NO751845L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av pyrazolo-benzazepiner.

Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåte av 6-aryl-1,4-dihydro- eller -2.4-dihydro-pyrazolo^5f3-d7(2)benzazepiner med de tautomere formlene I og II

hvori Ph er en 1,2-fenylenrest, Ar er en monosyklisk karbo-syklisk arylrest, R0 er hydrogen, laverealkyl (hydroksy, laverealkoksy eller ^ m)- cl^ 2m$ Ar"^ rii2nt laverea^kan°yi»laverealkoksykarbonyl, AmCO, AmCS eller cyan hvori Am er en aminogruppe, m er et helt tall mellom 1 og 7»n er et helt .téil-'^ mellom 61 og 7»hver av symbolene R^og Rg er hydrogen eller laverealkyliog hvori er.hydrogen, laverealkyl, hydroksy eller laverealkanoyloksy eller deres N-oksyder eller salter og særlig terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter av disse forbindelser.

1,2-fenylenresten Ph, mens også arylresten Ar

er usubstituert eller substituert av en eller flere fortrinnsvis en eller to like eller forskjellige substituenter som kan være laverealkyl f.eks* metyl, etyl, n- eller i-propyl eller -butylfforetret eller forestret hydroksy såsom laverealkoksy, f.eks. metoksy, etoksy, n- eller i-propoksy eller -butoksyj eller halogen f.eks. fluor, klor eller brom eller trifluor-metyl.

Uttrykket "lavere" definert i det ovenstående eller etterfølgende betegner organiske rester eller forbindelser som høyst har 7 og fortrinnsvis har h karbonatomer.

Foretrukne 1,2-fenylenrester pH er 1,2-fenylen, (laverealkyl)-1,2-fenylen, (laverealkoksy)-1,2-fenylen, (halo» gen)-1,2-fenylen eller (trifluormetyl)-l,2-fenylen. Blant arylrestene Ar©r fenyl,(laverealkyl)-fenyl, (laverealkoksy)-fenyl, (mono- eller di-halogen)-fenyl eller (trifluormetyl)-fenyl foretrukket.

Symbolet RQstår fortrinnsvis for hydrogen, laverealkyl eller Ar-C^Hg^ hvor n er et helt tall mellom 0 og 7

og særlig mellom 1 og 4. Bet kan også bety (hydroksy, laverealkoksy eller AmJ-CM^^ hvor m er et helt tall mellom 1 og 7

og hvor Am er en åpen eller syklisk aminogruppe f.eks. amino, mono- eller di-laverealkylamlno, laverealkylenamino eller øono-aza-, mono-oksa- eller mono-tia-laverealkylenamino hvor

det ekstra nitrogenatom, oksygenatom eller svovelatom er skilt fra amino-nitrogenatomet av minst 2 karbonatomer. Slike aminogrupper er f.eks. amino, mono- eller di-(metyl, etyl,, n- eller i-propyl eller -butyl)-amino| pyrrolidino, piperidino eller heksåmetylenaminofpiperazino, 4-(laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl)-piperazino; morfolino eller tiomorfolino. Foretrukne aminogrupper Am er mono- eller di-laverealkylamino, pyrrolidino, piperidino, 4-(laverealkyl)-piperazino eller morfolino. Andre grupper RQer laveréalkanoyl, f.eks. formyl, acetyl, pro-pionyl eller pivalyl, laverealkoksykarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonylj n- eller i-propoksykarbonyl eller -butoksy-karbonyl og AmCO eller AmCS, hvori Am har den ovenfor angitte betydning.

Symbolene R^, R^og R^ er fortrinnsvis et hydro-gentom^eller også laverealkyl og frem for alt metyl og R^kan også være hydroksy eller laverealkanoyloksy f.eks. acetoksy, propionyloksy eller pivalyloksy.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser verdifulle farmakologiske egenskaper f.eks. antidepressive effekter

av imiprarain-typen og særlig anxiolytisk virkning av lang varig-

. het. Disse farmakologiske egenskapene kan påvises i dyreforsøk og frem for alt hvori pattedyr såsom mus, rotter eller aper anvendes som prøveobjekter. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan tilføres dyrene enteralt f.eks. oralt eller parenteralt f.eks. subkutant eller intraperitonealt f.eks. i form av vandige løsninger eller i form av suspensjoner som inneholder stivelse. Den anvendte dose kan ligge i området fra 0,1 til 300 mg/kg/dag og fortrinnsvis mellom 1 og 100 mg/kg/dag og særlig i et område mellom omtrent 2 og 20 mg/kg/dag. De antidepressive virkninger kan f.eks. påvises i amfetamln-veksel-virkningsprøven (P. Carlton, Psychopharmacologia, 1961, vol.II, p. 364) i hanndyr av Albinorotter. I disse prøvene utsettes forsøksdyrene 1 intervaller på 30 sekunder for et elektrisk sjokk som gis gjennom gulvgitteret i buret. Dyrene kan vike ved elektrisk impuls hvis de trykker på en knapp. Rottene ble opp-lært til å trykke på knappen 30 sekunder før den elektriske ut-ladning skjer. Ved intraperitoneal tilførsel av 0,25 mg/kg/dag amfetamin er dyrenes ydelse med hensyn til å anvende knappen for å redusere sjokket i en prøveperiode på mellom k og 5 timer noe høyere enn hos dyr som bare får placebo (koksalt). Hvis dyrene for tilført forbindelser ifølge oppfinnelsen (eller imi-pramin for kontrollformål) i de ovennevnte doser, fortrinnsvis 5 eller 10 mg/kg/dag intraperitonalt, og k5 minutter senere

amfetamin, er deres beredsskap med hensyn til å unnvike det elektriske sjekk høyere sammenliknet med dyr som får a) bare koke salt b) kokesalt og amfetamin eller c) forbindelser ifølge oppfinnelsen og kokesalt.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser i første rekke anxiolytiske virkninger på rotter eller dødnlngehodeaper ( squirrel monkeys) fortrinnsvis ved tilførsel av doser mellom ca. 2 og 20 mg/kg/dag. De reduserer den frykt eller angst som er forbundet med en psykologisk konflikt. Disse konflikt-situasjonene, utføres ved en samtidig belønning med for og en avstraffing med elektrisk sjokk ved alle dyrenes knappetrykking-er som de utfører under en karakteristisk tonerekke. Man går frem på følgende måtet Føret lærer rottene å trykke på en knapp for å få en porsjon melk. Melken gis gjennomsnittelig en gang hvert annet minutt. Etter at dette programmet som varer i 15 minutter er slutt, lar man en tonestimulus virke på dyrene i 3 minutter. Denne stimulus signaliserer en veksling fra et vari-abelt program for melketilførsel til et kontinuerlig program (continuous reinforcement s CRF). I løpet av dette CRF-programmet får dyrene ved hvert knappetrykk ikke bare en porsjon melk men også et elektrisk slag i potene* X dette tidsintervallet, hvor sjokket er knyttet til melketilførselen, advarer tone-stimulansen mot et hvert knappetrykk. Tilfører man nå som karakteristisk, forbindelse ifølge oppfinnelsen 8-klor-6-(2-fluor-fenyl)-l-metyl-l,4-dihydro-pyrazelo^5,3-d7(2)benzazepin eller et salt av denne i en dose på ca. 5 mg/kg/dag intraperitonealt til rotter eller oralt til dødningehodeaper, så begynner igjen reaksjonen (knappetrykkingen) hos dyrene. Dette betyr at for-søksdyrene under innflytelse av det virksomme stoff tåler f$eré®elektriske sjokk for å få en porsjon for. I overensstemmelse med dette er forbindelser ifølge oppfinnelsen verdifulle som antidipresslve midler og som midler for bekjempelse av angst-tilstander. De nye forbindelser kan også anvendes som mellomprodukter for fremstilling av andre, verdifulle særlig farmakologisk virksomme forbindelser.

Foretrukne forbindelser er forbindelser med formlene I og II, hvor Ph er 1,2-f enyler ,{laverealkyl)-l,2«f enylar , (laverealkoksy)-l,2-fenyler, (halogen)-lr2-fenyler eller (tri-fluormetyl)-1,2-fenyler, Ar er H-Ph, R^er hydrogen, laverealkyl. (hydroksy, laverealkoksy eller Am), Ar-CnH2n, laverealkanoyl, laverealkoksykarbonyl, AmCO eller AmCS hvori Am er amino, mono- eller di-laverealkylamino, eller alkylenamino med fra 5 til 7 ringledd, m er et helt tall fra 2 til h og n er ét helt tall mellom 0 og k og hvor hver av restene R^og R,, er hydrogen eller laverealkyl og R^ er hydrogen, laverealkyl, hydroksy eller laverealkanoyloksy deres N-oksyder eller deres terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter.

Videre foretrukne forbindelse er forbindelser med formelene I og II hvori Ph er 1,2-fenyler, (alkyl)-l,2-fenyler eller (halogen)-1,2-fenyler, Ar er H-Ph, RQer hydrogen, alkyl, 2- eller 3-(hydroksy eller di-alkylamino)-(etyl eller propyl) eller H-Ph-metyl i forbindelsene med formel I, R^ er alkanoyl, alkoksykarbonyl, mono- eller dialkyl-karbamoyl, mono- eller dialkyl-tiokarbamoyl i forbindelsene med formel II, hver av restene R^og Rg er hydrogen eller metyl og hvor R^ er hydrogen eller hydroksy hvor alkyl, alkanoyl eller alkoksy har høyst k karbonatomer, deres 5-N-oksyder eller deres terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter.

Særlig foretrukne er forbindelser med formel III og IV • ,

4 ' J

hvori R^©r hydrogen- eller hydroksy, R^er hydrogen eller alkyl med høyst 4 karbonatomer f.eks. metyl, etyl,n- eller i*propyl, n-, i- eller t-butyl, 2- eller 3-(hydroksy, dimetylamino eller dietylamino)-(etyl eller propyl) eller benzyl, hver

av restene R,, og R^er hydrogen, metyl, fluor eller klor og hvor Ry har den samme betydning som R^eller er formyl, acetyl, (met* oksy eller etoksy)-karbonyl, mono- eller dimetyl-karbamoyl eller

-tiokarbamoyl, mono- eller dietyl-karbamoyl. eller -tiokarbamoyl

eller deres terapeutisk anvendbare syreaddisJonssalter.

Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles på i og for seg kjent måte f.eks. ved at man

a) dehydratiserer forbindelser med formel V

og om dette er ønskelig, omdanner en tilveiebragt forbindelse

i en annen forbindelse, ifølge oppfinnelsen.

Dehydratiseringen utføres fortrinnsvis gjennom pyrolyse ved passende temperatur, f.eks. i et område mellom værelsestemperatur og smeltepunktet på utgangsstoffene fortrinnsvis mellom ca. 50 og ca. 150°C.

Dehydratiseringen utføres lettere under anvendelse av sure midler, fortrinnsvis mineralsyre såsom halogen-vannstoffsyre, svovelsyre eller fosforsyre enten i et enfasig eller flerfasig medium f.eks. i et vandig medium for de nevnte syre og i et organisk løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann for utgangastoffene.

En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge formel I og II består i at man

b) ringslutter forbindelser med formelen Va og Vb

hvori R^er hydrogen eller laverealkyl og de andre symboler har den ovennevnte betydning og, om man ønsker dette, omdanner en tilveiebragt forbindelse i en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen.

Ringslutningen gjennomføres fortrinnsvis under nøytrale eller svakt basiske betingelser f.eks. i den nettopp nevnte organiske løsningsmiddel som ikke er blandbar med vann for utgangsstoffene med formel Va og Vb og i nærvær eller fravær av ammoniakk eller andre nitrogenbaser såsom pyridin, mono-, di- eller tri-laverealkyl-amino eller -pyridiner ved værelsestemperatur eller ved en temperatur opptil 100°C.

En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge formel I og II består i at man

c) oksyderer forbindelser med formel Vc eller Vd

og isolerer en forbindelse med formel I og II og, om man ønsker

dette, omdanner et tilveiebragt produkt i en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen.

Oksydasjonen gjennomføres fortrinnsvis igjennom behandling med et tungraetall-oksydasjonsmiddel f.eks*, mangan* dioksyd eller krom-trioksyd vanligvis i nærvær av et løsnings-

middel»

Om dette er nødvendig, kan en tilveiebragt blanding av forbindelser med formelen X og II skilles i de tilsvarende isomere forbindelser Ve eller Vf på i og for seg kjent måte f.eks* ved krystallisasjon eller kromatografi.

En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I og II består i at man

d) ieomeriserer forbindelser med formel Ve eller

Vf

og isolerer en forbindelse med formel I og IX og, om man ønsker dette, omdanner et tilveiebragt produkt i en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen. isomeriseringen utføres f.eks. ved behandling av utgangsstoffet med en sterk base såsom et metallhydroksy f* eks., alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksy f. eks., natriura-hydroksyd, i et løsningsmiddel f*eks. laverealkanol, eller med et metallalkoholat f.eks. med et alkalimetall- eller jordalkali-metall-laverealkoksyd f«eks. natrium- eller kalium-metoksy, -etoksyd eller tert.-butoksyd, i et løsningsmiddel f.eks. lavere» alkanol ved værelsestemperatur eller ved oppvarming. Om dette er nødvendig, kan en tilveiebragt blanding av utgangsstoffer og produkter skilles på i og for seg kjent måte f.eks. krystalli-ser ing eller kromatografi.

I forbindelser Ifølge oppfinnelsen kan det over-føres til hverandre på en i og for seg kjent måte. Således kan tilveiebragte forbindelser som inneholder minst et hydrogenatom som er bundet til et oksygen- eller nitrogen-atom f.eks. acyleres under anvendelse av reaksjonsvillige funksjonelle derivater av de korresponderende syrer såsom deres halogenider eller arthy-drider f.eks. acetyl- eller propionylklorid,, maursyre-lavere-alkylestere, karbamoyl- eller tiokarbamoylkloriderj eddiksyre-anhydrid, ketener, isocyanater eller isotiocyanater. Videre kan forbindelser tilveiebringes som har en N-laverealkoksy» karbonyl- eller en N»CO-Am-gruppe også gjennom behandling av en tilveiebragt forbindelse som på minst en av nitrogenatomene nar bundet hydrogen først med fosgen og deretter med en laverealkanol eller en forbindelse med formel Am-H. Videre kan forbindelser som har et nitrogenatom med minst 1 hydrogenatom over-føres til sekundære eller tertiære aminer med reaksjonsvillige estere av alkoholer, fortrinnsvis med estere som er avledet av sterke syrer f.eks. halogenhydrogen-, alifatiske eller aroma* tiske sulfonsyrer f.eks. med laverealkyl- eller aralkyl-klori-der, -bromider eller -jodiderj med lavere alkan* eller benzen-sulfonater såsom passende me^yiater eller tosylater eller med passende aldehyder eller ketoner og reduksjonsmidler f.eks* maursyre. Tilveiebragte forbindelser med en tertiær aminogruppe eller med en N-substituert imino-gruppe kan også omdannes i N-oksyder f. eks* ved behandling med oksydasjonsmidler såsom hydrogenperoksyd, alifatiske eller aromatiske perkarbonsyrer f.eks. pereddiksyre eller perbenzoesyre.

