NO752888L - - Google Patents

Description

HETEROCYKLISKE FORBINDELSER.

Nærværende oppfinnelse vedrorer nye svovelholdige forbindelser av den generelle formel

hvor R betyr en rest av formlen

Rl'R2 °^ R3hydrogen, halogen, lavere alkyl,

lavere alkoksy, aryl-lavere alkoksy, aryloksy, fenyl, nitro, amino, lavere alkyltio, trifbormetyl, hydroksy, cyano, di-lavere alkylamino, lavere alkanoylamino, karboksyl, lavere alkoksykarbonyl, lavere alkylsulfonyl, hydroksymetyl, lavere alkanoyloksy,

amido, lavere alkanoyl, sulfamoyl, mono- eller di-laverealkyl-sulfamoyl, aminokarbonyloksy, mono-eller di-laverealkyl-aminokarbonyloksy, lavere alkylamino-lavere alkyl eller to rester i nabostilling sammen metylendioksy, etylendioksy eller buta-dien-1,3-ylen-l,4,

R 4 hydrogen eller lavere alkyl,

Rj-, R6 og R7 hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy eller benzyloksy eller to rester i nabostilling sammen metylendioksy eller etylendioksy, X et svovelatom, SO eller SO25

Y en rettkjedet eller forgrenet, eventuelt med hydroksy substituert alifatisk rest med 2-8 karbonatomer, av hvilke 2-4 karbonatomer befinner seg i kj eden, og

Z en rettkjedet eller forgrenet, eventuelt med hydroksy substituert alif±isk rest med 1-8 karbonatomer, av hvilke 1-4 karbonatomer befinner seg i kjeden, og

m er tallene 0 eller 1 og

n er tallene 2 eller 3,

og syreaddisjonssalter av disse.

Oppfinnelsen vedrorer likeledes en fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelser.

I • ■ ' I

Uttrykket "lavere alkyl" betyr innenfor rammen av nærværende oppfinnelse rettkjedete eller forgrenede alkylgrupper med 1 - 6 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert. butyl, amyl, heksyl og lignende. "Lavere alkoksy" betyr lavere alkyletergrupper, hvor uttrykket "lavere alkyl" har forannevnte betydning. "Halogen" omfatter de 4 halogenatomer fluor, klor, brom og jod. "Lavere alkanoyl" betyr alkanoylgrupper med inntil 6 karbonatomer, som f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl og lignende. "Aryl" betyr usubstituert eller substituert fenyl, idet som substituenter er å forstå halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, nitro og amino. Det i det etterfolgende anvendte uttrykk "uttredende gruppe" betyr innenfor rammen av nærværende oppfinnelse, kjente grupper som f.eks. halogen, fortrinnsvis brom eller klor, arylsulfonyloksy, som f.eks. tosyloksy, alkylsulfonyloksy som f.eks. mesyloksy eller også en epoksygruppe og lignende.

Fremgangsmåten ifolge nærværende oppfinnelse for fremstilling av forbindelsene av foranstående formel I dg disses salter erkarakterisert vedat man

a) omsetter en forbindelse av den generelle formel

hvor R, X og n har foran angitte betydninger,

med en forbindelse av den generelle formel

hvor R^- R7, Y, Z og m har de forannevnte betydninger , og

Rg er en uttredende gruppe,

eller

b) omsetter en forbindelse av den generelle formel

hvor R, R^-R7,Y, Zogm har foran angitte

betydning,

med en forbindelse av den generelle formel

hvor n har foran angitte betydning,

eller

c) omsetter en forbindelse av den generelle formel

hvor R, Rg, X, Y og n har foran angitte

betydninger,

med en forbindelse av den generelle formel

hvor R ^ - R^, Z og m har de foran angitte betydninger,

eller

d) omsetter en forbindelse av den generelle formel

hvor R og Rg har foran angitte betydninger,

med en forbindelse av den generelle formel

' ' I

hvor R^-R^, X, Y, Z, nogm har de foran angitte betydninger,

eller

e) omsetter en forbindelse av den generelle formel

hvor R, R^, X, Y og n har de foran angitte

betydninger,

med en forbindelse av den generelle formel

hvor Rj- - Rg, Z og m har de foran angitte

betydninger,

eller

f) i en forbindelse av den generelle formel

hvor R, R^- R^.^X, Y, Z, m og n har foran angitte betydninger, Y^og Z^er en Y henh. Z tilsvarende rest som inneholder en karbonylgruppe og A gruppen

hvor R^ har foranstående betydning,

reduserer karbonyl- henholdsvis gruppen ,

at man,hvis onsket, oksyderer en forbindelse av formel I.,

hvor X betyr et svovelatom til en forbindelse av formel I,

hvor X betyr SO eller SO^ at man, hvis onsket, N-laverealkylerer en forbindelse av formel I, hvor R^betyr hydrogen,

at man, hvis onsket, overforer en lavere alkoksy- eller aryl-lavere alkoksygruppe til en hydroksygruppe, at man, hvis onsket, reduserer en nitrogruppe til aminogruppen, at man, hvis onsket, forsåper en cyanogruppe til karboksylgruppen, at man, hvis onsket , foresåter eller amidérer elier reduserer en karboksylgruppe,at

man,hvis onsket, f oretrer eller foresferer eller karbanoylerer en hydroksygruppe,at man,hvis onsket,mono- eller di-laverealkylerer en aminogruppe, at man,hvis onsket, oksyderer en alkyltiogruppe til alkyl-sulfonylgruppén,og at man,hvis onsket overforer en erholdt base

til et syreaddisjonssalt.

Foretrukne, under foranstående formell fallende forbindelser

kan f.eks. gjengis med folgende formel

hvor R^- R. og ra har foranstående betydninger, Rbetyr metyl eller etyl, og j X1 et svovelatom eller S02

Ytterligere foretrukne, under foranstående formel Ia fallende forbindelser er slike, hvor en av restene R^, R2og R^ er hydrogen og de andre lavere alkoksy, særlig metoksy, eller sammen butadien-1,3-ylen-l,4, eller hvor to av restene R^, R2 og R^betyr hydrogen og den tredje nitro, og en av restene R,., R^ og R^er hydrogen og.de to andre lavere alkoksy, særlig metoksy. En særlig foretrukken forbindelse er N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-m-ditian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoksyd.

Omsetningen av en forbindelse av formel II med en forbindelse av formel III kan gjennomfores på i og for seg kjent måte. Hensiktsmessig skjer reaksjonen i et, under reaksjonsbetingelsene inert, organisk.opplosningsmiddel og ved en temperatur mellom ca. -80°C og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur, for-v trinnsvis mellom O og 50°C og særlig ved romtemperatur. Som opplosningsmidler kan nevnes etere som f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og lignende, aromatiske hydrokarboner, som f.eks. benzen, toluen, xylen o.s.v. eller også dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og lignende.. Reaksjonen skjer i nærvær av en sterk base som f.eks. butyllitium, en Grignard-forbin-deise, natrium eller natriumhydrid, hvorved, hvis X er et svovelatom, hensiktsmessig en særlig sterk base som butyllitium eller en Grignard-forbindelsejanvendes.

De som utgangsmaterialer anvendte forbindelser av foranstående formler II og III er delvis kjente og delvis nye. De nye forbindelser er likeledes gjenstand for oppfinnelsen. De kan fremstilles på i og, for seg kjent måte, d.v.s. på for fremstillingen av de kjente forbindelser analog måte.

De forbindelser av formel II, hvor X er et svovelatom, kan f. eks. oppnås ved omsetning av et aldehyd av formlen

hvor R har foranstående betydning,

med etan- eller propanditiol. Omsetningen skjer hensiktsmessig i et inert organisk opplosningsmiddel, f.eks. kloroform under romtemperatur.

De forbindelser av formel II, hvor X betyr SO eller S02, kan oppnås ved oksydasjon av tilsvarende forbindelser, hvor X er et svovelatom. Oksydasjonen kan hensiktsmessig skje i et egnet opplosningsmiddel, ved hjelp av persyre som pereddiksyre, perftalsyre, m-klor-perbenzosyre,og lignende. Pereddiksyre kan f.eks. dannes in situ fra iseddik og hydrogensuperoksyd.

Omsetningen av en forbindelse av formel IV med en forbindelse av formel V kan gjennomfores på i og for seg kjente måte. Hensiktsmessig skjer reaksjonen i et, under reaksjonsbetingelsene inert, organisk opplosningsmiddel, fortrinnsvis i et polart opplosningsmiddel som halogenerte hydrokarboner, f.eks. kloroform, metylenklorid og lignende, eller i etylenglykoldimetyl-eter o.s.v.. Reaksjonen skjer også hensiktsmessig i nærvær av et vannavspaltende middel, som f.eks. svovelsyre, halogenhydro-gensyre, fosforsyre o.s.v. og ved en temperatur mellom ca. 0°C og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur, fortrinnsvis ved romtemperatur.

De som utgangsmaterialer anvendte forbindelser av formel V

er kjente og kan fremstilles på kjent måte.

De som utgangsmaterialer anvendte forbindelser av formel IV

er nye og er likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene av formel IV kan f.eks. fremstilles ved at man omsetter en forbindelse av den generelle formel

hvor R og Y har foranstående betydninger, ' med en forbindelse av den generelle formel

hvor R^- R7, Z og m har foran angitte betyd-

ninger.

Omsetningen skjer hensiktsmessig i nærvær av et syrebindende middel, som f.eks. et tert. amin, f.eks. N-etyl-N,N-diisopro-pylamin, som samtidig tjener som opplosningsmiddel. Reaksjonen skjer også hensiktsmessig ved forhoyet temperatur, fortrinnsvis ved en temperatur på inntil ca. 130°C, avhengig av opplosnings-o

midlets kokepunkt.

De foran anvendte forbindelser av formlen XlVa er delvis kjente og delvis nye. De kan fremstilles på i og for seg kjent måte, d.v.s. på for fremstillingen av kjente forbindelser analog måte. Forbindelsene av formel VII er kjente.

Omsetningen av en forbindelse av formel VI med en forbindelse av formel VII kan gjennomføres på i og for seg kjent måte. Hensiktsmessig skjer omsetningen i et, under reaksjonsbetingelsene inert, organisk opplosningsmiddel, som en eter, f.eks., dibutyleter, dioksan, tetrahydrofuran, en alkanol som f.eks. etanol eller propanol, et aromatisk hydrokarbon som f.eks. benzen, toluen eller xylen eller også i acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og lignende. Reaksjonen kan gjennom-føres ved en temperatur mellom ca. romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur. Fortrinnsvis arbeides det ved tilbakelopstemperatur. Hvis ved omsetningen syre avspaltes skjer dette hensiktsmessig i nærvær av en base, f.eks. et tert. amin som f.eks. trimetylamin, N-etyl-N,N-diisopropylamin eller N,N-dimetylanilin og lignende.

