NO752620L - - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye 1-(aralkoksyfeny1)-2- eller -3-(bis-arylalkylamino)-alkaner med den generelle'■ formel I

hvori hvert av symbolene Ar-^, Ar2og Ar^, betyr en usubstituert fenylrest eller en fenylrest som er substituert med en eller flere laverealky 14., laverealkoksy-, trif luormety 1-, nitro-,

amino-, mono-laverealkylamino- eller di-laverealkylamino-, laverealkanoylamino-, cyan-, karboksy-, karbonlaverealkoksy-, karbamoyl-, aminometyl-, mono-laverealkylaminometyl- eller di-laverealkylaminometylgrupper eller en eller flere halogenatomer,

Ph betyr en fenylenrest som eventuelt kan være substituert med

en av de for Ar-^nevnte substituenter, n betyr et tall. fra 0 til 4 og hvert av symbolene m og p betyr et tall fra 1 til 4, r be-

tyr tallene 1 og 2 og R-^betyr hydrogen eller hydroksy samt salter av disse forbindelser.

Symbolet Ar-^betyr fortrinnsvis en substituert fenylrest, som har inntil fem, i første rekke en eller to substitu-

enter. Disse er: Laverealkyl, f.eks. metyl, etyl, n- eller i-

propyl eller -butyl; laverealkoksy, f.eks. metoksy, etoksy, n-

eller i-propoksy eller -butoksy; halogen, f.eks. fluor, klor eller brom; trifluormetyl; nitro; amino; mono- eller di-laverealkylamino, f.eks. mono- eller dimetylamino, mono- eller dietyl-amino; laverealkanoylamino, f.eks. acetylamino, propionylamino eller pivaloylamino; cyan; karboksy; karbonlaverealkoksy, f.eks. karbometoksy eller karbetoksy; karbamoyl; aminometyl; mono- eller di-laverealkylaminometyl, f.eks. mono- eller dimetylaminometyl.

Hvert av symbolene Ar2og Ar^ betyr fortrinnsvis usubstituert fenyl eller fenyl, som har en av de for resten Ar-^nevnte substituenter.

Uttrykket "lavere" definerer i det foregående og følgende nevnte organiske rester eller forbindelser, slike med maksimalt 4, fortrinnsvis 3, i første rekke med ett eller to. karbonatomer.

Symbolet Ph betyr fortrinnsvis usubstituert 1,4-fenylen, men også 1,2- eller 1,3-fenylen, eller slike rester som har en laverealky1-, laverealkoksy-, halogen- eller trifluor-mety 1-substituent, f.eks. en av de for resten Ar-^ nevnte substituenter. Symbolet R-^' betyr fortrinnsvis hydrogen, imidlertid også hydroksy.

Laverealkylgruppen CnH2n+1betyr fortrinnsvis metyl, men også en av de andre overnevnte laverealkylgrupper. Laverealkylengruppen cmH2mbetyr fortrinnsvis (CH2)m,spesielt metylen, men også 1,1- eller 1,2-etylen, 1,1-, 2,2-, 1,2- eller 1,3-propylen eller -butylen. Gruppen CpH2p er f°r't:rinnsvis (CH2)p, spesielt 1,2-etylen, men også en annen av de overnevnte alkylengrupper.

Salter av forbindelser med den generelle formel I er fortrinnsvis terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter, f.eks. slike av de nedenfor nevnte syrer.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen viser verdifulle farmakologiske egenskaper, i første rekke hypotensive, antihypertensive og hjertefrekvensnedsettende virkninger. Disse farmakologiske egenskaper kan påvises i dyreforsøk, fortrinnsvis på pattedyr, som rotter, katter eller'aper,. som prøveobjekt. Dyrene kan være normotensive eller hypertensive, f,eks. genetisk eller adrenal-regenerativt hypertensive rotter. De nye forbindelser kan administreres enteralt eller parenteralt, fortrinnsvis oralt eller subkutant, intravenøst, intraperitonealt eller intraduodenalt, f.eks. ved hjelp av gelatinkapsler eller i form av stivelsesholdige suspensjoner resp. vandige oppløsninger.

Den anvendte dose kan ligge i et område fra omtrent mellom 0,1

og 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis omtrent 1 og 50 mg/kg/dag, spesielt omtrent 5 og 25 mg/kg/dag.

Den blodtrykksenkende virkning registreres enten direkte med et kateter, som f.eks. er innført i den kaudale arterie hos en- rotte eller i den femurale arterie hos en hund eller indirekte ved- sfygmomanometri på rottehalen og et over-føringsinstrument. Blodtrykket bestemmes i mm Hg før og etter administrering av det virksomme stoff. Således er f.eks. d,/l-/_ 4-(4-klorbenzyloksy)-fenyl7-2-(3 ,3_difenylpropylamino)-propan, en typisk representant for forbindelsene ifølge oppfinnelsen, fortrinnsvis i form av dets hydroklorid eller ..spesielt dets venstredreiende antipode sterkt virksomme på de nevnte . hypertensive rotter med en dose på 5 mg/kg/dag eller lavere, og maksimalt 24 timer etter administreringen. Antihypertensive virksomme doser påvirker bare lite den sympatiske nervefunksjon i motsetning til antihypertensive midler, som utfolder sin virkning ved adrenergisk neuronblokkade. Dette lar. seg fastslå ved trykkendringer etter elektrisk irritasjon av den spinale nerve-streng på rotter, hvis ryggmarg er ødelagt. Den nevnte forbindelse adskiller seg også fra visse sentralt virkende antihypertensive midler, som frembringer sedasjon. Dessuten frembringer nevnte d,^.-hydroklorid ingen utrystning av hj ernekatekolamin, slik dette er tilfellet ved de sentralt virkende midler, enskjønt den forårsaker en utrystning av det perifere vev, som hjerte. Videre lar det seg på aper ikke fastslå noen sedering ved. hypotensive doser, slik a-metyl-dopa frembringer. Forbindelsene ifølge, oppfinnelsen kan derfor anvendes som antihypertensiva eller som bradykardi-frembringende midler, f.eks. til behandling av primært eller sekundært høyt blodtrykk resp. Angina pectoris. De kan også anvendes som mellomprodukter til fremstilling av andre verdifulle, spesielt av farmakologisk virksomme forbindelser eller preparater.