Endelig kan en tilveiebragt base omdannes i den korresponderende syreaddisjonssalt fortrinnsvis med en syre eller en anjonutbytter eller et tilveiebragt salt kan overføres i den korresponderende frie base f.eks.med en base såsom me talt hydroksyder, basiske salter, ammoniakk, aminer eller katjon-utbyttere f.eks. alkalimetallhydroksyder eller -karbonater.

De nevnte syreaddisjonssalter er fortrinnsvis salter med uorganiske syrer f.eks. halogenhydrogensyre såsom saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpeter-syre eller perklorsyre eller organiske syrer såsom alifatiske eller aromatiske karbon- eller sulfonsyrer f.eks* maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eple-syre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, fenyleddiksyre, benzoesyre, 4-aminobenzoesyre, antranilsyre, 4-hydroksybenzoesyre, salieylsyre, 4-aminosalieylsyre, pamoe» syre, nikotinsyre, metansulfonsyre* etansulfonsyre, hydroksy-etansulfonsyre, etylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluolsulfonsyre, naftalinsulfonsyre, sulfanilsyre eller syklo-heksylsulfaminsyre såvel som askorbinsyre.

Disse eller andre salter av de nye forbindelser f.eks* pikrater, kan også anvendes til rensing av de tilveiebragte frie forbindelser idet man overfører den fri base i saltet, skiller disse og frigjør de frie baser fra saltet. På grunn av den nære forbindélse mellom de nye forbindelser 1 fri tilstand og i form av deres salter er det i det forangående og etterfølgende hensiktsmessig med de fri forbindelser også å for-stå de tilsvarende salter. -Tilveiebragte isomerblandinger kan skilles i sine isomerer etter 1 og for seg kjente fremgangsmåter f.eks. gjennom fraksjonert destillasjon, krystallisasjon og/eller kromatografi.

Oppfinnelsen omfatter også utførelser hvor man på et eller annet trinn 1 fremgangsmåten går inn med et mellomprodukt og utfører de gjenværende reaksjonstrinn eller hvor utgangsstoffene dannes under reaksjonsbetingelsene eller hvor man anvender reaksjonskomponenter i form av deres salter eller reaksjonsvillige derivater.

I fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til det som i det foranstående er beskrevet som særlig verdifulle forbindelser.

Utgangsstoffene er nye dg de er også innenfor ram-men av den foreliggende oppfinnelse. Således kan f.eks» forbindelser med formel V fremstilles etter følgende reaksjons-skjemas

Forbindelser med formel XI viser de^samme eller liknende anxiolytlske eller antidepressive virkninger som forbindelsene med formel I og II.

Enaannen fremgangsmåte for fremstilling av mellomprodukter med formel VII er følgende

En annen fremgangsmåte for fremstilling av ut-gangs tof f er med formel V som går ut fra mellomprodukter med formel X er følgendet

Etter behandling av et mellomprodukt med formel XIV med et amin H-Am tilveiebringes en forbindelse med formel

XI.

Utgangsstoffer med formel Va og Vb, som også utviser antidepressive og anxiolytlske virkninger av samme type som forbindelsene med formel I og II, kan f.eks. fremstilles på følgende måte:

En annen variant for fremstilling av utgangsstof f er med formel Va eller Vb er følgende:

En endring av den ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av mellomprodukter med formel XXX hvor man går ut fra en forbindelse med formel XXIX på følgende måtes

Ved en fremgangsmåte for fremstilling av en tau» tomer av mellomproduktene med formel XXXIV hvori R er hydrogen er den følgende*

I en forbindelse med formel XLI lar det hydrogenatom som er bandet til ringnitrogenatomet seg utbytte med en ovenfor definert rest RQ. Denne substitusjon blir utført på den måte som er beskrevet for forbindelsene med formel I og II*- I en forbindelse med formel XL kan et imino-nitrogenatom kva-terniseres ved behandling med en reaksjonsvillig ester av ehalkohol f.eks* et laverealkyl-fluorsuifonat, trilaverealkyl-oxonium-tetrafluorborat og etterfølgende sur hydrolyse. Man får da mellomproduktet med formel XXXIV hvor RQ er resten av en alkohol. Et annet tilfelle kan en forbindelse med formel

XLI behandles med et acrylsyrederivat f.eks* acrylnitril eller med en acrylsyre-laverealkylester. I et tilveiebragt M-Michael-addisjonsprodukt blir deretter nitrogenatomet kvarternisert som tidligere vist eller med en annen reaksjonsvillig ester av en alkohol f*eks. et laverealkylhalogenid. Den kvaternære forbindelse behandles deretter med en base f.eks. et tertiært amin eller et alkaiimstallhydroksyd eller -laverealkoksyd. Man får en forbindelse med formel XXXIV hvor R er resten av

o

en alkohol.

Foretrukne utgangsstoffer er utgangsstoffer med formel Va og 3tøb hvor Ph er 1,2-fenylen. (laverealkyl)-1,2-fenylen. (laverealkoksy)-l,2-fenylen, (halogen)*1,2-fenylen eller (trifluonnetyl)-1,2-fenylen, Ar er H-Ph, RQ er hydrogen, laverealkyl, (hydroksy, laver ealkoksy eller AmJ-C^H^ eller ^ r'" cn^ 2nr Am er amino, mono- eller di-laverealkylamino, eller alkylenamino med fra 5 til 7 ringleddr m er et helt tall fra 2 til k og n er et helt tall fra, 0 til k og hvor hver av restene R^, Rg og Rj er hydrogen eller laverealkyl, deres enkle eller blandede, åpne eller sykliske laverealkyl- eller alkylen-ketale eller laverealkanoyl, laverealkoksykarbonyl, AmCO- eller AmCS-derivat er av forbindelser som minst har 1 hydrogenatom bundet til et oksygenatom eller et nitrogenatom eller deres terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter.

Videre foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel Va og Vb hvor Ph er 1,2-fenylen, (alkyl)-1,2-fenylen eller (halogen)-l,2-fenylen. Ai; er H-Ph, ~R er hydrogen, alkyl, 2- eller 3-(hydroksy eller dialkylamino)-(etyl eller propyl) eller H-Ph-metyl, hver av restene R^tRg og R~er hydrogen eller metyl, deres etylenketale eller alkanoyl derivater av forbindelser som har et hydrogenatom bandet til minst 1 oksygen- eller nitrogena tom hvor alkyl eller alkanoyl har maksimalt k karbonatomer eller deres terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter.

Særlig foretrukne er forbindelser med formel Va' og Vb '

hvor R er hydrogen eller metyl. R«^ er hydrogen eller alkyl- med høyst 4 karbonatomer f.eks. metaylretylTn- eller i-propyl, n-, i- eller t-butyl, 2- eller 3-(hydroksy, di-metylamino eller dietylamino)-(etyl eller propyl) eller benzyl og hvor hver av restene R^ og R^ er hydrogen, metyl, fluor eller klor deres metyl* eller etylenketale eller deres terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter. Disse utgangsstoffene med formel Va og Vb fremstilles på i og for seg kjent måte f.eks. ved at man overfører Y i forbindelsene med formel Via eller VIb

hvor Y er en substituent som er overførbar i gruppe med formel

r

R2, RyC-NH^ i denne a-aminoalkylgruppe og, om man ønsker dette, omdanner en tilveiebragt forbindelse i en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen.

Substituenten Y er f.eks. en reaksjonsvillig for-ester a-hydroksy-alkylgruppe som fortrinnsvis er avledet fra en sterk uorganisk syre, særlig halogenhy/årogensyre f.eks. klorhydrogen- eller bromhydrogensyre eller svovelsyre, eller en organisk sulfonsyre f.eks* laverealkan- eller benzensulfon-syre såsom metan-*etan-, benzen- eller p-toluolsulfonsyre, eller en a-fosfonium-alkylgruppe f.eks. en a-trifenyl-f©sfonium«*halogenid-alkylgruppe. Disse gruppene Y kan gjennom omsetning med ammoniakk eller et ftalimid-alkalimetall og eventuelt hydrolyse i surt medium omdannes til a-lrøg-alkylgruppen.

En annen substituent Y er f.eks. en a-(nitro, oximino eller imino)-alkylgruppe eller fortrinnsvis cyan- eller karbamoylgruppen som gjennom reduksjon kan omdannes til a-NH^-alkylgruppen. De ovennevnte nitro-forbindeleer, nitriler eller amider reduseres fortrinnsvis med enkle eller komplekse lett-metallhydrider f.eks. borhydrid eller alkalimetall-alurainium-hydrlder f.eks. litiumaluminiumhydrid. De ovennevnte oximer og Schiff<*>ske baser, nemlig de nevnte a-oximino-alkyl- eller cc-iminoalkyl-forbindelser men også a-nitro-alkyl- eller cyan-forbindelsene kan også reduseres med katalytisk aktivert eller nascerende hydrogen. Man anvender da f*eks* hydrogen i nærvær av nikkel-, platin- eller fortrinnsvis palladium-katalysatorer, eller elektrolytisk utviklet hydrogen eller hydrogen som er fremstilt ved påvirkning av metaller på forbindelser med aktivert hydrogen såsom syrer eller alkoholer f«eks* sink eller jern og uorganiske eller organiske syrer, såsomiihalogenhydrogen- eller laverealkaneyrer eller med natrium eller aluminium eller deres amalgamer og laverealkanoler.

Utgangsstoffene med den almindelige formel Va eller Vb kan også fremstilles på den måte at man hydrolyserer forbindelser med den generelle formel I og II hvor er hydrogen eller laverealkyl og hvor de andre symbolene har den ovennevnte betydning.

Hydrolysen utføres fortrinnsvis ved behandling med en syre f.eks. mineralsyre såsom halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogen- eller svovel- eller fosforsyre, i et vandig medium og»om man ønsker dette, i nærvær av et organisk løsningsmiddel f.eks. en alkohol eller en laverealkanol. Omsetningen utføres ved værelsestemperatur, under avkjøling eller ved oppvarming.

De tilveiebragte forbindelser med formel Va og

Vb kan med de metoder som er gjengitt for forbindelsene med formel I og II overføres til hverandre.

Utgangestof f ene med formel Vc og Vd, og også de forbindelser som har formel Ve og Vf kan fremstilles på føl- gende måte:

De farmakologisk anvendbare forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan f.eks. anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en virksom mengde av den aktive substans sammen med eller i blanding med farmasøytisk anvendbare bærestoffer og som egner seg til ente-ral eller parenteral tilførsel. Fortrinnsvis anvender man

tabletter gelatinkapsler som inneholder det virksomme stoff

sammen med et fortynningsmiddel f.eks. laktose, dekstrose, råsukker, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycerin og sraøremidler f.eks. kieselgur, talkum, stearinsyre eller salter av denne såsom magnesium- eller kalsium-stearat og/eller polyetylenglykol; tablettene inneholder også bindemiddel f.eks,

magnesiumaluminiums111kat, stivelse, gelatin, tragant, metyl-sellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinyl-pyrrolidon og, om man ønsker dette, fyllmidler som stivelse, agar, alginsyre eller et salt av denne såsom natriumalginat, enzymer av bindemidlet og/eller skumblandinger eller adsorb-sjonsmidler, farvestoffer, smaksstoffer og søtningsmiddel. Injiserbare preparater er fortrinnsvis isotone vandige opp-løsninger eller suspensjoner og suppositorier 1 første rekke fettemulsjoner og -suspensjoner. De farmakologiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer f.eks. konserverings-,, stabiliserings-, fornetnings- og/eller emul-geringsmidler, løselighetsmidler, salter for regulering av det osmotiske trykk ege/eller puffer. De foreliggende farma-søytiske preparater, som også kan inneholde andre farmakologisk verdifulle stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte f.eks. ved hjelp av vanlig blandings-, granulerings-eller drageringsmetoder og inneholder fra 0,1 til 75$ og sær-

l±g fra 1$ til 50% av det aktivefsstof f .

De følgende eksempler tjener som illustrasjon på oppfinnelsen. Temperaturen angis i °C.

Eksempel 1

En blanding av 1 g 8-klor-4-dimetylamino-metyliden-l-fenyl-3,4-dibydro-2-benzazepin-5-on, 0,33 g hydrazinhydrat og 45 ml metanol kokes i 4 timer under tilbakeløp og inndampes ved redusert trykk. Residuet tas opp 1 en minimal mengde aceton-etanol, løsningen surgjøres med klorhydrogen i eter og det tilveiebragte bunnfall frafiltreres. Dette gir 8-klor-6-f enyl»l,,4-dihydro»pyrazolo/JI,3-d7(2 Jbenzazepin-dihydroklorid med formel

som smelter ved 268-270°.

Utgangsstoffet fremstilles på følgende måte:

En blanding av 68 g 5-klor-2-metyl-benzoesyre og 170 ml tionyl klorid kokes i 1 time under tilbakeløp, inndampes under redusert trykk hvoretter det tilveiebragte syreklorid tørkes i høy-vakuum. Forbindelsen tas opp i 500 ml benzen og løsningen tilsettes dråpevis til en suspensjon av 100 g vannfri aluminium-klorid og 600 ml benzen under omrøring og avkjøling i et isbad. Badet fjernes deretter og blandingen omrøres ved værelsestemperatur i 16 timer. Den tilsettes deretter med is og så med 340 ml 2-normal klorhydrogensyre, omrøres i en halv time og fortynnes med dietyleter. Det organiske sjikt fraskilles og vaskes med en 5#-ig natriumhydroksydløsning og deretter med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes under redusert trykk. Dette gir 5-klor-2-metyl-benzofenon som i I.R.-spektrum viser et sterkt bånd ved I660 cm"1.

