NO751780L - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av nye, antilipolytisk virksomme thiofenderivater.

Patologisk forhøyede blodserumkonsentrasjoner av triglycerider holdes ansvarlig bl.a. for dannelsen og fremadskridelsen av arteriosklerotiske karveggsforandringer. Foruten fra ernæringen stammer de i serumet inneholdte triglycerider fra leveren, hvor de delvis syntetiseres under anvendelse av frie fettsyrer (FFS) fra blodet. En senkning av FFS-innholdet i serumet resulterer i en nedsettelse av triglyceridkonsentrasjonen i leveren og i blodet (BIZZI, VENERON1 og GÅRATT IN I, J. Pharm. Pharroac, 1_8, 6ll, (1966); PAOLETTI og PUGLISI, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak., 269,

317, (1971)).

Dex FFS-konsent ras jonen i serumet i første rekke avhenger av graden av triglyceridspaltning (lipolyse) i fettvevet, utgjør en farmakologisk hemning av denne reaksjon et "virksomt middel til å senke triglyceridspeilet i serumet og å forhindre arteriosklerotiske forandringer av blodkarene. Dette ble bevist ved dyreforsøk (BIZZI, VENERON I og GÅRATT IN I, J. Pharm. Pharmac, 1&, 6ll (I966);

BIZZI, GÅRATT INI, VENERONI, HOWARD, GRESHAM og JENNINGS, At he ro -

sclerosis, under trykning, (1974)). Også hos mennesker ble der målt en nedsettelse av triglyceridkonsentrasjonen i serumet efter behandling med lipolysehemmende stoffer (BERINGER, BANDER, GLANINGER, MAYRHOFER og SCHNACK, Horm. Metab. Rs „ , 2, 81, (1970)).

En senkning av FFS-konsentrasjonen i serum ved lipolysehem-ning i fettvevet er dessuten også et hensiktsmessig terapiprinsipp ved behandling av Diabetes mellitus. Ifølge undersøkelser av RANDLE og medarbeidere (RANDLE, P. J. i: B. S. LEIBEL og G. A. WRENS-HALL, Editors: On the Nature and Treatment of Diabetes, Excerpta Medica Foundation, Amsterdam - New York - London - Milan - Tokyo - Buenos Aires, s. 361 (I965)) griper FFS forstyrrende inn i utnyttelsen av glucose i energiproduksjonen i legemsperiferien (muskula- turen). Glucoseopptagelsen i muskelcellene er en insulinavhengig prosess. Da insulin også hemmer lipolysen og dermed avgivelsen av FFS fra fettvevet, blir ved diabetes mellitus, som kjennetegnes

ved en innskrenket insulinsekresjon og -produksjon, glucoseutnytt-eisen i legemsperiferien ødelagt av to grunner.

Primært fører insulinmangelen til en opptagelsesforstyrring for glucose i muskelcellene. Den forsterkes ved den samtidig be-stående økning av FFS-konsentrasjonen i blodet og det dermed sammen-hengende økede FFS-tilbud i legemsperiferien. Ved en farmakologisk hemning av lipolysen i fettvevet faller denne faktor bort , glucose-'' utnyttelsen forbedres, og den forhøyede blodglucosekonsentrasjon avtar. Dette ble først vist i dyreforsøk på rotter med en insulin-mangel (FROESCH, WALDVOGEL, MEYER, JAKOB og LABHART, Mol. Pharma-cology , 3_, 442 (19.67)) og kunne bekreftes på diabetikeren ved en entydig forbedring av glucosetoleransen, senkning av det forhøyede blodglucosespeil og nedsettelse av uringlucoseutskillelsen. Herved viste det seg at lipolysehemmende stoffer enten var virksomme ved en monoterapi, eller var i stand til ved sekundærsvikt av en terapi med (3-cytotrope sulfonylureaer, hhv. sulfonylureaer og biguanider,

i kombinasjon med disse medikamenter igjen å normalisere det av-sporede carbonhydratstoffskifte (BERINGER, BANDER, GLANINGER, MAYRHOFER og SCHNACK, Horm. Metab. Res., 2, 81, (1970); GEYER og SOKOPP, Wien. klin. Wschr. 8_i, 701 (I969); GEYER og SOKOPP, Med. u. ErnHhr., 10, 115 (1969); NEUMANN, MICHAELIS, BIBERGEIL og WULFERT Dtsch. Ges. Wesen, 27, 972,(1972)).

