NO753418L - - Google Patents

Info

Publication number
NO753418L
NO753418L NO753418A NO753418A NO753418L NO 753418 L NO753418 L NO 753418L NO 753418 A NO753418 A NO 753418A NO 753418 A NO753418 A NO 753418A NO 753418 L NO753418 L NO 753418L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dibenzo
acid
formula
ethylenedioxy
ester
Prior art date
Application number
NO753418A
Other languages
English (en)
Inventor
P H Nelson
K G Untch
J P Dunn
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of NO753418L publication Critical patent/NO753418L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/06—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/373—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in doubly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/331—Polycyclic acids with all carboxyl groups bound to non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Solvolytisk fremgangsmåte for fremstilling av 2- (5H-dibenzo/a, 6. J-syklohepten-5-on-2-yl) eddik, propion og butyrsyrer.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2~yl) eddik, propion og butyrsyrer og estere og salter av disse. Nær-mere bestemt vedrører oppfinnelsen fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formelen
hvor R er hydrogen, metyl eller etyl; og estere og salter av disse fra de korresponderende ketonitriler. og ketoamidermellpm-stoffer eller fra de korresponderende ketal-beskyttede nitriler, amider, syrer, estere og salter.
Forbindelsene med formelen I har anti-inflammatoriske, analgesiske og anti-pyretiske egenskaper. Følgelig vil forbindelser med formelen I og preparater som inneholder disse være nyt-tige i behandling av og eliminering av betennelser såsom betennelsestilstander i muskel/skjelettsysternet, skjelettledd og andre vev f.eks. i behandling av betennelsestilstander såsom revmatis-me, rystelser, oppflenging, artritis, benbrudd, post-rematiske tilstander og ekte gikt. I disse tilfeller hvor de ovennevnte tilstander omfatter smerte og febertilstander sammen med beten-nelse§. er forbindelsene med formel I anvendelige for å lette disse tilstander samtidig med betennelsen.
Forbindelsene med formel I er også istand til å av-slappe den glatte muskulatur i livmoren og er derfor anvendelig som midler for å bevare svangerskapet i gravide pattedyr inntil det ansees å være gunstig med å avbryte svangerskapet fra et medi-sinsk synspunkt, eller mer gunstig for moren og/eller fosteret.
Som anvendt her, viser "ester" av karboksylsyrene
med formel I eller mellomstoffer av disse til de estere som er dannet av rette eller forgrenede alkanoler som har fra 1 til 20 karbonatomer som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, n-amyl, n-heksyl, oktyl, decyl, dodecyl, heksadecyl eller oktadecylestere såvel som benzylestere. En foretrukket underklasse, av estere med formel I er de som er. dannet fra farmasøytisk akseptable ikke-toksiske alkoholer.
"Salter" av karboksylsyrene med formel I eller mellomstoffer av disse anvendes under henvisning til de salter som er fremstilt av uorganiske eller organiske baser.. Salter som er fremstilt fra uorganiske baser omfatter alkalimetallsaltene såsom natrium, kalium.og litium; jordalkalisaltene såsom kalsium og
magnesium og likeledes ammonium og køppersalter. De saltene som er fremstilt fra organiske baser omfatter etanolamin, dietylamin,
tris(hydroksymetyl)aminometan, kolin, kaffein og lysinsalter.
En foretrukket underklasse av salter av formel I er de som er dannet av farmasøytisk akseptable ikke-toksiske baser.
Uttrykket "vanlige ketal beskyttelsesgrupper" viser til de ketalgrupper som vanligvis anvendes for å beskytte reak-tive, ketonfunksjoner, og disse grupper lar seg lett fjerne ved syrehydrolyse. Klasser av vanlige ketal beskyttelsesgrupper man har tenkt på er ddialkylketaler (i alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer) såsom f.eks. dimetyl eller dietylketaler; alkylen-;ketaler (alkylen med fra 2 til k karbonatomer eventuelt substi-tuert med lavere alkylgrupper med fra 1 til h karbonatomer) som f.eks. etylen, 1,3-propylen, 2,2-dimetyl-l,3-propylen, 1,4-buty-len og 2,3-butylenketaler og dibenzylketaler.
Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse kan oppsummeres i de reaksjonsskjemaer som er gjengitt nedenunder:
hvor R er som definert ovenfor og hvor Z er en vanlig ketalbeskyttende gruppe.