En blanding av 116 g 5-klor-2-metyl-benzofenon, 2200 ml benzen, 5 g p-toluolsulfonsyre og 120 ml etylenglykol kokes under tilbakeløp under anvending av en vannskiller i 48 timer. Deretter tilsettes ytterligere 3 g p-toluolsulfonsyre og blandingen kokes videre i 40 timer under tilbakeløp. ReaksJonsblandingen avkjøles i et isbad, vaskes med en iskald vandig natriumkarbonatoppløsning, tørkes, inndampes og omkrystalliseres fra n-heksan. Dette gir det tilsvarende etylen— ketal som smelter ved 76-77°•

En blanding av 18 g av den sistnevnte forbindelse (tørket i høyvakuum), 700 ml' tetraklorkullstoff, 12,3 g N-bromsuccinimid og enkelte krystaller av 2,2'«azo-bis-(2-metyl-propionitril), kokes tinder tilbakeløp til bele mengden N-brom-succinimid er forbrukt. Reaksjonsblandingen avkjøles, filtreres og filtratet inndampes under redusert trykk. Residuet tas straks opp i 1100 ml iskald metanol og 23,5 ml tiofenol og tilsettes straks deretter med 255 ml normal natriumhydroksyd—

oppløsning i metanol. Blandingen omrøres i 20 timer ved værelses tempera tur, avkjøles i isbad og det tilveiebragte bunnfall (A) frafiltreres. Filtratet inndampes under redusert trykk, residuet tas opp i dletyleter, blandingen vaskes med kald, vandig, 2-normal natriumhydroksydoppløsning, tørkes og inndampes. Residuet og bunnfallet (A) slåes sammen og omkrystalliseres fra metanol. Dette gir 5-klor-2-fenylmerkaptometyl-benzofenon-etylenketal som smelter ved 89-91°•

En løsning av 51.8 g 5-klor-2-fenylmerkaptometyl-benzofenon-etylenketal i 610 ml tørket tetrahydrofuran tilsettes under omrøring ved -67 til -7©° nied 101 ml 1,6-molar n-butyllitium i heksan. Etter 1 time tilsettes reaksjonsblandingen i løpet av 5 minutter 400 ml 6-molar etylenoksyd i tetrabydrofuran, temperaturen økes til -35° hvoretter blandingen om-røres i 2 timer ved værelsestearperatur. Den inndampes under redusert trykk, residuet tas opp i 400 ml dioksan, tilsettes 400 ml 2-normal klorhydrogensyre, blandingen kokes i 1 time under tilbakeløp og konsentreres under redusert trykk til ca. halvparten av sitt volum. Konsentratet ekstraheres med metylenklorid, ekstraktet tørkes og inndampes. Dette gir 5-klor-2-(3-hydroksy-l-fenylmerkaptopropyl)-benzofenon som i NMR-spek-tra har en kvartett ved Q» 4,65 ppm.

En blanding av 58,2 g 5-klor-2-(3-hydroksy-l-fenylmerkaptopropyl)-benzofenon, 28 ml N,N-diisopropyl-etyl-amin og 700 ml dletyleter tilsettes dråpevis 21,6 ml metansulfonylklorid under omrøring ved 0°. Etter 16 timer vaskes blandingen med Iskald 5$-ig klorhydrogensyre, Isvann og Iskald vandig natriurakarbonatoppløsning, tørkes og inndampes ved ca. 30° ved redusert trykk. Det tilveiebragte metansulfonat opptas i 700 ml metanol*tilsettes ammoniakk under omrøring og mettes etter 2 timer med ammoniakk igjen. Reaks jonsblandingen hensettes ved værelsestemperatur i lk dager, det tilveiebragte bunnfall (B) frafiltreres og filtratet inndampes. Residuet tas opp i dletyleter, løsningen ekstraheres med 2-normal svovelsyre, den vandige løsning gjøres basisk med 30$-ig vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet tørkes, inndampes, og residuet sammen med bunnfallet

(B) omkrystalliseres fra metanol. Dette gir 8-klor-l-fenyl-5-fenylmerkapto-3,4-dihydro-2-benzazepin, som smelter ved

118-119°.

En oppløsning av 10 g 8-klor-l-fenyl-5-fenyl-merkapto-3*4-dihydro-2-benzazepin i 100 ml metylenklorid nøytraliseres med 5»6 ml 5,4-normal klorhydrogensyre i eter og inndampes*. Residuet tas opp i 100 ml metylenklorid og tilsettes under omrøring i en nitrogehatmosfære med 83 ml 1-molar triétyloxonium-tetrafluorborat i metylenklorid. Etter 24 timer inndampes blandingen under redusert trykk, residuet løses 1 l60 ral dimetylsulfoksyd, løsningen omrøres ved 50° i en nitrogenatmosfære og inndampes under redusert trykk. Residuet tas opp i dletyleter, løsningen vaskes med vann og ekstraheres med 5$-ig klorhydrogensyre. pH-verdien i den sure opp-løsningen innstilles med natriumkarbonat til 8 og blandingen ekstraheres med dletyleter. Ekstraktet vaskes med vann og mettet vandig natriumkloridoppløsning, vaskevannet ekstraheres igjen med dletyleter, de sammenslåtte ekstrakter tørkes og inndampes. Residuet opptas i minimal mengde aceton, løs-ningen nøytraliseres med metansulfonsyre i aceton og det tilveiebragte bunnfall frafiltreres. Dette gir 8-klor-l-fenyl-3»4-dihydro-2-benzaBepin-5«on-metansulfonatv som smelter ved 185-186°.

Den sistnevnte forbindelse tas opp i vann, løs-ingen gjøres basisk ved vandig natriumkarbonatoppløsning og ekstraheres med dletyleter. Ekstraktet tørkes og inndampes. Dette gir 8-klor-l-fenyl-3»4-dihydro-2-benzazepin-5-on som en fri base.

'f, ,

En blanding av 2,2 g 8-klor-l-fenyl-3»4-dihydro-2-benzazepin-5-on og 15 ml dimetylformamid-dimetylacetal kokes under tilbakeløp i 1 time og overskuddet av reagens fjernes under redusert trykk ved en temperatur på 135°< Residuet omkrystalliseres fra dletyleter. Dette gir 8-kIor-4-dimetyl-aminometyliden-l*fenyl-3t 4-dihydro-2-benzazepin-5-on som smelter ved 179-180°.

Eksempel 2.

En oppløsning av 1,74 g 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-lOa-hydroksy-l-raetyl-l,3a, 4,10a-tetrahydro-pyrazolo-^5,3-d7-(2)-benzazepin'1 60 ml kloroform omrøres i 15 minutter med ..

100 ml 0,1-normal klorhydrogensyre, pH-verdien i vannfasen

innstilles på 8 med vandig natriumkarbonatoppløsning og blandingen omrøres i ytterligere 5 minutter. Det organiske s&ikt fraskilles, tørkes, inndampes og residuet omkrystalliseres fra en blanding av dletyleter-heksan. Dette gir 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-l,4-dihydro-pyrazolo^l,3-d7(2)benzazepin som smelter ved 128-130°. Det tilhørende dihydroklorid smelter ved 190° (med dekomp.).

Utgangsstoffet fremstilles på følgende måte: En oppløsning av l4l g a,p-diklortoluol i 200 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis til en iskald mettet oppløsning av dimetylamin i 1000 ml tetrahydrofuran og blandingen omrøres i 2 dager ved 25°. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med dletyleter, vaskes med 2-normal vandig natriumhydroksydopp-løsning, og det organiske sjikt tørkes og inndampes. Residuet destilleres og den fraksjon som koker ved 106 /12 mmHg fanges opp. Dette gir N,N-dimetyl-4-klor-benzylamln.

En oppløsning av 81,6 g N,N-dimetyl-4-klor-ben-zylamln i 1500 ml dletyleter tilsettes dråpevis under omrøring med 360 ml 1,6-molar n-butyllitium i heksan ved en temperatur på fra 0-5 i en nitrogenatmosfære. Etter 3 timer tilsetter man dråpevis en oppløsning av 58 g 2-fluor-benzonitril i 1500 ml dletyleter under omrøring. Blandingen kokes under tilbakeløp i 3 timer og omrøres i 16 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen tilsettes knust is og med 265 ml 5-normal klorhydrogensyre, kokes en halv time under tilbakeløp, avkjøles hvoretter det vandige sjiktet fraskilles. Dette gjø-res basisk med 30$-ig vandig natriumhydroksydoppløsning, ekstraheres med metylenklorid hvoretter ekstraktet tørkes, inn dampes og residuet tørkes i høyvakuum ved 100°. Dette gir 3-klor-2^-fluor-6-dimetylaminometyl-benzofenon som smelter ved 91-92°.

En oppløsning av 138 g 3-klor-2'-fluor-6-di-metylaminometylbenzofenon i 3200 ml metylenklorid blir under omrøring avkjøling med is dråpevis tilsatt en opp-løsning av 55 g bromcyan i 300 ml metylenklorid. ReaksJonsblandingen omrøres over natten og inndampes deretter under redusert trykk ved 40°. Residuet tas opp i 2400 ml metanol, og tilsettes først 56,8 ml tiofenol og deretter 596 $1 1-normal metanolisk natriumhydroksydoppløsning. Blandingen omrøres i 2 timer ved 0° og over natten ved veer el ses tempera tur, avkjøles deretter» filtreres hvoretter residuet vaskes med metanol. Dette gir 3-klor-2*-fluor-6-fenylmerkaptometyl-benzofenon som smelter ved 81-82°.

En blanding av 144,6 g 3-klor-2<*>-fluor-6-fenyl-merkaptometyl-benzbfenon, 386 g p-toluolsulfonsyre, 800 ml etylenglykol og .3000 ml benzen kokes i 19 dager under tilbake-løp under anvendelse av en vannavskiller og inndampes deretter under redusert trykk. Dette gir det korresponderende etylen-ketal som smelter ved 69°.

Dette ketal blir på tilsvarende måte som i det foregående eksempel som 5-klor-2-fenylmerkaptometyl-benzofe-non-etylenketal viderebehandlet, hvorved man får 8-klor-l-(2-fluorfenyl)-4-dimetylaminometyliden-3»4-dihydro-2-benzazepin-5-on som smelter ved 224°. (2-klorfenyl-forbindelsen som er fremstilt på tilsvarende måte smelter ved 207°)»

En oppløsning av 0,7 g metylhydrazin i 100 ml etanol tilsettes 2 g 8-klor-l-(2-fluorfenyl)-4-dimetylamino-metyliden-3»4-dihydro-2-benzazepin-5-on, blandingen kokes i 45 minutter under tilbakeløp og inndampes under redusert trykk. Residuet omkrystalliseres fra eddikester-heksan. ■ Dette gir 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-10a-hydroksy-l-metyl-l,3a,4,10a-tetrahydro-pyrazolo^5,3-d7(2)benzazepin som smelter ved 114-115°.

Eksempel 3.

En blanding av 0,72 g 8-klor-l-(2-klorfenyl)-4-dimetylarainometyliden-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on, 0,64 g ben-zylhydrazin og 35 ml etanol kokes under tilbakeløp i 45 minut-

t

ter og inndampes under redusert trykk. Residuet tas opp i 20 ml metylenklorid, løsningen vaskes med en vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og omrøres med 6 ml 1-normal klorhydrogensyre i 20 minutter. Den vandige løsningen gjøres basisk med natriumkarbonat, blandingen omrøres, det organiske sjikt adskilles, tørkes og inndampes. Residuet opptas i en minimal mengde etanol, løsningen gjøres sur med klorhydrogen i eter og det tilveiebragte bunnfall frafiltreres. Dette gir l-benzyl-8-klor-6-(2-klorfenyl)-l,4-dihydro-pyrazolo^5,3-d7-(2)benzazepin-hydroklorid som smelter ved 218-221°.

Eksempel 4.

En oppløsning av 3,3 g 8-klor-6»(2-klorfenyl)-1,4-dihydro-pyrazolo^5,3-d7(2)benzazepin og 50 ml dimetylformamid tilsettes 0,72 g 57$-ig natriumhydrid i mineralolje (som er vasket tre ganger med dletyleter) og blandingen om-røres i 30 minutter. Deretter tilsettes blandingen 1,45 g metyljodid i 10 ml toluol og omrøres i 16 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med dletyleter, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferes på slllkagel og søylen elueres med kloroform. Dette gir en raskt vandrende fraksjon som etter inndamping gir 8-kbr - 6- ( 2-klorf enyl) -2-me tyl-2 , 4-dihydr o-pyrazol o^4", 3-d7 ( 2 ) benzazepin med formel

som smelter ved l60-l6l°*. Den langsomt vandrende fraksjon gir den korresponderende 1-metyl-isomer hvis hydroklorid smelter ved 209-211°.

Eksempel 5.

En blanding av 0,33 g 8-klor-6-(2-klorfenyl)-l,4-dihydro-pyrazolo^5,3-d7(2)benzazepin, 0,l4l g kloreddik-syreetylester, 0,16 g pyridin og 10 ml metylenklorid omrøres i 2 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen fortyn nes med kloroform, vaskes med vandig natriumbikarbonatppp-løsning, den organiske fase adskilles, tørkes og inndampes» Residuet opptas i en minimal mengde aceton og løsningen nøy-traliseres med klorhydrogen i eter. Dette gir 8-klor-6-(2-klorf enyl) -2-etoksykarbonyl-2 , 4-dihydro-pyrazolo^5 , 3-d7 ( 2 ) - benzazepin-hydroklorld som smelter ved 151-152°.

Eksempel 6.

En løsning av 0,33 g 8-klor-6-(2-klorfenyl)-l,4-dihydro-pyrazolo^5,3-d7(2)benzazepin i IO ml metylenklorid tilsettes en blanding av 0,16 gdimetylkarbamoyl-klorid og 0,15 g pyridin. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved værelsestemperatur, fortynnes med metylenklorid, vaskes med en iskald vandig natriumkarbonatoppløsnlng, tørkes og inndampes under redusert trykk. Residuet kromatograferes på silikagel og elueres med benzen-metanol (95*5)• Dette gir 8-klor-6-(2-klorfenyl)-2-dimetylkarbamoyl-2,4-dihydro-pyrazolo^5,3-d7(2)benzazepin som smelter ved 175-176°.