Tidligere ved slike undersøkelser som lipolysehemmende stoff anvendte forbindelser som nicotinsyre, 3-pyridinmethanol, 5~(3~pyridyl)-tetrazol , 3,5-dimethylpyrazol, 3,5-dimethylisoxazol, de fra begge de sistnevnte forbindelser i organismen dannede aktive metaboliter 5-methylpyrazol-3-carboxylsyre og 5-methylisoxazol~3-carboxylsyre, forskjellige andre pyrazol- og isoxazolderivater såvel som en rekke andre adenosinderivater, bevirker nok alle til å begynne med en senkning av FFS-innholdet i serumet, men kommer av forskjellige grunner ikke på tale for langtidsterapi av stoff-skifteanomalier. Med unntagelse av adenosinderivatene fører alle de nevnte stoffer, fremfor alt nicotinsyre og de derav avledede forbindelser, ef ter utløpet av deres FFS-senkende virkning til en overskytende økning av.de frie fettsyrer i serumet over utgangs-, nivået (rebound-fenomen) og opphever derved igjen de positive følger av deres begynnelseseffekt (BIZZI og GÅRATT INI, i: Metabolic Effeets of Nicotinic Acid and Its Derivatives, Hans Huber-Verlag,

Bern, s. 207, (1971))- Pyrazol- og isoxazolderivater såvel som pyridyltetrazol mister dessuten ved flere gangers applikasjon på

på hverandre følgende dager efter kortere eller lengre tid sin virksomhet til å hemme lipolysen og derved å senke FFS-konsentra-

i

sjonen i serumet. Dette forhold som betegnes som tachyphylaxia, ble iakttatt i dyreforsøk (BIZZI og GÅRATT INI, i: Metabolic Effeets of Nicotinic Acid and its Derivatives, Hans Huber-Verlag, Bern, 1971, s. 207; FROESCH, WALDVOGEL, MEYER, JAKOB og LABHART, Mol. Pharmacol. 3, 442 (I967); SCHILLINGER og LOGE, Biochem. Pharmacol., under trykning, 1974) og ble bekreftet ved klinisk anvendelse av 5-N methylpyrazol-3~ca rboxylsyre og 5-methylisoxazo1-3-carboxylsyre (NEUMANN, MICHAELIS, BIBERGE.IL og WULFERT, Dtsch. Ges. Wesen 27, 972 (1972); GEYER og SOKOPP, Acta endocr. (Kbh.) Suppl. 173, 127

(1973)). Tachyphylaxia-fenomenet må ikke ifølge de tidligere angitte funn ubetinget henge sammen med rebound-fenomenet, likesom dette er det imidlertid prohibitivt for en vedvarende terapi.

Antilipolytisk virksomme adenosinderivater resulterer imidlertid hverken i en. overskytende stigning av FFS i serumet over ut-gangsnivået efter begynnelsessenkningen eller et virkningstap efter flere gangers applikasjon (SCHILLINGER og LOGE, Biochem. Pharmacol., under trykning, 1974).

De har imidlertid bare en ytterst liten terapeutisk bredde,

da de allerede i lipolytisk virksomme eller bare litt større doser påvirker hjertevirksomheten og fører til en nedsettelse av slagfrekvensen (MANNESMANN, publikasjon under forberedelse, 1974). På grunn av denne farlige virkning på hjertekretsløpssystemet kommer adenosinderivater ikke på tale for langtidsterapi hos mennesker.

Ved søkningen efter lipolysehemmende stoffer som er egnet

for en langvarig anvendelse på mennesker, har man overraskende'funnet at de nye thiofenderivater som fremstilles ifølge oppfinnelsen, hverken oppviser tachyphylaxia-fenomenet eller over-skytingen av de frie fettsyrer efter begynnelsessenkningen (rebound-fenomenet). Dessuten ble der ikke påvist noen innflytelse på hjertefrekvensen; den terapeutiske bredde er i denne henseende meget stor.