Foretrukkede forbindelser med formel I er de hvori hvert av symbolene Ar-^, Ar2og Ar-^ betyr fenyl, (laverealkyl) x~ fenyl, (laverealkoksy) -fenyl, (halogen) -fenyl eller (trifluormetyl)-fenyl, Ph betyr 1,3"eller 1,4-fenylen, (laverealky1)-1,3~eller -1, 4-fenylen, (laverealkoksy)-1,3- eller -1,4-fenylen, (halogen)-1,3- eller -1,4-fenylen eller (trifluormetyl)-l,3-eller -1,4-fenylen, n betyr et tall fra 1 til 4, hvert av symbolene m og p betyr et tall fra 1 til 4, x betyr et tall fra 1 til 5, r betyr tallet 1 eller 2 og R-^betyr hydrogen eller hydroksy samt deres terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter.

Spesielt- å fremheve er forbindelser med den generelle formel II ...<-...

hvori hvert av symbolene R og R- betyr hydrogen,

metyl, metoksy, fluor, klor, brom eller trifluormetyl og hvert av symbolene m, n. og p betyr tallene 1 eller 2, R-^ betyr hydrogen eller hydroksy. samt deres terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter.

Foretrukket er videre forbindelsene med den generelle -formel II, hvori. R^, m, n og p har den i foregående avsnitt angitte betydning, R betyr klor og R' betyr hydrogen samt deres terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter.

Spesielt foretrukket er forbindelsene med den generelle formel II, hvori R betyr klor, fortrinnsvis i meta- eller parastilling, R-^ og R' betyr hydrogen, hvert av symbolene m og n betyr tallet 1 og p betyr tallet '2 samt deres terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder, fortrinnsvis ved,at man

1) reduserer karbonylforbindelser med den generelle formel III

hvori ett eller begge symboler X og' Y betyr oksygen resp., det andre symbol betyr- og Z betyr en fri eller beskyttet -NH-gruppe.

En beskyttet aminogruppe Z er fortrinnsvis en lett, dvs. ved hydrolyse eller hydrogenoly.se frigjørbar gruppe, f .eks.

en amid- eller fortrinnsvis benzylgruppering.

Slike er lavere alkanoylamino-, aralkanoylamino-eller a-aralky laminogrupper, f. eks. Cj-^n+lC<^N eller Arl"CnH2n~C0Njnår Y = H2> eller Cn<H>2<n+>l CHArl"N>når

Y = 0 eller H2.

Reduksjonen av ketoner og/eller amider med formel III gjennomføres etter i og for seg kjen.te metoder. Således reduseres ketonene, f.eks. ved omsetning med et arylsulfonylhydrazid og deretter med natriumborhydrid. Amider reduseres fortrinnsvis med reduserende midler, som enkle eller komplekse lettmetallhydrider,. f. eks. boraner eller aluminiumhydrid, spesielt alkali-metallborhydrider eller alkalimetall-aluminiumhydrider, f.eks. litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller litium- eller natrium-tri-laverealkoksy- elier -bis-alkoksy-alkoksy-aluminiumhydrider, som litium-tri-t-butoksy- eller natrium-bis-(2-metoksy-etoksy)-aluminiumhydrid.

. Utgangsstoffene kan fremstilles på i og for seg kjent måte., fortrinnsvis ifølge de i eksemplene angitte metoder. Således kan f.eks. utgangsstoffer med. formel III fåes ved omsetning av tilsvarende fenolater, f.eks. alkalimetall-, som natrium- eller kaliumsalter av fenoler med formel

(Ar2Ar-^) med reaks j onsdyktige estere av alkoholer med formel Ar-^ -<Cm>H2m- OH. Disse reaksj onsdyktige estere avledes fra sterke uorganiske eller organiske syrer, fortrinnsvis halogenhydrogensyrer, f.eks. klorhydrogen-, bromhydrogen- eller jodhydrogensyre eller alkansulfonsyrer eller benzensulfonsyre, f.eks. metan-, p-toluen- eller m-brombenzen-sulfonsyrer. Utgangsstoffer med formel III kan også fremstilles ved reaksjon av aminer med formel med reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av syrer med formel

f.eks. med deres halogenider eller anhydrider. De ovenfor nevnte fenoler er enten kjent eller de'kan fåes ved kondensasjon av i belgisk patent-nr. 660.217 omtalte forbindelser, dvs. slike med

den generelle formel

med de overnevnte alkohol- resp. syrederivater, i etter hverandre følgende trinn eller også ved de her nedenfor, under punkt 3) nevnte betingelser. En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I består i at man 2) reduserer olefiner eller Schiffske baser med den generelle formel IV hvori et av symbolene q, s og v er tallet 2 og de andre betyr 0 eller 2, u er null dg Z betyr fritt eller be'skyttet NH, eller Z er et nitrogenatom, u betyr 1, v betyr null eller 2 og de andre indekser har overnevnte betydning eller Z betyr et nitrogenatom, u betyr null, v betyr tallene 1 eller 3 og de andre in-deksene har overnevnte betydning. For forbindelser, hvori R-^betyr hydrogen, består denne fremgangsmåte i at man reduserer olefiner eller Schiffske baser med den generelle formel IVa

hvori ett av symbolene q, s og v er tallet 2.og de andre betyr 0 eller 2, u betyr null og Z betyr fritt eller beskyttet NH eller Z er et nitrogenatom, u betyr 1, v betyr null eller 2 og de andre indekser har overnevnte betydning, eller Z betyr et nitrogenatom, u betyr null, v betyr tallene 1 eller 3 og de andre indekser har overnevnte betydning.

Reduksjonen av utgangsstoffet med formel IV og IVa gjennomføres etter i og for seg kjente metoder, f.eks. med hydrogen i nærvær av katalysatorer, f.eks. platina- eller nikkel-katalysatorer, eller med nascerende hydrogen, f.eks. med elek-trolytisk frembragt hydrogen, fortrinnsvis ved de Schiffske baser IV' og IVa. Disse kan også reduseres med de ovenfor i fremgangsmåte 1) nevnte reduksjonsmidler, fortrinnsvis med enkle iett-metallhydrider, f.eks. boraner. Schiffske baser, hvori n betyr null, u betyr 1 og v-betyr 1 (eller 3) kan også reduseres med ^nH2n+l~Grisnardforbindelser, f.eks. laverealkylmagnesium-halogenider. Det dannede addukt hydrolyseres med vann eller vandige ammoniumsalter. Man får derved fremgangsmåteprodukter med formel I, hvori n betyr.et tall fra 1 til 4 eller resten CpH2p betyr en forgrenet kjede.