I reaksjonsskjema A er fremstilt solvolyse av ketonitriler (il) til den korresponderende ketpsyre, ester eller salt. Reaksjonen utføres ved fremgangsmåter som er vel kjent i den syn-tetiske organiske kjemi under sure eller basiske betingelser. Reaksjon under basiske betingelser vil i første rekke gi saltet av den korresponderende syre som deretter lett kan omdannes til en fri syre. Reaksjon under sure betingelser vil enten gi den fri syre-eller en ester av denne avhengig av det oppløsningsmiddel som anvendes, d.v.s. av om reaksjonen utføres i et vandig eller i et alkoholisk medium.
Basekatalysert hydrolyse av nitriler til syren eller salt av denne, kan utføres under anvendelse av en sterk base såsom f.eks. et alkalimetallhydroksyd f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd ved temperaturer mellom 0 og 100°C, i et vandig oppløsningsmiddel som eventuelt i tillegg kan inneholde organiske oppløsningsmidler som er blandbare med vann såsom metanol. Syrekatalysert hydrolyse kan utføres i nærvær av en sterk syre såsom en mineralsyre f.eks. saltsyre, svovelsyre og liknendej eller en sulfonsyre såsom f.eks. p-toluensulfon-
syre og liknende ved temperaturer mellom 0 og l40°C, i et vandig eller alkoholisk oppløsningsmiddel. Et vandig oppløsnings-middel kan eventuelt i tillegg inneholde organiske oppløsnings-midler som er.blandbare med vann som f.eks. eddiksyre, Tor å bedre oppløseligheten av reaktantene.
I reaksjonsskjerna B er fremstilt omdannelsen av et ketoamid (ill) til en ketosyre, ester eller salt. Denne reaksjonen kan også utføres under sure eller.basiske betingelser under anvendelse av reaksjonsbetingelser og reagenter som i hoved-saken er de samme som de som er beskrevet ovenfor for reaksjons-sk jerna A.
Reaksjonsskjerna C viser omdannelsen av et ketalnitril (iv) til en ketosyre. Denne reaksjonen utføres under sure betingelser i store trekk som beskrevet ovenfor for reaksjonsskjema A
i et vandig oppløsningsmiddel.
På tilsvarende måte er den reaksjonssom er fremstilt
i reaksjonsskjema D omdannelsen av et ketalamid (v) til en ketosyre og denne reaksjonen kan utføres under sure betingelser hoved-sakelig på samme måte som brukt for reaksjonsskjema C.
Reaksjonsskjema E viser ommdannelsen av en ketalsyre, ester eller salt til den korresponderende ketosyre eller ester ved syren katalysert solvolyse. Avhengig av betingelsene og de valgte reagenter, kan en ester man går ut fra enten gjenfinnes i slutt-produktet eller hydrolyseres til den fri syre. Fjerningen av ketalgruppen kan utføres ved behandling med en fortynnet sterk syre såsom en mineralsyre f.eks. 1 N saltsyre eller en sulfonsyre f.eks. p-toluensulfonsyre, i f.eks. et vandig oppløsningsmiddel som i tillegg kan inneholde organiske oppløsningsmidler som er blandbare med vann såsom aceton eller metanol ved temperaturer mellom 0 og 100°C. Hvis hydrolyse av en ester til en fri syre ønskes i tillegg, er det foretrukket å utføre reaksjonene i et vandig oppløs-ningsmiddel fortrinnsvis under anvendelse av en mer konsentrert sterk syre f.eks. 5 N saltsyre ved temperaturer mellom 25 og 100°C.
I alle de ovenfor nevnte reaksjoner (skjema A-E) kan utgangsmaterialene og reagensene bringes i kontakt med hverandre på enhver praktisk måte, og holdes på en temperatur og i et tids-rom som er tilstrekkelig for å gjennomføre den ønskede reaksjon. Videre kan reaksjonsproduktene isoleres og fjernes fra reaksjonen under anvendelse av vanlige fremgangsmåter som brukes for å ut-føre slike operasjoner eller analoge reaksjoner.