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av thiofenderivater med den generelle formel:

hvor subst ituentene , R2, R^og R^har samme betydning som R"x>1 eller 2 substituenter har betydningen Ry, og de andre substituenter er hydrogen, idet

R er gruppen

hvor R^er hydrogen eller lavere alkyl, eller gruppen

og

R er halogen, lavere alkoxy, aralkyl med 7-10 carbonatomer, usubstituert eller halogensubstituert fenyl eller lavere alkyl-carbonyl, med det forbehold at R^ må være hydrogen når R^er halogen, såvel som når R^ er alkyl, deres enantiomerer og salter med farmakologisk godtagbare anorganiske og organiske baser.

Lavere alkyl-gruppene- kan være rettkjedet eller forgrenet, og mettet eller umettet, eksempelvis isopropyl , nr-butyl, isobutyl, t-butyl,.n-pentyl eller n-hexyl. Foretrukne er slike alkylgrupper med 1-4 carbonatomer som f.eks. methyl, ethyl og n-propyl.

Alkylgruppene i alkoxygruppen tilsvarer de ovennevnte alkylgrupper. Som aIkoxygrupper kommer således eksempelvis n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, og fortrinnsvis methoxy og ethoxy, på tale.

Blant aralkylgruppene med 7-10 carbonatomer forståes fortrinnsvis benzyl og fenylethyl.

Halogenatomene er fluor og jod, men fortrinnsvis brom og klor.

De farmakologisk godtagbare salter er avledet av anorganiske og organiske baser, som vanligvis anvendes til saltdannelse. Som baser kommer eksempelvis i betraktning: natriumhydroxyd, calcium-hydroxyd, magnesiumhydroxyd, glucamin, N-methylglucamin, N,N-di-methylglucamin. ethanolamin, diethanolamin. 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol, og morfolin.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles thiofenderivatene med formel I ved at på i og for seg kjent vis en forbindelse med den generelle formel:

