NO751455L - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye 5,5,7,7-tetrametylfuro(3,4-e)as-triaziner med formel I

hvori X står for og og R 2 er like eller forskjellige og betyr i det enkelte tilfelle hydrogen, fluor, klor, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en rettkjedet alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, amino, nitro eller trifluormetyl, med den betingelse at (I) hvis en av substituentene og R£betyr nitro har den annen av disse substituenter en annen betydning enn nitro eller trifluormetyl, (II) hvis en av substituentene R^og R2står for t-butyl eller trifluormetyl, står den annen av disse substituenter, hvis den befinner seg på det nabostående karbonatom, ikke for trifluormetyl eller t-butyl, og (III) hvis en av substituentene R, og R_ står for t-butyl, står den annen av disse substituenter, hvis den befinner seg. på det nabostående karbonatom, ikke for nitro.

Forbindelsene med formel I kan overfores i sine syreaddisjonssalter og omvendt.

Det særegne ved fremgangsmåten er at

a) for fremstilling av forbindelser med formel Ia,

hvori R^ og R£ har den ovennevnte betydning, omsettes en

forbindelse med formel II

i en inert gassatmosfære med forbindelser med formel III hvori R^ og R£ har den ovennevnte betydning og R^står for metyl eller etyl, éiler b) for fremstilling av forbindelser med formel Iaa hvori R1' står for hydrogen, fluor, k&or, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, eller en rettkjedet alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer eller står for amino, med den betingelse at ' har en annen betydning enn t-butyl, hvis den befinner seg på det karbonatom som er nabostående til nitrogruppen, ved at forbindelser med formellab

hvori R^1 har den ovennevnte betydning, nitreres eller

c) forbindelse med formel Ib,

hvori R^og R£har den ovennevnte betydning, fremstilles ved at

N-oksydgruppen i forbindelsene med formel Ia reduseres i inert-gassatmo.sfære.

Den under a) angitte fremgangsmåte kan gjennomfbres søm beskrevet i det fblgende: Omsetningen av forbindelsene med formel II med forbindelsene med formel III kan hensiktsmessig gjennomfbres ved temperaturerspå 70 til 200°C, foretrukket 130 til 150°C, idet reaksjonstidene f.eks. kan utgjore 12 til 36 timer, spesielt 15 til 20 timer. Omsetningen skjer hensiktsmessig i et inert organisk løsnings-middel, f.eks. aromatiske hydrokarboner som benzen eller toluen, og lavere alkanoler som metanol eller etanol. I stedet for inerte organiske løsningsmidler kan likeledes et overskudd av forbindelsene med formel III velges som reaksjonsmedium. Den inérte gassatmosfære består f.eks. av helium, argon eller foretrukket nitrogen.

Den under b) angitte fremgangsmåte kan gjennomfbres som beskrevet i det fblgende: Nitreringen av forbindelsene med formel lab skjer på i og for seg kjent måte under anvendelse av vanlige nitronium-ioner dannende reagenser, f.eks. en blanding av svovelsyre og salpetersyre,

en blanding av trifluormetansulfonsyre og rykende salpetersyre, eller en blanding av hydrogenfluorid og .dinitrogenperoksyd i nitrometan (ved -20°C). Det foretrukne nitreringsmiddel er imidlertid en blanding av trifluormetansyre og rykende salpetersyre, foretrukket i et molforhold på 2:1. Nitreringen skjer hensiktsmessig i et inert organisk'løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler er aromatiske hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, foretrukket metylenklorid.

ReaksjoiSbemperaturen utgjor hensiktsmessig fra -80 til +70°C, foretrukket fra -35 til +35°C og reaksjonstiden kan f.eks. utgjore fra 19 til 76 timer, spesielt fra 60 til 75 timer.

Den under c) angitte fremgangsmåte kan gjennomfbres som beskrevet i det fblgende:

Reduksjonen av N-oksydgruppen i forbindelsene med formel Ia kan f.eks. skje under anvendelse av forbindelser med formel IV

hvori Z står for klor, brom eller en alkoksygruppe med it-4 karbonatomer. For denne reaksjon egnede løsningsmidler er f.eks. aromatiske hydrokarboner som benzen eller toluen, eller foretrukket et overskudd av forbindelser med formel IV.