Utgangsmaterialene for reaksjonsskjemaene A-E kan
fremstilles på følgende måte:
En ester av o-tolusyre kan bromeres for å få de korresponderende benzylbromid som deretter kan omdannes til tri-fenylfosfoniumbromid.. Dette kan deretter kondenseres, i en Wittig-reaksjon, med det passende metasubstituerte (metyl,etyl eller n-propyl)benzaldehyd som gir en 3'-alkylstilben-2-karbok-sylsyre etter hydrolyse av esterfunksjonene. Dette kan deretter hydrogeneres og produktet sykleres med f.eks. polyfosforsyre, for å tilveiebringe 2-alkyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d7syklo-hepten-5-on. Denne forbindelsen kan omdannes til 10,11-dehydro-forbindelse ved bromering med f.eks. N-bromsuccinimid, fulgt av dehydrobromering med f.eks. diazabisyklononen i dimetylformamid. Benzylstillingen i alkylgruppen kan bromeres med f.eks. N-bromsuccinimid, i karbontetraklorid. Bromforbindelsen kan dsretter omdannes til det korresponderende nitril (il) med for-trengning med cyanidjon. Alternativt kan 5-oxo-gruppen først krystaliseres ved å bruke en ny ketaliseringsreaksjon som omfatter reaksjon av ketobromidet med fosforpentaklorid fulgt av den passende alkohol eller glycol (f.eks..etylenglycol) og et tertiært amin såsom trietylamin. Reaksjonen utføres fortrinns-vis i et inert organisk oppløsningsmiddel såsom benzen eller acetonitril eller blandinger av disse, ved temperaturer mellom 0 og 50°G. Denne reaksjonen kan vanligvis anvendes ved ketalisering av forbindelser som istedet for brom har andre halogen, nitril, karboksy eller karboksylestergrupper.
Ketalbromidet, som er fremstilt ved nye ketaliserings-prosesser, kan omdannes til ketalnitril (iv) som beskrevet ovenfor. Ketalnitriler kan delvis hydrolyseres under basiske betingelser som er vel k^pnte, for å gi ketalamid (v) som deretter, hvis man ønsker dette, kan deketaliseres under sure betingelser som vanligvis anvendes for å fjerne ketalgruppen og gi ketoamid (ill). Eventuelt kan ketalnitrilet fullstendig hydrolyseres og gi ketalsyren eller ét salt av denne (Vi), under basiske betingelser som er vel kjent når det gjelder hydrolysen av en nitrilgruppe til en syre. Ketalestere (Vi) kan f.eks. fremstilles ved syrekatalysert alkoholyse av et -ketonitril (il) eller ketoamid (ill), fulgt av ketalisering av ketoesteren som beskrevet ovenfor under anvendelse av PCI,- fulgt av en alkohol
eller glycol og et tertiært amin, eller ved esterifisering
av ketalsyren (Vi) med, f.eks., en alkohol såsom metanol (på syrekloridet) eller et diazoalkan såsom diazometan eller diazo-etan.
Ketalene (Vi) har biologisk aktivitet av den samme type som frie ketoner (i), beskrevet ovenfor.
De følgende eksempler illustrerer foretrukne utførel-ser av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. De skal ikke opp-fattes som begrensende når det gjelder omfanget og innholdet av oppfinnelsen på noen måte. Utbyttene av produktene tilveiebragt fra den foreliggende fremgangsmåte,, varierer, avhengig av valget av utgangsmateriåler, reagenser, reaksjonsbetingelser og fremgangsmåte. Utbyttene ligger vanligvis imidlertid i området fra-50 til 95/o.
Preparat 1
A. 118 g metyl o-toluat og IkO g N-bromsuccinimid kokes under tilbakeløp under anvendelse av en varmelampe, i 1,3 1 karbontetraklorid i en time. Oppløsningen avkjøles og filtreres og løsningsmidlet fjernes under vakuum. Den gjenværende væske oppløses i 500 ml acetonitril og 250 g trifenylfosfin tilsettes. Blandingen oppvarmes og deretter avkjøles og o-karbometoksy-benzyltrifenylfosfoniumbromid frafiltreres (utbytte 271 g, 69$).
116,5 g 1,5-diazabisyklo/3»4»07nonen-5 tilsettes til 107»5g m-tolualdehyd og 400 g o-karbometoksybenzyltrifenylfos-foniumbromid i 2000, ml acetonitril. Blandingen kokes under til-bakeløp i kort tid og avkjøles og opplj»sningsmidlet fjernes under vakuum. Residuet oppløses i kloroform og vaskes med for.tynnet saltsyre, hvoretter oppløsningen tørkes og fordampes. Produktet kokes under tilbakeløp i 11 timer i en oppløsning av 13ifl! g kaliumhydroksyd i 1000 ml vann og 150 ml metanol. Oppløsningen avkjøles og ekstraheres med kloroform. Den vandige oppløsning surgjøres med konsentrert saltsyre og ekstraheres med kloroform. Ekstraktet tørkes og fordampes og gir 177,5 g (91$) 3<1->métylstil-ben-2-karboksylsyre (ca. 60:cis:trans). Anvendelse av m-etyl-benzaldehyd istedet for m-tolualdehyd gir tilsvarende utbytte av 3<1>-etylstilben-2-karboksylsyre.