hvor en av substituentene R1', R?<*>, R^' og R^" er en mercapto-gruppe, 1 eller 2 substituenter har den ovenfor angitte betydning av R , og resten av substituentene er hydrogen, eller et alkali-y metallsalt av thiolen: a) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R^ er omsettes med en halogenforbindelse med den generelle formel: ;hvor R^er som ovenfor angitt, X er halogen, og R^er hydrogen eller alkyl med 1 - 4 carbonatomer, og at erholdte forbindelser hvor R^er alkyl, forsåpes', eller b) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R^ er: ;omsettes med en halogenalkohol med den generelle formel: ; hvor X er som ovenfor angitt, og at eventuelt den ifølge a) eller b) erholdte forbindelse underkastes en racematspaltning og/eller over-føres til et farmakologisk, godtagbart salt med en base. ;Blant alkalisaltene av thiolen med den generelle formel II kommer natrium- og kaliumsalter, men fortrinnsvis lithiumsaltet. ;Som halogenatoraer i halogenforbindelsene med formel III og IV kommer fortrinnsvis klor og brom på tale. ;Omsetningen av thiolen eller dens alkalisalt med en halogen-ester med den generelle formel III (R^= alkyl) analogt med reaksjon a) eller med'en halogenalkohol med den generelle formel IV analogt med reaksjon b) skjer i nærvær av et inert organisk oppløs - ningsmiddel, fortrinnsvis under anvendelse av en ether som f.eks. diethylether eller tetrahydrofuran, som oppløsningsmiddel. Herved skjer tilsetningen av halogenesteren ved temperaturer ^ mellom --70°C og 0°C, fortrinnsvis ved ca. -20°C Efter at tilsetningen er foretatt, omrøres reaksjons blandingen i flere timer ved temperaturer mellom værelsetempieratur og kokepunktet for det anvendte oppløs-ningsmiddel. ;Porsåpningen av den erholdte thienylthioester skjer under i og for seg kjente betingelser, fortrinnsvis med natriumhydroxyd i alkoholisk oppløsning. ;Omsetningen av en thiol eller et alkalisalt derav med en halogencarboxylsyre med den generelle formel III (Rg = hydrogen) skjer i vandig-alkalisk oppløsning ved temperaturer mellom 0 og 6o°C, fortrinnsvis mellom 20° og 40°C. ;Når der ved fremgangsmåten dannes produkter som inneholder et asymmetrisk carbonatom, kan; om ønskes, primært dannede racemiske syrer skilles i sine optisk aktive former ved i og for seg kjente metoder. Hensiktsmessig overfører man. de racemiske syrer med en. optisk aktiv, base til deres salt og skiller de optisk aktive former ved fraksjonert krystallisasjon. Efter adskillelsen frigjør man de optisk aktive syrer fra saltet på vanlig vis. Fortrinnsvis egnede optisk aktive baser er f .eks. brucin, strychnin, ct-fenyl-ethylamin, a-nafthylethylamin o.a. ;De som utgangsmaterialer anvendte tbioler eller deres alkali-salter er enten, tidligere kjent eller kan fremstilles ved kjente metoder. ;Det har vist seg særlig fordelaktig å lithLere et tilsvarende substituert thiofenderivat med butyllithium, og derpå overføre det til thiolen med svovel. Denne fremgangsmåte har den fordel at den som lithiumsalt erholdte thiol ikke .behøver å isoleres, men kan videreopparbeides direkte. ;De nye fremgangsmåteforbindelser egner seg til permanent senkning av de frie fettsyrer i blodplasmaet hos dyr og mennesker, uten at der efter begynnelsessenkningen kommer en overskytende gjenstig-ning, eller der må regnes med uønsked eller skadelig innflytelse på hjertekre.tsløpssystemet .Forbindelsene åpner en prinsipielt fullstendig ny behandlingsmulighet av stoffskiftesykdommer, som f.eks. diabetes mellitus, hyperlipaeraia og arteriosklerose. Ved behandling av diabetes mellitus er 'denne behandlingsmulighet en jevnbyrdig fjerde mulighet til de tre vanlige og medisinske tera-pier (insulin, sulfonylaminoforbindelser og biguanid). ;Dessuten har fremgangsmåteforbindelsene særlig betydning i kombinasjonsterapien med de ved behandling av diabetes mellitus vanlige medikamenter. I den følgende tabell er en av ifremgangs-måteforbindelsene sammenlignet med de som standard betegnede sa mm enligningsf orbindelser 5-methylisoxazo.l -3-carboxylsyre eller 5-methylpyrazol~3-carboxylsyre i deres "dagsprofil" for FFS-senk-ningen (ved engangsapplikasjon)' og ved deres profil for FFS-senk-ningen ved daglig applikasjon over flere dager - "tachyphylaxia-profil". ;Fremgangsmåteforbindelsene senker efter engangs 'oral applikasjon de frie fettsyrer (FFS) i serumet hos fastende rotter signifikant, som tabell A av eksemplet for (5-methoxy-2-thienyIthio) - eddiksyre fremstilt ifølge oppfinnelsen, i sammenligning med den kjente 5-methyl-pyrazol-3-carboxylsyre viser. ;Ved fremgangsmåteforbindelsen kommer der efter en senkning av FFS til å begynne med ikke- til en uønsket stigning igjen, som det iakttaes ved behandling med referanseforbindelsen 5-methyl-pyrazol-carboxylsyre„ Dette doseuavhengige "Rebound"-fenomen, som også iakttaes ved andre konvensjonelle lipolysehemmende stoffer, ;opphever de positive følger av begynnelsessenkningen og gjør