De som utgangsmateriale anvendte forbindelser av formel VII er kjente. Forbindelsene av formel VI er imidlertid nye og danner likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene av formel VI kan f.eks. fremstilles ved at man omsetter en forbindelse av formel

hvor R, Rg og Y har foran angitte betydninger, med en forbindelse av formel

hvor n har foran angitte betydning,

og hvis onsket overforer en slik erholdt forbindelse av formel VI, hvor X betyr et svovelatom, ved oksydasjon til en forbin-'deise av formel VI, hvor X betyr SO eller S02-

Omsetningen av en forbindelse av formel XIV med en forbindelse av formel V kan gjennomfores på i og for seg kjent måte. Hensiktsmessig skjer reaksjonen i et under reaksjonsbetingelsene inert, organisk opplosningsmiddel, fortrinnsvis i et polart opplosningsmiddel som halogenerte hydrokarboner, f.eks. kloroform, metylenklorid og lignende eller i etylenglykoldimetyl-eter o.s.v.. Reaksjonen skjer også hensiktsmessig i nærvær av et vannavspaltende middel, som f.eks. svovelsyre, halogen-hydrogensyre, fosforsyre o.s.v. og ved en temperatur mellom ca. 0°C og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur, fortrinnsvis ved romtemperatur.

Overforingen av en slik erholdt forbindelse av formel VI, hvor X er et svovelatom, til en forbindelse, hvor X er SO eller S02, kan skje på i og for seg kjent måte, f.eks. ved oksydasjon med en persyre som f.eks. pereddiksyre, perftalsyre, m-klorperbenzosyre og lignende. Pereddiksyre kan f.eks. dannes in situ fra iseddik og hydrogensuperoksyd.

Omsetningen av en forbindelse av formel VIII med en forbindelse av formel IX kan gjennomfores på i og for seg kjent måte. Hensiktsmessig skjer omsetningen i et under reaksjonsbetingelsene inert, organisk opplosningsmiddel som en eter, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, dietylenglykoldietyleter og lignende eller i acetonitril, dimetylformamid o.s.v.. Reaksjonen skjer ved en temperatur mellom ca. romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur, fortrinnsvis ved tilbakelopstemperatur. Reaksjonen skjer i nærvær av en sterk base som f.eks. butyllitium, en Grignard-forbindelse, natrium eller natriumhydrid og lignende, hvorved, hvis X er et svovelatom, anvendes hensiktsmessig en særlig sterk base som butyllitium eller en Grig-nardforbindelse.

De som utgangsmateriale anvendte forbindelser av formel VIII er kjente. Forbindelsene av formel IX er imidlertid nye og danner likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene av formel IX kan f.eks. fremstilles ved at man omsetter en forbindelse av formel

hvor X og n har foran angitte betydninger,

med en forbindelse av formel III. Omsetningen kan gjennomfores på i og for seg kjent måte. Hensiktsmessig skjer reaksjonen i et under reaksjonsbetingelsene inert, organisk opplosningsmiddel og ved en temperatur mellom ca. -80°C og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur, fortrinnsvis mellom ca. 0°C og ca. 50°C og særlig ved romtemperatur. Som opplosningsmiddel kan nevnes eter som f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og lignende, aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen, xylen o.s.v. eller også dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og lignende. Reaksjonen skjer i nærvær av en sterk base som f.eks. butyllitium, en Grignard-forbindelse, natrium eller natriumhydrid og lignende, idet, hvis X er et svovelatom, det hensiktsmessig anvendes en særlig sterk base som butyllitium eller en Grignard-forbindelse.

Forbindelsene av formel XV er kjente. De av formel III er delvis nye og delvis kjente.

De nye forbindelse av formel III kan fremstilles på i og for seg kjent måte, d.v.s. på en for fremstillingen av kjente forbindelser analog måte.

Omsetningen av en forbindelse av formel X med en forbindelse

av formel XI kan gjennomfores på i og for seg kjent måte. Hensiktsmessig skjer omsetningen i et under reaksjonsbetingelsene inert, organisk opplosningsmiddel som en eter, f.eks. dibutyleter, dioksan, tetrahydrofuran, en alkanol som f.eks. etanol eller propanol,et aromatisk hydrokarbon som f.eks. benzen, toluen eller xylen eller også i acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og lignende. Reaksjone kan gjennomfores ved en temperatur mellom ca. romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur. Fortrinnsvis arbeides ved tilbakelopstemperatur. Hvis ved omsetningen syren spaltes av skjer dette hensiktsmessig i nærvær av en base, f.eks. et tertiært amin som f.eks. trietylamin, N-etyl-N,N-diisopropylamin eller N,N-dimetylanilin og lignende.

De som utgangsmaterialer anvendte forbindelser av formel XI

er kjente. Forbindelsene av formel X er.imidlertid nye og danner likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene av formel X kan f.eks. fremstilles ved at man omsetter en forbindelse av formel

hvor R, X, Y og n har foran angitte betydninger, med et amin av formlen

hvor R4har foran angitte betydning .

Da klorhydrogen spaltes av ved dette skjer reaksjonen hensiktsmessig i nærvær av en base henholdsvis under anvendelse av et overskudd av aminet av formel.-VI. Dessuten kan omsetningen gjennomfores på en for omsetningen av en forbindelse av formel VI med en forbindelse av formel VII analog måte.

Forbindelsene av formel XVI er kjente. Forbindelsene av formel Via, som delvis er nye, kan fremstilles på en for fremstilling av forbindelsene av formel VI analog måte.

Reduksjonen av en karbonylgruppe henholdsvis en gruppe A til en forbindelse av formel XII eller XIII, kan gjennomfores på

i og for seg kj ent måte.

Såledesrkan et amid av formlene XII eller XIII, d.v.s. en forbindelse hvor karbonylgruppen er bundet direkte til nitrogenatomet, reduseres ved behandling med metallhydrider som f.eks. litiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller med diboran og lignende. Dette skjer hensiktsmessig i et under reaksjonsbetingelsene inert, organisk opplosningsmiddel, som eter, f .'eks. dietyleter , tetrahydrof uran o.s.v. eller i di-glym og ved en temperatur mellom ca.O°C og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur, fortrinnsvis ved ca. romtemperatur.

Reduksjonen av andre karbonylgrupper, d.v.s. slike som ikke er bundet direkte til nitrogenatomet, kan likeledes gjennomfores på i og for seg kjent måte. Særlig kan reduksjonen gjennomfores slik at den enten forer til tilsvarende hydroksymetylengruppe, som derpå kan ytterligere reduseres til metylengruppen, eller direkte til metylengruppen.

Reduksjonen til hydroksymetylengruppen kan gjennomfores ved behandling med et komplekst metallhydrid, som et alkalimetallaluminiumhydrid eller et alkalimetallborhydrid.

Reduksjonen ved hjelp av et alkalimetallaluminiumhydrid eller et alkalimetallborhydrid kan hensiktsmessig gjennomfores ved romtemperatur eller ved en temperatur under eller over romtemperatur og i et inert, organisk opplosningsmiddel. Som egnede opplosningsmidler ved reduksjonen med et alkalimetallaluminium hydrid kan blant annet nevnes vannfri eter som dietyleter og tetrahydrofuran og ved reduksjonen med et alkalimetallborhydrid, alkanoler med 1-4 karbonatomer, som metanol, etanol eller også dioksan og lignende. Som alkalimetallaluminiumhydrid anvendes fortrinnsvis litiumaluminiumhydrid og som alkalimetallr-borhydrid fortrinnsvis natriumborhydrid.

Den ytterligere reduksjon av en hydroksymetylengruppe til metylengruppen kan gjennomfores på i og for seg kjent måte, særlig ved overforing til de tilsvarende sulfonsyreestere eller i halo-genider og reduksjon av disse med komplekse metallhydrider.

Disse reduksjoner kan gjennomfores på en for for angående beskrevne reduksjon av karbonylgrupper analog måte.

Den direkte reduksjon av en karbonylgruppe til metylengruppen kan skje på i og for seg kjent måte, ved hjelp av en Wolff-Kishner reaksjon, d.v.s. ved omsetning av ketonet ved hjelp

av hydrazin til det tilsvarende hydrazon og spaltning av hydra-zonet under basiske betingelser.

De som utgangsmateriale anvendte forbindelse av formlene XII

og XIII er nye forbindelser og som sådanne likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

Amider av formlen XII kan f.eks. fremstilles ved at man omsetter en syre av formlen

hvor R, Y, X og n har foran angitte betydninger, med et amin av formlen hvor R. - R^ , Z og m har foran angitte betydninger. Omsetningen kan hensiktsmessig skje i nærvær av et tertiært amin som trietylamin og en halogenkarboksylsyreester som klormaursyreisobutylester (blandet anhydridmetode) i et inert, organisk opplosningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran og ved en temperatur på ca. 0°C til ca. 30°C. Forbindelsene av formel,XVII kan fremstilles på en for foranstående for fremstillingen av forbindelsene av formel XI be-skreven metode, analog måte ved å gå ut fra forbindelser av formlen

Forbindelsene av formlen XVIII horer til en kjent forbindelses-klasse.

Ketonene av formel XII kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved oksydasjon av de tilsvarende alkoholer. Oksydasjonen kan f.eks. skje med komplekset kromtrioksyd/pyridin i pyridin ved en temperatur på ca. -20°C til ca. romtemperatur, fortrinnsvis ved ca. 0°C.

Fremstillingen av amidene av formel XIII kan skje på i og for seg kjent måte, f.eks. ved acylering av en forbindelse av formel I, hvor R4betyr hydrogen. Acyleringen kan f.eks. skje med et halogenid av en lavere karboksylsyre i et tertiært amin, f.eks. pyridin, ved en temperatur på ca. 0°C til ca. 30°C, fortrinnsvis ved ca. romtemperatur.

Overforingen av en forbindelse av formel I, hvor X er et svovelatom, til en forbindelse hvor X betyr SO eller S02kan skje ved oksydasjon i et egnet opplosningsmiddel, ved hjelp av per-syrer som pereddiksyre, perftalsyre, m-klorperbenzosyre og lignende.Pereddiksyre kan f.eks. dannes in situ fra iseddik og hydrogensuperoksyd.

