NO752336L - - Google Patents

Description

Biologisk resorberbare kirurgiske gjenstander.

Foreliggende oppfinnelse angår biologisk resorberbare kirurgiske gjenstander, spesielt suturer, ligaturer og innplan-terbare stykker.

I den norske patentsøknad 4575/73 beskrives sutur- og ligaturelementer og andre kirurgiske gjenstander som fullstendig eller partielt er biologisk resorberbare og som består av polyestere av ravsyre. Tross de fordeler som disse gjenstander oppviser i forhold til katgut eller slike polyestere som polyglykolider og polylaktider, utmerkes polyestrene av ravsyre av en relativt langsom biologisk resorpsjon. Man vet dessuten at det er viktig at kirurger har forskjellige materialer til disposi-sjon, hvilke materialer dekker et stort område av egenskaper hva angår biologisk resorpsjon. Resorpsjonstiden varierer med arten av såret og med arten av de vev som deltar i arrdannelsesproses-sen. Resorpsjonstiden. varierer også fra et , individ til et annet og med arten av inngrepet når det gjelder proteser. Ved å frem-bringe nye biologisk resorberbare materialer øker man altså

kirurgenes valgmuligheter.

Man har nu ifølge oppfinnelsen frembragt nye kirurgiske gjenstander som er anvendbare innen humankirurgi eller dyrekirurgi, og hvilke er fullstendig eller partielt biologisk resorberbare, og disse gjenstander karakteriseres ved at de helt eller delvis består av et biologisk resorberbart materiale som utgjøres av en kopolyester av ravsyre og oksalsyre.inneholdende merer med følgende generelle formel:

der symbolene R, som kan være like eller forskjellige, betegner en rett eller forgrenet alkylengruppe inneholdende 2-6 karbonatomer, hvorav minst to karbonatomer er anordnet i rekkefølge etter hverandre mellom de frie valenter, en cykloalkylengruppe inneholdende 5-8 karbonatomer eller en gruppe med den generelle formel:

der og R2, som kan være like eller forskjellige, hver betegner en metylengruppe eller en etylengruppe.

Symbolet R kan spesielt betegne en etylengruppe, en metyletylengruppe, en 1,2-dimetylengruppe, en trimetylengruppe, en 1-metyltrimetylengruppe, en 2-metyltrimetylengruppe, en 2,2-dimetyltrimetylengruppe, en tetrametylengruppe, en pentametylen-gruppe, en heksametylengruppe, en cyklopentylengruppe, en cykloheksylengruppe, en cykloheksan-1,3-dimetylengruppe, en cykloheksan-1,4-dimetylengruppe.

Kopolyestrene ifølge oppfinnelsen består hensiktsmes-sig av 80 - 99 mol-% merer med formel I og 20-1 mol-% merer med formel II, anordnet statistisk eller i ./rekkefølge.

Som eksempler på dioler som er anvendbare for fremstilling av kopolyestrene skal nevnes etylenglykol, propylen-glykol, 1,3-propandiol, 2-metyl-l,3_propandiol, 2,2-dimetyl-l,3-propandiol, 1,3-butandiol, 1,3-butandiol, 2,3-butandiol, 1,5-pentandiol, 1,6-heksandiol, 1,3-dihydroksycykloheksan, 1,4-dihydroksycykloheksan, 1,3-bis(hydroksymetyl)-cykloheksan, 1,4-bis(hydroksymetyl)cykloheksan. Disse forskjellige glykoler'kan anvendes separat eller i blandinger med hverandre. Man kan således anvende blandinger inneholdende 1-99 mol-% etylenglykol og 99 - 1 mol-% av en eller flere andre glykoler, slik som.2-metyl-1,3-propandiol og 2,2-dimetyl-l,3-propandiol.

Molekylvekten av de kopolyestere som anvendes for' fremstillingen av kirurgiske gjenstander ifølge oppfinnelsen kan variere innenfor meget vide grenser. Molekylvekten bør dog være tilstrekkelig høy til at polymeren skal kunne formes til orien-terbare tråder og filmer. Den øvre grense er ikke kritisk under forutsetning av at produktet kan formes ifølge vanlige 1formingsmetoder. Kopolyestrenes reduserte viskositet målt i 2 %ig oppløsning i klorfenol ved 25°C" bør være større enn 50 cm^/g.