den terapeutiske verdi av slike forbindelser tvilsom. ;I tabell B vises den antilipolytiske_ virkning av (5-metboxy-2-thienylthio)-eddiksyre efter flere dagers behandling. Forbindelsen viser efter 5 dager på et tidspunkt da referanseforbindelsen 5-methylisoxazol-3-carboxylsyre allerede ikke viser noen senkning av FFS, uforandret ant ilipolytisk virkning; Denne karakteristiske mangel på tachyphylaktisk virkning for fremgangsmåteforbindelsene er ubetinget forutsetningen for kronisk anvendelse av et lipolysehemmende stoff. ;De nye virkestoffer kan administreres oralt eller pa renter-alt. Opparbeidelsen kan skje uten tilsetning eller med de i den galeniske farmasi vanlige tilsetninger, bærere, smakskorrigenser og lignende, og f.eks. i pulverform, som tabletter, dragéer, kapsler, piller, i form av suspensjoner eller oppløsninger. ;Den mengde virkestoff som administreres, kan svingemellom;1 og 100 mg/kg, fortrinnsvis mellom 1 og 30 mg/kg legemsvekt pr„ dag.. Doseringsenhetene kan inneholde fra lo mg til 1 g virkestoff, fortrinnsvis 50 - 550 mg virkestoff. ;Tabell A: Dagsprofil av de frie fettsyrer (FFS) i serumet hos 24 timer fastende rotter efter oral behandling med (5-raethoxy-2-thienyl)-thioeddiksyre (I) og 5-methyIpyrazol-3-carboxylsyre (II) sammenlignet med den ubehandlede kontrollgruppe (III). ;Middelverdi for 10 dyr: : signifikant forskjell fra kontrollgruppen. ; Eksempel 1;( 5-- roethoxy - 2- thienyl) - thioeddiksy re;Til 23,3 g (204 mmol) 2-methox<y>thiofen i 100 ml tørr ether tildryppes ved -20°C 92 ml (204 mmol) ca. 22%-ig butyllithiumopp-løsning. Herunder spyles apparatet med tørt nitrogen. Man lar reaksjonsblandingen oppvarmes til værelsetemperatur, holder den 1 time ved værelsetemperatur, avkjøler til -4o°C og tilsetter med en faststoff-doseringstrakt i løpet av 15 minutter 6,6 g (204 mmol) svovelblomme. Blandingen, holdes derpå i 30 minutter ved 0°C og i 30 minutter ved værelsetemperatur. Derpå helles reaksjonsblandingen i 200 ml isvann, den organiske overstående fase fraskilles, ekstraheres en gang med 50 ml vann og tilsetter de forenede vandige oppløsninger under omrøring til en natriumkloracetatoppløsning som på forhånd er fremstilt av 20,89(204 mmol) kloreddiksyre og 14,1 g (102 mmol) kaliumhydroxyd i 150 ml vann. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved værelsetemperatur, ekstraheres med 2 x 100 ml ether, og den vandig-alkaliske fase tilsettes konsen-trert saltsyre inntil pH 1. Den brune olje som utskilles, ekstraheres med 3 x 150 ml ether, etheren vaskes med 2 x 150 ml vann, tørres over nat riumsulfat og inndampes. Destillasjon (kp^ 001:127°C) gir en svakt gul olje som fremdeles er forurenset med spor av kloreddiksyre. Destillasjonsproduktet holdes, for å fjerne kloreddik-syren, i 3 timer i en rotasjonsfordamper ved oljepumpevakuum og 70°C badtemperatur, og krystalliseres så ved henstand. ;Smeltepunkt: 68 - 69°C (fra hexan)• ;Utbytte: 57% av det teoretiske.;Eksempel 2;( 3- roethoxy- 2- thienyl)- thioeddiksyre;Forbindelsen, fremstilles analogt med eksempel 1 fra 3-methoxythiofen, butyllithium, svovel og bromeddiksyre. ;Råproduktet destilleres (k.p.Q og:135- 146°C), og des-tillatet krystalliserer efter flere dagers henstand ved værelsetemperatur . ;Smeltepunkt: 53 - 54°C (carbontetraklorid).;Utbytte: 32% av det teoretiske.;Eksempel 3;i_5- Propoxy- 2- thienyl) - thioeddiksyre;Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 fra 2-propoxy- ;thiofen, butyllithium, svovel og kloreddiksyre.;Syren lar seg bare destillere i oljepumpevakuum under spalt-ning. Råproduktet befries for spor av forurensninger ved filtrer-ing over silicagel (eluent :hexan : aceton :mau.rsyre 84:15:1). ;NMR- og IR-data stemmer med den angitte struktur.;Eksempel 4;.(. 5- f enyl- 2- thienyl) - thioeddiksyre;Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 fra 2-fenyl-<thiofen>(k.p. 7: 74 - 78°C), butyllithium, svovel og kloreddiksyre. ;Smeltepunkt: 116 - I18°C (acetonitril).;Utbytte: 6o% av det teoretiske.;2-fenylthiofen fremstilles på kjent vis fra thiofen og anilin. ;Eksempel 5;[ 5-( p- klorfenyl)- 2- thienyl]- thioeddiksyre;Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 fra 5-p-klorfenylthiofen (srnp. 85 - 86°C), butyllithium, svovel og kloreddiksyre. Avvikende fra eksempel 1 anvendes istedenfor den 50 mmol tilsetning av ether, 100 ml tetrahydrofuran som oppløsningsmiddel. Råproduktet må renses ved kromatografi på silicagel (elueringsmiddel:cyclohexan:aceton rmaursyre = 85:13,5:1,5). Det ved inndamp-ningen erholdte råprodukt omkrystalliseres en gang fra propanol: vann. ;Smeltepunkt: 115°c (propanol:vann).;Utbytte: 15% av det teoretiske.;5-p-klorfenylthiofen fremstilles fra p-kloranilin og thiofen ved kjente metoder. ;Eksempel 6;_( 5- benzyl- 2- thienyl) - thioeddiksyre;Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 fra 2-benzyl-thiofen (k.p.26: 150°C), butyllithium, svovel og kloreddiksyre. Rå- ' produktet