Olefinutgangsstoffer med formel IV og IVa kan analogt til karbonylutgangsstoffene med formel III, fremstilles ved overnevnte kondensasjoner, idet man velger tilsvarende u-mettede forbindelser, nemlig reaksjonsdyktige estere og alkoholer med den generelle formel

Ar-, - C Rn n - OH

1 m 2m-q

eller derivater av syrer med formel

HOOC -/~C nH0. „ 7CR.ArQAr^ — p-1 2p-2-v— 12 3

for fremstilling av forbindelser med formel IV eller derivater av syrer med formel

HOOC- /~~C H0 n 7Ar0Ar^

— p 2p-l-v— 2 3

for fremstilling av utgangsstoffer med formel IVa, for reduksjon, av en karbonylgruppe i de dannede amidforbindelser med de i fremgangsmåte 1) nevnte reduksjonsmidler, fortrinnsvis med komplekse lettmetallhydrider, f.eks. litiumaluminiumhydrid. De Schiffske baser med formel IV kan fåes. av tilsvarende frie eller beskyttede aminer med formel

HO - Ph - (C<H>2)r- CHNH2- CnE2n4l_ s

ved kondensasjon med aldehyder med formel

OCH - /""Cp_1H2p_2v_7CR1Ar2Ar3

og derpå med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol med formel Arl -,CmH2m-q 0H

Schiffske baser rned formel IV kan fremstilles av de tilsvarende frie eller beskyttede ketoner med formel

ved kondensasjon med aminer med formel og derpå med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol med formel De Schiffske baser med formel IVa kan fremstilles av frie og beskyttede aminer med formel ved kondensasjon av aldehyder med formel og derpå med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol med formel De Schiffske baser med formel IVa fremstilles også av tilsvarende frie eller beskyttede ketoner med formel ved kondensasjoner med aminer med formel og derpå en reaksjonsdyktig ester av en alkohol med formel

En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel I består i at man 3) kondenserer forbindelser med de generelle formler V og VI og deres reaksjonsdyktige salter, hvori et av symbolene T og U betyr gruppen med formel- - , ..

hvori Z" betyr fritt eller beskyttet NH og det andre av symbolene T og U betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe eller

U betyr amino og T betyr nevnte gruppe, hvori Z" betyr en reaksjonsdyktig forestret.hydroksygruppe, f.eks. brom..

De reaksjonsdyktige estere avledes av sterke uorganiske eller organiske syrer, fortrinnsvis halogenhydrogensyrer, f.eks. klorhydrogen-, bromhydrogen- eller jodhydrogensyre eller alkansulfonsyrer eller benzensulfonsyrer, f.eks. metan-, p-

toluen- eller m-brombenzensulfonsyre.

Kondensasjonen av utgangsstoffene V og VI gjennom-føres fortrinnsvis under anvendelse av reaksjonsdyktige salter av fenolene resp. aminene, f.eks. alkalimetallsalter som natrium-eller kaliumsalter eller i nærvær av kondensasjonsmidler, idet man nøytraliserende eliminerte syrer (TH, UH eller Z"H) . og/eller oppfanger det dannede vann. Slike midler er uorganiske eller organiske (nitrogen-)baser, f.eks. alkalimetall- eller jordalkali-metallkarbonater eller -hydrogenkarbonater, tri-laverealkylaminer eller pyridiner, resp. vannfrie former av salthydrat.er eller azeotropiske oppløsningsmidler.

Utgangsstoffer med formel. V og VI fremstilles tilsvarende de ovenfor omtalte utgangsstoffer, f.eks. ved konden-

sasjon av forbindelser med formel

med forbindelser med formel Ar-, - C H~ - T eller

1 mdm

U - CpH2p - CH( A^Ar-j) , hvori T betyr en reaks j onsdyktig forestret hydroksygruppe og et av symbolene U og Z" betyr T og den andre betyr den primære aminogruppe. Beskyttelsen av aminogruppene kan foregå på i og for seg kjent måte, f.eks. tilsvarende slik dette er omtalt i fransk patent nr. 2.013.686 og 2.013.689.

Beskyttede eller metalliserte aminogrupper Z og

Z" kan enten frigjøres i løpet av overnevnte fremgangsmåte 1)

til 3) eller etterpå, på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hydrolyse av amidgrupperingen eller ved hydrogenolyse av a-

aralkyIgruppen, enten med vann eller fortrinnsvis med vandige syrer resp. baser, spesielt med vandige mineralsyrer eller alkalimetallhydroksyder.resp. a-aralkylgrupper med 'katalytisk aktivert hydrogen.

Forbindelsene dannet ifølge oppfinnelsen kan på

i og for seg kjent måte overføres i hverandre. Således lar f.eks. de dannede halogenforbindelser seg enten i løpet av overnevnte hydrering eller etterpå under drastiske betingelser, dehalogenere, f.eks. ved forhøyet temperatur og/eller trykk. Forløpet av disse reaksjoner kan iakttas og'kontrolleres ved mengden av forbrukt hydrogen..

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan alt etter reaksjonsbetingelsene, hvorunder fremgangsmåten utføres, fåes i fri form eller i form av deres salter. Dannede salter kan på

i og for seg kjent måte, f.eks. med ammoniakk, alkalier eller ioneutvekslere overføres i de fri baser. Dannede frie baser kan omdannes i deres salter med syrer, spesielt med slike, som gir terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter. Slike syrer er uorganiske syrer, f.eks. mineralsyrer, som en halogenhydrogen-syre, f.eks. sålt- eller bromhydrogensyre, eller svovel-, fosfor-, salpeter- eller perklorsyre, eller organiske syrer som alifa-tiske eller aromatiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks . maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, aminobenzosyre, antra-nilsyre, 4-hydroksybenzosyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, embonsyre, nikotinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalinsulfonsyre, sulfanilsyre eller cyklo-heksylsulfaminsyre, metionin, tryptofan, lysin eller arginin eller askorbinsyre. Disse eller andre salter, f.eks. pikratene kan også anvendes i rensning av de fri forbindelser.

På grunn av.det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter omfattes i det foregående og følgende med fri forbindelser og salter også eventuelt' de tilsvarende salter resp. fri forbindelser.