Den biologisk resorberbare karakter hos homopolymere polysuccinater er vist i den ovenfor angitte søknad. Hvis man blander en slik polymer med en polyester av oksalsyre, oppnås også biologisk resorberbare produkter, men gjenstander fremstilt av denslags blandinger mister meget hurtig'sine mekaniske egenskaper. Denne mangel unngås ved anvendelse av kopolyestrene ifølge foreliggende oppfinnelse.

Man har konstatert at kopolyestrene ifølge oppfinnelsen foruten å være biologisk resorberbare også tolereres meget godt av de vev i hvilke de implanteres. Man har.således ikke iakttatt noen inflammasjonsreaksjoner når tråder av kopolyestrene i lang tid er implantert i vev hos rotter. Kopolyestrene oppviser dessuten utmerkede, mekaniske egenskaper (strekkfasthet, strekkbestandighet for knuter, dimensjonsstabilitet) og de er ufølsomme overfor fuktighet, noe som gjør dem spesielt godt egnet for fremstilling av kirurgiske gjenstander, spesielt suturelementer. Tråder av kopolyestrene er lette å behandle og de behøver ikke oppbevares på noen spesiell måte.

Polyestere som er dannet av merer med formel I eller merer med formel II samt kopolyestere inneholdende disse to merer, er kjent i lang tid (se amerikansk patent nr. 2.071.250, V.V. Korshak og S.V. Vinogradova i "Polyesters", Pergamon Press Ltd. (1965), side 31-46; H. Batzer et al. i "Makromolek. Chem.", 15, 211 (1955); V.V. Korshak et al. i "Zh. Obchtch. Khim", 26, •539 (1956) ). De kan fremstilles ifølge vanlige polykondensa- . sjonsmetoder f.eks. slike som beskrives av Korshak og Vinogradova (se ovenfor) eller i Houben W.eyl "Methoden der Organischen Chemie - Makromolekulare Stoffe", bind 14/2, side 1-29. For å frem-stille kopolyestrene kan man f.eks. gjennomføre polykoridensasjon enten med selve massen av reaksjonskomponentene eller i et'

inert organisk fortynningsmiddel. Man kondenserer glykolene med de frie syrer eller deres dimetylestere i nærvær av vanlige forestrings- eller omestrings-katalysatorer (f .-eks .. svovelsyre ,

p-toluensulfonsyre; metallsalter eller metalloksyder slik som oksyder av kalsium, strontium, sink, aluminium, vismut, jern, .titan, bly, antimon eller kobolt, kalsiumklorid, sinkacetat, sinkborat). På grunn av den dårlige varmebestandighet hos oksalsyre og visse dioler, slik som 1,4-butandiol, ved de van-ligvis anvendte polykondensasjonsbetingelser, foretrekker man imidlertid å gjennomføre en azeotrop reaksjon i nærvær ay et oppløsningsmiddel som ikke gir noen azeotrop blanding med de anvendte dioler. Man arbeider herved ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av H. Batler, H. Hoctschmitt, F. Wiloth, og. B. Mohr i "Die Makromoleculare Chemie (7) 1951, 83-103.

Kopolyestrene kan anvendes for tilvirkning av meget forskjellige kirurgiske gjenstander, f.eks. slike som beskrives av Lee og Neville i "Handbook of Biomedical Plastics", 1971, "Pasadena Technology Press". De egner seg spesielt godt for tilvirkning av elementer for kirurgiske suturerog ligaturer, spesielt i form av snodde eller ikke-snodde.filamenter, bånd, grove fibre, snører eller spunnet garn. Man kan anvende enkelte, flere ganger snodde, tvinnede, sammensatte, teksturerte eller omviklede tråder. (Hva angår definisjonen av de forskjellige termer- vises, til "Norme Francaise NF G 00-005"). Disse forskjellige suturelementer kan helt eller delvis bestå av biologisk resorberbare kopolyestere. Man kan således anvende et filament av kopolyester eller et filament med en kjerne av et syntetisk ikke-resorberbart materiale (f.eks. polyetylénglykoltereftalat, polyamid, polypropen) og et ytre belegg av kopolyester. Man kan også anvende et sammensatt element bestående av en tråd av naturlig materiale (lin, silke) eller syntetisk materiale belagt med kopolyester, eller en_ tråd med variabel struktur omfattende-resorberbare filamenter og ikke-resorberbare filamenter.