holdes i 5 timer i et kulerørapparat ved 120°C badtemperatur og ol jepumpevakuum,. forji fjerne medreven kloreddiksyre og kule-' rørdestilleres så ved l,l0"<3>torr og 230°C varmebadtemperatur. Man får en svakt gul seigtflytende olje hvis NMR- og IR-data svarer til den angitte struktur. ;Utbytte: 44% av det teoretiske.;E ksempel 7.;( 5- brom- 2- thienyl) - thioeddiksyre;Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 fra 2,5-dibromthipfen, butyllithium, svovel og kloreddiksyre.' Den efter surgjøringen erholdte■etherfase blir efter vasking og tørring delvis avfarvet og inndampet. Den tynnskiktskromatografisk bare spor-vis forurensede, lett grønnlige olje, som spaltes ved et separat foretatt destillasjonsforsøk ved 0,01 torr, opptaes i et like stort volum carbontetraklorid og filtreres over en søyle fylt med en blanding av aktivkull og kiselgur (til 9,0 g rå syre i 9,0 ml carbontetraklorid anvendes en blanding av 20 g aktivkull og 10 g kiselgur, som efter opptagelse av forbindelsen elueres med 150 ml carbontetraklorid). Eluatet viser ingen forurensninger ved tynn-skikt skromatograf i . Den efter avtrekning av carbontetrakloridet gjenværende, oljeaktige carboxylsyre tørres ved 50°C og oljepumpevakuum, og krystalliserer efter flere dagers henstand i kulden.. ;Smeltepunkt: 34 - 35°C (avpresset på leire).;Utbytte: 43% av det teoretiske.;Eksempel 8;( 4- brom- 3- thienyl)- thioeddiksyre;Under spyling av apparatet med tørt nitrogen blir 24,2 g (100 mmol) 3,4-dibromthiofen i 50 ml tørr ether ved -6o°C tilsatt 46 ml (ca. 100 mmol) ca. 22%-ig butyllithiumoppløsning f i hexan) og ;holdt i 10 minutter ved -6o°C. Man tilsetter ved -60° til -70°C 3,2 g (100 mmol) godt, tørret svovelblomme og omrører i 45 minutter ved denne temperatur. Derpå tildryppes 12,25 g (100 mmol) kloreddik-syreethylester i 50 ml ether ved -70°C, blandingen holdes i 30 minutter ved værelsetemperatur og helles i en blanding av 250 g is og 100 ml 5 N saltsyre. Man ekstraherer med 3 x 100 ml ether, vasker etheren med 3 x 80 ml mettet natriumbicarbonatoppløsning og med 3 x 50 ml mettet koksaltoppløsning. Etherekstraktet tørres over ;calciumsulfat, inndampes og destilleres. (4~brom-3-thienyl)-thioeddiksy reethylest eren fåes i 49%-ig utbytte som en olje (k.p. ?: i43°c). ;For forsåpning kokes 14,06 g (5o mmol) (4-brom~3-thienyl)-thioeddiksyreethylester med en lite overskudd av 1 N natriumhydroxyd (51 ml) og 50 ml methanol i 1,5 timer under tilbakeløp. Oppløs-ningen tilsettes 50 ml vann, alkoholen avdestilleres, og den gjenværende vandige alkaliske fase ekstraheres med '3 x 50 ml eddiksyreester , surgjøres med 6 N saltsyre til pH 3 og ekstraheres igjen med 3 x 70 ml eddiksyreester. De fra de surgjorte oppløs-ninger erholdte eddiksyreesterekstrakter ekstraheres med 3 x 50 ml mettet nat riumkloridoppløsning, tørres over calciumsulfat og inndampes , hvorved (4~brom-3-"thienyl) -thioeddiksyre utskilles som krystallinsk monohydrat. ;Smeltepunkt: 92°C (acetonitril:vann).;Utbytte: 83% av det teoretiske, beregnet på den til forsåpning ;anvendte ester.;Eksempel 9;f 5- kl or - 2- thienyl) - thioeddiksyre;Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 8 fra den som råprodukt ved forsåpningen anvendte (5-klor-2-thienyl)-thioeddik-syremethylester. ;K.p.Q 1: 136°C (gul olje).;Utbytte: 45% av det teoretiske, beregnet på den ved forsåpningen ;anvendte ester.;Eksempel 10;f 4- brom- 2- thienyl)-t hioeddiksyre;Analogt med eksempel 8 metalliseres 2,4-dibromthiofen ved -50°C med butyllithium, omsettes efter svovelbehandling med kloreddiksyremethylester til ( l\.- hxom~ 2-thienyl) -thioeddiksyremethyl-ester (83% utbytte), som forsåpes som råprodukt. Opparbeidelse analogt med eksempel 8 gir et råprodukt som renses ved kromatografi på silicagel (elueringsmiddel:hexan:aceton:maursyre = 965:1) • Den tynnskiktskromatografisk rene (4~brom-2-thienyl)-thioeddiksyre er en ikke-krystalliserende olje, som gir.de ventede fysikokjemiske data og korrekt elementæranalyse (C, H, S, Br). ;Eksempel 11;f 3~ brom- 2- thienyl)-th ioeddiksyre;Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 10 ved forsåpning av den i 76% utbytte fra 2,3-dibromthiofen, butyllithium, svovel og kloreddiksyremethylester fremstilte, rå (3-brom-2-thienyl)-thioeddiksyremethylester, og fåes efter kromatografi på silicagel (elueringsmiddel: hexan:aceton:eddiksyre = 93:5:2) som en ikke-kryst alliserende olje. Forbindelsen oppviser de ventede fysikokjemiske data (IR-, NMR-spektrum) og gir korrekt elementæranalyse for c, H, S og Br. ;Eksempel 12;( 3, 5- dibrom- 2- thienyl)~ t hioeddiksyre;Analogt med eksempel 8 fremstilles fra 2 ,3 ,5-tribromth.iof en, ;i butyllithium, svovel og kloreddiksyremethylester (3,5-dibrom-2~thienyl)-thioeddiksyremethylesteren, som fåes i 32% utbytte som oljéaktig råprodukt. Carboxylsyren fåes ved forsåpning av esteren analogt med eksempel 8 i en glatt reaksjon. ;Smeltepunkt: 83°C ( is eddik *- vann') .