Eksempel 7»

En oppløsning av 1,45 g 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l,4-dibydro-pyrazolo^5,3-d7benzazepin og 1,4 ml metylisocyanat i 20 ml tetrahydrofuran kokes i nitrogenatmosfære i 5 timer under tilbakeløp og inndampes under redusert trykk. Residuet tas opp i kloroform, løsningen filtreres gjennom en søyle av 15 g silikagel og den første fraksjonen oppsamles og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra dletyleter. Dette gir 8-klor-6-( 2-f luorf enyl) -2-metylkarbamoyl-2,4-dihydro-pyrazolo^5, 3-<j7-(2)benzazepin som smelter ved 192-193°«

Eksempel 8.

a) En suspensjon av 0,5 g 3*klor-6-(l-metyl-4-amino-metyl-5-pyrazolyl-2'-fluorbenzofenon-monofosfat i 20 ml 0,5-normal vandig natriumhydroksydoppløsning og 50 ml metylenklorid rystes i 5 minutter, hvoretter den organiske fase fraskilles, tørkes og inndampes. Dette gir 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-1,4-dihydro-pyrazolo/5,3-d7(2)benzazepin som smelter ved 128°. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 2. b) Utgangsstoffet fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 10 g 3-klor-2<1>-fluor-6-fenylmerkaptometyl-benzofenon-etylenketal (eksempel 2) i 50 ml metyljodid kokes under tilbakeløp i nitrogenatmosfære i 5 dager. Reaksjons blandingen inndampes og den gjenstående metyl-fenyltioeter avdestiileres ved 60°/Q,l mmHg. Dette gir 3"*klor*2<*>-fluor-6-jodmetyl-benzofenon-etylenketal.

c) En blanding av 9*6 g 3-klor-2<*>-fluor-6-jod-metyl-benzof enon-etylenketal. 5 g natriumhydrogenkarbonat og

50 ml dimetylsulfoksyd omrøres 1 20 minutter ved 110°. av-kjøles eg beiles over i is. Reaksjonsblandingen ekstraheres med dletyleter. ekstraktet vaskes med vann og mettet vandig natriumkloridoppløshing, tørkes og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra dietyleter-heksan. Dette gir 3-klor-2,« fluor-6-formyl-benzofenon-etylenketal som smelter ved 103-

o

105 . d) En oppløsning av 1,6 g 3»klor-2'-fluor-6-f<ormyl-benzofenon-etylenketal i 60 ml dletyleter tilsettes 3 ml 2,3-molar metyllitium i dletyleter under omrøring, og isavkjøling. Etter 5 minutter tilsettes reaksjonsblandingen forsiktig 20 ml vann, den organiske fase adskilles, vaskes med vandig natrium-kloridoppløsning, tørkes og inndampes. Dette gir 3-&lor-2<*>-fluor-6-(l-hydroksy-etyl)-benzofenon-etylenketal som har en dublett i NMR-spektrum ved ^ = 1,1 ppm (i deuterokloroform)• e) En oppløsning av 1,8 g 3-kl©r-2'-fluor-6-(l-hydroksy-etyl)-benzofenon-etylenketal i 100 ml dletyleter tilsettes under omrøring 25 ml av en oppløsning (som er laget av 1O0 g natriumbikromat-dihydrat, 300 ml vann, 136 ml konsentrert svovelsyre og tilsats av vann til 500 ml ). Etter 40 minutter blir blandingen overbeit is, den. organiske fase adskilt, vasket med vandig natriumbisulfittoppløsning, vann, vandig natriumhydro-genkarbonatoppløsning og mettet vandig natriumkloridoppløsning,

tørket og inndampet. Dette gir 6-acetyl-3-klor-2<*>-fluor-benzo-fenon-etylenketal som 1 NMR-spektrum har en singlett ved

S 2,4 ppm.

f) En blanding av 1,1 g 6-acetyl-3-klor-2f-fluor-benzofenon-etylenketal og 7 ml dimetylformamid-dimfetylacetal

kokes under tilbakeløp i 16 timer og Inndampes under redusert trykk. Dette gir 3-klor-6-(3-dimetylamino-acryloyl)-2'-fluor-benzofenon-etylenketal som har en bred singlett 1 NMR-spekteret ved 2,7 ppm.

g) En blanding av 1,3 g 3-klor-6-(3-dlmetylamino-acryloyl)-2<*>-fluor-benzofenon-etylenketal, 0,3 g metylhydrazin og 25 ml etanol kokes under tilbakeløp i 7 timer i en nitrogenatmosfære og inndampes* Residuet kromatograferes på silikagel og søylen elueres først med benzen og deretter med dieiyl-éter. Dette gir 3-klor-2<*>-fluor-6-(l-metyl-S-pyrazolylJ-benzof enon-etylenketal av etereluatet som.bar en singlett i NMR-spekteret ved^e 3,11 ppm og en dublett ved 6=5*95ppm* b) En oppløsning av 650 mg 3-klor-2'-fluor-6-(l-metyl—5-pyrazolyl)-benzofenon-etylenketal i 2,7 ml etylendl-klor tilsettes dråpevis under omrøring til komplekset som er fremstilt av 265 mg dimetylformamid og 555 mg fosforoksyklorid under avkjøling med is og som er oppløst i 1,8 ni etylenklorid, hvoretter blandingen kokes under tilbakeløp i en nitrogenatmosfære i 2 timer. Etter avkjølingen tilsettes reaksjonsblandingen en oppløsning av 2,45 g natriumacetat-tribydrat i 3,6 ml vann

og kokes i 15 minutter under tilbakeløp. Den fortynnes med metylenklorid og vann, hvoretter den organiske fase adskilles og tørkes. Dette gir 3-klor-2'-fluor-6-(l-metyl-4-formyl-5-pyrazolyl)-benzofenon-etylenketal som i NMR-spektrum har et bånd ved £ a 9*13 ppm.

i) En blanding av 660 mg 3-klor-2'-fluor-6-(l-metyl-4-formyl-5-pyrazolyl)-benzofenon-etylenketal, 3 ml pyridin og 170 mg O-metyl-hydroksylamin-hydroklorid omrøres i 16 timer ved væreIsestemperatur og inndampes under redusert trykk. Residuet tas opp i kloroform og løsningen filtreres gjennom en kort silikagelsøyle. Dette gir det korresponderende metoksim.

j) En blanding av 130 mg av den sistnevnte forbindelse, 25 ml dletyleter og 100 mg litiumaluminiumhydrid omrøres ved værelsestemperatur i 16 timer. Deretter tilsettes reaksjonsblandingen 0,1 ml vann, 0,1 ml 15$-ig vandig natriumhydroksyd-oppløsning og 0,3 ml vann, filtreres og filtratet ekstraheres med 1-normal klorhydrogensyre. Det sure sjiktet adskilles, gjøres basisk med 2—normal vandig natriumhydroksydoppløsning, ekstraheres med metylenklorid hvoretter ekstraktet tørkes og inndampes. Dette gir 3-klor-6-(l-metyl-4-aminometyl-5-pyra-zolyl)-2'-fluor-benzofenon-etylenketal som i NMR-spekteret har en singlett ved£>~3»03 ppm og en triplett ved £«8,0 ppm

k) En blanding av 100 mg 3-klor-6-(l-metyl-4-amino-metyl-5-pyrazolyl)-2♦-fluor-benzofenon-etylenketal, 10 ml diok-. san og 10 ml 2-normal klorhydrogensyre kokes under tilbakeløp

i en nitrogenatmosfære i 1 time og dioksanet avdampes. Den

vandige oppløsning avkjøles, tilrøres metylenklorid, gjøres basisk med 2-normal vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med dletyleter. Ekstraktet tørkes, filtreres 1 en løsning av 50 mg fosforsyre i 1 ml etanol hvoretter det tilveiebragte bunnfall frafiltreres. Dette gir 3-klor-6-(l»metyl-4-aminometyl-5-pyrazolyl) -2 * -f luoS?»benzof enon-monof osf at som smelter ved 180°.

Eksempel 9»

På samme måte som i de forangående eksempler ble de følgende forbindelser fremstilt idet man går ut fra ekvivalente mengder av de korresponderende utgangsstoffert

1) 8-klor-6-fenyl-1,4-dihydro-pyrazolo^5, 3- dJ-(2)benzazepin-metansulfonat, smp. 221°. 2) 8-klor-l-metyl-6-fenyl-l,4-difaydro-pyrazolo-^5,3-d7(2)benzazepin-dihydroklorid, smp. 255°. 3) 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-1,4-dihydro-pyrazolo^5,3-d7(2)benzazepin-dihydroklorid, smp. 225° (dekomp.) 4) 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-(n-propyl)-!,4-dihydro-pyrazolo^5,3-d7(2)benzazepin-dihydroklorid, smp. 199°. 5) 8-kIor-6-(2-klorfenyl)-1,4*dlhydro-pyrazolo-^5,3-d7(2)benzazepin-hydroklorid, smp. 220° (dekomp.). 6) 8-klor-l-(2-dietylamino-etyl)-6-(2-fluor-fenyl)-1,4-dihydro-pyrazolo^5,3-d7(2Jbenzazepin-cyclamat, smp. 105°(dekomp» ) . 7) 8-klor-6-(2-klorfenyl)-l-(2-dietylamino-etyl)-l,4-dihydro-pyrazolo^5,3-d7(2)benzazepin-dihydroklorid sm. 195° (dekomp.)* 8) 8-klor-6«(2-fluorfenyl)-l-(2Thydroksyetyl)-1,4-dihydro-pyrazolo^5,3-d7(2)benzazepin-hydroklorid, smp. 169°. 9) 8-klor-l-(2-dietylamino-propyl)-6-(2-fluor-fenyl)-l,4-dihydro-pyrazolo^5,3-d7(2) benzazepin-cyclamat,

smp. 110° (dekomp.)

10) 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-2-metyl-2,4-dihydro-pyrazolo^, 3-d7(2) benzazepin, sra.p. 139°. 11) 8-klor-2-etoksykarbonyl-6-(2-fluorfenyl)-2,4-dihydro-pyrazolo^8»3-d7(2)benzazepin-hydroklorid, smp.168°. 12) 8-klor-6-(2-klorfenyl)-2-metylkarbamoyl-2,4-dihydro-pyrazoloj/5,3-d7( 2 )benzaze<pin>, smp. 192°. 13) S-klor-2-dimetylkarbamoyl-6-(2-fluorfenyl)-2,4-dlhydro-pyrazolo^4", 3-d7(2)benzazepin, smp. 170°. 14) 8-klor-6-(2-klorfenyl)-2-metyltiokarbamoyl-2,4-dihydro-pyrazolo^5,3-d7(2)benzazepin, smp. 195° •

v Eksempel 10.

Fremstilling av 10.000 tabletter bver med et inn* bold på 25 mg av den aktive substans:

Bestanddeler:

8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l»metyl-l,4-dihydro-

Premgangsmåte t Alle pulverbestanddeler siktes gjennom en sikt med en maskevidde på 0,6 mm. Deretter blandes det virksomme stoff med melkesukker, talkum, magnesiumetearat og halvparten av stivelsen i en egnet blander. Den andre halvdelen av stivelsen suspenderes i 45 ml vann og suspensjonen tilsettes en kokende oppløsning av polyetylenglykol 1 180 ml vann. Den tilveiebragte pasta tilføres pulveret og granuleres eventuelt

under tilførsel av mer vann. Granulatet tørkes over natten ved 35°» siktes gjennom en sikt med maskevidde på 1,2 mm og presses til tabletter med et tverrsnitt på 7*1 mm som har en bruddrille.

Fremstilling av 10.000 kapsler som hver har et

innhold av 10 mg av den aktive.substans:

Bestanddeler:

8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-l,4-dihydro-

Fremgangsmåté: Samtlige pulvere siktes gjennom en sikt med

en maskevidde på 0,6 mm. Deretter blandes de virksomme stoff i en egnet blander først med talkum og deretter med melkesukker et til en homogen blanding. Under anvendelse av en fyl-lingsmaskin for kapsler påfylles porsjoner på 300 mg av blandingen i kapsler nr. 2.

Eksempel 11.

En blanding av 450 mg 3,2'-diklor-6-(l-t.butyl-4«formyl-3-pyrazolyl)-benzo fenon, 400 mg vannfri natriumsulfat og 10 ml mettet metanolisk ammoniakk omrøres i 3 dager ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet tas opp i metylenklorid, løsningen vaskes med vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløBning, tørkes og inndampes. Dette gir 8-klor-6-(2-klorfenyl)-4-hydroksy-2-t.-butyl-2,4-dihydro-pyrazolo^,3-d7(2)benzazepin, som i NMR-spektrum bar bånd ved & = 4,92 og 1,44 ppm*

Utgangsstoffet fremstilles på følgende måtet

En oppløsning av 17 g kalium-t.-butoksyd i 150 ml etylenglykol tilsettes under omrøring ved 0° porsjonsvis 24 g 4-klorfenyl-propargylketon. Etter 1 time tilsettes reaksjonsblandingen 9 g eddiksyre, beiles over ls, fortynnes med dletyleter hvoretter pH innstilles på 8 med natriumhydrogenkarbonat. Eter-sjiktet adskilles, vaskes med vandig natriumkloridoppløsnlng, tørkes og inndampes» Dette gir 2-(4-klorbenzoyl)-acetaldehyd-etylenacetal.

En blanding av 11,9 g 2-(4-klorbenzoyl)-acetal-dehyd-etylenacetal, 11,73 g pyrldiniumklorid, 8,97 g t.-butyl-hydrazin og 76 ml pyridin omrøres ved 80° i 23 timer og inndampes under redusert trykk. Residuet tas opp i metylenklorid, løsningen vaskes med vandig natriumhydrogenkarbonatopp-løsning, tørkes og inndampes* Residuet omkrystalliseres fra varm heksan. Dette gir l-t.-butyl-3-(4-klorfenyl)-pyrazol som smelter ved 62°.

En oppløsning av 700 mg l-t.-butyl«3—(4-klorfenyl)-pyrazol i 25 ml dletyleter og 2,2 ml 1,6-molar n-butyllitium i heksan omrøres ved 0° i en time. Deretter tilsettes løsningen 480 mg 2-klor-benzonitril i IO ml dletyleter og om-røres i 5,5 time ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med 30 ml vann, ekstraheres med dletyleter, ekstraktet vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsnlng og Inndampes under redusert trykk. Residuet tas opp i 20 ml metanol og 5 ml 1-normal klorhydrogensyre, løsningen kokes 2 timer

under tilbakeløp, konsentreres, konsentratet fortynnes med metylenklorid og nøytraliseres med natriumkarbonat. Det organiske

sjikt fraskilles, tørkes, konsentreres og residuet fraskilles. Dette gir 3,2'-diklor-é-tl-t*-butyl-3-pyrazolyl)-benzofenon som

smelter ved 105-107°.

En lesning av 370 mg 3»2<*>-diklor-6-(l-t.-butyl-3-pyrazolyl)-benzofenon i 1,5 ml etylenklbrid ble tilsatt med komplekset som er fremstilt ved 0° av 146 mg dimetyl-fbrmamid og 306 tog fosforoksyklorid i 1 ml etylenklorid og blandingen kokes 12 timer under tilbakeløp., Deretter tilsettes en oppløsning av 1,35 g natriumacetat-dihydrat i 2 ml vann, blandingen kokes videre i 15 minutter under tilbakeløp avkjøles, og fortynnes med metylenklorid og vann.

?>"Det organiske sjikt.fraskilles, tørkes og inndampes. Dette gir 3,2'-diklor-6-(l-t.-buty1-4-formy1-3-pyra-zolyl)-benzofenon som i NMR-spektrum nar bånd ved 5= 9»63, 7»95 og 1,95 ppm.

Eksempel 12.

Ved fremgangsmåter som er analoge med de som er'beskrevet, i de forangående eksempler, og med utgangspunkt i ekvivalente mengder av de korresponderende utgangsstoffer, fremstilles følgende forbindelser med formel XIt

a) 4-dimjatyiamino-metyliden-l-fenyl-3,4-di-bydro-2-benzazepin-5-on, smp. 134-136° (forbindelsens metansulfonat smelter ved 185-187°)* b) 8-klor-4-dimetyiamino-metyliden-l-(2-fluor-eller 2-klorfenyl)-3,4-dihydro-2-benzazepin»5-on, smp. 224°

henholdsvis 207°.