Erholdte forbindelser av formel I, hvor R 4 betyr hydrogen,

kan alkyleres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av lavere alkylhalogenider. Den angjeldende forbindelse omsettes ved dette hensiktsmessig umiddelbart med alkylhalogenidet ved lav temperatur.

Overforingen av en lavere alkoksy- eller aryl-lavere alkoksy-.gruppe til en hydroksygruppe kan gjennomfores pa i og for seg kjent måte, f.eks. ved oppvarmning med en konsentrert halogen-hydrogensyre, særlig konstant kokende bromhydrogensyre.

Reduksjonen av en nitrogruppe til aminogruppen kan skje på i

og for seg kjente måte, på kjemisk eller katalytisk vei, f. eks. ved hjelp av tinn/saltsyre eller med hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator. Hydrogeneringen gjennomfores fortrinnsvis i en alkanol, særlig etanol i nærvær av palladium/ kull eller platinoksyd under normalt trykk ved romtemperatur.

Forsåpningen av en cyanogruppen kan gjennomfores på i og for seg kjent måte, ved hjelp av en syre eller en base.

Forestringen henholdsvis amideringen av en karboksylgruppe kan gjennomfores på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med en tilsvarende alkohol henholdsvis et tilsvarende amin.

En tilstedeværende aminogruppe: kan som nevnt foran alkyleres eller også ved behandling med et syrehalogenid eller syreanhydrid acyleres på i og for seg kjent måte.

Foretringen såvel som forestringen av en tilstedeværende hydroksygruppe kan skje på i og for seg kjent måte, f.eks. ved omsetning med et tilsvarende halogenid, henholdsvis med et tilsvarende syrehalogenid eller et syreanhydrid.

Reduksjonen av en karboksylgruppe kan gjennomfores på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av diboran eller litiumalu miniumhydrid i et inert, organisk opplosningsmiddel.

Oksydasjonen av en alkyltiogruppe kan skje på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av hydrogensuperoksyd.

Forbindelsene av formel I kan overfores til syreaddisjonssalter, f.eks. ved behandling med en anorganisk syre, som en halogen-hydrogensyre, f.eks. klorhydrogen- eller bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende, eller med en organisk syre som oksalsyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre og lignende. Av syreaddisjonssaltene av forbindelsene av formel I er de far-masøytisk anvendelige foretrukne. Oppnås i lopet av fremgangsmåten etter oppfinnelsen et syreaddisjonssalt av en forbindelse av formel I, så kan et slikt sait -overfores på kjent måte, f.eks. ved behandling med alkali, til den frie base og denne kan, hvis onsket, overfores til et syreaddisjonssalt.

De forbindelser av formel I, som inneholder et asymmetrisk karbonatom,kan foreligge i racemisk eller i optisk aktiv form og både de racemiske som de optiske aktive former er gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Et racemat kan, hvis onsket, spaltes opp på i og for seg kjent måte til de optiske antipo-der, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av de tilsvarende salter med en optisk aktiv syre.

Forbindelsene av formel I, såvel som deres syreaddisjonssalter er i besiddelse av verdifulle coronardilaterende egen-skaper og kan således bl.a. finne anvendelse for behandling av angina pectoris..

Den coronardilaterende virkning kan måles etter folgende metode:

For undersøkelsen anvendes bastardhunder med vekt mellom 20

og 38 kg. Forsøksdyrene narkotiseres.med ca. 30 mg/kg i.v. pentobarbital og narkosen opprettholdes med kloralose-uretan. Kunstig ånding opprettholdes for dyrene med romluft. Etter åpning av thorax frilegges hjertet og om Ramus circumflexus

• j

i den venstre coronararterie legges en på forhånd avmålt Flow-probe av et elektromagnetisk flow-meter for måling av den gjennomstrømmende blodmengde. Det arterielle blodtrykk måles over et kateter i arteria femoralis med trykk-transducer. Videre påsys på overflaten av den venstre ventrikkel en kalibrert utvidelsesmåleremse for direkte måling av. myokardial kon-traksjonskraft. Pulsbolgen for blodtrykket utloser en tachograf for måling av hjertefrekvensen. Vannopploselige preparater opploses i isotonisk koksaltopplosning, vannuoppldselige i propy-lenglykol, adminsitreres intravenost eller som suspensjon i gummi arabicum intraduodenalt. Den maksimale virkning av en substans beregnes etter hver dosering i prosent av utgangsverdien og gjengis grafisk. Ved'måling av coronargjennomblodningen tas det særlig hensyn til virkningsvarigheten.

I den folgende tabell er de oppnådde resultater sammenstillt, idet n betyr antallet anvendte dyr. Fremgangsmåteproduktene og deres farmasoytisk anvendelige syreaddisjonssalter kan finnes anvendelse som legemidler i form av farmasoytiske preparater, som inneholder disse pro-dukter i blanding med et for den enterale eller parenterale administrasjon egnet farmasoytisk, organisk eller uorganisk inert bæremateriale, som f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, polyalkylenglykol, vaseliner o.s.v.. De farmasoytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, kapsler eller i flytende form, f.eks. i opplosninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og henh. eller inneholder hjelpestoffer, som konserverings-, stabiliserings-, fuktnings- eller emulgeringsmidler, salter til forandring av det osmotiske trykk eller puffer..

Den daglige dose ved oral administrasjon ligger mellom ca. 10-200 mg, ved intravenos administrasjon mellom ca. 1-20 mg.

De angitte doseringer er imidlertid bare å forstå som eksemp-ler og kan endres alt etter vanskelicbeten av det sykdomstil-felle som skal behandles og etter den behandlende leges ut-måling .

EKSEMPEL 1

74,7 g 3,4-dimetoksybenzaldehyd loses i 1250 ml kloroform og tilsettes 50 ml 1,3-propanditiol og avkjoles under omroring ved 0°C. 20 ml bortrifluorideterat tilsettes til dette og reaksjons-blandingen står til henstand i 18 timer i kjoleskap. Deretter vaskes det tre ganger suksessivt med 500 ml av en 7%'ig KOH-losning og 500 ml av en 10%'ig NaCl-losning. De organiske ekstraktene forenes, torkes med magnesiumsulfat og inndampes. Resten omkrystalliseres to ganger med eter. Man erholder 102,6

g 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-m-ditian med et smeltepunkt på 99 - 101°C.

På analog" måte kan de folgende ditianer fremstilles: 2-(o-metoksyfenyl)-m-ditian: smeltepunkt 126 - 127°C (fra CH2C12/isopropyleter)

2-fenyl-m-ditian: smeltepunkt 72 - 73°C (fra CH2Cl2/isopropyleter) 2-(p-klorfenyl)-m-ditian: smeltepunkt 87 - 88°C (fra CH2C12/isopropyleter)

2-(m-metoksyfenyl)-m-ditian: smeltepunkt 62 - 63°C (fra isopropyleter)

2- (3,4-}5-trimetoksyfenyl)-m-ditian: smeltepunkt 88 - 89°C (fra CH2C12/i sopropyleter)

2-(m-klorfenyl)-m-ditian: smeltepunkt 63 - 64°C (fra cykloheksan) 2-(3,5-dimetoksyfenyl)-m-ditian: smeltepunkt 90 - 91°C (fra cykloheksan)

p-(m-ditian-2-yl)-N,N-dimetylanilin: smeltepunkt 118 - 119°C

(fra cykloheksan)

2-(m-nitrofenyl)-m-ditian: smeltepunkt 117 - 118°C (fra CH2Cl2/metanol)

2-(3,4-metylendioksyfenyl)-m-ditian: smeltepunkt 86 - 87°C

(fra cykloheksan)

2-p-tolyl-m-ditian: smeltepunkt 89 - 90°C (fra eter/heksan) 2-(m-bromfenyl)-m-ditian: smeltepunkt 78 - 79°C (fra cykloheksan) 2-(2-naftyl)-m-ditian: smeltepunkt 110 - 111°C (fra cyklo-heksan) 2-(2,4,5-trimetoksyfenyl)-m-ditiari: smeltepunkt 156 - 157°C

(fra CH2Cl2/metanol)

2-(p-fluorfenyl)-m-ditian: smeltepunkt 105 - 106°C (fra cyklo-heksan)

2-(4-bifenylyl)-m-ditian: smeltepunkt 148 - 151°C (fra tetrahydrof ur an/cykloheksan)

2-(a,a,a-trifluor-p-tolyl)-m-ditian: smeltepunkt 103 - 104°C

(fra cykloheksan)

2-(1-naftyl)-m-ditian: smeltepunkt 147 - 148°C (fra cykloheksan) 2-(3-benzyloksy-4-metoksyfenyl)-m-ditian: smeltepunkt 168 - 170°C

(fra cykloheksan)

2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenyl)-m-ditian: smeltepunkt 118 - 119°C

(fra cykloheksan)

2-(2-tienyl)-m-ditian: smeltepunkt 74 - 75°C (fra cykloheksan) 2-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-m-ditian: smeltepunkt 69 - 71°C

(fra heptan)

2-(p-isopropylfenyl)-m-ditian: smeltepunkt 58 - 59°C (fra heksan) 2-(3,4-xylyl)-m-ditian: fp. 74 - 75°C (petroleter) 2- (3-butoksy-4-metoksyfenyl)-m-ditian

2-(4-etoksy-3-metoksyfenyl)-m-ditian: fp. 88 - 90°C (fra metylenklorid + isopropyleter)

m-(m-ditian-2-yl)-benzonitril: fp. 84 - 86°C (fra isopropyleter) 6-m-ditian-2-yl-l,4-benzodioksan: fp. 140 - 142°C (fra metylenklorid + isopropyleter)

2-(4-metoksy-m-tolyl)-m-ditian: fp. 75 - 77°C (fra cykloheksan).

EKSEMPEL 2

60 g 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-m-ditian (fremstilt ifolge eksempel 1) loses i 470 ml iseddik og tilsettes ved romtemperatur 235 ml 30%'ig H^C^, hvorved temperaturen til opplosningen stiger til ca. 40°C. Opplosningen lar man stå natten over ved romtemperatur. Deretter oppvarmes det i 2 timer til 100°C. Etter avkjoling til romtemperatur nutsjes det krystallinske bunnfallet fra, vaskes med noe iseddik, torkes i vakuum ved 60°C natten over og omkrystalliséres deretter i acetonitril. Man erholder 57,1 g 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-m-ditian-1,1,3,3-tetraoksyd med et smeltepunkt på 243 - 245°C.