Som eksempler på andre kirurgiske gjenstander inneholdende kopolyestere ifølge oppfinnelsen kan man nevne strikkede gjenstander inneholdende resorberbare tråder og eventuelt ikke-resorberbare tråder.eller ikke-resorberbare tråder belagt med et sjikt av kopolyester; ikke-vevede tøyer fremstilt ved å gå ut fra ikke-resorberbare fibere og et resorberbart bindemiddel; ark av ikke-resorberbare materialer belagt på den' ene sideflate eller på begge flater med et sjikt av kopolyester. De helt eller delvis resorberbare trikoter og tøyer anvendes i form av hylstere som er ment til å lette implantasjon av.' forskjellige proteser, se f.eks. fransk patent, nr. 2.031.699 og tillegget, 2.071.172, som beskriver proteser for korrigering av hjerteklaff-feil, spesielt hva angår mitralisklaffen; ledninger' for uttømming av biologiske væsker (spesielt kunstige urinledere), slik som slike som er beskrevet i fransk patent 2.133.083; karproteser slik som beskrevet i fransk patent nr. 2.122.032.

Kopolyestrene ifølge oppfinnelsen•egner seg også meget godt 'til tilvirkning av slike kirurgiske gjenstander som rør med forskjellige former (Y-rør, T-rør), stenger, plater, ringer og skruer, hvilke gjenstander er ment til å' implanteres temporært eller permanent. Partielt eller fullstendig biologisk resorberbare rørformede proteser er beskrevet i de amerikanske patenter 2.127,903, 3-272.204, 3-304.557, 3-316.557' og 3-479-670.

Fremstillingen av kirurgiske gjenstander ved anvendelse av kopolyestrene ifølge oppfinnelsen .skjer ved hjelp av vanlige metoder. Fibere, bånd eller ark kan således oppnås ved strengsprøytning av polymeren i smeltet tilstand og fulgt av strekking med tilstrekkelig strekningsgrad for å oppnå oriente-ring av polymerkjedene og fiksering av den. oppnådde gjenstand.

Kopolyestrene ifølge oppfinnelsen kan inneholde forskjellige tilsetningsmidler slik som fyllstoffer, fargestoffer og mykningsmidler, hvilke ér kjemisk inerte og ikke fremkaller reaksjoner fra levende vev. Disse forskjellige tilsetningsstof-fer er fortrinnsvis selv også resorberbare.

Kopolyestrene kan anvendes alene eller i blanding med stoffer som ikke er resorberbare eller er mer eller mindre resorberbare enn de selv, f.eks. polyestere av typen polytereftalat eller polyadipat av etylenglykol eller av typen polylaktider eller polyglykolider.

De kirurgiske gjenstander ifølge oppfinnelsen kan lett steriliseres ved tillempning av innenfor kirurgien kjente metoder, f.eks. strålingsbehandling.

Oppfinnelsen illustreres ved følgende eksempler. Eksempler

(1) Fremstilling og forming av kopolykondensat.

I en trehalset 1-liters kolbe som er utstyrt med røre-■ verk og tilbakeløpskjøler utrustet med florentinflaske, setter man 159,42 g ravsyre, 13,78 g oksalsyre, 136,53 g'1,4-butandiol,

3 g p-toluensulfonsyre og 1200 cm^ toluen. Man oppvarmer under

tilbakeløp i 1,5 timer på en slik måte at forestringen av oksal-syren og ravsyren skjer under fjerning av det under reaksjonen

. dannede vann ved azeotrop destillasjon og dekantering i floren-tinerf lasken.. Man erstatter deretter denne flaske med et Soxhlet-apparat inneholdende en dehydratiserende molekylsil

(4 Å). Reaksjonsmassen som holdes under tilbakeløp blir mer og mer viskøs. Etter 42 timers tilbakeløpskoking helles den oppnådde masse under omrøring i 5 liter metanol. Den oppnådde fibrøse, hvite polymer filtreres av, vaskes i 3,5 liter metanol, filtreres på nytt og tørkes deretter ved romtemperatur under vakuum.

Man oppnår 232 g polymer, d.v.s. at utbyttet er 90 %. Den oppnådde polymer har en redusert viskositet på164 cm~Vg, målt ved 25°C i en klorfenoloppløsning inneholdende 2 g polymer pr. liter.

Kopolyesteren renses ved oppløsning i 1200 cm^ mety-lenklorid og gjenutfelling i 5 liter metanol. Etter tørking ved romtemperatur under vakuum har kopolyesteren deretter en redusert viskositet på 159 cm^/g.

