.eks. overfores til 19-nor-progesteren.

19-nor-forbindelser av formel III, hvor R"<*>" er propyl, er ovulasjonsinhibitorer. Endelig er en forbindelse av formel III, hvor R^" er metyl og Z karbonyl, blitt overfort til 19-nor-testosteron-acetat [j.Org.Chem., 26, 3904 (1961), L.J. Chinn et al.].

Fremstillingen av utgangsmaterialet av formel II såvel som overforingen av forbindelsene av formel I ifolge oppfinnelsen til steroider av formel III er f.eks. beskrevet i det belgi-ske patent nr. 7 4 2090.

I J

I

Hvis ikke uttrykkelig det motsatte er angitt vedrorer alle krav rettet på forbindelsene disse såvel i form av deres racemater som i form av deres optiske enantiomerer.

I de folgende eksempler, som forklarer oppfinnelsen, er alle temperaturer angitt i Celsius-grader.

EKSEMPEL 1

En blanding av 1,00 g racemisk trans-anti-6-[(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-metyl]-3a-mety1-3,7-diokso-l,2,3a,4,5,7,8,9, 9a,9b-dekahydro-3H-benz[ejinden, 60 mg palladium på kull (lo %) og 100 ml av en 3:1 blanding av etanol og trietylamin ble hydrogenert ved romtemperatur og under normaltrykk. I

lopet av 1 time ble én ekvivalent hydrogen tatt opp. Hydro-generingsproduktet ble normalt ikke isolert. Unntagelsesvis ble imidlertid omkrystallisert etter fjerning av katalysatoren ved filtrering og av opplosningsmidlet fra benzen-heksan, og rent racemisk trans-anti-trans-anti-6-[(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-metyl]-3a-metyl-3,7-diokso-perhydro-benz[e]inden ble oppnådd i form av hvite prismer med smeltepunkt 137,5 - 139,5°.

EKSEMPEL 2

En opplosningav 1,308 g (+)-trans-anti-6-[(3,5-dimetylisoksa-zol-4-yl)-metyl]-3a-metyl-3,7-diokso-l,2,3a,4,5,7,8,9,9a,9b-dékahydro-3H-benz[e]inden i 100 ml av en 3:1 blanding av etanol og trietylamin ble hydrogenert ved romtemperatur og under normaltrykk i nærvær av 80 mg palladium på kull (10%). Hydrogenopptagelsen horte opp etter 1 1/2 time. Filtrering og fjerning av opplosningsmidlet ga trans-anti-trans-6-[(3,5- dimetyl-isoksazol-4-yl)-metyl]-3a-metyl-3,7-diokso-perhydro- ! benz[e]inden som farvelost skum. Dette råprodukt ble tatt opp i 10 ml etylenglykol og 7 5 ml petroleter (Benzin) og oppvarmet 20 timer med 7 50 mg p-toluensulfonsyre under tilbakelopskjoling og nitrogenatmosfære ved azeotrop fjerning av vann. Den avkjolte opplosning ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonatopplosning og koksaltopplosning, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert og ga trans-anti-trans-3,3,7,7-bis-(ety-lendioksy)-6-[(3,5-dimetylisoksazol-4-yl)-metyl]-3a-metyl-per-hydro-benz[e]inden i form av en lysegul harpiks. En opplosning av dette råprodukt i 100 ml etanol ble hydrogenert under normaltrykk og ved romtemperatur i nærvær av 2,5 g kaliumhydrok-

syd og 100 mg palladium på kull (10 %). I lopet av 5 timer ble én ekvivalent hydrogen tatt opp. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert til ca. 5 ml. Til denne opplosning av det vinyloge amid ble tilsatt 150 ml av en 20%'s vandig kaliumhydroksydopploshing. Blandingen ble avgasset,

satt under nitrogen, oppvarmet 16 timer under nitrogenatmos-

fære til tilbakelop, avkjolt og ekstrahert med benzen. Benzenopplosningen ble vasket med koksaltopplosning og torket over vannfritt natriumsulfat. Fjerning av opplosningsmidlet ga trans-anti-trans-bis-(etylendioksy)-3a-metyl-6-(3-oksobutyl)-perhydrobenz[e]inden i form av en farvelos harpiks. Dette materiale ble tatt opp i 50 ml metanol, avgasset og satt un-

der nitrogen. Etter tilsetning av 5 ml 4 N saltsyre ble blandingen oppvarmet i 3 timer under tilbakelopskjoling, avkjolt, fortynnet med vann og ekstrahert med benzen. Benzenopplosningen ble vasket med vann, mettet vandig natriumbikarbonatopplosning og koksaltopplosning og torket over vannfritt natriumsulfat.

Etter fjerning av opplosningsmidlet ble rått (+)-19-nor-androst-4-en-3,17-dion oppnådd, som ble renset over silikagel med benzen-eter (9:1) og ved krystallisasjon fra aceton-heksan; smp. 173-174°.

EKSEMPEL 3

En opplosning av 11,35 g racemisk trans-anti-3a-etyl-6-[(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl) -metyl]-3 , 7-diokso-l., 2, 3a, 4 , 5 , 7 ,8 , 9, 9a, 9b-dekahydro-3H-benz[e]inden i 300 ml absolutt etan og 100 ml trietylamin ble i nærvær av 500 mg palladium på kull (5 %) hydrogenert ved romtemperatur og under normaltrykk. Etter 2 timer var hydrogenopptagelsen fullfort. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og vasket med frisk etanol. Etter fjerning av opplosningsmidlet under redusert trykk (til sist ved 50°

og 0,01 mm for å fjerne de siste spor av trietylamin) ble racemisk trans-anti-trans-3a-etyl-6-[(3,5-dimetyl-isoksazol-4-yl)-metyl]-3,7-diokso-perhydro-benz[e]inden oppnådd i form av hvite nåler, smp. 143,5 - 146° (fra metylenklorid-eter).

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av perhydrobenzindener av formelen

hvor R"*" betyr en primær alkylgruppe med 1-5 C-atomer, R og R er like og betyr alkyl med 1-8 C-atomer eller en rest av begge hydrogen og den andre alkyl med 1-8 C-atomer, og Z er karbonyl, C1 _g-alkylendioksy-metylen, di-C1 _g-alkoksymetylen, fendioksy-metylen eller en gruppe av formel en

j hvor R er hydrogen, C1 _g-alkyl, C1 _g-alkoksy-C1 _g- j alkyl, fenyl-C^ _g-alkyl, tetrahydropyranyl eller en acylrest av en C-^ g-monokarboksylsyre, R hydrogen eller en alifatisk hydrokarbongruppe med 1-8 C- atomer og m er 1 eller 2, karakterisert ved at man hydrogenerer en forbindelse av formelen

i nærvær av en edelmetalkatalysator, i noytralt, surt eller svakt basisk miljo.

2. Fremgangsmåte etter kravl, karakterisert ved at hydrogeneringen gjennomfores i et inert organisk opplosningsmiddel ved romtemperatur og under normaltrykk.

3. Fremgangsmåte etter kravene 1 og 2, karakterisert ved at som katalysator anvendes palladium.

4. Fremgangsmåte etter kravene 1-3, karakterisert ved at reaksjonsmediet inneholder et mono-, di- eller tri-lavere-alkylamin.