Andre forbindelser med formel Xi kan fremstilles på følgende måtet En blanding av 1,9 g 8-klor-4-hydroksymetyl-iden-l-fenyl-.3»^-dihydro-2-benzazepin*5-on» 30 ml etanol og

0j7g morfolin omrøres i 16 timer ved værelsestemperatur og inndampes under redusert trykk. Residuet omkrystalliseres fra dletyleter. Dette gir c) 8-klor-4-morfolino-metyliden-l-fenyl-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on, som smelter ved 144-146°.

Utgangsstoffet fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 2,6 g 8-klor-I-fenyl-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on i 4 ml dletyleter tilsettes 0,5 g natriumhydrid og 10 ml dletyleter og blandingen omrøres i en halv time.. Reaks jonsblandingen tilsettes deretter 1,2 ml maursyreetylester og 0,1 ral etanol og kokes under tilbakeløp 1 24 timer. Blandingen avkjøles i isbad, tilsettes 30 ml vann, den vandige fase adskilles. surgjøres med 2-normal klorhydrogensyre og det tilveiebragte bunnfall frafiltreres. Dette gir 8-klor-4-hydroksymetyliden-l-fenyl- 3 • 4*dihydro-2-benzazepin-5-on-bydro-klorid som smelter ved 185° ( under dekomp.).

Denne forbindelsen kan også fremstilles ved hydrolyse av 2.1 g 8-klor-4-dimetylamino-metyliden-l-fenyl-3r4-dihydro*2-benzazepin-5*on med 5 ml 2-normal klorhydrogensyre under omrøring ved 25°i 2 timer. Det tilveiebragte bunnfall frafiltreres. Dette gir det forannevnte hydroklorid,

som smelter under dekomponering ved 185°. Det tas opp i vann. pH- verdi en i oppløsningen innstilles på 7»5 med vandig nat-riumkarbonatoppløsning og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet tørkes og inndampes. Dette gir 8-klor-4-hydroksy-metyliden-l-fenyl-3,4-dibydro-2-benzazepin-5-on som smelter ved 131-132°.

På analog måte kan også de følgende forbindelser

fremstilles.

d) 8-klor-4-(metylamino- eller 3-hydroksypropyl-amino)-metyliden-l-fenyl-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on som

smelter ved 176° henholdsvis 205° (dekomp, )

e) 8-klor-4-metylåmino-metyliden-l-(2-fluor-eller 2-klor-fenyl)-3r4-dihydxo«2«benzazepin-5-on-hydrklorid

som smelter ved 225° henholdsvis 210° (dekomp.).

Eksempel 13.

En oppløsning av 0,208 g 3-^£-klor-2-(2-fluor-benzoyl)-fenyl7-2—metyl-4-ftalimidometyl-pyrazol i 2 ml klorhydrogensyre kons. og 2 ml vann kokes under tilbakeløp i en nitrogenatmosfære i 16 timer. Løsningen avkjøles med is, gjøres basisk ved tilsats av 15$-ig vandig natriumhydroksydoppløsning og produktet ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet avdampes. Dette

gir et residuu som hovedsakelig består av en blanding av 8-klor-6- (.2-fluor-fenyl)-l-metyl-l»4-dihydro-pyrazolo^5, 3-<l7-(2)benzazepin og hovedsakelig 4-aminometyl-3-^5-klor-2-(2-f!uor-benzoyl)-fenyl-2-metyl-pyrazol. Denne oppløsning av residuet i etanol og oppvarming i dampbad i oa. 1 time omdannes den sistnevnte forbindelse til den ønskede 8-klor-6-(2-fluor-fenyl)-1-metyl-l,4-dihydro-pyrazolo/5,3-^7(2)benzazepin. Denne renses gjennom omkrystallisering fra dletyleter eller

fra sykloheksan. Dette gir da analytiske rene materialer som smelter ved 126-128 .

Utgangsstoffet fremstilles på følgende måtet

En blanding av 1250 ml av en 40#-ig vandig oppløsning av metylamin og 1250 ml metylenklorid tilsettes under avkjøling i et isbad og omrøring med en oppløsning av 500 g 4-klor-benzoylklorid i 625 ml metylenklorid. Etter tilsatsen (50 minutter) omrøres blandingen i ytterligere 2 timer. Det bvite bunnfallet frafiltreres og tørkes 1 luft. Metylenkloridsjiktet av filtratet tørkes og inndampes. Dette gir det urensede 4-klor-N-metyl-benzamid som etter omkrystalllsering fra 1200 ml metanol smelter ved 158-I6I<0>. Av moderluten utvinnes en ytterligere mengde av denne forbindelsen* smp. I58-I60<0>.

I en trehalskolbe, som er utstyrt med termometer, nitrogentilførsel og en dråpetrakt, oppløser man 84,75 g 4-klor-N-metylbenzamid i 3000 ml tørket tetrahydrofuran og avkjøler oppløsningen under omrøring i en nitrogenatmosfære til -45°. Når denne temperatur er nådd, tilsetter man 660 ml av en 1,6-molar oppløsning av n-butyl-lltium i beksan i slike porsjoner at temperaturen ikke stiger over -40°. Etter avslutning av tilførselen fjerner man kjølebadet og lar temperaturen stige til +10°. Reaksjonsblandingen tilsettes deretter under avkjø-ling i et isbad 65,6 g 2-fluor-benzaldehyd 1 100 ml tetrahydrofuran på en gang. Badet fjernes og blandingen omrøres ved værelsestemperatur i 2 1/4 time. hvorunder den rosarøde farve i bunnfallet blir lyst grå. Kolben avkjøles videre, reaksjonsblandingen tilsettes l60 ml metyljodid og omrøres ved værelsestemperatur i 68 timer. Tetrahydrofuranet fjernes deretter under redusert trykk, residuet tas opp i 1000 ml dletyleter og rystes med en blanding av is og vann. Etter fraski11ing blir den organiske fase vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsnlng og tørket over vannfri natriumsulfat. Vannsjiktene ekstraheres videre med dletyleter. Etter fjerning av løsningsmidlet får man 4-klor-2-(2-fluor-a-metoksy-benzyl)-N,N-dimeffcyl-benzamid som et oljeaktig residuu som anvendes i neste trinn.

En løsning av 142 g tørket 4-klor-2-(2-fluor-a-metoksy-benzyl)-N,N-dimetyl-benzamid i 1400 ml toluol avkjøles i en nitrogenatmosfære til -45°. Deretter tilsettes 780 ml av en 1,7-molar oppløsning av metyllitium i dletyleter 1 raskt på-følgende porsjoner* Manppasser da på at temperaturen Ikke sti— ger over -4t 0 e. Deretter lar man temperaturen stige til værel sestemperatur. 1 time etter tilsatsen av metyllitlumet avbry-tes reaksjonen med is-vann, den organiske fase fraskilles,

vaskes med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tør-kes over vannfri natriumsulfat. Vannsjiktene ekstraheres ytterligere med dletyleter. Etter avdampning av samtlige løs-ningsmidler omkrystalliseres residuet fra heksan. Dette gir 4-klor-2-(2-fluor-a-metoksy-benzyl)-acetofenon som smelter ved 59-61°.

En oppløsning av 85»3g 4-klor-2-(2-fluor-a-metoksy-benzyl )-acet of enon i 370 ml dietylkarbonat blir tilsatt en suspensjon av 17*2 g natriumhydrid (55$ i mineralolje, vasket med dletyleter for å fjerne mineralolje) i 180 ml dietylkarbonat sem er avkjølt på isbad. Deretter omrøres reaksjonsblandingen 1 2 | dag ved værelsestemperatur, dietyleteren for-tynnes, tilsettes is og pH-verdien innstilles på 6 med klorhydrogensyre og en vandig natrium-dihydrogenfosfatoppløsning. Etter f raskiIling blir det organiske sjikt vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsnlng, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Samtlige vandige sjikt ekstraheres ytterligere med dletyleter. Dette gir som edl flytende residuu 3-^5-klOr-2-(2-fluor-a-metoksy-benzyl)-fen<y>l7-3-oxo-propion-syreetylester som anvendes i neste trinn uten videre rensing.

En oppløsning av 107 g av det ur ensede 3-^5-k3;or-2-(2-fluor-a-metoksy-benzyl)-fenyl7-3-oxo*propionsyre-etyl-esteren i 200 ml tørket dimetylformamid kokes under tilbakeløp i en nitrogenatmosfære med 84 ml dimetylformamid-dimetylacetal 1 1 time* Deretter fjernes løsningsmidlet og overskuddsrea-gensene med et trykk på 12 mmHg. Residuet som består av 3-^5-klor-2-(2-fluor-a-metoksy-benzyl)-fenyl7-2-dimetylamino-metylen-3-oxo-propionsyre-etylester og noe dimetylformamid anvendes i neste reaks jons trinn.

En oppløsning av 127 g urenset 3-^5-klor-2-(2-fluor-a-metoksy-benzyl)-fenyl72-dimetylamino-metyfen-3-oxo-propionsyre-etylester i 1500 ml etanol kokes under tilbakeløp i en nitrogenatmosfære med 25 g metylhydrazln. Deretter fjernes løsningsmidlet og den flyktige reagens under et trykk

på 12 mmHg og residuet omkrystalllseres fra 400 ml dletyleter. Dette gir produktet A som smelter ved 128-130°. Morluten behandles med aktivt kull og inndampes til 150 ml hvorved man

får produkt B som smelter ved 114-116°. Produktet A er den . ene iaomere (rotamere) form av 3-^5-klor-2-(2-fluor-a-metoksy-benzyl )*fenyl7-4-etoksykarbonyl-2-metylpyrazolen mens produktet B i første rekke er den andre isomere (rotamere) form av produktet som er forurenset med en liten mengde av den første isomere.

En oppløsning av 20,1 g 3-^5-klor*2-(2-fluor-a-metoksy-benzyl )-fenyl7-4-etoksykarbonyl-2-metyl-pyrazol i 250 ml metylenklorid tilsettes 54 ml av en 1,4-molar bortri-kloridløsning i metylenklorid. Reaks Jonsblandingen omrøres 1 16 timer, tilsettes is-vann, den organiske fase fraskilles,, vaskes med mettet natriumkloridoppløsnlng og tørkes over natriumsulfat. De vandige sjiktene ekstraheres ytterligere med dletyleter. Etter fjerning av løsningsmidlet tilveiebringes 3-^1f-klor-2-* (a-klor-2-f luor-benzyl) -f enyl7-4-etoksykarbonyl-2-metyl—pyrazol som et fast residuu. Dette brukes direkte

i heste trinn.

En oppløsning av 3-^5-klor-2- (<x-klor-2-fluor-benzyl) -fenyl7-4-etoksykarbonyl-2-metyl-pyrazol i 200 ml dioksan kokes under tilbakeløp i 4 timer med 75 ml av en 2-normal vandig natriumhydroksydoppløsning. Blandingen inndampes, residuet rystes med dletyleter og vann, det basiske vandige sjikt fraskilles»surgjøres med 35 ml 5-normal klorhydrogensyre og ekstraheres 2 ganger med metylenklorid. Det organiske sjikt tørkes over vannfri natriumsulfat og inndampes. Dette gir et skumaktig residu som består av 4*karboksy-3-^5-klor-2-(2-fluor-a-hydroksy-benzyl)-fenyl7-2-metyl-pyrazol. Dette produktet brukes direkte 1 neste trinn.

En oppløsning av 20,3 g av det urensede 4-karbok-sy-3-^5-klor-2-(2-fluor-a-hydrolcsy*benzyl)-fenyl7-2-metyl-pyrazol i 500 ml toluOl kokes under omrøring og tilbakeløp under anvendelse av en vannskiller i 16 timer med 1 g p-toluolsulfon— syre.. Utgangsstof f et, som i begynnelsen er delvis ut felt, løser seg under videre oppvarming under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles og toluolen fjernes i en rotasjonsfordam-per inntil bunnfall begynner å danne seg. Blandingen avkjøles og den første krystallutfelling av 8-klor-6-(2-fluor-fenyl)* 1-metyl-1,6—dihydro-4H-pyrazo1 o£%,3-d7(2)benzozepin-4-on som smelter ved 198-200° kan fraskilles. Mor lu ten vaskes med kald? vandig natriumkarbonatoppløsning, tørkes og inndampes. Resi duet omkrystalliseres fra en blanding av dletyleter og toluol. Dette gir en -ytterligere mengde av produktet som smelter ved 219-220°.

Den aluminiumhydrid som anvendes ved neste trinn, fremstilles ifølge Brown et al., J.Am. Che.Soc, Vol. 90, p.

& 93h (1968) på følgende måte* En blanding av 3,05 g litium-aluminiumbydrid i 52 ml tørket tetrabydrofuran omrøres i 2

timer vedværelsestemperatur og tilsettes deretter ytterligere 68 ml tetrabydrofuran. Blandingen avkjøles på et isbad og tilsettes dråpevis 2,14 ml kons. svovelsyre. Reaksjonsblandingen omrøres beftig ved værelseetemperatur 1 1 time. Den ovenstående oppløsning av aluminiumhydrid anvendes direkte i den neste reaksjon.

En isavkjølt oppløsning av ca. 33 m-molar aluminiumhydrid i 50 ml tetrabydrofuran tilsettes i en nitrogenatmosfære en oppløsning av 6,86 g 8-klor-6—(2-fluor-fenyl)-1-metyl-l,6-dihydro-4H-pyrazolo^5,3-d7(2)benzoxepin-4-on i I50 ml tørket tetrabydrofuran. Deretter omrøres reaksjonsblandingen i ytterligere 30 minutter på et isbad. Overskuddet av reagenser nedbrytes forsiktig med vann og det voluminøse bunnfall oppløses i 50 ml 2-normal klorhydrogensyre. ' De to sjiktene fraskilles, det organiske sjikt vaskes med en mettet vandig natriumkloridoppløsnlng og tørkes over vannfri natriumsulfat. Samtlige vannsjikt ekstraheres videre med dletyleter. Residuet (som består i isomere som er termisk overførbare i hverandre) tas. opp i 100 ml dioksan og kokes under tilbakeløp .

1 2 timer. Dioksanen acdampes under redusert trykk og resi-

duet omkrystalliseres fra 30 ml dletyleter. Dette gir en termodynamisk stabil isomere av 3-^5-klor-2-(2-fluor-ai-hydroksy-benzyl)-fenyl7-4-hydroksymetyl-2-metyl-pyrazol som smelter ved 152-155<0>• Morluten kokes videre under tilbakeløp i dioksan. Dette gir én ytterligere mengde av produktet som smelter ved 153-155°.