Kopolyesteren har et sm.p. på 105°C og den er varme-bestandig under nitrogengass opp til 250°C.

Av den oppnådde kopolyester fremstiller man filamenter med titer 15 dtex ved å spinne kopolyesteren i smeltet tilstand ved 105°C og deretter strekke filamentene over en plate ved 77°C til en strekningsgrad på 6,5. De oppnådde filamenter. oppviser følgende mekaniske egenskaper, bestemt ifølge normen NF G 07 008 av april' 196l) :

bruddholdfasthet: 2,5 p/dtex

bruddtøyning: 49 %

bruddholdfasthet for knuter: 2,2 p/dtex.

(2) Bestemmelse av den lokale toleranse av implantatet 'hos rotter.

Ved hjelp av den ovenfor fremstilte kopolyester fremstiller man en tråd som strekkes til en tråddiameter på 300 -400 ym. Denne tråd steriliseres ved nedsenking i 1 time i etylalko-hol (70 volum-50'.

Ved hjelp av en bøyd nål implanterer man 1 cm lange prøvestykker av denne tråd hos rotter (Caesarean Originated,

Barrier Sustained) med kroppsvekt 250 - 350 g. Implantasjonen skjer delvis i muskler som ligger nær ryggraden og delvis under

huden på den ene side av hvert dyr. Fire rotter, to hanrotter og.to hunner får hver mottatt to implantater. To mndr. etter

implantasjonen avlives dyrene og fra hvert dyr tar man prøver fra den muskulære implantasjonssone (implantat og muskelmasse beliggende nær ryggraden) og fra den subkutane implantasjonssone (hud, implantat og underliggende muskelmasse). Hver prøve underkastes følgende' undersøkelser.

(a) Makroskopisk undersøkelse etter et tverrgående snitt gjennom en av muskelmassens ender (intramuskulært implantat) eller etter fjerning av huden ved den ene ende (subkutant implantat ).'•''

Noen makroskopisk synlig vevreaksjon kunne ved dette ikke påvises, hverken i de intremuskulære eller i de subkutane prøver. (b) Histologisk undersøkelse etter fiksering av prøvene i Bouinvæske, inneslutning i parafin, skjæring av 5 ym tykke snitt og farging med hemalun-floxin-safran.

Den herved iakttatte vevreaksjon er begrenset til et tydelig avgrenset fibrøst hylster omkring implantatet og nærvær av noen meget store multinukleære histiocytceller og makrofag- ' celler beliggende i kontakt med selve implantatet.

I de studerte snitt har man ikke kunnet påvise noen forandring som kan ha samband med en eventuell giftig innvirkning av det implanterte materiale.

Både den makroskopiske og den histologiske undersøkel-se viser altså at den lokale toleranse hos rotter er meget god. (3) Bestemmelse av den biologiske resorberbarhet in vitro.

Den fremstilte, kopolyesters biologiske resorberbarhet bestemmes ved måling av endringen av den reduserte viskositet av en polymerprøve, som i form av småstykker inkuberes i forskjellige tidsrom i et enzymatisk ekstrakt. Bestemmelsen ble gjennom-ført på følgende måte.

(a) Fremstilling av enzymatisk ekstrakt.

Kaniner (Fauves de Bourgogne) med en vekt på ca. 2,5 kg avlives med'kloroform. Ryggmusklene og lårmusklene tas ut og fryses til -20°C. Disse muskler males deretter hurtig i en kjøttkvern. 300 g av det oppmalte materiale dispergeres i 500 ml 0,2 M citratbuffer (ph 4,1) som på forhånd er nedkjølt til 2°C. Den oppnådde suspensjon underkastes en ny oppmaling i 2 ganger 1 min. (oppmalingsandrdningen roterer med 2000 omdr./minutt) og under avkjøling ved hjelp av en blanding av is og salt med en temperatur på ca. -13°C, slik at man under oppmalingen holder homogenatets temperatur under 10°C.

Homogenatet underkastes deretter en behandling med ultralyd (frekvens 20 kHz) i 2 min., hvorved avkjølingsbetingel-sene er de samme som ovenfor. Deretter sentrifugeres homogenatet ved 6500 g i 20 min. ved 0°C. Den overstående væske filtreres gjennom glassull og anvendes deretter som enzymatisk ekstrakt. pH-verdien er ca. 4,5. (b) Reaksjon mellom kopolyesteren og det enzymatiske ekstrakt. .100 mg av kopolyesteren inkuberes ved 37°C under omrøring (rystebord som roterer med 80 omdr./min.) i-følgende reaksjonsmedium:

Dette reaksjonsmedium fornyes hver dag. Ved hver fornyelse vaskes prøven forsiktig med destillert vann.