Dannede isomerblandinger kan etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved fraksjonert destillering, krystallisasjon og/eller kromatografi, oppdeles i de enkelte isomere. Race-

mesiske.produkter kan oppdeles i de optiske/antipoder,, f.eks.

ved adskillelse av deres diastereoisomere salter, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon, av' d- eller £-tartratene.

De overnevnte reaksjoner kan gjennomføres etter

i og for seg kjente reaksjoner i nærvær eller fravær av fortynningsmidler, fortrinnsvis i slike som er inerte overfor reagens-ene og oppløser disse, katalysatorer, kondensasjons- eller nøy-tralisasj onsmidler og/eller i en med vann inert atmosfære-,

under avkjøling, ved værelsestemperatur eller ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt ved normalt eller forhøyet trykk.

Oppfinnelsen vedrører også modifikasjoner av foreliggende fremgangsmåte ifølge hvilket det anvendes ett på et eller annet 'trinn av fremgangsmåten dannet mellomprodukt som utgangsmaterial og det gjenblivende fremgangsmåtetrinn gjennom-føres eller fremgangsmåten avbrytes på ett eller annet trinn, eller ifølge hvilke et utgangsmaterial dannes under reaksjonsbetingelsene, eller hvori et utgangsstoff anvendes i form av et salt eller optisk rene antipoder'herav.

De farmakologisk, anvendbare forbindelser ifølge oppfinnelsen kan f.eks. anvendes til fremstilling av farmasøy-tiske preparater som inneholder en virksom mengde av det aktive stoff, sammen eller i blanding med bærestoffer, som egner seg til enteral eller parenteral administrering. Fortrinnsvis anvender man tabletter eller gelatinkapsler, som inneholder det virksomme stoff sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, eller smøremidler, f.eks. kiseljord, talkum, stearin eller salter herav, som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol; tabletter inneholder likeledes bindemidler, f. eks., magnesiumaluminiumsilikat, stivelsespasta, gelatin, tra-gant, -metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller poly-vinylpyrrolidon, og hvis ønsket, sprengmidler, f.eks. tivelse, agar, alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat, enzymer av bindemidlene og/eller bruseblandinger eller adsorpsjonsmidler, farve stoffer, smaksstoffer og søtningsmidler. ' Injiserbare preparater er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspensjoner og suppositorier i første rekke fettemulsjoner eller -suspensjoner. De farmakologiske preparater kan være sterili-sert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-.

stabiliserings-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, oppløselig-hetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk

og/eller puffere. De foreliggende farmasøytiske preparater,

som hvis ønsket, kan inneholde ytterligere farmakologiske verdifulle stoffer fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings- eller drasjeringsfrem-gangsmåt.er og inneholder fra ca. 0,1$ til ca. 75%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50% av det aktive stoff.

Oppfinnelsen skal illustreres ved hjelp av noen eksempler. Når intet annet er definert gjennomføres inndampning'av oppløsningsmidlet under nedsatt trykk.

Eksempel 1.

En blanding av 210 g l-/_ 4-(3-klorbenzyloksy)-fenyl/-2-aminopropan, 158 g 3-fenyl-kanelaldehyd og 1000 ml tørr benzen kokes i et apparat, som inneholder en vannutskiller under omrøring, til opphøring av vanndannelse under tilbakeløp. Oppløsningen inndampes deretter under nedsatt trykk. Residuet tritureres i 1000.ml tørr tetrahydrofuran og haes dråpevis under omrøring i en nitrogenatmosfære til en avkjølt grøt av 86,5 g litiumaluminiumhydrid i 1500 ml tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres ved værelsestemperatur i 20 timer, avkjøles deretter og behandles til ødeleggelse av overskytende hydrid med mettet vandig ammoniumkloridoppløsning. Blandingen filtreres

og filterkakene ekstraheres med kloroform. Ekstraktet og filtratet forenes og vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Man får et oljeaktig produkt, som er den fri base. Dette material oppløses i aceton og surgjøres med eterisk klorhydrogen. Etter avkjøling og tilsetning av små porsjoner av tørr eter, får man det krystallinske l-_/ 4-(3-klorbenzyloksy)-fenyl/-2-(3,3-difenylpropylamino)-propan-hydroklorid. Omkrystallisering fra en blanding' av metanol og eter gir analytisk rent hydroklorid, som smelter ved 157-l60<o>C.

Utgangsstoffet fremstilles som følger: En blanding av 244.g p-hydroksy-benzaldehyd, 360 g kaliumkarbonat, 32 g

kaliumjodid, 1200 ml 95%- ig vandig etanol og l60 ml vann blandes langsomt med 367 g m-klor-benzylklorid under omrøring. Blandingen omrøres under tilbakeløp i 4 timer, avkjøles til ,80°C og blandes under omrøring med 2000 ml vann av 80°C. Reaksjonsblandingen av-kjøles, det dannede produkt adskilles, vaskes me'd vann og omkry-

stalliseres fra metanol. Man får 4-(3-klorbenzyloksy)-benzaldehyd, som smelter ved 51-54°C.

Man oppvarmer under tilbakeløp en blanding av 200 g 4-(3-klorbenzyloksy)-benzaldehyd, 40 g ammoniumacetat og 400 ml nitroetan i 40 minutter og lar det deretter avkjøle. Den dannede utfelling f raf Utreres, presses til tørrhet og omkrystalliseres fra etanol. Man får l-_/~~4-(3-klorbenzy loksy)-f eny l7-2-nitro-propen, som smelter ved 110-ll4°C. Etter omkrystallisering fra etanol øker smeltepunktet til 117-ll8°C. Det rå produkt er egnet for neste trinn.

En avkjølt grøt av 57 g litiumaluminiumhydrid i

750 ml tørr tetrahydro.furan blandes dråpevis i en nitrogenatmosfære med 91 g 4-( 3-klorbenz<y>loks<y>)-f en<y>!L/-2-nitropropen i 600 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen omrøres 18 timer ved værelsestemperatur og overskytende hydrid ødelegges deretter

under avkjøling ved forsiktig, dråpevis tilsetning av en mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning. Blandingen filtreres og utfellingen ekstraheres med kloroform. Filtratet og ekstraktene forenes, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Man får l-/~4-(3-klorbenzyl-oksy ) -feny_l/-2-aminopropan som en olje, som anvendes videre. Hydrokloridet smelter ved 152-154°C.

Eksempel 2.