Utbytte: 90% av det teoretiske.

E ksempel 13

[ 5 -( 1- oxo- pent yl)-2-thienyl]-thioeddiksyre

Til 20,3 g (130 mmol) thiofen-2-carboxylsyredimethylamid i 150 ml ether tildryppes ved -20°C under nitrogenspyling 100 ml

(ca. 230 mmol) ca. 22%-ig butyllithiumoppløsning (i hexan). Reaksjonsblandingen får anta værelsetemperatur, avkjøles efter 2 timers omrøring til -6o°C og tilsettes porsjonsvis 7?04 g (220 mmol) svovel. Efter 1 times omrøring ved værelsetemperatur helles reaksjonsblandingen i 400 ml isvann, den organiske fase fraskilles, vaskes med 2 x 75 ml vann, og de forenede vandig-alkaliske faser tilsettes til en oppløsning av 20,89(220 mmol) kloreddiksyre og 15,2 g. (110 mmol) kaliumcarbonat i 150 ml vann. Reaksjonsblandingen omrøres over natten, utrystes en gang med ether, og vannfasen tilsettes saltsyre til pH 3°9ekstraheres -med ether. Ethéreks-traktene vaskes 2 ganger med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes. Den erholdte brune olje tørres under oljepumpevakuum ved 50°C og krystalliserer delvis ved henstand over natten.

Krystallene avsuges og omkrystalliseres fra. eddiksyreester :hexan.

Smeltepunkt: 56 - 57°C (fra eddiksyreester:hexan).