Analogt det som er beskrevet foran kan de folgende ditiano-tetraoksyder fremstilles: 2-(m-bromfenyl)-m-ditian-1,1,3,4-tetraoksyd: smeltepunkt 230 - 231 C (fra acetonitril)

2-(p-fluorfenyl)-m-ditian-1,1,3,3-tetraoksyd: smeltepunkt 283 284 C (fra acetonitril

2-(m-nitrofenyl)-m-ditian-1,1,3,3-tetraoksyd: smeltepunkt 256 - 257°C (fra acetonitril)

2-(3,4,5-tr^metoksyfenyl)-m-ditian-1,1,3,3-tetraoksyd: smeltepunkt ,>310 C (fra acetonitril)

2-(2-naftyl)-m-ditian-1,1,3,3-tetraoksyd: smeltepunkt 277 - 278°C

(fra aceton/acetonitril)

2-p-tolyl-m-ditian-l,1,3,3-tetraoksyd: smeltepunkt 284 - 285°C

(fra acetonitril)

2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenyl)-m-ditian-1,1,3,3-tetraoksyd: smeltepunkt 220 - 223 C (fra aceton/acetonitril) 2- (3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-ditiolan-l,1,3,3-tetraoksyd: smeltepunkt 194 - 196 C (fra aceton/acetonitril) 2-(3,4-mety^endioksyfenyl)-m-ditian-1,1,3,3-tetraoksyd: smeltepunkt >300 C (fra aceton/acetonitril)

2- (2'-tienyl)-m-ditian-1,1,3,3-tetraoksyd: smeltepunkt >300°C

(fra aceton/acetonitril)

2-(3 ,4-di.klorf enyl)-m-ditian-1,1, 3, 3-tetraoksyd: smeltepunkt 254 - 255 C (fra iseddik-vann)

2-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-m-ditian-1,1,3,3-tetraoksyd: smeltepunkt 239 - 242°C (fra iseddik-vann)

2-(p-isopropylfenyl)-m-ditian-1,1,3,3-tetraoksyd: smeltepunkt'204 - 205 C (fra acetonitril-etanol)

2-(3,4-xylyl)-m-ditian-1,1,3,3-tetraoksyd: smeltepunkt 268 - 269 C (fra acetonitril + metanol)

2-(3-butoksy-4-metoksyfenyl)-m-ditian-1,1,3,3-tetraokByd: smeltepunkt 225 - 227 C (fra iseddik-vann)

2-(4-etoksy-3-mgtoksyfenyl)-m-ditian-1,1,3,3-tetraoksyd: smeltepunkt 242 - 244 C (fra aceton-acetonitril)

m-(m-ditian-2'-vi)-benzonitril-1',1',3',3<1->tetraoksyd: smeltepunkt 259 - 260 C (fra iseddik-vann)

6-m-ditian-2'-y^-1,4-benzodioksan-l<1>,1',3',3'-tetraoksyd: smeltepunkt 232 C spaltning, (fra iseddik-vann)

2(4-metoksy-m-tolyl)-m-ditian-1',1',3',3'-tetraoksyd: smeltepunkt 225 - 227 C (fra iseddik-vann).

EKSEMPEL 3

I en sulfureringskolbe avkjoles under argon-gassing 19,2 g 2-(3 ,4-dimetoksyf enyl)-m-ditian (fremstilt ifolge eksempel 1) og 200 ml tetrahydrofuran til -60°C og tilsettes langsomt 33 ml butyllitium i heksan. Deretter rores blandingen 2 timer ved -20°C. En opplosning av 18 g N-(3-klorpropyl)-3,4-dimetoksy-N-metyl-f enetylamin i 200 ml tetrahydrofuran tildryppes dette,

i lopet av 15 minutter ved -70°C. Man'lar så dette stå til henstand 18 timer ved -20°C i dypfryser og 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsopplosningen helles så på vann og eks-jtraheres tre ganger med eter. De eterholdige ekstraktene eks- j

I [ traheres tre ganger med 250 ml 1 N KC1. De sure ekstraktene<I>>

tilsettes 3 N natriumhydroksyd inntil pH >12 og den ut-skilte oljen ekstraheres med eter. De organiske ekstraktene torkes med magnesiumsulfat og inndampes. Den således erholdte oljen (30 g) loses i eddikester og tilsettes eterholdig HBr. Dét utfelte bunnfallet omkrystalliseres i etanol. Man erholder N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-métyl-m-ditian-2-propylamin-hydrobromid med et smeltepunkt på 170 - 172°C.

Analyse for C26H37N04S2~HBr

Eeregnet: C 54,54 H 6,69 N 2,45 Br 13,95

Funnet: ,. C 54,54 H 6 , 74 N 2,31 Br 14,05

Det som utgangsmateriale anvendte N-(3-klorpropyl)-3,4-dimetoksy-N-metyl-fenetylamin kan fremstilles som folger: 292,5 g N-metylhomoveratrylamin loses i 1000 ml dimetylformamid og tilsettes 415 g vannfritt kaliumkarbonat. Blandingen rores ved 5°C, tilsettes 237 g 1,3 bromklorpropan i 500 ml dimetylformamid, rores ytterligere 4 timer ved romtemperatur og helles så i 6 liter vann. Den oljen som utskilles ekstraheres tre ganger med hver gang 2 liter eter. De organiske ekstraktene torkes med magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Den gjenværende oljen destilleres med en kvikksolvdiffusjons-pumpe ved 0,005 mmHg mellom 69 og 70°C. Man erholder 206,7

g N-(3-klorpropyl)-3,4-dimetoksy-N-metyl-fenetylamin: kokepunkt 69 - 70°C/0,005 mmHg.

Analogt det foran beskrevne kan folgende forbindelser fremstilles: N- (3,4-dimetoksyfenetyl)-2-(m-metoksyfenyl)-N-mgtyl-m-ditian-2-propylamin-hydroklorid: smeltepunkt 113 - 115 C (av aceton)

(3,4-dimetoksyfenetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-N-mety^-m-ditian-2-propylamin-hydroklorid: smeltepunkt 147 - 150 C

'(av aceton)

N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-2-(p-metoksyfenyl)-N-mgtyl-m-ditian-2-propylamin-hydroklorid: smeltepunkt 160 - 161 C (av aceton)

I N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-2-(o-metoksyfenyl)-N-metyl-m-ditian- i I 2-propylamin-hydroklorid: smeltepunkt 151 - 152 C (av aceton).J

I 2-(p-klorfenyl)-N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-N-metyl-m-ditian-2- i propylamin-hydroklorid: smeltepunkt 137 - 139 C (av aceton) N- (3,4-dimetoksyfenetyl)-N-metyl-2-fenyl-m-ditian-2-propylamin-hydroklorid: smeltepunkt 170 - 172 C (av aceton) N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-N-metyl-2-(3,4-metylendioksyfegyl)-m-ditian-2-propylamin-hydroklorid: smeltepunkt: 139 - 141 C

(av aceton)

N- (3,4-dimetoksyfenetyl)-N-metyl-2- (p-tolyl)-m-ditian-2-propylamin-hydroklorid: smeltepunkt 139 - 141 C (av aceton) 2-(m-klorfenyl)-N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-N-metyl-m-ditian-2-propylamin-hydroklorid: smeltepunkt 108 - 110 C (av aceton) N- (3 ,4-dimetoksyf enetyl) -2- (3 ,5-dimetoksyf enyl) -N-metyl-ig-ditian-2-propylamin-oksalat (1:1): smeltepunkt 155 - 156 C

(av aceton)

N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-2-(p-dimetylaminofeny1)-N-metgl-m-ditian-2-propylamin-hydroklorid: smeltepunkt 183 - 184 C

(i aceton)

N- (3,4-dimetoksyfenetyl)-N-metyl-2-(2-naftyl)-m-ditian-2-propylamin-hydroklorid: smeltepunkt 195 - 196 C (av aceton) N- (3,4-dimetoksyfenetyl)-N-metyl-2-(2,4,5-trimetoksyfenyl)-m-ditian-2-propylamin-hydroklorid: smeltepunkt 156 - 158 C

(av aceton)

N- (3,4-dimetoksyfenetyl)-2-(p-fluorfenyl)-N-mety^l-m-ditian-2-propylamin-hydroklorid: smeltepunkt 138 - 139 C (av aceton) 2- (4-bifenyly1)-N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-N-metyl-m-ditian-2-propylamin-oksalat (1:1): smeltepunkt 167 - 169 C (av aceton) N- (p-klorf enetyl) -N-metyl-2-f enyl-ig-ditian-2-propylamin-hydroklorid: smeltepunkt 145 - 14 7 C (av aceton) ved å gå ut fra 2-fenyl-m-ditian og N-(3-klorpropyl)-4-klor-N-metyl-fenetylamin N-metyl-N-fenetyl-2-fgny1-m-ditian-2-propylamin-hydroklorid: smeltepunkt 136 - 137 C (av aceton) ved å gå ut fra 2-fenyl-m-ditian og N-(3-klorpropyl)-N-metyl-fenetylamin (kokepunkt 78 - 80 C/0,001 mmHg) N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-N-metyl-2-fenyl-m-ditian-2-etylamin-"hydroklorid: smeltepunkt 172 - 174 C (av aceton) ved å gå ut fra 2-fenyl-m-ditian og N-(2-kloretyl)-3,4-dimetoksy-N-metyl-fenetylamin N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-N-metyl-2-(2-tienyl)-m-ditian-2-propylamin-hydroklorid: smeltepunkt 138 - 140 C (av aceton) rac-N- (3 ,4-dimetoksyf enetyl) - 2- (3 ,4-dimetoksyf enyl) -N , (3-di-met^l-m-ditian-2-propylamin-oksalat(1:1) smeltepunkt 138 - 139 C (av aceton-eddikester) ved å gå ut fra 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-m-ditian og N-(3-klor-2-metylpropyl)-3,4-dimetoksy-N-metylf enetylamin

2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-[4-(3,4-dimetoksyfenyl)-butyl]-N-mety1-m-ditian-2-propylamin

EKSEMPEL 4

35,2 g 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-m-ditian-1,1,3,3-tetraoksyd (fremstilt ifolge eksempel 2) ble suspendert i 180 ml abs. dioksan og tilsatt med 2,53 g natrium. Blandingen kokes under argon i 20 timer, "hvorved natriumet går fullstendig i opplosning. Deretter tilsettes 27,2 g N-(3-klorpropyl)-3,4-dimetoksy-N-metyl-fenetylamin (fremstilt ifolge eksempel 3) ved romtemperatur, den torre opplosningen rores 1 time ved romtemperatur og kokes 3 timer ved tilbakelop. Blandingen helles på is-vann og ekstraheres tre ganger med eddikester. Eddikesterekstraktene forenes og ekstraheres med 1 N HC1

tre ganger. De sure ekstraktene innstilles alkalisk og

ekstraheres med kloroform tre ganger. Kloroformekstraktene forenes, vaskes med vann, torkes med magnesiumsulfat og inndampes. Den krystallinske resten omkrystalliseres i metanol og man erholder krystaller med et smeltepunkt på 143 - 145°C. ,