På analog måte fremstilles ifølge eksempel 1 d, - 1- /_ 4- (4-klorbenzy loksy )-feny17-2- (3,3-di f eny Ipropy lamino) -propan-hydroklorid, smeltepunkt 178-l80°C, over 4-(4-klorbenzyloksy)-benzaldehyd (smeltepunkt 73-75°C) , l-/~4-(4-klorbenzyloksy)-fenyl7-2-nitropropen (smeltepunkt 99-100°C) og l-/~4-(4-klor-benzy loksy)-feny_l/-2-aminopropan (smeltepunktets hydroklorid 199-201,5°C).

Eksempel 3..

En oppløsning av 85 g 1-(4-hydroksyfeny1)-2-(3,3-difenylpropylamino)-propan-hydroklorid (smeltepunkt 204-207°C) fremstillet av den fri base, som på sin side fåes ifølge Ehrhart et al., US-patent nr. 3.152.173) i 50 ml dimetylsulfoksyd blandes. med 4,1 ml av en 10 normal vandig natriumhydroksydoppløsning. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 60°C og holdes ved denne temperatur i en time, blandes deretter med 4.g 3,4-diklor-benzyIklorid og omrøres godt i 20 timer ved værelsestemperatur'. Blandingen helles i 500 ml isvann, som inneholder 5 ml 10 normal vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med eddikester. Det organiske sjikt vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløs-ning, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet oppløses i litt isopropanol, surgjøres med eterisk klorhydrogensyre og oppbevares i kjøle-skap. Man får det hvite krystallinske l-/_~4-(3, 4-diklorbenzyl-oksy )-feny_l/-2- ( 33 3_difenylpropylamino)-propan-hydroklorid, som smelter ved l47-l48°C.

Eksempel 4.

Erstatter man i eksempel 3 3,4-diklor-benzylklorid med p-cyan-benzylklorid, så- fåes l-/_ 4-(4-cyanbenzyloksy)-fenyl/-2-(3a3-difeny1-propylamino)-propan. Ekstraheringen av den vandige, blanding med eddikester gir den- fri base som et hvitt krystallinsk material, som smelter ved 132-138,5°C.

E ksempel 5-

En blanding av 11,9 g 4-(4-klorbenzyloksy)-fenylaceton, 9,8 g '3,3-difenyl-3-hydroksy-propylamin og 100 ml

absolutt metanol kokes i en time under tilbakeløp, avkjøles

ved værelsestemperatur og blandes porsjonsyis med 6 g natriumborhydrid i 25 ml vann under omrøring. Blandingen omrøres 18 timer og helles i isvann. Den dannede utfelling adskilles, vaskes med vann og omkrystalliseres fra isopropanol. ■ Det dannede material opptas i kloroform, oppløsningen behandles med aktivkull, filtreres, inndampes under nedsatt trykk til tørrhet og omkrystalliseres fra isopropanol. Man får det rene 4-(4-klorbenzyloksy)-fenyl 1- 2-(3 >3_difenyl-3-hydroksy-propylamino)-propan, som smelter ved 125-127°C

Utgangsstoffet fremstilles på følgende måte: En blanding av 30,4 g l-/_ 4-(4-klorbenzyloksy)-fenyl/-2-nitropro-pen (mellomprodukt i eksempel 2), 80 g jernpulver, 3S2 g jern-III-klorid, 40 ml konsentrert klorhydrogensyre, 400 ml etanol og 1200 ml vann kokes under heftig omrøring i 10 timer under tilbakeløp, avkjøles og filtreres. Utfellingen ekstraheres med metanol. Filtratet og ekstraktene forenes og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet oppløses i varm isopropa-.nol, behandles med aktivkull, filtreres og filtratet holdes i kjøleskap. Utfellingen adskilles, vaskes med petroleter og tørkes. Man får 4-(4-klorbenzyloksy)-fenylaceton, som smelter ved 76-80°C.

En blanding av .16 g £- 1-(4-hydroksyfenyl)-2-(3,3-difenylpropylamino)-propan-hydroklorid, 50 ml dimetylsulfoksyd°g 3,4 g natriumhydroksyd i 10 ml vann omrøres ved 60°C i en time og blandes deretter med 7,2 g 4-klorbenzylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres natten'over ved værelsestemperatur, helles i 300 ml 1 normal vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet tørkes- og inndampes. Residuet oppløses i 250 ml eddikester, oppløsningen blandes med oppløsningen av 7 g maleinsyre i 25 ml metanol, blandingen om-røres en time og filtreres. Man får i-l-_/~4-(4-klorbenzyloksy)-f eny_l/-2-( 3j 3-difenylpropylamino)-propan-maleat, som smelter ved 177-178°C. /~m7d = -58,1° (5$ i metanol).

Utgangsstoffet fremstilles på følgende måte: En blanding av-23 g (4-hydroksyfenyl)-2-aminopropan, 31,2 g 3,3-difenylakrolein, 150 ml vannfri etanol og 4 g 10%-ig palla-dium-på-kull katalysator hydreres i 6 timer'ved 3,3 atmosfærer. Reaksjonsblandingen filtreres,"filtratet inndampes, residuet oppløses i 400 ml isopropanol og oppløsningen blandes med 12,5 ml konsentrert klorhydrogensyre. Man lar blandingen stå natten over, adskiller utfellingen og vasker den med isopropanol og dietyleter. Man får (4-hydroksyfenyl)-2-(3, 3-difenylpropyl-amino)-propan-hydroklorid, som smelter ved 244-247°C. I_ M/D 35,1° ( 5% i metanol).

Den tilsvarende høyeredreiende. antipode, fremstilles på analog måte. Smeltepunkt 244-246°C. Z~M7D= +31,9° ( 5% i metanol). Det overføres som ovenfor i d-1-/<->4-(4-klorbenzyl-oksy )-fenyl/7-2- ( 3 3 3-dif eny lpropy lamino)-propanmaleat. Smeltepunkt 176-178°C, Z~m7d = + 57,3° ( 5% ± metanol).

E ksempel J .