B. En oppløsning av 53»0 g 3'-metylstilben-2-karboksyl-syre i 230 ml dimetylformamid som inneholder 2,0 g 5$ palladium på kull hydrogeneres i en Parr-ryster ved 6,2 kg/cm<2>i 1,5 time. Oppløsningen filtreres og tilsettes til eter og vann. Det organiske lag vaskes med vann, tørkes og fordampes. Produktet rekrystalliseres fra eter-heksan og gir 48 g, 90$, 3-(o-kar-boksyf ene tyl ) toluen med sm.p. 82-84°C. Anvendelse av 3'-etylen-stilben-2-karboksylsyre gir et tilsvarende utbytte av 3-(o-kar-boksyfenetyl)etylbenzen. C. 75 g 3-(o-karboksyfenetyl)toluen oppløses i 400 ml sulfolan og oppvarmes til 110-120°C. 200 ml polyfosforsyre tilsettes og blandingen omrøres ved 100°C i 90 minutter og helles deretter over i is og vann. Blandingen ekstraheres med heksan og oppløsningen tørkes og fordampes og gir 64 g, 89$, 2-metyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on som en olje. Anvendelse av 3-(o-karboksyfenetyl)etylbenzen gir et tilsvarende utbytte av 2-etyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d7-syklohepten-5-on. D. 60,5 g 2-metyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d7syklo-hepten-5-on kokes under tilbakeløp i 500 ml karbontetraklorid med 58,2 g N-bromsuccinimid i 8 timer. Oppløsningen avkjøles og filtreres og oppløsningsmidlet fjernes under vakuum. Residuet oppløses i 200 ml dimetylformamid og 44 g 1,5-diazabisyklo-/3»4,07nonen-5 tilsettes. Blandingen oppvarmes til 80°C i 20 minutter, avkjøles og tilsettes til vann. Oppløsningen ekstraheres med eter og ekstraktet vaskes, tørkes og fordampes. Residuet rekrystalliseres fra aceton/heksan og gir 39» 7 g>69$, 2-metyl-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on med sm.p. 78-80°G. Anvendelse av 2-etyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on gir et tilsvarende utbytte av 2-etyl-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on med sm.p. 62-64 O C.
E. 39)7 g 2-metyl-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on kokes under tilbakeløp i 1200 ml karbontetraklorid med 35»2 g N-bromsuccinimid i 14 timer, og bestråles med en 100 watt glødelampe. Oppløsningen avkjøles, filtreres og fordampes. Residuet rekrystalliseres fra metylenklorid/heksan og gir 27,3 g»51$»2-brommetyl-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on, sm.p. 128-132°C. Anvendelse av 2-etyl-5H-dibenzo/a,d/syklohepten-5-on gir 80$ 2-(a-brometyl)-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on med sm.p. 93-95°C.
F. 12.0 g natriumcyanid og 6,0 g 2-brom-metyl-5H-di-benzo/a,d7syklohepten-5-on omrøres ved 100 C i 40 minutter i
150 ml acetoncyanohydrin. Blandingen avkjøles og helles over i eter. Eterlaget vaskes med vann, tørkes og fordampes. Residuet
kromatograferes på 350 g silikagel, elueres med heksan/etylacetat (3*2)9g gir 8,8 g, 78$, 5H-dibenzo/a, d7syklohepten-5-on-2-yl acetonitril som rekrystalliseres fra etylacetat/heksan med sm.p. 119-121°C. Anvendelse av 2-(a~brometyl)-5H-dibenzo/a,d/syklohepten-5-on-gir et tilsvarende utbytte av 2-(5H-di-: benzo/a, d7syklohepten-5-on-2-yl)propionitril med sm.p. 108$»
109°C.
Preparat 2 A. 31»7g 2-brommétyl-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on og 26,6 g fosforpentaklorid omrøres i l60 ml benzen inntil man har fått en klar oppløsning. Oppløsningen tilsettes deretter
til en omrørt, isavkjølt blanding av 72,9 ml etylenglycol, 76ml trietylamin og 38O ml acetonitril. Blandingen oppvarmes "taåtll værelsestemperatur og hensettes- i 1 time, og helles deretter over i vann. Oppløsningen ekstraheres med eter og ekstraktet vaskes fire ganger med vann, tørkes og fordampes og gir 28,2 g, 72$, 5 > 5-etylendioksyd-2-brommetyl-5H-dibenzo/a,d7syklohepten som en gummi. NMR: 6<GDC1>3 4,45(<s>), 7,08(s), 7f87(d) ppm.
Anvendelse av 2-(a-brometyl)-5H-dibenzo/a,d7syklo-hepten-5-on gir 92$ utbytte av 5» 5-etylendioksyd-2-(oc-brom-etyl)5H-dibenzo/a,d7syklohepten som en gummi. NMR: o O<GDG1>3 l,97(d), 5,l7(g), 7,07(s), 7,86(d) PPm.