For fremstilling av hydrokloridet opploses basen i aceton

og tilsettes et isbad med 20 ml dioksanisk hydrogenklorid. Det krystallinske saltet nutsjes fra og omkrystalliseres av acetonitril-aceton (1:3). Det således erholdte N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-m-ditian-2-propylamin-1,1,3,3-tetraoksyd-hydroklorid torkes natten over i hoyvakuum ved 120°C. Man erholder 38,9 g substans med et smeltepunkt på 167 - 169°C. Analyse: Beregnet: C 52,74 H 6,47 N 2,36 Cl 5,99 S 10,83 Funnet: C .52,58 H 6,58 N 2,16 Cl 6,19 S 10,53

Analogt det som er beskrevet foran kan folgende forbindelser fremstilles: N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-N-metyl-2-(2-naftyl)-m-ditian-2-propylamig-1,1,3,3-tetraoksyd-oksalat (1:1): smeltepunkt 190 - 191 C (av aceton-metanol)

N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-N-metyl-2-(3,4-trimetoksyfenyl)-m-ditian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoksyd-oksalat (1:1): smeltepunkt 146 - 148 C (av aceton-eddikester) 2- (m-bromfenyl)-N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-N-metyl-m-ditian-2-propylamin-1,1,3,3-tetraoksyd-hydroklorid: smeltepunkt 158 - 160 C (av metanolisk HC1 og etylacetat) r

2- (m-nitrofenyl)-N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-N-metyl-m-ditian-2- \

progylamin-1,1,3,3-tetraoksyd-hydroklorid: smeltepunkt 212 - 214 (av aceton)

N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-2-(p-fluorfenyl)-N-metyl-m-ditian-2-progylamin-1,1,3,3-tetraoksyd-hydroklorid: smeltepunkt 234 - 236 C (av metanol)

N- (3,4-dimetoksyfenetyl)-N-metyl-2-fenyl-m-ditian-2-propylamin-1,1,3,3-tetraoksyd-hydroklorid: smeltepunkt 149°C (spaltning)

(av metanol)

N- (3 ,4-dimetoksyfenetyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-etyl-m-ditian-2-pgopylamin-l,1,3,3-tetraoksyd-oksalat (1:1): smeltepunkt 177 - 179 C (av metanol og aceton) [av 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-m-ditian-1,1,3,3-tetraoksyd og N-(3-klorpropyl)-3,4-dimetoksy-N-etyl-fenetylamin] N- (3,4-dimetoksyfenetyl)-2-(4-isopropylfenyl)-N-metyl-m-ditian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoksyd-hydroklorid: smeltepunkt 225 - 227 C (av dioksanisk HCl-eddikester)

N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-2-(3-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-m-ditian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoksyd-oksalat:smeltepunkt: 128 - 130 C (av aceton) . N,2-bis-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-m-ditian-2-propylamin-1,1, 3 ,3-tetraoksyd 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-[4-(3,4-dimetoksyfenyl)-butyl]-m-ditian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoksyd N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-N-metyl-2-(3,4-xylyl)-m-ditian-2-propylamin-1,1,3,3-tetraoksyd-hydroklorid: smeltepunkt 176 - 178°C (av acetonitril) 2-(3-butoksy-4-metoksy-fenyl)-N-(3,4-dimetoksy-fenetyl)-N-metyl-m-ditian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoksyd: smeltepunkt: 84. - 85 C (av metanol-isopropyleter)

N-{3[21 -(3,4-dimetoksy-fenyl)-m-ditian-21-yl]-propylj-N-metyl-1,4-benzodioksan-6-etylamin-l',1',3',3'-tetraoksyd-hydroklorid: smeltepunkt: 208 - 210 C (av acetonitril)

N-[4-(3,4-dimetoksyfenyl)-butyl]-2-(p-isopropylfenyl)-N-metyl-m-ditian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoksyd-hydroklorid: smeltepunkt: 148 - 150 C v(av (eddikester-dioksanisk HC1) ) rac-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-[3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-metyl- . propyl]-N-metyl-m-ditian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoksyd: smeltepunkt: 115 - 117 C N- (3,4-dimetoksyfenetyl)-2-(4-etoksy-3-metoksyfenyl)-N-metyl-m-ditian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoksyd-hydroklorid: smeltepunkt: 180 - 192 C (av acetonitril) m-£2'-/3-[(3,4-dimetoksy-fenetyl)-metylamino]-propyl/-m-ditian-2'-yli-benzonitril-1',1',3',3<1->tetraoksyd-hydroklorid: smeltepunkt: 160 C spaltning

2-(1,4-benzodioksan-6-yl)-N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-N-metyl-m-ditian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoksyd-hydroklorid: smeltepunkt: 201 - 204 C

N- (3,4-dimetoksyfenetyl)-2- (4-metoksy-m-tolyl)-N-metyl-m-ditian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoksyd-hydroklorid: smelte punkt 146°C spaltning (av aceton)

m-{^2 ' -/3-/[4- (3 ,4-dimetoksyfenyl) -butyl] -metylamino_/-propyl/- m-ditian-2'-ylj-benzonitril-1^,1<1>,3',3'-tetraoksyd-hydroklorid: smeltepunkt 120 - 122 (av vann)

2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-N-(p-metylfenetyl)-m-ditian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoksyd-hydroklorid: smeltepunkt:

169 - 171 C (av aceton og eddikester.) .

EKSEMPEL 5

6,08 g 2-(3,4-metylendioksyfenyl)-m-ditian-1,1,3,3-tetraoksyd (fremstilt ifolge eksempel 2) rores under argon med 25 ml abs. dimetylformamid og tilsettes 0,8 g av en 55%'ig natrium-hydridsuspensjon. Man lar blandingen reagere en halv time ved romtemperatur og en time ved 40°C. Etter avkjoling på romtemperatur tilsettes '4,8 g N-(3-klorpropyl)-3,4-dimetoksy-N-metyl-fenetylamin (fremstilt ifolge eksempel 3) og blandingen oppvarmes 16 timer ved 100°C. Den avkjolte blandinge helles så på is og ekstraheres tre ganger med eddikester. De organiske ekstraktene vaskes med vann, torkes med magnesiumsulfat

og inndampes i vakuum. Den gjenblivende oljen loses i aceton og tilsettes 5 ml av en 6 N dioksanisk hydrogenkloridlosning. Det avnutsjede bunnfallet omkrystalliseres i aceton. Man erholder 7,5 g N-3,4-dimetoksyfenetyl)-N-metyl-2- (3,4-metylendioksyf enyl)-m-ditian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoksyd-hydroklorid med et smeltepunkt på 24 7 - 248°C.

Analyse:

Beregnet: C 52,12 H 5,95 N 2,43

Funnet: C 51,91 H 5,86 N 2,23

Analogt det som er beskrevet foran kan folgende forbindelser fremstilles: N- (3,4-dimetoksyfenetyl)-N-metyl-2-p-tolyl-m-ditian-2-progylamin-1,1,3,3-tetraoksyd-hydroklorid: smeltepunkt 203 - 207 C (av acetonitril-aceton) 2- (4-benzyloksy)-3-metoksyfenyl-N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-N-metyl-m-ditian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoksyd-hydroklorid: smeltepunkt 220 - 221°C (av etanol)

N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-N-metyl-2-(2'-tienyl)-m-ditian-2-progylamin-1,1,3,3-tetraoksyd-hydroklorid: smeltepunkt 179 - 182 C (av aceton) r

2-(3,4-diklorfenyl)-N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-N-metyl-m-ditian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoksyd-hydroklorid: smeltepunkt 175 - 177 C (av metanol)

N-(3,4-dimetoksyfenetyl)- 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-m-ditian-2-etylamin-l,1,3,3-tetraoksyd-oksalat (1:1): smeltepunkt 202 - 204°C (av aceton).

EKSEMPEL 6

10 g 3',4'-dimetoksy-4-(metylveratrylamino)butyrofenon-hydroklorid loses i 50 ml kloroform og tilsettes med 3,25 g 1,3-propanditiol. I blandingen innledes hydrogenklorid ved romtemperatur. Etter 24 timers henstand helles blandingen på vann, stilles basisk med 3 N natronlut og ekstraheres med eter. Etter torkning og inndampning av losningsmidlet loses den oljeaktige resten i aceton og tilsettes med den ekvivalente mengde vannfri oksalsyre. Det krystallinske bunnfallet omkrystalli seres i aceton. Man erholder 2-(3,4-di-. metoksy-fenyl) -N-metyl-N-veratryl-m-di tian-2-propylaminoksalat

(1:1) med- et smeltepunkt på 133 - 136°C.

Analyse:

Beregnet: C 57,12 H 6,57 N 2,47

Funnet: C 56,88 H 6,64 N 2,46

Det som utgangsmateriale anvendte 3',4'-dimetoksy-4-(metyl-veratrylamino) butyrof enon kan fremstilles som folger:

I en 1-liters rundkolbe tilsettes 500 g polyfosforsyre og

69 g veratrol. Til dette tilsettes i en porsjon 61 g 4-klorsmorsyre, hvorved temperaturen uavbrutt stiger til 55°C. Etter en time helles hele massen på is. Deretter ekstraheres med en blanding av eter-metylenklorid (3:1). De organiske ekstraktene ekstraheres med vann, så med en mettet natrium-bikarbonatlosning og deretter ennå en gang med vann, torkes med magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Den gjenblivende krystallgroten omkrystalliseres av eter. Man erholder 62,9

g 3,4-dimetoksy-y-klor-butyrofenon med et smeltepunkt på 91 - 92°C.

12 g 3,4-dimetoksy-y-klorbutyrofenon tilsettes med 40 ml N- etyl-N,N-diisopropylamin og 9 g N-metylhomoveratrylamin og rores i 6 timer ved 120°C. Etter inndampning av losnings-

midlet i vakuum behandles den viskose massen med eter og natronlut. De organiske ekstraktene vaskes med vann og ekstraheres med 1 N HC1. De sure ekstraktene innstilles så alkalisk og ekstraheres med eter. Eterekstraktene forenes, torkes med natriumsulfat og inndampes. Det således erholdte, og ved tynnsjiktskromatografi nesten rene, 3',4'-dimetoksy-4-(metyl-veratrylamino)-butyrofenon kan anvendes uten ytterligere rensning.