En blanding av 11,85 g 1-(4-hydroksyfenyi)-3-(333-difenylpropylamino)-butan (US-patent nr. 3.262.977), 50 ml di-metylsulf oksyd og 3,1 ml 10 normal vandig natriumhydroksydoppløs-ning omrøres \ time ved 80°C og blandes deretter med 5,1 g 4-klor-benzylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres 8 timer, idet man lar den avkjøle til værelsestemperatur. Blandingen helles i 600 ml iskald vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med tilsammen 700 ml eddikester. Ekstraktet vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes. Residuet opptas i en minimal mengde vannfri etanoi, oppløsningen blandes med oppløsningen av 3j4$'"g maleinsyre i etanol, avkjøles og utfellingen adskilles. Man får l-/_<->4-(4-klorbenzyloksy)-fenyl/-3_

(3,3-difenylpropylamino)-butan-maleat, som smelter ved 154-156°C. E ksempel 8. • En blanding av 17,3 g 1-(3_hydroksyfenyl)-2-(3,3-difenyl-propylamino)-propan, 100 ml dimetylsulfoksyd og 5 ml 10 normal vandig natriumhydroksydoppløsning omrøres ved værelsestemperatur i l time, blandes med 8,05 g 4-klorbenzylklorid og videreomrøres 16 timer. Reaksjonsblandingen helles i vann, ekstraheres med eddikester, ekstraktet vaskes.med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes. Residuet opptas i dietyleter og surgjøres med klorhydrogensyre . i isopropanol.-Utfellingen adskilles og vaskes med dietyleter. Man får !-_/ 3-(4-klorbenzyloksy )-fenyl7-"2- ( 3, 3-difenylpropylamino)-p.ropan-hydroklorid, som smelter ved l84-l89°C.

På analog måte fåes også l-/~3-(2-klorbenzyloksy)-fenyl/-2-(3,3-difenylpropylamino)-propan-hydroklorid, smeltepunkt 165-167°C og l-<_/>~2-(3-klorbenz<y>loksy)-fen<y>l7-2-(3,3-di-fenylpropylamino)^-propan-hydroklorid, smeltepunkt 144-145 C.

Utgangsstoffet fremstilles som følger: En blanding av 100 g m-metoksy-fenylaceton,,129 g 3,3-difenylpropylamin og 500 ml vannfri etanol kokes 2 timer under tilbakeløp, avkjøles til 20°C og blandes ved værelsestemperatur under omrøring dråpevis med en oppløsning av 95 g natriumborhydrid i 300 ml vann. Blandingen omrøres natten over, helles i vann, ekstraheres med metylenklorid, ekstraktet tørkes og inndampes. Residuet opptas i dietyleter, oppløsningen surgjøres med klorhydrogen i isopropanol og utfellingen fraskilles. Man får 1-(3-metoksy-fenyl)-2-(3,3-difenylpropylamino)-propan-hydroklorid, som smelter ved 95-98<0>C.

En blanding av 145 g 1-(3-metoksyfenyl)-2-(3,3~difenylpropylamino)-propan-hydroklorid og 1500 ml 48%-ig bromhydrogensyre kokes 45 minutter under tilbakeløp og hensettes natten over ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen helles på 4000 g is og 1000 ml konsentrert ammoniakk og blandingen ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet tørkes, inndampes og residuet omkrystalliseres fra eddikester. Man får 1-(3-hydroksy-fenyl)-2-(3 , 3-difenylpro.pylamino)-propan, som smelter ved 122-124°C.

Omsetter méCn (3~metoksy-4-hydroksyfenyl)-aceton med 3,3-difenylpropylamin, reduserer man den dannede Schiffske base som vist ovenfor og lar man den dannede mettede forbindelse reagere med 3_trifluormetyl-benzylklorid, så fåes l-/_ 3-metoksy-4- ( J>-tri fluorme ty 1-benzy loksy) - f eny 1/-2 - (3 ,3-difenyl-propylamino)-propan-hydroklorid. Produktet smelter etter omkrystallisering fra isopropanol ved l42-l46°C.

E ksempel 9-

En blanding av .7,18 g 1-(3-metyl-4-hydroksyfenyl)-2-(3,3-difenylpropylamino)-propan, 50 ml dimetylsulfoksyd og 2 ml av en 10 normal vandig natriumhydroksydoppløsning omrøres

1. time ved 60°C. Etter avkjøling til værelsestemperatur blander

man reaksjonsblandingen-med 3,32 g 4-klorbenzylklorid og om-rører natten over ved denne temperatur. Blandingen helles deretter i vann, ekstraheres med eddikester, ekstraktet tørkes og inndampes. Residuet opptas i isopropanol, oppløsningen surgjøres med klorhydrogen i isopropanol, utfellingen adskilles og vaskes med dietyleter. Man får l-/~3-metyl-4-(4-klorbenzyloksy)-fenyl/- 2-(3,3-difenylpropylamino)-propan-hydroklorid, som smelter ved166-168°C.

På analog måte fremstilles også l-_/ 3_fluor-4-(4-klorbenzyloksy) - feny]./-2- (3, 3-difenylpropylamino)-propanhydro-klorid, smeltepunkt l83-l87°C

Utgangsstoffet fåes på følgende måte: En blanding' av 100 g 3-metyl-4-metoksy-benzaldehyd, 300 ml nitroetan og 52 g ammoniumacetat kokes 4 timer under tilbakeløp og inndampes. Man får 1-(3-metyl-4-metoksyfenyl)-2-nitropropen.

En oppløsning av 185,9 g-1-(3-metyl-4-metoksyfenyl)-2-nitropropen i 50'0 ml tetrahydrofuran haes dråpevis til en grøt av 76 g litiumaluminiumhydrid i 250 ml tetrahydrofuran under omrøring og avkjøling med is-natriumklorid. Omrøringen fort-settes natten, over ved værelsestemperatur i en nitrogenatmosfære. Blandingen blandes langsomt med 300 ml mettet vandig ammoniumkloridoppløsning, for å lette omrøringen fortynnes med 2000 ml dietyleter og filtreres. Residuet vaskes med tilsammen 1500 ml dietyleter, filtratet vaskes med mettet vandig natrium-kloridoppløsning, tørkes og inndampes. Residuet opptas i dietyleter, oppløsningen surgjøres med klorhydrogen i etanol og utfellingen adskilles. Man får 1-(3-metyl-4-metoksyfenyl)-2-aminopropanhydroklorid, som smelter ved 200-2'05°C.