B. En oppløsning av 26,9 g 5j5-étylendioksyéSSferom-metyl-5H-dibenzo/a,d7syklohepten i 135 ml dimetylformamid om-røres ved 25°G i 24 timer med 4,62 g natriumcyanid. Blandingen overhelles i vann og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes og fordampes og dette gir 23,4 g, 90$, 2-(5,5-etylendioksyd5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)acetonitril som en gummi. IR:^<C>HC13film<2>260 cm"<1>,
max
G. En oppløsning av 122, k g 5»5-etylendioksy-2-(a-brom-etyl)5H-dibenzo/a,d7syklohepten i 620 ml dimetylformamid omrøres ved 50°C i fem timer med 20,6 g natriumcyanid. Oppløsningen overhelles i vann og ekstraheres med etylacetat.. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes og fordampes og dette gir 102,6 g, 98$, 2- (5, 5-etylendioksy-5H-dibenzo/a, d7syklohepten-2-yl)propi.o-nitril som en gummi. NMR:6<CD>C13l,55(d), 3,98(g), 7,07(s), 7,87(d) ppm.
Preparat 3
3.0 g 2-(5,5-etylendioksy-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-
2-yl)propionitril kokes under tilbakeløp i 3 timer i 50 ml vann og 10 ml metanol som inneholder 0,55 g kaliumhydroksyd. Oppløsningen avkjøles og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet vaskes med vandig natriumkarbonat og.vann, tørkes og fordampes til og gir et utbytte.på 57$ 2-(5,5-etylendioksy-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionamid. Anvendelse av 2-(5,5-etylendioksy-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)acetonitril og en times reaksjonstid gir et tilsvarende utbytte på 2-(5,5-etylendioksy-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)acetamid.
Preparat h .
2,0 g 2-(5,5-etylendioksy-5H-dibenzo/a,d7syklohep-ten-2-yl)propionamid oppløses i 50 ml metanol og 5ml N-saltsyre tilsettes. Blandingen oppvarmes til 50°6 i 30 minutter og av-kjøles deretter og tilsettes vann. Oppløsningen ekstraheres med etylacetat og ekstraktet vaskes, tørkes og fordampes og dette gir 80$ 2- (5H-dibenzo/a, d7syklohepten-5-onja3yl)propionamid som rekrystalliseres fra metanol med smp. 158-159°C. Anvendelse av 2-(5,5-etylendioksy-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)acetamid gir et tilsvarende utbytte med 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)acetamid.
Preparat 5»
0,7g 2-(5,5-etylendioksy-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionitril kokes under tilbakeløp i 9 timer i hO ml vann som inneholder l,lg kaliumhydroksyd. Oppløsningen avkjøles og nøytraliseres med fortynnet saltsyre og ekstraheres med eter.. Eterekstraktet vaskes, tørlessog fordampes og dette gir et utbytte på 75$ 2-(5,5-etylendioksy-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionsyre. Anvendelse av 2-(5,5-etylendioksy)-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)acetonitril gir et tilsvarende utbytte av 2-(5,5-etylendioksy-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)edikk-syre.
Preparat 6.
A. l»0g 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)pro-pionsyre (fremstilt som beskrevet nedenunder) oppløses i 25 ml kloroform og 1 ml tionylklorid og 0,1 ml dimetylformamid tilsettes til blandingen. Blandingen hensettes i 3 timer, og fordampes deretter til tørrhet. Residuet oppløses i 20 ml benzen og fordampes til tørrhet. 0,5 g av residuet oppløses i 5 ml acetonitril som inneholder 1,0 ml metylalkohol og 1,0 ml trietylamin. Blandingen hensettes ved værelsestemperatur i 16 timer, og helles deretter over i vann. Oppløsningen ekstraheres med eter og ekstraktet vaskes med vann, fortynnet saltsyre, vandig natriumkarbonat, tørkes og fordampes og gir deretter et urenset produkt som oppløses i heksan-eter (l:l), oppløsningen passeres gjennom silikagel, og eluanten fordampes noe som gir 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-yl)propionsyremetylester i 80$'s utbytte som en olje som krystalliserer langsomt. Sm.p. 37-39°C. NMR:S<CD>C13l,55(d), 3,67(s), 3,83(<g>), 7,04(s)PPm.
B. 5»Og 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)propion-syre (fremstillingen er beskrevet nedenfor) suspenderes i 50 ml dioksan, tilsettes til et overskudd av diazometan i eter og om-røres inntil oppløsningen er fullstendig, hvoretter blandingen fordampes til tørrhet. Rensing som i del A på silikagel gir et nesten kvantitativt utbytte av 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)prmpionsyremetylester som i del A. C. Anvendelse av 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)eddiksyre i delene A og B gir et tilsvarende utbytte av 2-(5H-dibenzo/a, d7syklohepten-5-on-2-yl) eddiksyiremetylester med sm.p. 67-69°C.