Analogt det foran beskrevne kan folgende forbindelser fremstilles f

N- (3,4-dimetoksyfenetyl)-2- (3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-m-o ditian-2-butylamin-oksalat (1:1) med smeltepunkt 134 - 136 C

av aceton^

ved å gå ut fra

1.3- propanditiol og 5-[(3,4-dimetoksyfenetyl)-metylamino]-3<1>,4'-dimetoksyvalerofenon (smp. for hydrokloridet 165 -

166°C)

erholdt av

3.4- dimetoksy-6-klorvalerofenon og N-metylhomoveratrylamin. N-(3,4-dimetoksy-fenetyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-m-o ditian-2-pentylamin-oksalat (1:1) med smeltepunkt 109 - 111 C

av aceton5

ved å gå ut fra

1.3- propanditiol og 6-[ (3,4-dimetoksyfenetyl)-metylamino]-3' ,4'-dimetoksyheksanofenon (smp. av hydrokloridet 128-129 C) erholdt av

6-klor-3',4'-dimetoksyheksanofenon og N-metylhomoveratrylamin. 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-[3-(3,4-dimetoksyfenyl)-propyl]-N-met^l-m-ditian-2-propylamin-oksalat (1:1) med smeltepunkt 116 - 118 C av aceton;

ved å gå ut fra

1, 3-propanditiol og 3 1 ,41 -dimetoksy-4—( J_ 3 ,4-dimetoksyfenyl) - propyl]metylamino} butyrofenon,

erholdt av

3.4- dimetoksy-y-klorbutyrofenon og 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metylpropylamin.

2- (3 ,4-dimetoksyfenyl) -N-metyl-N- (oc-metyl-fenetal)-m-ditian-2-propylamin-oksalat (1:1): smeltepunkt 131 - 132 C (av aceton-eddikester)$

ved å gå ut fra

1,3-propanditiol og 4-[ (3 ,4-dimetoksy-oc-metylfenetyl) -metyl-amino] -3',4'-dimetoksybutyrofenon,

erholdt av

3 ,4-dimetoksy-y-klorbutyrof enon og N, oc-dimetyl-(3-f enyletylamin (kokepunkt = 130 - 140/20 mmHg);

N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-1,3-ditiolan-2-propylamin-oksalat (1:1) med smeltepunkt 150 - 152° av aceton

ved å gå ut fra

4-[(3,4-dimetoksyfenetyl)-metylamino]-3',4',-dimetoksybutyro-fenon og 1,2-etanditiol.

EKSEMPEL 7

10,4 g 2-(3-klorpropyl)-.2-(3,4-dimetoksyf enyl) ^m-ditian-1,1,3,3-tetråoksyd tilsettes med 5,11 g N-metylhomoveratrylamin, 30 ml N-etyl-N,N-diisopropylamin og 70 ml dimetylformamid. Opplosningen oppvarmes ved 120°C i lopet av 6 timer. Etter inndampningen bearbeides resten videre analogt eksempel 5.

Man erholder N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-m-ditian-2-propylamin-1,1,3,3-tetraoksyd-hydroklorid med et smeltepunkt på 167 - 169°C.

Analogt det forangående kan folgende forbindelser fremstilles: N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-N-metyl-2-fenyl-m-ditian-2-propylamin-1,1,3,3-tetraoksyd-hydroklorid: smeltepunkt 149 C (spaltning) av metanol

N-(p-klorfenetyl)-N-metyl-2-fenyl-m-ditian-2-gropylamin-l,1,3,3-tetraoksyd-hydroklorid: smeltepunkt 246 - 249 C (spaltning)

av metanol-metylenklorid

N-metyl-N-fenetyl-2-fenyl-m-ditian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoksyd-hydroklorid: smeltepunkt 165 - 167 C, av aceton. 2-(3,4-dime ioksyfenyl)-N-metyl-N-veratryl-m-ditian-2-propylamin-1,1,3,3-tetraoksyd: smeltepunkt 137 - 139 C av aceton-etanol. N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-m-ditian-2-progylamin-1,1,3,3-tetraoksyd-hydroklorid: smeltepunkt 130 - 132 C av aceton. Det i det forangående som utgangsmateriale anvendte 2- (3-klorpropyl)-2-(3,4Tdimetoksyfenyl)-m-ditian-1,1,3,3-tetraoksyd kan fremstilles som folger: 10,9 g 3,4-dimetoksy-y-klorbutyrofenon (fremstilt ifolge i eksempel 6) loses i 120 ml kloroform og tilsettes 5 ml 1,3-propanditiol og 1 ml bortrifluorideterat ved romtemperatur. Etter en time ved romtemperatur vaskes kloroformlosningen

tre ganger med vann, tre ganger med 1 N natronlut og ennå

tre ganger med vann. De organiske faser torkes med magnesium-sulf at og inndampes i vakuum. Den oljeaktige resten opploses straks i 500 ml kloroform ved 0 - 5°C og tilsettes 45,7 g fast m-klorperbenzosyre, slik at reaksjonstemperaturen ikke overstiger 5°C. Blandingen står så til "henstand 64 timer i kjoleskap. Den organiske fasen vaskes tre ganger med 1 N natronlut og tre ganger med vann, torkes med magnesiumsulfat

og inndampes i vakuum. Resten omkrystalliseres i metylenklorid/isopropyleter. Man erholder 2-(3-klorpropyl)-2-(3,4-dimetoksyf enyl) -m-ditian-1, 1,3, 3-tetraoksyd med et smeltepunkt på 183 - 184°C.

Det i det foranstående likeså som utgangsmateriale anvendte 2- (3-klorpropyl)-2-fenyl-m-ditian-1,1,3,3-tetraoksyd kan fremstilles som folger:

19,63 g 2-fenyl-m-ditian opploses i 300 ml tetrahydrofuran.

Ved -70°C tildryppes langsomt under argon-gassing 43,5 ml av

en opplosning av butyllitium i heksan. Blandingen rores totalt 1 1/2 time ved -20°C. Den erholdte rode losningen tilsettes

en opplosning av 15,74 g 1,3-bromklorpropan i 250 ml abs. tetrahydrofuran ved -70°C. Den således erholdte opplosning lar man stå til henstand en time ved -20°C og en time ved romtemperatur. Opplosningsmidlet inndampes i vakuum og den oljeaktige resten opptas i eter. Den eterholdige fasen vaskes med 1 N natronlut og med vann, torkes med magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Det således erholdte 2-(3-klorpropyl)-2-fenyl-m-ditian peroksyderes,som angitt i foregående avsnitt, med m-klorperbenzosyre i kloroform ved 0 - 5°C. Man erholder etter omkrystallisasjon i eddikester 2-(3-klorpropyl)-2-fenyl-m-di tian-1 , 1 , 3 , 3-tetraoksyd med et smeltepunkt på 182°C.

EKSEMPEL 8

3,76 g 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-(2,3-epoksypropyl)-m-ditian-

1,1,3,3-tetraoksyd oppvarmes med 50 ml etanol, 30 ml kloroform og 1,95 g N-metylhomo-veratrylamin i 18 timer under argon ved tilbakelop. Etter avdampningen av losningsmidlet kromatograferes resten på silikagel med kloroform-etanol (98:2). Den erholdte oljen loses i aceton og tilsettes med ekvivalente mengder vannfri oksalsyre. Bunnfallet filtreres fra og omkrystalli seres med metanol-aceton. Det erholdte rac.-oc-[(3,4-dimetoksyfenetyl)-metylamino]-metyl-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-m-ditian-2-etanol-l,1,3,3-tetraoksyd-oksalat (1:1) krystalliserer med 1 mol aceton og smelter ved 162 - 164°C.

Analyse:

Beregnet: C 51,73 h'6,30 N 1,95

Funnet: .C 51,68 H 6,53 N 2,00

Det som utgangsmateriale anvendte 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-(2,3-epoksypropyl)-m-ditian-1,1,3,3-tetraoksyd kan fremstilles som folger: 9,6 g 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-m-ditian-1,1,3,3-tetraoksyd (fremstilt ifolge eksempel 2) opploses i 35 ml dimetylformamid og tilsettes under omroring under argon, ved romtemperatur med 1,2 g natriumhydrid. Suspensjonen rores i ennå 1/2

time ved 40°C, deretter avkjoles den og tilsettes 2,8 g epiklorhydrin. Deretter oppvarmes blandingen 16 timer på 100°C. Etter avkjoling på romtemperatur helles suspensjonen på vann og det oljeaktige materialet ekstraheres med kloroform. Etter inndampning av losningsmidlet kromatograferes resten

på silikagel med kloroform-etanol (98:2). Det erholdte 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-(2,3-epoksypropyl)-m-ditian-1,1,3,3-tetraoksyd omkrystalliseres av metylenklorid-etanol og har et smeltepunkt på 175 - 176°C.

EKSEMPEL 9

3,65 g 2-(3-klorpropyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-m-ditian-1,3-dioksyd, 7,8 g N-metylhomoveratrylamin og 20 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes under argon i 16 timer på 50°C. Deretter helles opplosningen i 200 ml vann og stilles sterkt alkalisk. Det overskytende N-metylhomoveratrylamin ekstraheres med eter.J

Den alkaliske opplosningen ekstraheres så med metylenklorid.!Metylenkloridekstraktene torkes over magnesiumsulfat. Etter avdampningen av losningsmidlet opptas resten i aceton og tilsettes med dioksanisk hydrogenklorid (til pH = 2). Den krystallinske resten omkrystalliseres av aceton-acetonitril og man erholder N-(3,4-dimetoksyfenetyl) —2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-m-ditian-2-propylamin-l,3-dioksyd-hydroklorid: smeltepunkt 148 - 149°C. (diastereomer-blanding).

Det som utgangsmateriale anvendte 2-(3-klorpropyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl) -m-ditian-1 , 3-dioksyd kan fremstilles som folger: 76,9 g 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-m-ditian (fremstilt ifolge eksempel 1) opploses i 900 ml abs. tetrahydrofuran, opplosningen avkjoles på -70°C og tilsettes så med 128 ml av en butyllitiumopplosninge slik at temperaturen ikke overstiger -60°C. Blandingen holdes så 2 timer ved -20°C, hvorved det dannes et bunnfall. Deretter avkjoles igjen på -70°C og det tilsettes 4 7,3 g 1,3-bromklorpropan i 750 ml abs. tetrahydrofuran. Blandingen holdes så 1 time ved -20°C og en time ved romtemperatur. Deretter avdampes tetrahydrofuranet, resten opptas i eter og ekstraheres. Etter avdampningen av losningsmidlet erholder man 2-(3-klorpropyl)-2-(3-dimetoksyfenyl)-m-ditianet.