Samtidig inkuberes andre prøver på 100 mg polymer i reaksjonsmedier, i hvilke det enzymatiske ekstrakt er erstattet med en. 0,2 M citratbuffer, pH 4,5.

Under inkuberingen holdes polymerprøven i form av småstykker innesluttet i en sekk av gassvev. (c) Undersøkelse av kopolyesteren etter reaksjonen.

Etter l60 timers inkubasjon tas polymerprøven ut, vaskes flere ganger med destillert vann, filtreres av på papir-filter og tørkes under redusert trykk ved 50°C.

Man bestemmer deretter den reduserte spesifikke viskositet hos oppløsninger av polymeren i 2-klorfenol ved 25°C.' Den samme bestemmelse gjøres med en ikke inkubert polymerprøve. De oppnådde resultater er sammenstilt i nedenstående tabell.

Av forsøksresultatene fremgår det at inkuberingen i det aktive enzymatiske ekstrakt har ført til en betydelig ned-brytning av kopolyesteren. (d) Reaksjon mellom en tråd av kopolyesteren og det

enzymatiske ekstrakt.

Man gjentar forsøket ifølge (b) ovenfor men anvender tråder som er kalibrert på den måte som er beskrevet under (2) ovenfor. (e) Undersøkelse av kopolyesteren etter reaksjonen. Etter 5 eller 12 døgns inkubering tas trådprøvene ut, vaskes flere ganger med destillert vann, tørkes mellom papir-filter og tørkes under et redusert trykk ved 50°C.

Man bestemmer deretter den reduserte spesifikke viskositet hos'oppløsninger av produktet i 2-klorfenol ved 25°C.

De oppnådde resultater er angitt i nedenstående tabell.

Den reduserte viskositet hos en ikke-inkubert sammen-ligningsprøve er 143.

(f) Undersøkelse av trådene etter reaksjonen.

Ved hjelp av et dynamometer av typen "Richard" måler man trådenes bruddholdfasthet i pond. De oppnådde resultater er sammenstilt i den nedenforstående tabell.

En sammenligningsprøve har en bruddholdfasthet på 513 p.

Claims (8)

1. Implanterbare kirurgiske gjenstander som er anvend- ■ bare innenfor humankirurgien eller dyrekirurgien og som er fullstendig eller partielt biologisk resorberbare, karakterisert ved at de helt eller delvis består av en kopolyester av ravsyre og oksalsyre inneholdende merer med følgende generelle formler:

der symbolene R, som kan være like eller forskjellige, hver angir en rett eller forgrenet alkylengruppe inneholdende 2-6 karbonatomer, hvorav minst to karbonatomer er anordnet i rekke-følge etter hverandre mellom de frie valenter, en cykloalkylengruppe inneholdende 5-8 karbonatomer eller en gruppe med den generelle formel:

der og R2, som kan være like eller forskjellige, hver angir en metylengruppe eller en etylengruppe.

2. Gjenstander ifølge krav 1, karakterisert ved at kopolyesteren har en redusert viskositet større enn 50 cm^/g, målt i en 2 % ig oppløsning av klorfenol ved 25°C.

3. Gjenstander ifølge krav 1,. karakterisert ved at kopolyesteren består av 1-20 mol-% merer med formel II og 99-80 mol-% merer med formel I.

4. Gjenstander ifølge krav 1, karakterisert ved at de består av suturelement.

5- Gjenstander ifølge krav 4, karakterisert v e d at de har formen av filamenter, grove fibere, enkle, flere ganger snodde, tvinnede, sammensatte, teksturerte eller omviklede tråder, bånd, snører eller spunnet garn.

6. Gjenstander'ifølge krav 1, karakterisert ved at de består av proteser ment til å erstatte,.forsterke eller lette reparasjon av organer hos mennesker eller dyr.

7. Gjenstander ifølge krav 6, karakterisert ved at de har formen av rør med fylt vegg, strikkede rør, stenger, plater, skruer eller ringer.

8. Gjenstander ifølge.krav 6, karakterisert ved at de er fremstilt av trikoter, vevede tøyer eller ikke-vevede tøyer.