Preparat 7»
l,lg 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)pro-pionsyremetylester omrøres i 10 ml benzen som inneholder 0,9 g fosforpentaklorid i 1 time. Oppløsningen tilsettes deretter til en omrørt, isavkjølt blanding av 2,4 ml etylenglycol, 2,5 ml trietylamin og 13 ml acetonitril. Blandingen får stige til værelsestemperatur, hvoretter vann og eter tilsettes. Eterlaget vaskes tre ganger med vann", tørkes og fordampes og dette gir et kvantitativt utbytte av 2-(5,5-etylendioksy-5H-dibenzo/a,d7syklo-hepten-2-yl)propionsyremetylester. Anvendelse av 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)eddiksyremetylester gir et tilsvarende utbytte av 2-(5,5-etylendioksy-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)-eddiksyremetylester.
Eksempel 1.
23,4 g 5,5-etylendioksy-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-.2-yl-acetonitril kokes under tilbakeløp i 7 timer i l60 ml eddiksyre og 240 ml konsentrert saltsyre. Oppløsningen avkjøles og tilsettes til etylacetat og vann. Det organiske lag vaskes med vann og ekstraheres med vandig natriumkarbonat. Ekstraktet sur-gjøres med saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet tørkes og fordampes og gir et produkt som rekrystalliseres fra aceton/heksan og gir 9,5 g, 50$, 5H-dibenzo/å, d.7syklohepten-5-
on-2-yl-eddiksyre med sm.p. l48-l49,5°C Anvendelse av.2-(5,5-etylendioksy-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionitril gir 75$ utbytte av 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)pro-pionsyre med sm.p. (kloroform-heksan) 138-139°C, sm.p. (aceton-heksan) 113-115°C.
Eksempel 2.
A. 3,4 g 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)-propionitril kokes under tilbakeløp i 90 minutter i en blanding av 210 ml eddiksyre og 300 ml konsentrert saltsyre. Blandingen avkjøles og eter og vann tilsettes. Det organiske lag vaskes, tørkes og fordampes og dette gir 3»4 g, 93$»2-(5H-dibenzo/a,d7~syklohepten-5-on-2-yl)propionsyre, sm.p. (kloroform-heksan) 138-139°C., sm.p. (aceton-heksan) 113-115°C. Anvendelse av 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)acetonitril gir et tilsvarende utbytte av 2-(5H-dib enzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)eddiksyre, sm.p. (aceton-heksan) 148-149>5°C."
B Syrene fremstilt i del A kan også fremstilles via sine salter, ved basisk hydrolyse under anvendelse av en fremgangsmåte som i preparat 5»C. l,29g 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)pro-pionitril og 0,85 g P-toluensulfonsyremonohydrat kokes under til-bakeløp i 6 timer i 25ml metanol. Oppløsningen avkjøles og tilsettes til vann og eter. Eteroppløsningen vaskes, tørkes og fordampes og gir et 75$'s utbytte av 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)propionsyremetylester som en olje som krystalliserer langsomt, sm.p. 37-39°C, NMR:&CDC13 l,55(<d>),3t67(s), 3,83(g), 7,04(s) ppm. Anvendelse av 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)acetonitril.gir et tilsvarende utbytte av 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)eddiksyremetylester med sm.p". 67-69°C
Eksempel 3»
A. 3»0 g 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)-propionamid kokes under tilbakeløp i en blanding av 20 ml eddiksyre og 30 ml konsentrert saltsyre i 3 timer. Oppløsningen avkjøles og helles over i vann. Blandingen ekstraheres med etylacetat og ekstraktet vaskes, tørkes og fordampes og gir 90$'s utbytte av 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)propionsyre,
sm.p. (kloroform-heksan) 138-139°C, sm.p. (aceton-heksan) 113-
- 115°C. Anvendelse av 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)-acetamid gir et tilsvarende utbytte av 2-(5H-dibenzo/a,d7-syklohepten-5-on-2-yl)eddiksyre, sm.p. (aceton-heksan) 148-149, 5°C.
B. Syrene som er fremstilt i del A kan også fremstilles via sine salter ved basisk hydrolyse under anvendelse av fremgangsmåten i preparat 5»
Eksempel 4.