Egnede reaksjonstemperaturer utgjor fra 100 til 210°C/foretrukket fra 140 til 180°C, og reaksjonstiden kan f.eks. utgjore fra 12 til 36 timer, spesielt fra 15 til 20 timer. I stedet for.de ovennevnte forbindelser med formel IV anvender man i fremgangsmåten c) foretrukket syklohexen i nærvær av en katalysator, spesielt en edelmetallkatalysator, som platina, rhodium eller foretrukket palladium, idet disse edelmetaller enten anvendes rene eller på en bærer, f .eks. en bærer av kull, og et av de ovennevnte løsningsmidler. Omsetningen skjer hensiktsmessig ved temperaturer fra 20 til 200°C, foretrukket fra 70 til 110°C, og reaksjonstiden kan f.eks. utgjore fra 5 til 72 timer, spesielt 15 til 30 timer. Egnede ^Løsningsmidler er lavere alkanoler som

metanol eller etanol, foretrukket den sistnevnte. Den i dénne

fremgangsmåtenanvendte inertgassatmosfære er f.eks. én helium-,

argon- eller foretrukket nitrogen-atmosfære.

De véd de ovennevnte fremgangsmåter erholdte forbindelser med formel I kan isoleres og renses på i og for seg kjent måte.

Forbindelsene med formel I utmerker seg iwred en overordentlig gunstig farmakodynamisk virkning. Spesielt har forbindelsene med formel I en sdvnutlosende og en lett beroligende virkning, påvist f.eks. med resultater av prover som ble beskrevet av Winter i J. Pharm, and Exp. Therap. 94, 7-11 (1948), av S. Irwin (Gordon Research Conference, Medicinal Chemistry, 1959) av Chen (Symposium on Sedative and Hypnotic drugs, Williams and Wilkins, 1954) av Reed-Muench (American Journal of Hygiene 27, 493-497, (1938)) og av I. Geiler, (Psychopharmacologia, I, 42-492 (1960)).

Forbindelsene med formel I kan derfor anvendes for innsovning og som svakt beroligende middel. Den for sbvninnledningen tilforte dose skal utgjore fra 35 til 750 mg som hensiktsmessig tilfores i en porsjon ved sengetid. For anvendelse som svakt beroligende mitddel skal forbindelsene med formel I tilfores i en daglig dose på 75 til 1000 mg, hensiktsmessig i mindre doser fra 18 til 500 mg 2 til 4 ganger daglig eller i retardform.

Forbindelsene med formel I blandes hensiktsmessig sammen med vanlige.farmasoytisk- tålbare fortynningsmidler eller bærestoffer og eventuelt også.andre tilsetninger og tilfores i form av

tabletter eller kapsler.

Forbindelsene med formel I kan tilfores i form av de fri baser eller i form av déres f armasbytask; .tålbare syreaddisjonssalter,

idet virkningen av saltene er av den samme stbrrelsesordnen

som virkningen av basene^ For saltdannelse egnede syrer er spesielt mineralsyrer:som saltsyre, brom, hydrogensyre og svovelsyre, og organiske syreæ som.ravsyre, benzosyre og maleinsyre.

De foretrukne forbindelser med formel I er dem hvori betyr en nitrogruppe i meta-stlling og spesielt dem hvori R står for hydrogen.

Eksempel 1: 5, 7- dihydro- 5, 5, 7, 7- tetrametyl- 3- fenyl- furo

( 3, 4- e)- as- triazin- 4- oksyd.

En blanding av 6,84 g 2,2-5,5-tetrame£yl-3,4(2H,5H)-furandion-3-hydrazon~4-oxim og 15 ml trietylortobenzoat oppvarmes i- ' nitrogenatmosfære i 18 timer til koking ved en badtemperatur på 140°C. Beretter oppvarmes dsn erholdte lbsning videre i 8 timer ved en badtemperatur. hvor de flyktige bestanddeler av-destilleres. Den tilbakeblivende blanding avkjbles til 25°C

og tilsettes £00 ml eter. Det dannede bunnfall frafiltteres og filtratet inndampes til tbrrhet i vakuum ved 100°C. Den erholdte rest loses i eter og gjennomllbsningen ledes hydrogen- - kloridgass til metning. Helved utfelles 5,7-dihydro-5,5,7,7-

tetrametyl-3-fenylfuro(3,4-e)as-triazih-4-oksyd i form av sitt hydroklorid med smeltepunkt 154-156°C.

Eksempel 2: 5, 7- dihydro- 5, 5, 7, 7- tetrametyl- 3-( m- nitrofenyl)

furo( 3, 4- e)- as- triazin- 4- oksyd.

En blanding av 6,84 g 2,2,5,5-tetrametyl-3,4(2H,5H)-furandion-3-hydrazon-4-oxim og 16,14 g iri-nitrotrietyl-ortobenzoat oppvarmes under nitrogen i 24 timer ved den badtemperatur på 140°C. Deretter avkjoles blandingen til 25°C og tilsettes 250 ml eter. Det dainaae bunnfalr f raf ilticeres og filtratet inndampes i vakuum ved 100°C. Resten omkrystalliseres fra metylenklorid/hexan hvorved 5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametyl-3-(m-nitrofenyl)furo (3,4-e)-as-triazin-4-oksyd med smeltepunkt 202-204°C erholdes.