55,25 g 2-(3-klorpropyl )-2-(3 ,4-dimetoksyfenyl)-m-ditian opploses i 500 ml iseddik. Under omroring ved 5°C tildrypper man i lopet av 2 timer en opplosning av 34 g 30%'ig hydrogenperoksyd i 300 ml iseddik. Blandingen står til henstand i 60 timer ved romtemperatur og konsentreres deretter i vakuum ved 40°C.

Den erholdte oljen kromatograferes på 1,5 kg silikagel med kloroform-etanol, forst 98:2, og så 95:5. Man erholder etter omkrystallisasjon i acetonitril 2-(3-klorpropyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl )-m-ditian-1,3-dioksyd: smeltepunkt 163 - 164°C, (diastereomer-blanding).

EKSEMPEL 10

Analogt eksempel 8 kan, ved å gå ut fra 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-(2,3-epoksypropyl)-m-ditian og N-metylhomoveratrylamin J

I

rac.-oc-[ (3 ,4-dimetoksyf enetyl)-metylamino]-metyl-2-(3,4-dimetoksyf enyl)-m-ditian-2-etanol fremstilles. Det tilsvarende hydrobromidet krystalliserer av acetonitril-eddikester og smelter ved 97 - 99°C.

Det som utgangsmateriale anvendte 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-(2,3-epoksypropyl)-m-ditianet kan analogt eksempel 9, ved å

gå ut fra 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-m-ditian (fremstilt ifolge eksempel 1) , under anvendelse av epiklorhydrin i stedet for 1,3-bromklorpropan, erholdes.

EKSEMPEL 11

3,4 g litiumaluminiumhydrid i 60 ml tetrahydrofuran oppvarmes

til tilbakelop. Derpå tilsettes dråpevis 14,7 g N-(3,4-dimetylfenetyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-m-ditian-2-propionamid i 80 ml tetrahydrofuran. Den erholdte suspensjonen oppvarmes ennå 3 timer ved tilbakelop, avkjoles så på 0°C og tilsettes forsiktig med 50 ml mettet natriumsulfatlosning. Det hele nutsjes fra, opplosningen fortynnes med vann og ekstraheres med eter. De eterholdige ekstraktene vaskes med 1 N natronlut,

så med vann, torkes med magnesiumsulfat og inndampes. Den oljeaktige resten kromatograferes på silikagel med kloroform-etanol (95:5). Den erholdte basen loses i aceton og tilsettes ekvivalente mengder vannfri oksalsyre. Det dannede bunnfallet omkrystalliseres av metanol-aceton. Det således erholdte N-(3,4-dimetoksyfenetyl)- 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-m-ditian-2-propylamin-oksalat (1:1) smelter ved 186 - 188°C.

Analyse:

Beregnet: C 57,12 H 6,57 N 2,67

Funnet: C 56,97 H 6,73 N 2,39

Det som utgangsmateriale anvendte N- (3,4-dimetoksyfenetyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-m-ditian-2-propionamid kan fremstilles

som folger:

50 g 3-veratroylpropionsyre i 400 ml kloroform og 2 2,7 g 1,3-propanditiol tilsettes under omroring inntil metning med hydrogenklorid. Etter 3 timer ved romtemperatur inndampes oppi losningen til 50 ml og fortynnes med eter. Den tilsvarende i losningen ekstraheres tre ganger med 5%'ig natriumkarbonat.

De basiske fasene forenes, innstilles surt med konsentrert saltsyre. Det utfelte produktet ekstraheres med eter-metylen^klorid 1:3. De organiske ekstraktene torkes og inndampes.

Resten omkrystalliseres av etanol og man erholder 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-m-ditian-2-propionsyre med et smeltepunkt på 134 - 135°C.

13,2 g 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-m-ditian-2-propionsyre, 4 g trietylamin og 180 ml tetrahydrofuran avkjoles på 0°C og tilsettes dråpevis 5,44 g klormaursyreisobutylester i 80 ml tetrahydrofuran i lopet av 10 minutter. Deretter holdes blandingen i -3 timer ved romtemperatur og tilsettes så ved 0°C 7,25 g homoveratrylamin i 40 ml tetrahydrofuran. Suspensjonen står til henstand 48 timer ved 3°C, inndampes så, tilsettes vann og ekstraheres med eter-metylenklorid 3:1. De eterholdige ekstraktene vaskes med vann, natriumbikarbonat,

1 N vinsyre og vann. Den organiske fasen torkes med magnesium-sulf at og inndampes. Resten krystalliseres av metylenklorid-

eter ved 0°C. Man erholder N-(3,4-dimetyloksyfenetyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl )-m-ditian-2-propionamid med et smeltepunkt på

135 - 136°C.

Analogt det foran beskrevne kan N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-m-diti an-2-propylamin-hydrobromid fremstilles. Smeltepunkt 170 - 172°C av etanol.

EKSEMPEL 12

0,5 g 2-{/3-[2M<->(3,4-dimetoksyfenyl)-m-ditian-2"-yl]-propy17-metylamino} -3' ,4'-dimetoksyacetofenon-1",1",3",3"-tetraoksyd opploses i 15 ml etanol og 30 ml tetrahydfofuran og tilsettes 50 mg natriumborhydrid. Etter 16 timers omroring tilsettes blandingen 15 ml 1 N HCl og deretter 12 ml 1 N NaOH. Tetrahydrof uranet avdampes og resten ekstraheres med metylenklorid.

De organiske ekstraktene vaskes med vann, torkes med magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. De erholdte krystallene omkrystalli seres i metanol og man erholder 0,3 g a-[//3-[2'-(3,4-di - metoksyfenyl)-m-ditian-2'-yl]propyl/metylamino/metyl} veratryl-

alkoho.1-1' ,1' ,3' ,3' -tetraoksyd. Smeltepunkt : 132 — 133 C.

Det som utgangsmateriale anvendte 2-{/3-[2"-(3,4-dimetoksyfenyl)-m-ditian-2"-yl]-propyl/-metylaminq}-31,4'-dimetoksyacetofenon-1",1",3",3"-tetraoksyd kan erholdes ved omsetning av 2-(3-klorpropyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-m-ditian-1,1,3,3-tetraoksyd og ai-me ty lami no-3 ,4-dimetoksyacetofenon: smeltepunkt: 140°C spaltning (av aceton).

EKSEMPEL 13

10 g N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-m-ditian-2-pentylamin (fremstilt ifolge eksempel 6) opploses i 50 ml iseddik og behandles ved romtemperatur med 20 ml 30%'ig hydrogenperoksyd. Etter 3 timer oppvarmes blandingen 3 timer på 35°C og deretter 18 timer på 40°C. Opplosningen helles så på vann, innstilles basisk med natriumhydroksyd og ekstraheres med metylenklorid. Etter fjerning av opplosnings-

midlet kromatograferes resten på silikagel med en blanding av kloroform-metanol-mettet ammoniak (97:3). Det erholdte produktet opploses i aceton og tilsettes den ekvivalente mengde oksalsyre. Det dannede bunnfall omkrystalliseres av aceton-metanol. Man erholder N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl) -N-metyl-m-ditian-2-pentylamin-l ,1,3,3-tetraoksyd-oksalat (1:1) med et smeltepunkt på 189 - 191°C.

Analyse:

Beregnet: C 53,48 H 6,43 N 2,08

Funnet: C 53,37 H 6,50 N 1^87

Analogt det foranstående kan folgende forbindelser fremstilles: N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-m-ditian-2-butylamin-l,1,3,3-tetraoksyd-oksalat med et smelte-

punkt på 161 - 163°C (av aceton-metanol), (base 123 - 126 C av etanol),

vad å gå ut fra - ■ N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-m-ditian-2-butylamin (fremstilt ifolge eksempel 6)

2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-[3-(3,4-dimetoksyfenyl)-propyl]-N-metyl-m-ditian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoksyd-hydrobromid, med et smeltepunkt på 138 - 140 C av acetonitril-eddikester,

i ved å gå ut fra 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-[3-(3,4-dimetoksyfenyl)-propyl]-N-metyl-m-ditian-2-propylamin (fremstilt ifolge eksempel 6), rac.-N- (3 ,4-dimetoksyf enetyl)-2- (3 ,4-dimetoksyf enyl) -N , (3-dimetyl-m-ditian-2-propylamin-l.1,3,3-tetraoksyd-hydroklorid med et smeltepunkt på 183 - 185 C (av aceton-eddikester),

ved å gå ut fra

rac. -N- (3 ,4-dimetoksyf enetyl) -2- (3 ,4-dimetoksyfenyl) -N, (3-dimety1-m-ditian-2-propylamin (fremstilt ifolge eksempel 3). 2- (3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-N-(a-metyl-fenetyl)-m-ditian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoksyd-hydroklorid med etr smeltepunkt på 185 - 187 C (av aceton-eddikester),

ved å gå ut fra

2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-N-(a-metyl-fenetyl)-m-ditian-2-propylamin (fremstilt ifolge eksempel 6).

EKSEMPEL 14

11,2 g 2-[4-(benzyloksy)-3-metoksyfenyl]-N-(3,4-dimetoksy-fenetyl)-N-metyl-m-ditian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoksyd (fremstilt ifolge eksempel 5) oppvarmes med 100 ml 48%'ig bromhydrogensyre 2 minutter på dampbadet. Den vandige losningen ekstraheres så med eter, inndampes i vakuum og destilleres azeotropt med etanol-benzen tre ganger. Resten krystalliseres av aceton. Den således erholdte krystallinske massen omkrystalliseres tre ganger av metanol-acetonitril og man erholder 4-{2<1->[3-<(3,4-dimetoksyfenetyl)-metylamino propyl]-m-ditian-2 ' -ylj--2-metoksyfenol-1' ,1' ,3' ,3 1-tetraoksyd-hydrobromid med et smeltepunkt på 192°C (spaltning).

C25 H35 N08S2'HBr

Beregnet: C 48,23 H 5,83 N = 2,25

Funnet: C 48,12 H 5,93 N = 2,07

På analog måte kan ved å gå ut fra 2-[3-(benzyloksy)-3-metoksy-fenyl]-N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-N-metyl-m-ditian-2-propylamin-l ,1,3,3-tetraoksyd 5-^2'-/3-[(3,4-dimetoksyfenetyl)-metylamino]-propyl/-m-ditian-2 ' -yl];-2-metoksyfenyl-1' ,1' ,3' , 3'-tetraoksyd-hydrobromid fremstilles: smeltepunkt: '201°C spaltning (av acetonitril) .