11.Og 2- (5,5-et<y>lendioks<y>-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionamid kokes under tilbakeløp i 2 timer i 70 ml eddiksyre og 105 ml konsentrert saltsyre. Blandingen avkjøles og fortynnes, ekstraheres deretter med eter. Eteroppløsningen ekstraheres med vandig natriumkarbonat og ekstraktet surgjøres og ekstraheres med etylacetat og gir 70$'s utbytte av 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)propionsyre, sm.p. (kloroform-heksan) 138-139°C, sm.p. (aceton-heksan) 113-H5°C. Anvendelse av 2-(5» 5-etylendioksy-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)acetamid gir et tilsvarende utbytte av 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)eddiksyre, sm.p. (aceton-heksan) 148-149,5?C.
Eksempel 5»
2,0 g 2-(5,5-etylendioksy-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionsyre oppløses i 20 ml aceton og til oppløsningen tilsettes 20 ml av N-hydroklors^re. Blandingen kokes under tilbake-løp i 1 time, avkjøles, fortynnes med vann og ekstraheres med
etylacetat. Ekstraktet vaskes, tørkes.og fordampes ogggir et 90%fs utbytte av 2-(5H-dib enzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)pro-pionsyre, sm.p. (kloroform-heksan) 138-139°C, sm.p. (aceton-heksan) 113-H5°0 . Anvendelse av 2-(5 , 5-etylendioksy-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)eddiksyre gir et tilsvarende utbytte av 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)eddiksyre, sm.p. (aceton-heksan) 148-149,5°G.
Eksempel 6.
A. 2,0 g 2-(5,5-etylendioksy-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)propionsyremetylester omrøres i 25 ml 1:1 konsentrert svovelsyre: vann i 12 timer. Blandingen helles over i vann og ekstraheres med etylacetat og ekstraktet vaskes, tørkes og fordampes og gir et 70$'s utbytte av 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)p'ropionsyre, sm.p. (klorof orm-heksan) 138-139°C, sm.p.
(aceton-heksan) 113-H5°C. Anvendelse av 2-(5,5-etylen-dioksy-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)eddiksyremetylester gir et tilsvarende utbytte av 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)-eddiksyre, sm.p. (aceton-heksan-}- l48-l49,5°C.
B. 1,0 g 2-(5,5-etylendioksy-5H-dibenzo/a,d7syklohepten- 2-yl)propionsyremetylester oppløses i 10 ml aceton og til
oppløsningen tilsettes 5 ml N-saltsyre. Blandingen kokes under tilbakeløp i 1 time, avkjøles, fortynnes med vann og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet vaskes med vandig natriumkarbonat og vann, tørkes og fordampes og gir et 75%'s utbytte av©2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)propionsyremetylester som en olJfie som krystalliserer langsomt, sm.p. 37-39°C, NMR: § ^^"^ l,55(d), 3,67(s), 3,83(g), 7,04(s) ppm. Anvendelse av 2-(5,5-etylendioksy-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)eddiksyrernety1-ester gir et tilsvarende utbytte av 2-(5H-dibenzo/a,d7syklo-hepten-5-on-2-yl)eddiksyremetylester, sm.p. 67-69°C.

Claims (13)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen
eller en ester eller et salt av denne, hvor R er hydrogen, metyl eller etyl, karakterisert ved at man(a) omdanner en forbindelse med formelen
hvor R er definert som ovenfor og hvor Z' er oxo eller en vanlig ketalbeskyttende gruppe, til en syre med formel I eller en ester eller et salt av denne eller (b) omdanner en forbindelse med formelen hvor R og Z <1> er definert som ovenfor til en syre med formel I eller en ester eller et salt av denne eller ved at man (c) omdanner en forbindelse med formelen
salt av denne, hvor R er definert som ovenfor, og hvor Z er en vanlig ketalbeskyttende gruppe til en syre med formel I eller en ester av denne.
2. En forbindelse, karakterisert ved at den har formelen
hvor R er hydrogen, metyl eller etyl og hvor Z <1> er oxo eller en vanlig ketalbeskyttende gruppe.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)acetonitril.
4. : Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er 2-(5H-dibenzo/a,d7syklohepten-5-on-2-yl)pro-pionitril.
5. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er 2-(5,5-etylendioksy-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)acetonitril.
6. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert v e d at den er 2-(5,5-etylendioksy-5H-dibenzo/å,d7syklohepten-2-yl)propionitril.
7. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen
hvor R er hydrogen, metyl eller etyl og hvor Z er vanlige ketalbeskyttende grupper.
8. Forbindelse ifølge krav 7»karakterisert ved at den er 2-(5,5-etylendioksy-5H-dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)acetamid.
9. Forbindelse ifølge krav 7» karakt' eri s ert ved at den er 2-(5,5-etylendioksy-5H-dibenzo/a,d7syklonepten-2-yl)propionamid.
10. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen
og estere og salter av denne, hvor R er hydrogen, metyl eller etyl og hvor Z er en vanlig ketalbeskyttende gruppe.
11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at den er 2-(5,5-etylendioksy~5 H~ dibenzo/a,d7syklohepten-2-yl)eddiksyre og estere og salter av denne.
12. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at den er 2- (5, 5-etylendioksy-5H-dibenzo/a, d/^syklohepten-2-yl)propionsyre og estere og salter av denne.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor R er hydrogen, metyl eller etyl, Z er en vanlig ketal- beskyttende gruppe og hvor ¥ er en halogen, cyano, karboksy eller karboksylestergruppe, karakterisert ved at man bringer en forbindelse med formelen
i kontakt med fosforpentaklorid og deretter med en alkohol eller glycol eller et tertiært amin i «t inert organisk opp- løsningsmiddel.
NO753418A 1975-09-08 1975-10-09 NO753418L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/611,057 US3979430A (en) 1975-09-08 1975-09-08 Solvolytic process for the preparation of 2-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on-2-yl)acetic, propionic and butyric acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO753418L true NO753418L (no) 1977-03-09

Family

ID=24447448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO753418A NO753418L (no) 1975-09-08 1975-10-09

Country Status (5)

Country Link
US (1) US3979430A (no)
DK (1) DK468375A (no)
FI (1) FI752870A7 (no)
NO (1) NO753418L (no)
SE (1) SE7510936L (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4107322A (en) * 1976-06-03 1978-08-15 American Hoechst Corporation Benzyl and related esters of 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids
US4051149A (en) * 1976-06-18 1977-09-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 6,11-Dihydrodibenzo-[b.e.]-thiepin-11-one-3-acetonitrile
DE2708189C2 (de) * 1977-02-25 1985-07-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Phenylglyoxylsäureestern

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3270067A (en) * 1962-07-12 1966-08-30 Merck & Co Inc Chemical process and products produced thereby
US3317582A (en) * 1962-07-18 1967-05-02 Merck & Co Inc Dibenzocycloheptene compounds and processes for preparing the same
CH450398A (de) * 1964-02-18 1968-01-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptatrienverbindungen
US3580943A (en) * 1968-09-03 1971-05-25 Dow Chemical Co Dibenzocycloheptene derivatives
US3649692A (en) * 1969-05-01 1972-03-14 Ayerst Mckenna & Harrison 4-amino alkyl-5-methylene-dibenzo-cycloheptenes and salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FI752870A7 (no) 1977-03-09
SE7510936L (sv) 1977-03-09
DK468375A (da) 1977-03-09
US3979430A (en) 1976-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3641127A (en) (3-benzoylphenyl) alkanoic acids
EP0351887B1 (en) Tricyclic aromatic compounds
US3829453A (en) Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof
CA2157236A1 (en) Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents
NO753418L (no)
US4659728A (en) Hydroxy substituted 4,5-diphenyl-2-oxazole propanoic acid
SU1039439A3 (ru) Способ получени 2-(3-феноксифенил)-пропионовой кислоты или ее кальциевой соли
FI81346C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -/10-oxi-4h-benso/4,5/cyklohepta/1,2-b/ tiofen-4-yliden/karboxylsyraderivat.
EP0060445B1 (en) Process for the resolution of racemates and lactone esters used in said process
US2966509A (en) New phenacylamines and process
JPS63290873A (ja) ４−アミノ−６−フルオロクロマン−４−カルボン酸エステルおよびその誘導体
US4011241A (en) An intermediate in the preparation of 2-(5H-dibenzo[a,d]cyclophepten-5-on-2-yl)acetic, propionic and butyric acids
HU214086B (en) Process for producing 3-isoxazolecarboxylic acid and intermediates thereof
JP2549997B2 (ja) 新規ハロケタール化合物
JP4437093B2 (ja) ３−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−ペンタン−２−オンの製法
US3872112A (en) Tetrahydrofurfuryl aminoesters
US3829474A (en) 5,5-diphenylpent-4-enoic acids and related compounds
NO120733B (no)
NO783589L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av dibenzo(a,d)cyklohepten
JPH0129793B2 (no)
NO132199B (no)
GB2183648A (en) 4h-benzo (4,5)cyclohepta 1,2-d)thiophene derivatives
US4694019A (en) Therapeutical compositions containing derivatives of, acrylic acid having an oxygen-containing heterocycle, therapeutic treatment therewith and new compounds
KR790001825B1 (ko) 스틸벤 유도체의 제조법
US3484438A (en) Phenthiazine derivatives