En oppløsning av l, 0k g 3-^5-klor-2-(2-fluor-<x-hydroksy-benzyl)-fenyl7-4-hydroksymetyl-2-metyl-pyrazol i 25 ml vannfri tetrabydrofuran avkjøles i isbad i en tørr nitrogenatmosfære. Deretter tilsettes gjennom en dråpetrakt først 7,15 ml av en 0,504-molar tionylkloridoppløsning i benzen og deretter 7»25 ml av en 0,496-molar pyridinoppløsning i tetrabydrofuran. Etter tilførselen danner det seg et bunnfall. Blan dingen omrøres i 30 minutter på et Isbad<q>g tilsettes 20 ml 4-normal vandig svovelsyre. Blandingen omrøres i ytterligere 30 minutter i et isbad. De to sjiktene skilles deretter i

en skilletrakt, vaskes med kons. vandig natriumkloridoppløs-nlng og de vandige sjiktene ekstraheres ytterligere med dietyleter. De organiske sjikt tørkes og løsningsmidlet av» dampes ved en temperatur på 35°«

Residuet oppløses i 50 ml dletyleter.avkjøles i et isbad og tilsettes 5 al vandig kromsyreoppløsning (som er fremstilt i en oppløsning av 100 g natriumbikromat-dibydrat i 300 ml vann. tilsats av 136 ml kons. svovelsyre og vanntil* sats inntil 500 ml)v&under omrøring. Blandingen omrøres i 30 minutter ved 0° og overskuddet av kromsyre nedbrytes med vandig natriumsulfittoppløsning. Blandingen fortynnes med dletyleter. anbringes i en skilletrakt og de to sjiktene fraskilles. Man vasker med vann. reekstraherer de vandige sjikt med dletyleter og tørker det organiske sjikt over vandig vann-fir natriumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes 1 et roterende destillasjonsapparat ved 35°• Dette gir 4-klormetyl-3-/5*klor-2-(2-fluor-benzoyl)-fenyl-l-raetyl-pyrazol som anvendes direkte i neste trinn.

En oppløsning av 1 g urenset 4-klormetyl—3-^5-klor-2-(2-fluor-benzoyl)-fenyl7-2-metyl-pyrazol i 15 ml tør-ket dimetylformamid omrøres ved verelsestemperatur med 0,55 g ftalimid-kalium i 16 timer. Blandingen fortynnes med dletyleter, vaskes to ganger med vann og deretter med mettet vandig natriumkloridoppløsning. Vannsjiktene reekstraheres med dletyleter. Den organiske fase tørkes over vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet avdampes og residuet oppløses i 15 ml dletyleter. Fra dette utkrystalliserer produktet. Ved den før-ste krystallutskilling kan 3-^5-klor-2-(2-ifiluor*benzoyl)-fenyl7-2-metyl-4-ftalimidometyl-pyrazol utskilles. Smp. 153-155°.

Eksempel 14.

En oppløsning av 0,33 g 3-/5-klor-2-(2-fluor-benzpyå)-fenyl7-4—ftalimidometyl-2-metyl-pyrazol i 20 ml metanol mettes med ammoniakk og hensettes i 2 dager ved værelsestemperatur. Residuet som tilveiebringes etter avdampning av løsningsmidlet behandles med vann og ekstraheres med dletyleter. Eterekstraktet vaskes med vandig natriumhydroksydoppløsning, vann og mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørkes over natriumsulfat*. Etter avdampning av eteren tilveiebringes en olje. som kromatograferes på en silikagelsøyle* Materialet

leveres med eddikester. Det faste residu som tilveiebringes

etter avdampning av eddikesteran omkrystalliseres fra en

blanding av. eddikester og petroleter. Dette gir 8-klor-6-(2-fluor-fenyl)-l-»metyl-l,4-dihydro-pyrazolo^5, 3-d7(2)benzazepin som smelter ved 127-129°. Produktet er Identisk med forbindelsen som er tilveiebragt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2.

Utgangsstoffet fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 0,347 g 3-^5-klor-2-(2-fluor-a-hydroksy-benzyl)*fenyl7-4-hydroksymetyl-2-metyl-pyrazolf0,278 g tri-tylklorid og 0,101 g trletylamin i 15 ml metylenklorid omrøres ved værelsestemperatur i 16 timer. Oppløsningen filtreres deretter på en liten søyle av nøytral aluminiumoksyd. Søylen ut-vaskes med metylenklorid. Filtratet, inneholder 3-/5-klor-2-(2-fluor-a-hydroksy-benzyl)-fenyl7-2-metyl-4-tri tyloksy-metyl-pyrazol, anvendes i neste trinn.

Den ovennevnte oppløsning tilsettes en oppløsning av 0,6 g kromtrioksyd og 0,95 g pyridin i 15 ml metylenklorid. Etter 15 minutter filtreres oppløsningen gjennom en liten søyle av nøytral aluminiumoksyd. Søylen vaskes med metylenklorid og filtratet inndampes til tørrhet. Residuet tas opp i toluol som inneholder noe pyridin. Toluolen inndampes under redusert . trykk. Residuet som inneholder 3-/5-klor-2-(2-fluor-benzoyl)-fenyl7-2-aretyl-4-trityloksymetyl-pyrazol anvendes uten videre rensning i det neste trinn.

Det ovennevnte residu oppløses i 15 ml tetrahydrofuran, løsningen tilsettes 4 ml kons. klorhydrogensyre- og om-røres i 3 timer ved værelsestemperatur. Løsningsmidlet avdempes under redusert trykk, og residuet behandles med dletyleter og mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsnlng. Eterløs-ningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og filtreres gjennom en silikagelsøyle. Trifenylkarbinolen holdes igjen i søylen. Søylen vaskes først med dletyleter og deretter sett-eres den med tetrabydrofuran. Løsningsmidlet fjernes ved for-dampning. Dette gir 3-^5-klor-2-(2-fluor-benzoyl)-fenyl7-4-hydroksymetyl-2-metyl-pyrazol som en farveløs olje.

Man kan Imidlertid også løse opp 3-^5-klor-2-

(2-fluor-benzoyl)-fenyl7-2-metyl-4-tx*ityloksymetyl-pyrazol i eddiksyre og behandle dette med bromhydrogen. Tritylbromldet utfelles (og kan anvendes videre for tritylering) og 3-/5-klor-2-(2-fluor-benzoyl)-fenyl7-4-hydroksymetyl-2-metyl-pyrazol blir igjen i eddiksyr©oppløsningen.

En oppløsning av 0,295 g av den ovennevnte keto-alkohol 1 15 ml tetrahydrofuran tilsettes først O,230 g tionylklorid i 5 ml tetrahydrofuran og deretter med 0,160 g pyridin

1 5 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 30 minutter ved

værelsestemperatur og behandles deretter med 10 ml 1-normal klorhydrogensyre. Den organiske fase isoleres, tørkes og inndampes til tørrhet. Dette gir 4-klormetyl-3-^5-klor-2-(2-fluor-benzoyl)-fenyl7-2-metyl-pyrazol som en farveløs olje*

En oppløsning av det ovennevnte klorketon i 5 ml dimetylformamid tilsettes en ekvivalent mengde ftalimid-kalium. Blandingen omrøres 16 timer ved værelsestemperatur og fortynnes deretter med dletyleter. Den organiske oppløsning vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning. Eterløsningen tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Det oljeaktige residu omkrystalliseres fra dletyleter. Dette gir 3-^5-klor-2-(2-fluor-benzoyl)-fenyl7*4-ftalimido-raetyl-2-metyl-pyrazol som smelter ved 153-155°»

Eksempel 15.

En oppløsning av 0,2 g 8-klor-6-(2-fluor-fenyl)-l-metyl-l,4,5»6-*etrahydro-pyrazolo^5,3-d7(2)benzazepin i 20 ml metylenklorid omrøres heftig med 2 g mangandioksyd i 22 timer ved værelsestemperatur. Deretter frafiltreres mangandioksyden, filtratet inndampes og det tilveiebragte residu, som består av

en blanding av 8-klor-6-(2-fluor-fenyl)-l-metyl-l,4-dihydro-pyrazolo^,3-d7(2)benzazepin og den korresponderende 1,6-dihydro-isomere kromatograferes på silikagel. Man eluerer med en 8i2-blanding av kloroform og eddikester. 1,4-dihydro-forbindelsen smelter ved 128° mena 1,6-dihydro-forbindelsen smelter ved 163-165°.

Utgangsstoffet fremstilles på følgende måtet

En blanding, av 3-^5-klor-2-(2-fluor-ff-hydroksy-benzyl)-fenyl7 4-hydroksy-metyl-2-metyl—pyrazol og k ml tionylklorid kokes i 1 time ved tilbakeløp og Inndampes under redusert trykk.

Det amorfe residu som inneholder 4-klormetyl-3-/5-klor-2-(2-fluor-a-klor-bénzyl)-fenyl7-2-metyl-pyrazol oppløses i 50 ml av en mettet ammoniakkoppløaning og er oppløst etter 24 timer ved værelses temperatur. Blandingen inndampes under redusert trykk, residuet oppløses i metylenklorid. løsningen vaskes med fortynnet, vandig natriumhydroksydoppløsning. tørkes over natriumsulfat og Inndampes. Residuet oppløses i etanol. løs-ningen nøytraliseres ved innledning av vannfri klorhydrogen-gass og fortynnes med dletyleter. Det tilveiebragte krystal-linske 8-klor-6-(2-fluor-fenyl)-l-metyl-l,4,5,6-tetrahydro-pyrazolo^,3-d7(2)-benzazepin-hydroklorid smelter ved 280°.

Eksempel 16.

En oppløsning av 0,39 g 8-klor-6-(2-fluor-fenyl)-!-metyl-l,6-dihydro-pyrazolo^5.3-d7(2)benzazepin i 10 ml etanol, som inneholder 0,12 g kalium-tert.-butoksyd kokes under tilbake-løp i 12 timer. Løsningsmidlet fjernes deretter under redusert trykk, residuet tas opp i metylenklorid og oppløsningen vaskes med fortynnet, vandig natriumhydrogenkarbonatopplesning. Det organiske sjikt fraskilles, tørkes over vannfri natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Residuet som består av en 9:1-blanding av utgangsstoffene og 8-klor-6-(2-fluor-fenyl)-1- metyl-l,4-dihydro-pyrazolo^5,3-d7(2)benzazepin kromatograferes på silikagel. Man eluerer med en 8.2-blanding av kloroform og eddikester. Det ønskede 8-klor-6-(2-fluor-fenyl)-l-metyl-l,4-dihydro-pyrazolo^5,3-d7(2)benzazepin smelter ved 128°.

Eksempel 17.

En oppløsning av 3»5 g av det urensede 3-^5*klor-2- (2-klor-benzoyl)-fenyl7*4-hydroksymetyl-pyrazol i 25 ml tetrahydrofuran og 4 ml vannfri pyridin avkjøles på et isbad. Det tilsettes 2,5 ml metansulfonylklorid og blandingen omrøres ved værelsestemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen tilsettes 50 ml av en mettet ammoniakkoppløsning i metanol og omrøres i 16 timer ved værelsestemperatur. Løsningsmidlet Inndampes deretter ved redusert trykk, og residuet tas opp i eddikester og 1-normal klorhydrogensyre. Det sure sjiktet fraskilles, gjøres basisk med 2-normal vandig natriumhydroksydoppløsning og produktet ekstraheres med metylenklorid. Det organiske sjikt tørkes o$er vannfri natriumsulfat og løsningsmidlet avdampes. Dette gir et amorft residu som inneholder 8-klor-6-(2-klorfenyl)-l,4-dihydro-pyrazolo^5,3-7(2)benzazepin. Etter sammen-likning med tynnsjiktskromatografi og NMR-spektrum viser det seg at produktet er identisk med forbindelsen (5) i eksempel 9.

Hydrokloridet til den rene forbindelse smelter ved 220°.

Utgangsstoffet fremstilles på følgende måtes En oppløsning av 96,6 g 4-kloracetofenon i 300 ml dietylkarbonat tilsettes dråpevis til en suspensjon av 34 g natrium-bydrid (55$-ig mineralolje, vasket 2 ganger med dletyleter)

i 400 ml dietylkarbonat ved isbads-temperatur og omrøres deretter ved værelsestemperatur i 2 dager* Den mørke oppløs-ningen tilsettes finknust is hvoretter pH innstilles på 6*7

med 5-normal klorhydrogensyre. Reaksjonsblandingen fortynnes med dletyleter, sjiktene fraskilles, den organiske fase vaskes med en mettet vandig natriumkloridoppløsning ov,er vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet avdempes. Dette gir den oljeaktige 3- (4-klor- f enyl )-3-oxo-prdpionsyre-e tyles ter.

En blanding av 57 g 3~(4-klor-fenyl)-3-oxo-propionsyre-etylester og 50 ml dimetylformamid-dimetylacetal kokes i 100 ml dimetylformamid 1 1 time under tilbakeløp. Deretter fjernes løsningsmidlet og overskuddsreagensen i vakuum. Dette gir 3-(4-klor-fenyl)-2-dimetylamino-metylen-3-oxo-propionsyre-etylester som et mørkt oljeaktig. residu som anvendes uten videre rensing.

En blanding av 33 g av den ovennevnte olje og 10g hydrazinhydrat kokes i 550 ml etanol i,5 time under tilbakeløp. Etanolen fjernes i vakuum, residuet tas opp i eddikester og vaskes med vann og deretter med mettet vandig natriumkloridopp-løsning. Etter tørking,avdamping og løsningsmidlet, omkrystalllseres' residuet fra en blanding av dletyleter og heksaii.' Dette gir 3*,(^-klor-fenyl)-4— etoksy-karbonyl-pyrazol som smelter ved 95-100°.

En oppløsning av 12 g (4-klor-fenyl)-4-etoksy-karbonyl-pyrazol i 150 ml tetrahydrofuran avkjøles på et isbad og tilsettes dråpevis med 25 nil av en 1-molar oppløsning av aluminiumhydrid-trietylamin-kompleks i benzen. Isbadet fjernes deretter og den gelatinøse blandingen omrøres ved værelsestemperatur i 2,5 time. Overskuddet av reagensen nedbrytes ved dråpevis tilsats av vann og deretter av 30 ml av en 2-normal vandig natriumhydroksydoppløsning. Sjiktene fraskilles, vannfasen reekstraheres med eddikester og de sammenslåtte organiske sjikt tørkes over vannfri natriumsulfat og inndampes. Det faste residu omkrystalliseres fra varm eddikester. Dette gir 3-(4-klor-fenyl)-4-hydroksymetyl-pyrazol som smelter ved 149*150°.