EKSEMPEL 15

2 g 5-^2'-/3-[ (3,4-dimetoksyfenetyl)metylamino]propyl/-m-ditian-21-ylj-2-metoksyfenol-11,1',3', 3'-tetraoksyd opploses i absolutt pyridin og tilsettes med et overskudd eddiksyre-anhydrid. Etter 16 timer ved romtemperatur inndampes opplosningsmidlet og resten kromatograferes på silikagel. 5-^2'-/3-[3, [(3,4-dimetoksyfenetyl)metylamino]propyl/-m-ditian-2'-yl^-2-metofenylacetat-1',1',33'-tetraoksyd erholdes sanen tykk olje.

Analyse:

Beregnet: 55,56 H 6,39 N 2,40

Funnet: r 55,2 2 H 6,41 N 2,23

EKSEMPEL 16

0,3 g 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-m-ditian-2-propylamin-1,1,3,3-tetraoksyd tilsettes 0,16 g 3,4-dimetoksy-p-fenyletyl-klorid, 5 mlN,N-diisopropyl-N-etylamin og 1,5 ml dimetylformamid og oppvarmes 16 timer ved 130°C. Opplosningen fordeles så mellom vann og eddikester. Resten kromatograferes på silikagel og man erholder N- (3,4-dimetoksyfenetyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-m-ditian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoksyd: smeltepunkt: 144°C (av metanol).

Det som utgangsmateriale anvendte 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-m-ditian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoksyd kan frem-

stilles som folger.

3,95 g 2-(3-klorpropyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-m-ditian-1,1,3,3-tetraoksyd opploses i 50 ml dimetylformamid. Opplosningen avkjoles på 0°C og tilsettes 15 g metylamin. Det oppvarmes 18 timer ved 40°C under trykk. Opplosningen konsentreres så og krystallgroten omkrystalliseres av litt metanol. Man erholder det ovennevnte produktet med et smeltepunkt: 164°C.

EKSEMPEL 17

1 g N- (3,4-dimetoksyfenetyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-m-ditian-2-propylamin (fremstilt ifolge eksempel 11) opploses i 20 ml abs. pyridin og tilsettes 200 ml eddiksyre-anhydrid. Etter 18 timer konsentreres opplosningsmidlet, resten fordeles mellom

eter og natriumkarbonat (5%). Etter inndampning av losningsmidlet .erholder man en olje (1,2 g), hvilken opploses i 20 ml abs. tetrahydrofuran. Denne opplosningen tildryppes langsomt til en suspensjon av 0,4 g litiumaluminiumhydrid og 20 ml abs. tetrahydrofuran. Blandingen tilsettes med en konsentrert, van-dig natriumsulfatlosning og nutsjes så fra. Etter inndampning av opplosningsmidlet fordeles resten mellom eter og vann og

de organiske ekstraktene opparbeides. Den oljeaktige resten behandles med oksalsyre i aceton-eddikester, hvorved N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-ety1-m-ditian-2-propylamin-1,1,3,3-tetraoksydoksalat krystalliserer ut: smeltepunkt 126 - 127°C.

EKSEMPEL 18

1 g homoveratrumsyre opploses i 15 ml abs. tetrahydrofuran og.

tilsettes med 0,15 g trietylamin. Ved 0 - 5°C tildryppes 0,72 g klormaursyre-isobutylester langsomt og blandingen omrores en time ved 5 - 10°C. Til dette drypper man en opplosning av 1,63 g 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-m-ditian-2-propylamin [fremstilt analogt eksempel 16 av 2-(y-klorpropyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-m-ditian og metylamin] i 5 ml tetrahydrofuran. Blandingen står til henstand natten over ved romtemperatur. Etter inndampning av losningsmidlet fordeles resten mellom 1 N saltsyre og eter. De organiske ekstraktene vaskes med 5%'ig natriumkarbonatopplosning og vann. Etter torkning med magnesiumsulfat konsentreres opplosningsmidlet. Den oljeaktige resten (1,5 g) opploses i 15 ml tetrahydrofuran og tildryppes en suspensjon av 0,15 g litiumaluminiumhydrid under tilbakelop og argon.Blandingen kokes 2 timer og tilsettes så langsomt med en konsentrert natriumsulfat-opplosning i vann og så med 10 ml metylenklorid. Blandingen nutsjes fra og opplosningen konsentreres. Resten kromatograferes på silikagel og man erholder N-(3,4-dimetoksy-fenetyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-m-ditian-2-propylamin i form av en tykk olje.

EKSEMPEL 19

Det fremstilles på vanlig måte kapsler med folgende sammen- setning:

EKSEMPEL 20 "'.> i .".

Det fremstilles på vanlig måte kapsleruimed folgende sammen-setning :

Claims (13)

1. Forbindelser, karakterisert ved den generelle formel

hvor R^ , R2 og R^ betyr hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, aryl-lavere alkoksy, aryloksy, fenyl, nitro, amino, lavere alkyltio, trifluor-metyl, hydroksy, cyano, di-lavere alkylamino, lavere alkanoylamino, karboksyl, lavere alkoksykarbonyl, lavere alkylsulfonyl, hydroksymetyl, lavere alkanoyloksy, amido, lavere alkanoyl, sulfamoyl, mono-eller di-laverealkyl-sulfamoyl, aminokarbonyloksy, mono- eller di-laverealkyl-aminokarbonyloksy, lavere alkylamino-lavere alkyl eller ro rester i nabostilling sammen metylendioksy, etylendioksy eller buta-dien-1,3-ylen-l,4, R^ hydrogen eller lavere alkyl, R^ , Rg og R^ hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy eller benzyloksy eller to rester i nabostilling sammen metylendioksy eller etylendioksy , X et svovelatom, SO eller SO2 , Y en rettkjedet eller forgrenet, eventuelt med hydroksy substituert, alifatisk rest med 2-8 karbonatomer, av hvilke 2-4 karbonatomer befinner seg i kj eden og Z en rettkjedet eller forgrenet, eventuelt med hydroksy substituert alifatisk rest med 1-8 karbonatomer, av hvilke 1-4 karbonatomer befinner seg i kjeden og m tallene 0 eller 1 og n tallene 2 eller 3, og syreaddisjonssalter herav.

2. Forbindelser etter krav 1, karakterisert ved at R betyr en rest med formelen

og syreaddisjonssalter herav.

3. Forbindelser etter krav 1 eller 2, karakterisert ved at en av restene R-p R 2 og R^ betyr hydrogen og de andre lavere alkoksy, spesielt metoksy, eller sammen butadien-1,3-ylen-l,4 og syreaddisjonssalter herav.

4. Forbindelser etter krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at en av restene R,-, R^ og R^ . betyr hydrogen og de andre lavere alkoksy, spesielt metoksy, og syreaddisjonssalter herav.

5. Forbindelser etter et av kravene 1-4, karakterisert ved at X betyr et svovelatom eller SO og n tallet 3, og syreaddisjonssalter herav.

6. Forbindelser etter et av kravene 1-5, karak-1 ! terisert ved at Y bety• r gruppen -(CH9z )j .,-, og I I syreaddisjonssalter herav.

7. Forbindelser etter et av kravene 1-6, karakterisert ved at (Z)m betyr gruppen - (CH2-CH2)m, hvori m betyr tallet 0 eller 1, og syreaddisjonssalter herav.

8. Forbindelser etter et av kravene 1-7, karakterisert ved atR4 betyr hydrogen, metyl eller etyl, og syreaddisjonssalter herav.

9. Forbindelser, karakterisert ved den generelle formel

hvor , R2 og R^ betyr hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, aryl-lavere alkoksy, aryloksy, fenyl, nitro, amino, lavere alkyltio, tri-fluormetyl, hydroksy, cyano, di-lavere alkylamino, lavere alkanoylamino, karboksyl, lavere alkoksykarbonyl, lavere alkylsulfonyl, hydroksymetyl, lavere alkanoyloksy, amido, lavere alkanoyl, sulfamoyl, mono- eller di-laverealkyl-sulfamoyl, aminokarbonyloksy, mono- eller di-laverealky1-aminokarbonyloksy, lavere alkylamino-lavere alkyl eller to rester i nabostilling sammen metylendioksy, etylendioksy eller butadien-1,3-ylen-l,4, R'4 metyl eller etyl, Rj., R6 og R7 hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy eller benzyloksy eller to rester i nabostilling sammen metylendioksy eller etylendioksy, Xj^ er et svovelatom ellér SC^? m tallene 0 eller 1 og ! n tallet 3, og syreaddisjonssalter herav. i

10. Forbindelser etter krav 9, karakterisert ved at en av restene R-^, R2 og R3 betyr hydrogen og de andre lavere alkoksy, spesielt metoksy, eller sammen er buta-dien-1 , 3-ylen-l , 4 , og syreaddisjonssalter herav.

11. Forbindelser etter krav 9 eller 10, karakterisert ved at en av restene R,-, Rg og R7 betyr hydrogen og de andre lavere alkoksy, spesielt metoksy, og syreaddisjonssalter herav.

12. N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-m-ditian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoksyd og syreaddisjonssalter herav.

13. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en eller flere forbindelser med den generelle formel

hvor R betyr en rest med formel

hvor R^ , R2 og R^ betyr hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, aryl-lavere alkoksy, aryloksy, fenyl, nitro, amino, lavere alkyltio, tri-fluormetyl, hydroksy, cyano, di-lavere alkylamino, lavere alkanoylamino, karboksyl, lavere alkoksy- ! karbonyl, lavere alkylsulf onyl, hydroksymetyl, lavere! alkanoyloksy, amido, lavere alkanoyl, sul f amoyl, mono- eller di-laverealkyl-sulfamoyl, aminokarbonyloksy, mono- eller di-laverealkyl-aminokarbonyloksy, lavere alkylamino-lavere alkyl eller to rester i nabostilling sammen metylendioksy , etylendioksy eller butadien-1,3-ylen-l,4, R. hydrogen eller lavere alkyl, R,., Rg og R7 hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksy eller benzyloksy eller to rester i nabostilling sammen metylendioksy eller etylendioksy, X et svovelatom, SO eller SO25 Y en rettkjedet eller forgrenet, eventuelt med hydroksy substituert alifatisk rest med 2-8 karbonatomer, av hvilke 2 - 4 karbonatomer befinner seg i kjedén, og Z en rettkjedet eller forgrenet, eventuelt med hydroksy substituert alifatisk rest med 1-8 karbonatomer, av hvilke 1-4 karbonatomer befinner seg i kjeden, og m tallene 0 eller 1 og n tallene 2 eller 3, eller et farmasoytisk anvendbart syreaddisjonssalt herav, såvel som et farmasoytisk bæremateriale.