Eksempel 3: 5, 7- dihydro- 5, 5, 7, 7- tetrametyl- 3-( m- nitrofenyl)

furo( 3, 4- e)- as- triazin- 4- oksyd.

En blanding av 0,2 ml rykende salpetersyre og 1,5 g trifluormetansulfonsyre i 15'ml vannfritt metylenklorid omrbres i 1

time ved 25°C og innfores deretter dråpevis i en lbsning av 0,542 g 5,7-dihydro-5,5,7,7atetrametyl-3-fenylfuro(3,4-e)-as triazin-4-oksyd i 15 ml vannfritt metylenklorid ved -30°C.

Den erholdte heterogene blafiding omrbres véd 25°G, % 72 'timer, utrystes deretter på is og nøytraliseres med fast natriumbi-karbonat. Det organiske skikt fjernes og det vandige skikt ekstraheres flere ganger med metylenklorid. De forenede "• organiske skikt vaskes med mettet vandig natriumkloridlbsning, tbrres over magnesiumsulfat og inndampes deretter. Herved erholdes eh hvit rest som omkrystalliseres fra metylenklorid/ hexan. Det erholdte 5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametyl-3-(m-nitrofenyl)-furo(3,4-e)-as-triazin-4-oksyd smelter ved 202-204°C.

Eksempel 4; 5, 7- dihydro- 5, 5, 7 , 7- tetrametyl- 3- fenyl- fuco( 3, 4- e)-as- triazin.

En blanding av 5,42 g 5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrameyl-3-fenylfuro (3, 4-e)-as-trjazin-4-oksyd og 70 ml trietyibf osf it oppvarmes i nitrogenatmosfære i 18 timer til koking ved en badtemperatur

på 180°C. Deretter fjernes losningsmidlet i vakuum og resten omkrystallieeres fra vandig etanol. Det erholdte 5,7-dihydro-5, 5, 7, 7;.rtetrametyl-3-f enylf uro (3, 4-e) -as-triazin smelter ved 90-9l°C.

Eksempel 5: 5, 7- dihydro- 5, 5, 7, 7- tetrametvl- 3- fenylfuro( 3, 4- e)-as- triazin.

Til en lbsning av 0,271 g 5,7-dihydro-5,5,7, 7-tetrametyl-3-fenylfuro(3,4-e)-as-triazin-4-oksyd og 0,246 g syklohexen i 4 ml absolutt etanol tilsettes 10 mg 10% palladium-kull-katalysator og den erholdte blanding oppvarmes til koking under nitrogenatmosfære i 18 timer. Deretter frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes til tbrrhet.. Resten omkrystalliseres fra eter/hexan hvorved 5,7-dihydro-5,5,7,7-tetrametyl-3-fenylfuro(3,4-e)-as-triazin med smeltepunkt 90-91°C erholdes.

Ytterligere forbindelser med formel I, hvori X, R^ og ^ har den i den fblgende tabell angitte betydning, kan erholdes under anvendels e av fremgangsmåtene i de foregående eksempter under anvendelse av egnede utgangsforbindelser i omtrent ekvivalente mengder.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye 5,5,7, 7-tetrametylfuro (3,4-e)-as-triaziner med formel I

   hvori X står for

   og og R2 er like eller forskjellige og i det enkelte tilfelle betyr hydrogen, fluor, klor, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en rettkjedet alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, amino, nitro eller trifluormetyl, med den betingelse at (I) hvis en av smbstituentene R^ og R2 betyr nitro har den annen av dissé substituenteneen annen betydning enn nitro eller trifluormetyl (II) hvis. en av substituentene R^ og R2 står for t-butyl eller trifluormetyl, står den annen av disse substituenter, hvis den Befinner seg på det nabostående karbonatom, ikke for fri fluormetyl eller t-butyl, (III) hvis en av substituentene R^ og R2 står for t-butyl, står den annen av disse substituenter, hvis den befinner seg på det nabostående karbonatom, ikke for nitro, kar axk terisertt ved ata) for fremstilling av forbindelse med formel Ia hvori R, og R2 har den ovennevnte betydning, omsettes en forbindelse med formel II

   i en inert gassatmosfære med forbindelser med formel III

   hvori R^ og R2 har den ovennevnte betydning og R^ står for metyl eller etyl, eller b) for fremstilling av forbindelser med formel Iaa hvori 1 står for hydrogen, fluor, klor, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en rettkjedet alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer eller står for amino, med den betingelse at R.^ 1 har en annen betydning enn t-butyl hvis den befinner seg på det til ncbtrogruppen nabostående karbonatom, ved at forbindelser med formel lab

   hvori R^ ' har den ovennevnte betydning, nitreres, eller c) for fremstilling av forbindelse med formel Ib

   hvori R^ og R- har den ovennevte betydning, reduseres N-oksydgruppen i forbindelsene med formel Ia .i inert gassatmosfære.