En oppløsning av 4,9 3 g natriummetylat i 300 ml vannfri etanol blandes under omrøring med 19,7 g 1-(3-metyl-4-metoksyfenyl)-2-aminopropan-hydroklorid. Etter noen minutter filtreres blandingen, filtratet .inndampes og residuet opptas i 500 ml benzen. Oppløsningen blandes med 19,01 g 3,3-difenylakrolein, det kokes under anvendelse av en vannutskiller 2§time under tilbakeløp og inndampes. Residuet opptas i 250 ml tetrahydrofuran, oppløsningen blandes med 14 g litiumaluminiumhydrid og kokes deretter under omrøring i. en nitrogenatmosfære i 60 timer under tilbakeløp. Blandingen blandes med 250 ml mettet vandig ammoniumkloridoppløsning, filtreres og residuet vaskes med dietyleter og eddikester. Filtratet vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes. Residuet opptas i dietyleter, oppløsningen nøytraliseres med klorhydrogen

i etanol og utfellingen omkrystalliseres fra isopropanol. Man får 1-(3_metyl-4-metoksyfenyl)-2-(3,3-difenylpropylamino)-propanhydroklorid, som smelter ved 174-179°C.

En blanding av 20,5 g 1-(3-metyl-4-metoksyfenyl)-2-(3., 3-difenylpropylamino)-propan-hydroklorids 100 ml metylenklorid og 50 g bortribromid omrøres 9 timer ved 0°C og 9 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet helles på is og mettet ammoniumhydroksyd, blandingen filtreres og utfellingen omkrystalliseres fra benzen. Man får 1-(3-metyl-4-hydroksyfenyl)-2-(3,3-difenylpropylamino)^propan, som smelter ved 115-ll8°C.

Det analogt fremstilte 1-(3-fluor-4-hydroksyfenyl)-2-(3j3-difenylpropylamino)-propan smelter etter omkrystallisering

■ fra metylcellosolv ved 186-188°C.

E ksempel 10.

Idet det gåes ut fra ekvivalente mengder av til-. svarende utgangsstof fer fremstilles ifølge de i foregående -ek-sempiter,. fortrinnsvis i fremgangsmåte 3 omtalte metoder, også følgende racemiske forbindelser: .1) l-/__4- (4-fluorbenzyloksy)-fenyl7-2- (3 ,3-difenyl-propylamino)-propan-maleat, smeltepunkt l6l-l63°C. 2) l-/~4-(pentafluorbenzyloksy)-fenyl7-2-(333-difenyl-propylamino)-propan-maleat, smeltepunkt 156-158°C. 3) l-/~4-(4-klorbenzyloksy)-fenyl7-2-(3,3-difenyl-propylamino )-propan-maleat, smeltepunkt l83-l84°C.4) 4-(4-bTGmbenzyloksy)-feriy 17-2-(3, 3-difenyl-propylamino )-propan-maleat, smeltepunkt l83-l85°C. 5) - . l-/~.4-(3-trifluormetyl-ben.zyloksy )-fenyl7-2- (3 j3-difenylpropylamino)-propan-maleat, smeltepunkt 135-137°C. 6) . l-/<_>~4-(4-c<y>anbenz<y>loksy)-fen<yl>7-2-(3,3-difenyl-propylamino)-propan-maleat, smeltepunkt 80-82°C. 7) l-_/~4- (4-karbamoylbenzyloksy )-fenyl7-2- (3, 3-di-. fenylpropylamino)-propan-maleat, smeltepunkt l84-l85°C.

E ksempel 11.

En blanding av 4/8 g 4-(4-karbamoylbenzyloksy)-fenyl/-2-(3,3-difenylpropylamino)-propan (fremstillet av maleatet i eksempel 10/7 ved ekstrahering av en suspensjon av 100 ml 1 normal vandig natriumhydroksydoppløsning med metylenklorid og inndampning av ekstraktet), 25 ml etanol, 10 ml vann og 5S6 g kaliumhydroksyd kokes i en nitrogenatmosfære i 18 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen konsentreres, konsentratet fortynnes med 75 ml vann og surgjøres med 10 ml konsentrert klorhydrogensyre. Utfellingen frafiltreres, vaskes med vann, tørkes og tritureres med dietyleter. Man får 4-(4-karboksy-benzyloksy)-fenyl/-2-(3,3-difenylpropylamino)-propan-hydroklorid, som smelter ved l88-190°C.

E ksempel 12.

Fremstilling av 10.000 tabletter med et innhold av på hver 50 mg av det aktive stoff:

Bestanddeler:

F remgangsmåte: Samtlige pulverformede bestanddeler siktes med en sikt av 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes det virksomme stoff med melkesukker, talkum, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen i en egnet blander. Den andre halv-del av stivelsen suspenderes i 45 ml vann og suspensjonen haes til den kokende oppløsning av polyetylenglykol i l80 ml vann. Den dannede pasta haes til pulveret og granuleres eventuelt under tilsetning av en ytterligere vannmengde-. Granulatet" tørkes natten over ved 35°C, -drives gjennom en sikt på 1,2 mm maskevidde og presses til tabletter av 7,1 mm diameter, som har en bruddrille.

Fremstilling av 10.000 kapsler med et innhold av 100 mg av det aktive stoff:

Bestanddeler:

Fremgangsmåte: Pulverene siktes med en sikt av 0,6 mm maskevidde. Deretter homogeniseres det virksomme stoff først med talkum og deretter med melkesukkeret i en egnet blander. Kapsler nr. 1 fylles med hver gang 400 mg av blandingen med en fyllmaskin.

På analog måte fremstilles også tabletter eller kapsler méd andre forbindelser ifølge eksemplene.

Claims (22)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye 1-(aralkoksy-. fenyl)-2- eller -3-(bis-arylalkylamino)-alkaner med den gene-

hvori hvert av symbolene Ar-^ , Ar2 og Ar^ betyr en usubstituert fenylrest eller en fenylrest substituert med en eller flere laverealkyl*, laverealkoksy-, trifluormety1-, nitro-, amino-, mono-laverealkylamino- eller di-laverealkylamino-, laverealkanoylamino-, cyan-, karboksy-, karbolaverealkoksy-, karbamoyl-, aminometyl-, mono-laverealkylaminometyl- eller di-laverealkyl-aminometylgrupper eller ett eller flere halogenatomer, Ph betyr en fenylenrest som eventuelt kan være substituert meden for Ar-^ nevnte substituenter, n betyr et tall fra 0 til 4 og hvert av symbolene m og p betyr et tall fra 1 til 4, r betyr tallet 1 eller 2 og R-^ betyr hydrogen eller hydroksy samt salter av disse forbindelser, karakterisert ved at man a) reduserer karbonylforbindelsen med den generelle formel III