En suspensjon av 5» 2 g 3- (4-klor*fenyl)-4-hydroksymetyl-pyrazol i 45 ml av en lsl-blanding av 2,2-di-metoksypropan og metyl-isopropenyl-eter omrøres ved værelsestemperatur. Etter tilsats av en dråpe fosforoksyklorid blir blandingen eksoterm. Reaksjonsblandingen kokes i 30 minutter under tilbakeløp.hvorved, utgangsmaterialet oppløser seg full-stendig. Blandingen avkjøles deretter, tilsettes en blanding av is og natriumhydrogenkarbonat, fortynnes med dletyleter.. rystes og skilles. Etter tørking over vannfri natriumsulfat og fjerning av løsningsmidlet tilveiebringes som et oljeaktig residu 3-(4-klor-fenyl)-1-(2-met<p>ksy-2-propyl)-4-(2-metoksy-2-propyloksy)-metyl-pyrazol. En oppløsning av 3,2 g 3-(4-klor-fenyl)-l-(2-metoksy-2-propyl)-4-(2-metoksy-2-propyloksy)*metyl-pyrazol i 60 ml dletyleter avkjøles i en nitrogenatmosfære til -70°. Den tilsettes deretter 10 ml av en 1,2-raolar oppløsning av sek.-butyl-litium i heksan dråpevis. Reaksjonsblandingen om-røres deretter i 5 minutter ved -60 til -70° og tilsettes 2,2 g 2- klor-N.N-dimet<y>lbenzamid i 10 ml dletyleter. Kjøling!sbadet fjernes, blandingen omrøres 1 12 timer ved værelsestemperatur, tilsettes is og vann og fortynnes med dletyleter. De toSjik-tene skilles og den organiske fase vaskes med mettet vandig

natriumkloridoppløsnlng. Etter tørking og fjerning av løs-ningsmidlet i vakuum tilveiebringes et residu som inneholder 3- ^5-klor-2-(2-klor-benzoyl)-fenyl7-l-(2-metoksy-2-propyl)-4-(.2-metoksy-.2-propyloksy)-metyl-pyrazol som en viskøs olje.

Dette materialet oppløses, i 57 ml metanol og omrøres med 6 ml 2-normal klorhydrogensyre i 2 timer ved 25°« Etter avdampning av metanolen tas residuet opp 1 metylenklorid og gjøres basisk<v>med en vandig natriumkarbonatoppløsning. Det organiske sjikt fraskilles, tørkes over vannfri natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Dette gir et meget viskøst residu som inneholder 3-(4-klor-2-(2-kler-benzoyl)-fenyl7-4-hydroksymetyl-pyrazol (NMR£s 4,25Ppm). Produktet anvendes uten videre rensing.

Eksempel 18.

En blanding av 130 mg 3-klor-6-(l-metyl-4-metok-syimino-metyl-5-pyrazblyl)-2 *-fluorbenzofenon-etylenketal,

25 ml dletyleter og 100 mg litiumaluminiumhydrid omrøres ved værelsestemperatur 1 16 timer. Reaksjonsblandinge tilsettes deretter 0,1 ml vann, 0,1 ml av en 15$-ig vandig natrium-hydroksydoppløsning og 0,3 ml vann. Den filtreres deretter og filtratet ekstraheres med normal klorhydrogensyre. Det sure sjikt fraskilles, gjøres basisk med 2-normal vandig natrium* hydroksyd-oppløsning og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet tørkes og inndampes. Dette gir 3-klor-6-(l-metyl-4-aminometyl-5-pyrazolyl)-2'-fluorbenzofenon-etylenketal med formel

som i NMR-spektrum har en singlett ved £ <g 3»03 og en triplett vedrot 8,0 ppm.

En blanding av 100 mg 3-klor-6-(l-metyl-4-amlno-metyl-5-pyrazolyl)-2'-fluorbenzofenon-etylenketal, 10 ml dioksan og 10 ml 2-normal klorhydrogensyre kokes under tilbakeløp i en nitrogenatmosfære i 1 time hvoretter dioksanen avdampes. Den vandige løsning avkjøles, tilsettes metylenklorid, gjøres basisk med 2-normal vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med dletyleter. Ekstraktet tørkes, filtreres i en løsning på 50 mg fosforsyre i 1 ml etanol og,bunnfallet frafiltreres. Dette gir 3-klor-6-(l-metyl-4-amino-metyl-5-pyra-zolyl)-2'-fluorbenzofenon-monofosfat som smelter ved 180°.

Utgangsstoffet fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 10 g 3-klor-2'-fluor-6-fenylmerkaptometyl-benzofenon-etylen-ketal (se eksempel 18) i 50 ml metyljodid kokes under tilbakeløp i 5 dager i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen inndampes og den frembragte metyl-fenyl-tio-eter avdestilleres ved 60°/0,l mmHg. Dette gir 3-klor-2'-fluor-6-jod-me ty1-benzofenon-e tylenketal,

De neste reaksjonstrinn for fremstilling av utgangsmaterialet gjennomføres som beskrevet i eksempel 8 under

c) til i).

Eksempel 19.

En blanding av 3»25 g 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-l,4-dihydro-pyrazolo/5,3-d7(2)benzazepin, 100 ml 0,5-normal svovelsyre og 15 ml etanol omrøres i en nitrogenatmosfære ved værelsestemperatur i 2 dager. Den tilveiebragte oppløsning avkjøles til 0°, anbringes i ehskilletrakt, gjøres basisk med iskald. 30$-ig vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres raskt med dletyleter. Ekstraktet tørkes, filtreres i en blanding på 1»2 g 85$-ig fosforsyre og 50 ml etanol hvoretter bunnfallet frafiltreres. Dette gir 3-klor-6-(l-metyl-4-aminometyl-5-pyrazolyå)-2•-fluorbenzofenonmono-fosfat som smelter ved 180°. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 18.

På tilsvarende måte tilveiebringes også 3-klor-6-(l-metyl-4-amino-metyl-5-pyrazolyl)-benzofenonmonooksalat•

Smp. 163-165°.

Utgangsstoffet fremstilles på følgende måtet

En oppløsning av Ikl g Ot,p-diklortoluol i 200 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis en iskald, mettet oppløsning av dimetyl-amln i 1000 ml tetrahydrofuran og blandingen omrøres i 2 dager ved 25°• Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med dletyleter, vaskes med 2-normal vandig natriumhydroksydoppløsning og det organiske sjikt tørkes og inndampes. Residuet destilleres og den fraksjon som koker ved 106°/l2 mmHg fanges opp. Dette gir N,N-dimetyl-4-klor-benzylamin.

En oppløsning av 81,6 g B,N-dimetyl-4-klor-benzyl-amin i 1500 ml dletyleter tilsettes dråpevis under omrøring 36O ml 1,6-molar n-butyllitium i heksan ved en temperatur på mellom 0 og 5° i en nitrogenatmosfære. , Etter 3 timer tilsettes dråpevis en oppløsning av 58 g 2-fluor-benzonitril i 1500 ml dletyleter under omrøring. Blandingen kokes i 3 timer under til-bakeløp og omrøres i 16 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen tilsettes knust is og 265 ml 5-normal klorhydrogensyre, kokes under tilbakeløp en halv time, avkjøles og det vandige sjikt fraskilles. Dette gj<j>øres basisk med 30$-ig vandig natriumhydroksydoppløsning, ekstraheres med metylenklorid, ekstraktet tørkes, inndampes og residuet tørkes i høyvakuum ved 100 Dette gir 3-klor-2'-fluor-v6-dimet<y>laminomet<y>l-benzofeno<n>som smelter ved 91-92°.

En oppløsning av I38 g 3-klor-2<*->fluor-6-dimetyl- amlno-metyl-benzofenon i 3200 ml metylenklorid tilsettes dråpe» vis tinder omrøring og avkjøling med is en oppløsning av 55 g bromcyan i 300 ml metylenklorid, Reaks jonsblandingen omrøres over natten og inndampes under redusert trykk ved 40°. Residuet tas opp i 2*200 ml metanol, tilsettes først 56,8 ml tiofenol og deretter 596 ml 1-normal metanolisk natriumhydroksydoppløs-ning. Blandingen omrøres i 2 timer ved 0° over natten ved værelsestemperatur, avkjøles deretter videre, filtreres og residuet vaskes med metanol. Dette gir 3-klor-2'-fluor-6-fenyl-merkap tome tyl-benzo f enon som smelter ved 81-82°.

En blanding av 144,6 g 3-klor-2'-fluor-6-fenyl-merkapto-metyl-benzofenon, 386 g p-toluolsulfonsyre, 800 ml etylenglykol og 3000 ml benzen kokes i 19 dager under anvendelse av en vannfraskiller under tilbakeløp og inndampes deretter under redusert trykk. Dette gir det korresponderende etylen-ketal som smelter ved 69 >

En oppløsning av 24,2 g 3-klor-2'-fluor-6-fenyl-merkapto-metyl-benzofenon-etylenketal lg 285 ml tørket tetrahydrofuran, tilsettes under omrøring ved -67 til -70° 46,2 ml 1,6-molar n-butyllitium i heksan. Etter 1 time tilsettes reaksjonsblandingen i løpet av .5 minutter 100 ml 6-molar etylenoksyd i tetrahydrofuran, temperaturen får stige til -35° hvor- . etter blandingen omrøres i 2 timer ved værelsestemperatur. Den inndampes under redusert trykk, residuet tas opp i 165 ml dioksan, tilsettes 165 «ni 2-normal klorhydrogensyre, hvoretter blandingen kokes i 1 time under tilbakeløp og volumet reduseres til ca. halvparten under redusert trykk. Konsentratet ekstraheres

med metylenklorid, og ekstraktet tørkes og inndampes. Dette gir<*>

3-klor-6-(3-h<y>droks<y>-l-f enylmerkaptopropyl)-2'-fluor-benzo-fenon.

En blanding av 26 3-klor-6-(3-hydroksy-l-fenyl-merkapto-propyl)-2'-fluor-benzofenon, 16 ml N,N-diisopropyl-etylamin og 360 ml dletyleter tilsettes dråpevis 9,2 ml metansulfonylklorid under omrøring ved 0°. Etter 16 timer vaskes blandingen i iskald 5$-ig klorhydrogensyre, med isvann og i iskald, vandig natriumkarbonatoppløsning, tørkes og inndampes under redusert trykk under 30°. Det tilveiebragte metansulfonat tas opp i 220 ml metanol, mettes med ammoniakk under om-røring og mettes en gang til etter 2 timer med ammoniakk. Reaksjonsblandingen hensettes ved værelsestemperatur i 27 dager, det tilveiebragte bunnfall (b) frafiltreres og filtratet inndampes* Residuet tas opp i dletyleter, løsningen ekstraheres

med 2-normal svovelsyre, den vandige løsning gjøres basisk med 30$-ig vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet tørkes, inndampes.residuet slås sammen med bunnfallet (B) og omkrystalliseres fra aceton som er surgjort med klorhydrogensyre i eter. Dette gir 8-klor-l-(2-fluorfenyl)-5-fenylmerkapto-3,4-dihydro-2-benzazepin-hydroklorid som smelter ved 184-185°*

En oppløsning av 34,8 g 8-klor-l-(2-fluorfenyl)-5-fenyl-merkapto-3,4*dihydro-2-benzazepin-hydroklorid i 340 ml metylenklorid tilsettes under omrøring i en nitrogenatmosfære 300 ml 1,25-molar trietyloksonium-tetrafluorborat i metylenklorid. Etter 68 timer inndampes blandingen under redusert trykk, residuet oppløses i 500 ml dimétylsulfoksyd, løsningen omrøres i 6 timer ved 55° 1 «n nitrogenatmosfære og inndampes under redusert trykk. Residuet tas opp i dletyleter, løsningen vaskes med vann og ekstraheres med 5$-ig klorhydrogensyre. pH-verdien av den sure oppløsning innstilles på 8 med natriumkarbonat og blandingen ekstraheres med dletyleter. Ekstraktet vaskes med vann og mettet vandig natriumkloridoppløsning, vaskevannet ekstraheres ytterligere med dletyleter, de sammenslåtte ekstrakter tørkes og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra dletyleter under anvendelse av aktivt kull. Dette gir 8-klor-l-(2-fluorfenyl)-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on som smelter ved

107-109°.

En blanding av 3,4 g 8-klor-l-(2-fluorfenyl)-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on og 275 ral dimetylformamid-dimetylacetal kokes under tilbakeløp i 75 minutter og overskuddsreagens fjernes under redusert trykk ved en temperatur på under 135°. Residuet omkrystalliseres fra dletyleter. Dette gir 8-klor-4-dimemetylaminometyliden-1-(2-fluorfenyl)-3,4»dihydro-2-benzazepin-5-on som smelter ved 224-226°.

Ehoppløsning av 0,7 g metylhydrazin i 100 ml etanol tilsettes 2 g 8-klor-4-dimetylamino-metyliden-l-(2— fluorfenyl)-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-on, blandingen kokes i 45 minutter under tilbakeløp og inndampes under redusert trykk. Residuet omkrystalliseres fra eddikester-heksan. Dette gir

8-klor-6-(2-fluorfenyl)-10a-hydroksy-l-metyl-l,3a,4,10a-tetrahydro-pyrazolo^I,3-d7(2)benzazepin som smelter ved 114-

En oppløsning av 1,74 g 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-lOa-hydroksy-l-metyl-l,3a4,10a-tetrahydro-pyrazolo-^5, 3-d/-

(2)-benzazepin i 60 ml kloroform omrøres i 15 minutter ved

100 ml 0,1-normal klorhydrogensyre, pH-verdien 1 vannfasen Innstilles på 8 med vandig natriumkarbonatoppløsning og blandingen omrøres i ytterligere 5 minutter. Det organiske sjikt fraskilles, tørkes, inndampes og residuet omkrystalliseres fra en blanding av dietyleter-heksan. Dette gir 8-klor-2-(2-fluor-fenyl)-l-metyl-l,4-dihydro-pyrazolo^5,3-d7(2)benzazepin som smelter ved 128-130°. Det korresponderende dihydroklorid smelter ved 190°(under dekomp.).

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye 6-aryl-l,4-dihydro- eller -2,4-dihydro-pyrazolo^5,3-d7(2)benzazepiner med de tautomere formler I og II

hvori Ph er en 1,2-fenylenrest, Ar er en monosyklisk karbo-syklisk arylrest, Ro er hydrogen, laverealkyl (hydroksy, lav-' erealkoksy eller Am)-CmH2ni, Ar-CnH2n, laverealkanoylr lavere-alkoksykarbony1, AmCO, AmCS eller cyan hvori Am er en aminogruppe, m er et heit tall fra 1 til 7» n er et helt tall fra 0 til 7» hvert av symbolene R^ og R2 er hydrogen eller laverealkyl og hvor er hydrogen, laverealkyl, hydroksy eller laverealkanoyloksy og disse forbindelser N-oksyder og salter karakterisert ved at mana) dehydratiserer forbindelser med formel V

eller b) ringslutter forbindelser med formel Va eller Vb

bvori er hydrogen eller laverealkyl og hvor de andre symbolene har den forannevnte betydning eller c) oksyderer forbindelser med formel Vc eller Vd

og isolerer en forbindelse med formel I eller II eller d) isomeriserer forbindelser med formel Ve eller Vf

og isolerer en forbindelse med formel i eller II og, om man ønsker dette, omdanner en tilveiebragt forbindelse med en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen og/eller, om man ønsker dette, overfører en tilveiebragt fri forbindelse til et salt, et ovenfor definert acylderivat eller et N-oksyd, eller overfører et tilveiebragt salt, et ovenfor definertftiacylderivat eller et N-oksyd til den frie forbindelse eller til et annet salt og/ eller om man ønsker dette, skiller en tilveiebragt blanding av isomere eller racernater i de enkelte isomere eller racemater og/eller om man ønsker dette, spalter tilveiebragte racemater i de optiske antipoder.