Utbytte: 6% av det teoretiske.

Thiofen-2-carboxylsyre-dimethylamid fremstilles fra thiofen-2-carboxylsyreklorid og 40%-ig dimethylaminoppløsning.

K.p.l6: 151 - 152°C

Utbytte: 62% av det teoretiske.

Ek sempel 14

2 - ( 3 - met h oxy - 2 - t h i eny It h io) - e t ha no 1

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 fra 11,4

(100 mmol) 3-methoxythiofen, 45,5 ml (ca. 100 mmol) ca. 22%-ig butyllithiumoppløsning (i hexan), 3,2 g.(100 mmol) svovel og 8,05 g (100 mmol) klorethanol.

Kulerørsdestillasjon ved 0,04 torr (badtemperatur 118 - 129°C) gir alkoholen som en svakt gul olje.

Eksempel 15

f 3, 4- dimethoxy- 2- thienyl)- thioeddiksyre

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 fra 3,4" dimethoxythiofen, butyllithium, svovel og kloreddiksyre. Man får en svakt brunlig olje som krystalliserer ved henstand. Smeltepunkt: 79 - 81°C (avpresset på leire).

Utbytte: 19% av det teoretiske.

3.4- dimethoxythiofen fremstilles ifølge US patent 2.453-103-K.p.-j^: 140°C badtemperatur (kulerørsdestillasjon).

Eksempel 16

2-[( 5- raethoxy)-2-thienylthio]-propionsyre

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 fra 2-methoxythiofen, butyllithium, svovel og a-brompropionsyre.

Den svakt gule olje med k.p.QQ^:144 - l5l°C, krystalliserer ved henstand i kulden.

Smeltepunkt: 43 - 45°C (avpresset på leire).

Utbytte: 6.1% av det teoretiske.

E ksempel 17

{ 2 , 5- dimethoxy- 3~ thienylthio)- eddiksyre

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 fra 2,5-dimethoxythiofenbutyllithium , svovel og bromeddiksyre.

Utbytte: 9% av det teoretiske.

2.5- dimethoxythiof en (k.p.^: 83 - 84°C) fremstilles ved en i og for seg kjent metode fra 2,5-dijodthiofen og natrium-methylat .

Eksempel 18.

Methylgluc aminsalt av ( 5- methoxy- 2- thiony lthio)- eddiksyre

En blanding av 204 mg (1 mmol) av carboxylsyren og 195 mg

(1 mmol) N-methylglucamin i 5 ml ethanol oppvarmes koi<J>t til kokning og avkjøles.

Smeltepunkt: 126 - 128°C (fra ethanol).

Utbytte: 95% av det teoretiske.'

Claims (1)

1. Frangangsmåte ved fremstilling av thiofenderivater med den generelle formel:I

   hvor en av substituentene R_ , R„. R og R, har betydningen R , 1 l £ o 4- x eller 2 av substituentene har betydningen R , og de øvrige substituenter er hydrogen, idetR^ er gruppen:

   hvor R^ er hydrogen eller lavere alkyl eller gruppen:

   og Ry er halogen, lavere alkoxy, aralkyl med 7 - 10 carbonatomer, usubstituert eller halogensubstituert fenyl eller lavere alkyl-car- bonyl, med det forbehold atR^ må være hydrogen når R er halogen^ og når R^ er alkyl, deres enantiomerer og farmasøytisk godtagbare salter med anorganiske og organiske baser, karakterisert ved at en forbindelse. med den generelle forme].:

   hvor en av substituentene R±' , R2' , R^' og R/+<«> er mercapto, 1 eller 2 av substituentene har den ovenfor angitte betydning for R , og de øvrige substituenter er hydrogen, eller et alkalimetallsalt av thiolen, på i og for seg kjent, vis a) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R er x

   omsettes med en halogenforbindelse med den generelle formel:

   hvor Rr er som ovenfor angitt, X er halogen, og R^ er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, og at erholdte forbindelser hvor Rg er alkyl, forsåpes, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ er hydroxyethylthio, omsettes med en halogenalkohol med den generelle formel:

   hvor X er som ovenfor angitt, og at eventuelt derpå den ifølge a) eller b) erholdte forbindelse underkastes en racematspaltning og/eller overføres til et farmakologisk godtagbart salt med en base.