hvori ett eller begge symboler X og Y betyr oksygen resp. det: andre symbol betyr H ? og Z betyr en fri eller beskyttet ' <J> NH-gruppe, ellerb) reduserer olefiner eller Schiffske baser med den generelle'formel IV

hvori ett av symbolene q, s og v betyr tallet 2 og de andre betyr 0 eller 2, u betyr null og Z betyr fritt eller beskyttet NH, eller Z betyr- et nitrogenatom, u betyr .1, v betyr null eller 2 og de andre indekser har overnevnte betydning, eller Z betyr et nitrogenatom, u betyr null, v betyr tallene 1 eller 3 og de andre indekser har overnevnte betydning ellerc) kondenserer forbindelser med den generelle formel V og VI

eller deres reaksjonsdyktige salter, hvori ett av symbolene T og U betyr gruppen med formel

hvori Z" betyr fritt eller beskyttet NH og de andre symbolene T og U betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, eller U betyr amino og T betyr nevnte gruppe, hvori Z" betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, og, hvis nødvendig, frie beskyttede aminogrupper, og hvis ønsket, omdanner en dannet forbindelse i en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen og/eller, hvis ønsket, overfører en dannet fri for bindelse i et salt el ler--et dannet salt i den fri forbindelse eller i et annet salt og/eller, hvis ønsket, oppdeler en dannet blanding av isomere eller racemater i de enkelte isomere eller racemater og/eller, hvis ønsket, oppspalter dannede racemater i de optiske antipoder.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, reaksjon a), karakterisert ved at man anvender utgangsstoffer, hvori den beskyttede aminogruppe er en ved hydrolyse eller hydrogenolyse frigjørbar gruppe.

3. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 og 2, karakterisert ved at man i reaksjon a) anvender utgangsstoffer, hvori den beskyttede aminogruppe Z betyr en lavere alkanoylamino-, aralkanoylamino- eller a-aralkylamino-gruppe.

4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at man gjennomfører reduksjonen av ketonene i reaksjon a) med et arylsulfonylhydrazid og deretter med natriumborhydrid.

5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at man gjennomfører reduksjonen av amidene av reaksjon a) med enkle eller komplekse lettmetallhydrider.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man i reaksjon b) anvender utgangsstoffer, hvori den beskyttede aminogruppe Z er en ved hjelp av hydrolyse eller hydrogenolyse frigjørbar gruppe.

7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 eller 6, karakterisert ved at man gjennomfører reduksjonen i reaksjon b) med katalytisk aktivert hydrogen.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man i reaksjon b) reduserer den Schiffske base med nascerende hydrogen eller med enkle eller komplekse lettmetallhydrider.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man i reaksjon b) reduserer den Schiffske base, hvori n betyr null, u betyr 1 og v betyr 1 eller 3, med CnH2n + -j_-Grignard-f orbindelser og hydrolyserer det dannede addukt.

10. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 og 6 til 9, karakterisert ved at man i reaksjon b) for produktet, hvori R-^ betyr hydrogen, anvender utgangsstof fer med hvori alle symboler har den i krav 1 angitte betydning.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man i reaksjon c) anvender utgangsstoffer, hvori den beskyttede aminogruppe Z" er en ved'hjelp av hydrolyse eller hydrogenolyse frigjørbar gruppe.

12. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 eller 11, karakterisert ved at man i reaksjon c) anvender utgangsstoffer, hvori en reaksjonsdyktig forestret. hydroksygruppe er avledet fra en sterk uorganisk eller organisk syre.

13. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1, 11 og. 12, karakterisert ved at man gjennomfører reak-sjonen av utgangsstoffene av de• i krav 1 angitte formler V og VI i nærvær av konden.sas jonsmidler.

14. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til '13, karakterisert ved at man dehalogenerer dannede halogenforbindelser.

15. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 14, karakterisert ved at man anvender ett på et ønskelig fremgangsmåtetrinn dannet mellomprodukt som utgangs-materiale og gjennomfører de gjenblivende fremgangsmåtetrinn eller at fremgangsmåten avbrytes på ett eller annet trinn, eller et utgangsstoff dannes under reaksjonsbetingelsene eller anvendes i form av et salt eller optisk rene antipoder.

16. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 15, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser av den i krav 1 angitte formel I, hvori hvert av symbolene Ar^ , Ar2 og Ar^ betyr fenyl, (laverealkyl)x~ fenyl, (laverealkoksy) x -fenyl, (halogen) x-fenyl eller (trifluormetyl)-fenyl, Ph betyr 1,3- eller 1,4-fenylen, (laverealky l-)-l, 3- eller -1,4-fenylen,' (laverealkoksy)-l,3- eller -1,4-fenylen, (halogen)- ■1,3- eller -1,4-fenylen eller (trifluormetyl)-1,3- eller -1,4-fenylen, n betyr et tall fra 1 til 4, hvert av symbolene m og p' betyr, et tall fra 1 til 4, x betyr et tall fra 1 til 5, r betyr tallet 1 eller 2 og R-^ betyr hydrogen eller hydroksy samt salter av disse forbindelser.

17. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 15,"karakterisert ved at man fremstiller forbind- elser med den generelle formel IT

hvori hvert av symbolene R og R <r> betyr hydrogen, metyl, metoksy, fluor, klor, brom eller trifluormetyl og hvert av symbolene m, n og p betyr tallet 1 eller 2, R-^ betyr hydrogen eller hydroksy samt salter av disse forbindelser.

18. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 15, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med den i krav 17 angitte formel II, hvori R-^ m, n og p har den i krav 17 angitte betydning, R betyr klor og R' betyr . hydrogen samt salter av disse forbindelser.

19. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 15, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med den i krav 17 angitte formel II, hvori R betyr klor i meta-eller para-stilling, R-^ og R' betyr hydrogen, hvert av symbolene m og n betyr tallet 1 og p betyr tallet 2B amt salter av disse forbindelser.

20. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til .13 og 15, karakterisert ved at man fremstiller 4-(4-klorbenzyloksy)-fenyl7-2-(3,3-difenylpropylamino)-propan og dets salter.

21. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 20, karakterisert ved at man isolerer venstredreiende antipoder av de i disse krav angitte forbindelser.

22. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 20, karakterisert ved at man isolerer de høyere-dreiende antipoder av de i disse krav nevnte forbindelser.