2. Fremgangsmåte ifølge krav la), k a r a k t e r 1-s e r t ved at man gjennomfører dehydratiseringen gjennom pyrolyse under passende oppvarming.

3. Fremgangsmåte ifølge krav la), karakterisert ved at man utfører dehydratiseringen med sure midler.

4. Fremgangsmåte ifølge krav lb), karakterisert ved at man utfører ringslutningen under nøytrale eller svakt basiske betingelser. ,5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene ib) og 4, karakterisert ved at man gjennomfører reaksjonen i nærvær eiler fravær av ammoniakk og andre nitrogenbaser* 6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene lb), 4 eller 5» karakterisert ved at man gejnnom-fører reaksjonen ved værelsestemperatur eller ved en temperatur på opptil 100°. 7* Fremgangsmåte ifølge krav lc), karakterisert ved at man utfører oksydasjonen igjennom behandling med et tungmetall-oksydasjonsmiddel. & », Fremgangsmåte ifølge krav ld), karakterisert ved at man gjennomfører isomeriseringen gjennom behandling av utgangsstoffet med en sterk base. 9. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene ld) og 8, karakterisert ved at man gjennomfører behandlingen med et alkalimetall- eller jord-alkalimetallhydroksyd, alkalimetall- eller jordalkalimetall-lavere-alkoksyd. 10, Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9» karakterisert ved at man acylerer en tilveiebragt forbindelse som Inneholder minst ett bundet hydrogenatom på et oksygen- eller nitrogenatom, 11* Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene3:l til 9» karakter! sert ved at man fremstiller forbindelser som har en N—laverealkoksykarbonyl- eller en N-CO-Am-gruppe ved behandling av en tilveiebragt forbindelse som har et hydrogenatom bundet tii minst et nitrogenatom med fosgen og deretter med en laverealkanoi eller én forbindelse med formel Am-H* 12* Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9»karakterisert ved at man behandler en tilveiebragt forbindelse som har et nitrogenatom med minst et hydrogenatom med en reaks jonsvillig eéter av en alkohol. 13. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kra- vene 1 til 9» karakterisert ved at man behandler en tilveiebragt forbindelse ifølge krav 12 med et passende al-dehyd eller keton og et reduksjonsmiddel. 14. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 13, karakterisert ved at man oksyderer en tilveiebragt for- bindelse som har en tertiær aminogruppe eller en N-substituert Imino—gruppe til sitt N-oksyd. 15. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 14, karakterisert ved at man på ét ønskelig reaksjonstrinn anvender et tilveiebragt mellomprodukt som utgangsmateriale og gjennomfører de etterfølgende reaksjons— skritt eller anvender et utgangsstoff som er dannet under reaksjonen eller som foreligger i form av et salt eller reaksjonsvillige derivater. 16, Fremgangsmåte ifølge hvilket som. helst av kravene 1 til 15»karakterisert ved at man frems <p> iller forbindelsen ifølge krav 1 med formelen I eller XX hvori Ph er 1,2-fenylen, (laverealkyl)»!,2-fenylen, (laverealkoksy)-1,2- fenylen. (halogen)-1,2-fenylen eller (trlfluor-metyl)-1,2-fenylen* Ar er H-Ph, RQ er hydrogen, laverealkyl, (hydroksy, laverealkoksy eller Ga& 2m9 Ar" ^n H2n* lavor®al^cailoyl» lavere— alkoksykarbonyl, AmCO eller AmCS. hvor Am er amino, mono- eller di-laver aalkylamino eller alkylenamino med fra 5 til 7 ringledd, m er et helt tall fra 2 til k og n er et helt tall fra 0 til k. t hver av restene Rj, og R2 er hydrogen eller laverealkyl og hvor R2 er hydrogen, laverealkyl, hydroksy eller laverealkanoyloksy og disse forbindelsers N-oksyder eller salter. 17» Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 15. karakterisert ved at man fremstiller forbindelser Ifølge krav 1 med formelen I eller II hvori pH er 1^ 2-fenylen, (alkyl)-l,2-fenylen eller (halogen)-1,2-fenylen, Ar er H-Ph, R^ i forbindelsene med formelen I og II er hydrogen, alkyl, 2- eller 3-(hydroksy eller dialkylamino)-(etyl eller propyl) eller H-Ph-raetyl, Ro i forbindelsene med formel II er alkanoyl, alkoksykarbonyl, mono- eller dialky1—karbamoyl, mono- eller dialkyl-tiokarbomoyl, hver av restene R^ og R^ er hydrogen eller metyl og hvor R^ er hydrogen eller hydroksy hvor alkyl, alkanoyl eller alkoksy høyst har k karbonatomer» og disse forbindelsers 5-N-oksyder eller salter. 18» Fremgangsmåte ifølge hvilket som heist av kravene 1 til 15., karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel III eller IV

hvori Rjj er hydrogen eller hydroksy, R^ er hydrogen eller alkyl med høyst k karbonatomer, 2- eller 3-(hydroksy, dimetylamino eller dietylamino)-(etyl eller propyl) eller benzyl, hver av restene R^ °S or hydrogen, metyl, fluor eller klor og hvor R^ har den samme betydning som R^ eller er formyl, acetyl, (metoksy eller etoksy)-karbonyl, mono- eller dimetyl-karbamoyl eller —tiokarbamoyl, mono- eller dietyl-karbamoyl eller. •tiokarbamoyl ©Iler salter av disse forbindelser. 19. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9t 121 . 13 og 15»karakterisert ved at man fremstiller 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-mety1-1» 4-dihydro-pyrazolo^t,3-d7(2)benzazepin eller salter av denne^ 20. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 11 og 15«karakterisert ved at man fremstiller 8-klor-6^(2-klorf enyl)-2«dimetylkarbamoyl-2t.4-dlhydro-py^azolo£'5• 3-d7(2)benzazepin„ 21* Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel XI

hvor alle symbolene har den betydning som er angitt i krav 1, deres 2-N-oksyder, laverealkanoylderivater av primære eller sekundære aminer og deres salter, karakterisert ved at mane) omsetter en forbindelse med formel X

med en forbindelse med formel (AlkOjgCR.Am hvori Alk er laverealkyl og de øvrige symboler har den ovenfor angitte betydning ellerf) omsetter en forbindelse med formel XIV

med en forbindelse med formel H - Am hvor alle symboler bar den ovenfor angitte betydning og, om man ønsker dette, omdanner en tilveiebragt forbindelse med en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen og/eller, om man ønsker dette, overfører en tilveiebragt fri forbindelse til et salt eller et tilveiebragt salt til den frie forbindelse eller til et annet salt og/eller, om man ønsker dette, skiller en tilveiebragt blanding av isomere eller racemater i de enkelte isomerer eller racemater og/eller, om man ønsker dette, spalter tilveie» bragte racemater i optiske antipoder» 22. Fremgangsmåte Ifølge krav 21, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel XI ifølge krav 2l bvorl Pb er 1,2-fenylen, (laverealkyl)-1,2-fenylen» (laverealkoksy)-1,2-fenylen eller (trifluormetyl)-1,2-fenylen, Ar er H-Ph, hver av restene R^ og R2 er hydrogen eller laverealkyl, Rvj er hydrogen, laverealkyl, hydroksy eller laverealkanoyloksy og hvor Am er amino, mono- eller di-laverealkyl-amino eller laverealkylenamino med fra 5 til 7 ringledd, piperazino, 4-laverealkyl-piperazino, morfolino eller tiomorfolino eller disse forbindelsers 2-N-oksyder, laverealkanoylderivater av primære eller sekundære aminer eller deres salter. 23. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakter!* sert ved at man framstiller forbindelser med formel XI ifølge krav 21 hvor Ph er 1,2-fenylen, (alkyl)-l,2-fenylen eller (halogen)-1,2-fenylen, Ar er H-Ph» hver av restene R^ og R2 er hydrogen eller metyl, R^ er hydrogen eller hydroksy og hvor Am er mono- eller di-laverealkylamino, -yrrolydino, piperidino» piperazino, 4-(laverealkyl)-piperazino eller morfolino, disse forbindelsers 2—N-oksyder og salter. 24. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakteri- sert Vf.e d at man fremstiller forbindelser med formel Xla

hvor R^j er hydrogen eller hydroksy,. hver av restene R^ og R,, er hydrogen* metyl, fluor eller klor og hvor Am^ er mono- eller dimetylamino, mono- eller dietylamino, pyrrolidino, piperidino, piperazino, 4-(metyl eller etyl)-piperazino og morfolino og disse forbindelsers salter» 25. Fremgangsmåte ifølge krav 21. karakterisert ved at man fremstiller 8-klor-4-dimetylamino-met <y>l iden-1 —(2-fluor- eller -klor-fenyl)-3,4—dihydro-2-benza— zepin*5-on eller dens salter. 26. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel Va og Vb

bvor R^ er hydrogen eller laverealkyl og hvor de andre symboler har den betydning som er angitt i krav 1, deres enkle eller blandede, åpne eller sykliske laverealkyl- eller lavere-alkylenketaler eller laver©alkanoyl-, laverealkoksykarbonyl-, AmCO- eller AmCS-derivater av forbindelser som minst har ett hydrogen bundet til et oksygen- eller nitrogenatom eller disse forbindelsers salter, karakterisert ved at mang) i forbindelser med formel Via eller VIb

hvor Y er substituenter som er overførbare i gruppen méd formel R2, R^-C-NHg overfører Y til denne a-aminoalkylgruppen eller h) hydrolyserer forbindelser med formel I og II ifølge krav 1 hvor R,, er hydrogen eller laverealkyl og de øvrige symboler har den ovennevnte betydning med en syre og, om man ønsker dette, omdanner en tilveiebragt forbindelse til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen og/eller, om man ønsker dette, overfører en tilveiebragt fri forbindelse til et salt eller et ovenfor derivat eller omdanner et tilveiebragt salt eller et ovenfor definert derivat til den frie forbindelse og/eller, om man ønsker dette, skiller en tilveiebragt blanding av isomere eller racemater.i de enkelte isomere eller race» mater og/eller om man ønsker dette, spalter tilveiebragte racemater i de optiske antipoder. 27» Fremgangsmåte ifølge krav 26 g), karakterisert ved at man anvender utgangsstoffer bvor Y© r en reaks jonsvillig forestret a-hydroksygalkylgruppe, hvor hydroksy er forestret med en sterk uorganisk syre eller en organisk sulfonsyre eller hvori Y er en. a-fosfonium-alkylgruppe. 28. Fremgangsmåte ifølge krav 27» k a r a k t e r 1-sert ved at man overfører substituenten Y i utgangsstoffet til a-NHg-alkylgruppen ifølge krav 26 under omsetning med ammoniakk eller et ftalimid-alkalimetall og eventuelt hydrolyse i surt medium. 29* Fremgangsmåte ifølge krav 26 g), karakterisert ved at man anvender ut utgangsstoff hvor Y er en Ot* (ni tro, oksimino eller imino)-alkyl gruppe, cyan eller en kar-bamoylgruppéu? 30. Fremgangsmåte ifølge krav 29»karakterisert ved at man overfører de nitrø-forbindelser, nitriler eller amider som ér nevnt i krav 29 til den korresponderende a-NHg-alkylgruppe gjennom reduksjon med et enkelt eller komplekst lettmétallhydrid.. 31» Fremgangsmåte ifølge krav 29»karakterisert ved at man omdanner utgangsstoffer hvor Y er a-oksimino-alkyl, a-imino-alkyl* a-nitro-alkyl ellerecyan til en korresponderende a-NHg-alkylgruppe gjennom reduksjon med katalytisk aktivert eller nascerende hydrogen. 32. Fremgangsmåte ifølge krav 26 h), karakterisert ved at man behandler utgangsstoffet med en mineralsyre i et vandig medium. 33» Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 26 til 32, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med fonmel Va og Vb ifølge krav 26, hvor Ph er 1,2-fenylen, (laverealkyl)-1,2-fenylen, (laverealkoksy)«1,2— fenylen, (halogen)-1,2-fenylen eller (trifluormetyl)-l»2-fenylen, Ar er H-Ph, RQ er hydrogen, laverealkyl, (hydroksy, laverealkoksy eller AmJ-C^H^ eller Ar",cnH2n* Am er amil xo* mono- eller di-laverealkylamino eller alkylenamino med fra 5 til 7 ringledd, m er et helt tall fra 2 til 4 og n er et helt tall fra 0 til 4,, og hvor hver av restene R^ , R^ og R^© r hydrogen eller laverealkyl, deres enkle eller blandede, åpne eller.sykliske laverealkyl- eller alkylen-ketaler eller laverealkanoyl, laverealkoksykarbonyl, AmCO- eller AmCS-derivater av forbindelser som minst har ett hydrogenatom bundet til et oksygen- eller nitrogenatom og salter av disse forbindelser. 34. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 26 til 32, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel Va og Vb ifølge krav 26, hvor Ph er 1,2-fenylen, (alkyl)-1,2-fenylen eller (halogen)-1,2-fenylen, Ar er H-Ph, RQ er hydrogen, alkyl, 2- eller 3-(hydroksy eller dialkylamino)-(etyl eller propyl) eller H-Ph-meifcyl, og hvor hver av restene R^, Rg og R^ er hydrogen eller metyl, deres etylenketaler eller alkanoylderivater av forbindelser som har minst ett hydrogenatom bundet til et oksygen- eller nitrogen-atom hvor alkyl eller alkanoyl høyst har 4 karbonatomer og salter av disse forbindelser. 35. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 26 til 32, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel Var ogVb '

hvor R er hydrogen eller metyl, R4 er hydrogen eller alkyl med høyst 4 karbonatomer, 2- eller 3-(hydroksy, dimetyl-ainino eller dietylamino)-(etyl eller propyl) eller benzyl og hvor hver av restene R^ og Rg er hydrogen, metyl, fluor eller klor, . deres metyl- eller etylketaler og deres salter. 36. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 26 til 32, karakterisert ved at man fremstiller 3-klor-6-(l-metyl-4-aminometyl-5»pyrazolyl)-2 <*> -fluor-benzofenon og dens salter.